Способ получения 9-бромпростановых производных Советский патент 1986 года по МПК C07C177/00 

водород, или R, - остаток О

, где R имеет указан- NHR

-С

ные значения;

W, А, В, D, Е и R имеют указанные

значения и замещенные свободные оксигруппы,

бронируют с помощью тетрабромметана

и трифенилфосфина с последующим при

Изобретение относится к способу получения новых 9-бромпростановых производных формулы I

Вг. .

i B-W D-E-R/ R

где Br - атом может занимать (з(.- шти р-положение;

R, - группа или -С .

где R - атом водорода, С -С -алкил или

R. - группа -С

0

VNHR

где

RJ - атом водорода или низший (алкил) сульфо- нильный остаток;

АCH,-CH, или -СН СНгруппа;

,- или транс-СН

СН-группа;

W - свободная или защищенная тетрагидропиранильной группой оксиметиленовая группа, или свободная

СН

или защищенная -С - ОН

группа, причем оксигруп- па может занимать о(.- или положение;

и Е означают непосредственную связь или D-линейный или разветвленный С, -Cgалкилен;

Е - кислород, непосредственная связь или -CR -CRg-, где один из R и RJ желании снятием защитн.1х тетраг идро- пиранильных групп HJIVI при желании омыпяют этерифицированные карбоксильные группы, и/или свободные или этерифицированные карбоксильные группы переводят в амидные группы или подвергают восстановлению группу и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей в случае, если Я - водород.

С, -Cj -алкил5 а другой - водород; Rg - гидроксильная или тетрагидропиранилоксильнаягруппа;

R - водород,С -Cg-алкил или

фенильная группа и в случае, если R - водород, их солей с приемлемыми физиологичес- кими основаниями, обладающими ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых 9-бромпростановых производных, обладающих преимуществами -в фармако- логическом отнрщении перед известными природными аналогами.

Пример 1. Метиловый эфир (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-6poM-11,15- диокси-16-фенокси-17,18,19,20,-тет- ранор-5,13-простадиеновой кислоты. Раствор 1,15 г метилового эфира C5Z,13E)-(9S,nR,15R)-9-oкcи-11 ,15- -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16- -фенокси-17,18, 19,20-тетранор-5,13- -простадиеновой кислоты, 772 мг трифенилфосфина, 0,3 г пиридина и 1,25 г тетрабромметана в 18 мл ацетонитрила перемешивают 27 ч при 22°С, после чег о разбавляют его 50 мл воды, про- водят экстракцию смесью эфира и гек- сана (1:1), промывают органический экстракт водой, высушивают его над сульфатом магния и упаривают в ваку- уме. Остаток подвергают хроматог ра- Фии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и эфира (4:,1).

Получают 690 мг метилового эфира (5Z,13E)-(9R, 11R, 15R)-9-6pOM- -11,15-бис-{тетрагидропиран-2-илок3

си)6--фенокси-17,18,19,20-тетранор- -5,13-простадиеновой кислоты.

HK(): 2940, 2856, 1731, 1600 1588, 1496, 972 см ,

Для расщепления тетрагидропирани- лового эфира 690 мг полученного описанным способом продукта перемешивают 16 ч при 22 с с 30 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35:10), после чего смесь упаривают в вакууме. Остаток очищают г помощью хроматографии на силикагеле,

используя смесь толуола и изопропа- нола (98:2) в качестве элюента. Получают 225 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости .

ИК:3600, 3420 (широкая), 2930, 2857, 1730, 1599, 1494, 970 см.

П р и м е р 2. Метиловый эфир (5Z,,, 13E)-(9S, 11R, 11R)-9-6poM- -11,15-диокси 16-фенокси-1 7, 18, 19, 20 тетранор-5,13-простадиеновой кислоты.

к раствору 574 мл метилового эфира (5Z, 13E)-(9R, 11R, 13а)-9-окси- -11, 15-6ис-(тетрагидропиран-2-илок- си)-16-фенокси-17, 18, 19, 20-тет- ранор-5, 13-простадиеновой кислоты, 0,52 г тетрабромметана и 0,125 г пиридина в 7,5 мл ацетонитрила прибавляют 386 мг трифенилфосфина и перемешивают oбJ)yзyющyюcя смесь в течение 24 ч при , после чего разбавляют ее водой, трижды проводят экстракцию смесью эфира и гексана (1:1), промывают органический экстракт водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и эфира (7:3) получают 380 мл метилово го эфира (5Z, 13Е)- -(9S, 11R, 15R)-9-6poM. 11, 15-бис)- -тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенок- си-17, 18, 19, 20-тетранор-5, 13- -простадиеновой кислоты.

ИК: 2940, 2857, 1730, 1600, 1568, 1494, 970 см

Для отщепления тетрагидропирани- лового эфира 380 мл полученного описанным образом 9 ot-бром-производного перемешивают 16 ч при 22°С с 18 мл раствора уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35:10), после чего смесь упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и

254864

гексана (7:3). Получают 220 мг цепе- ; вого соединения в виде маслянистой жидкости.

ИК:3590, 3420 (широкая), 2930, 5 2860, 1730, 1600, ,1589, 1496, 971 см;

П р и м е р 3. Метиловый эфир (13E)-(9R, 11R, 15R)-9-6poM-11, 15- диокси-16-фено1сси-17, 18, 19, 20- -тетранор-13-простеновой кислоты, o По методике примера 1, используя в качестве исходного соединения 0,65 г метилового эфира (13E)-(9S, 11R, 15R)-9-oKCH-11, 15,-бис-(тетра- гидр5пиран-2-илокси)-16-фенокси-17, 5 18, 19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты, 310 мг метилового эфира (13E3-(9R, 11R, 15R)-9-6poM- -11-, 15бис-(тетрагидропиран-2-илок- си)-16-фвнокси-17, 18, 19, 20-тет

ранор-13-простеновой кислоты.

ИК:2942, 2857, 1731, 1600, 971 см

После отщепления запщтных групп аналогично примеру 1 получают 98 мг целевого соединения в виде бесцветного масла,

ИК:3610, 3410 (широкая), 2931, 2858,1731, 1599, 1599, 971 см .

Пример 4. Метиловый эфир (ПЕ)-(93, 11R, 15К)-9-бром-11, 15- диокси-16-фенокси-17, 18, 19, 20- -тетранор-13-простеновой кислоты.

По методике примера 2 из 300 мг метилового эфира (13E)-(9R, 11R, 15R)-9-oкcи-11, 15-бис-(тетрагидро- пиран-2-Ш1окси)-16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-13-простеновой кис- 1ЛОТЫ в качестве исходного соединения получают 195 мг метилового эфира

413E)-(9S, 11R, 15R)-9-6pOM-11, 15- -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты.

ИК:2940, 2858, 1730, 1600, 1588, 1594, 970 см .

После отщепления защитных групп по аналогии примера 2 получают

110 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости. П р и м е р 5, Метиловый эфир (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-6poM- -11, 15-ДИОКСИ-16, 16-диметил-5, 13- простадиеновой кислоты.

По методике примера 1 из 0,7 г метилового эфира (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R)-16, 16-диметил-9-окси-11, 15-. -бис- (тетрагидропиран-2-ил Л :си)- -5, 13-простадиеновой кислоты в качестве исходного соединения получают 0,38 г метилового эфира (5Z, 13Е)-(9R, 11R, 15R)-9-6poM-11, 15 -бис-(тетрагидропиран 2-илокси)-16, 16-диметил 13-простадиеновой кислоты.. ИК:2942, 2858, 1732, 972 см- . После отщепления защитных групп

по аналогии примера 1 получают 120 мг.целевого соединения в виде

бесцветной маслянистой жидкости.

ИК-,3600, 3400 (широкая), 2935, 1732,

973 ,

II р и м е р 6. Метиловый эфир (5Z, 13E)-(9S, MR, 15R)-9-6poM- . 11,15 диокси-16,16-диметил-5,13-простадиеновой кислоты.

По методике примера 2 из 190 мг метилового эфира (5Z, 13E)-(9R, 11R, 1 3R) -16 5 1 6-деметил-9-окси 11,1 -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-5,13 простадиеновой кислоты в качестве исходного соединения получают 108 мг метилового эфира (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-6poM--16, 1б-диметил-1 1,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-5,13 -простадиеновой кислоты;

ИК:2943, 2860, 1733, 973 см .

После отщепления защитных групп по аналогии примера, 2 получают 65 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3610., 3410 (широкая), 2935, 1733, 973 .

П р и .м е р 7, Метиловый эфир (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R, 16RS)-9- бром-11,15,-диокси-16-метил-5,13- -простадиеновой кислоты.

По методике примера 1 из 0,9 г метилового эфира (5Z, 13E)-(9S, 11R f5S, 16RS)-9-oкcи-16-мeтил-1.1, 15- -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- , -5,13-простадиеновой кислоты в качестве исходного соединения получают 0,43 г метилового эфира (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S, 16RS)-9-6poM- 16-метил-11,15-бис-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-5,13-простадиеновой кислоты.

HKJ2940, 2858, 1731, 971 .

После отщепления защитных групп по методике примера 1 получают 138 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3410 (широкая), 2936, 2860, 1731, 971 см

П р и м е р 8. Метиловый эфир (5Z, 13E)--(9S, 11R, 15S, 16RS)-9- --бром 1 1, 1 5-диокси-16-метил-5, 1 3- -простядиеновой кислоты.

5

0

5

0

5

0

5

0

55

Аналогично примеру 2 из 280 мг метилового эфира (5Z, 13E)(9R, tlR, 15S, 16RS)-9-oкcи-16-мeтил-11,15- -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -5,13-простадиеновой кислоты в качестве исходного соединения получают 165 мг метилового эфира (5Z, 13Е)- -(9S, 11R, 15S, 16RS)-9-6poM-16- -метил-11,15-бис-(тетрагидропиран-2- -илокси}-5,13-простадиеновой кислоты.

ИК:2940, 2860, 1728, 972 .

После отщепления защитных групп по методике примера 2 получают 90 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3620, 3400 (широкая), 2935, 2862,, 1732, 972 .

Пример 9. Метиловый эфир (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15RS)-9-6poM- -1 1,, 1 5-диокси-15-метил-5, 13-проста- дненовой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 1,2 г метилового эфира (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15RS)-(9-OKCH -15-метил-11,15-бис- - (те.трагидропиран-2-илокси)-5,13- простадиеновой кислоты в качестве исходного соединения получают 680 мг метилового эфира (5Z, 13E)-(9R-11R, 15RS)-9-бpoм-15-мeтил-1 1 , 1 5-бис-- -(тетрагидропиран-2-илокси)-5,13- -простадиеновой кислоты.

ИК:1730, 974 см.

После отщепления защитных групп по методике примера 1 получают 260 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:з б20, 3420 (широкая), 2938. 1730, 974 см- .

Пример 10. Метиловый эфир (13E)-(9R, 11R, 15S, 16RS)-9-6poM- -11,15-ДИОКСИ-16,19-диметил-13,18- -простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,8 г метилового эфира (13E)-(9S, 11R, 15S, 16RS)-16,19-диметш1-9-окси- -11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илок- си)-13,18-простадиеновой кислоты в качестве исходного соединения получают 480 мг метилового эфира (ЗЕ)- (9R, 11R, 15S, 16RS)-9-6poM-16,19- диметил-11,15-бис-(тетрагидропиран- -2-нлокси)-13,18-простадиеновой кислоты.

ИК:2962, 1731, 972 см - После отщепления защитных групп по методике примера 1 получают

220 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3610, 3410 (широкая), 2933, 1731, 972 .

Пример 11. Метиловый эфир (13E)-(9S-11R, 15S, 16RS)-9-6poM- -11,15-диокси-16-19-диметил-13,18- -простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 из 0,38 г метилового эфира (13E)-(9R,. 11R, 15 S, 16RS)-16,19-диметил-9-окси- -11,15-биc-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoк- cи)-13, 18-простадиеновой кислоты в качестве исходного соединения получают 240 мг метилового эфира (13Е)- -(9S,. 11R, 15S, 16RS)-9-6poM-16,19- диметил-11,15-бис-(тетрагидропиран- -2-илокси)-13,18-простадиеновой кислоты.

ИК:2960, 1730, 970 см

После отщепления защитных групп по методике примера 2 получают 160 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.ИК:3600, 3400 (широкая), 2985, 1730, 970 .см- .

Пример 12. Метиловый эфир (5Z, 13E)-(9R, 11R, t5R)-9-6poM- -11,15-диокси-16,16,19-триметил- -5,13,18- простатриеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,65 г метилового эфира (5Z, 13E)-(9S, 11R 15R)-9-oкcи-15-биc-(тeтpaгидpoпиpaн -2-илокси)-16,16,19-триметил-5,13, 18-простатриеновой кислоты в качестве исходного соединения получают 0,38 г метилового эфира (5Z, 13Е)- -(9R, 11R, 15R)-9-6poM-11,15-бис- -(тетрагидропиран-2-илокси)-16,16 19-триметил-5,13-18-про статриеновой кислоты.

ИК:2962, 1732, 970 см

После отщепления защитных групп по методике примера 1 получают 0,18 целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3400 (широкая), 2942, 2850, 1732, 970 см

Пример 13. Метиловый эфир (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R)-9-6poM- -11,15-ДИОКСИ-16,16,19-триметш1-5, 13,18-простатриеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 из О, г, метилового эфира (5Z, 13E)-(9R, 11R 15R)-9-oкcи-11,15-бис-(тетрагидро- пирант2-илокси)-16,16,19-триметил- -5,13,18-простатриеновой кислоты в

качестве исходного соединения получают 0,48 г метилового эфира (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R)-9-6poM-11,15-. 5 -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16, 17,19-триметил-5,13-18-простатриеновой кислоты.

ИК:2960, 1733, 972 см После отщепления защитных групп 10 по методике примера 2 получают 0,36 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3410 (широкая), 2941, 2853, -1733, 972 см. 15 П р и м е р 14. (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-6poM-11,15-диокси-16- -фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,13- простадиеновая кислота.

225 мг метилового эфира, получен- 20 ного по методике примера 1, перемешивают 1 ч с 12 мл раствора гидроокиси калия в смеси этанола и воды (для получения этого раствора 2 г гидроокиси калия растворяют в 75 мл 5 этанола и 25 мл воды). Полученный раствор подкисляют 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 4, трижды проводят из него экстракцию мети- ленхлоридом, промывают органический 0 экстракт рассолом, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата 5 и уксусной кислоты (99,5:0,5) получают 168 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ЙК:3600, 3430 (широкая), 2925, 2855, 1710, 1599, 1587, 1498, 970 . 0 П р и м е р 15. (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R)-9-6poM-11,15-диокси-16- -фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,13- -простадиеновая кислота.

По методике примера 14 из 0,14 г 5 метилового эфира, полученнот о по способу в соответствии с примером 2, получают 115 мг целе..ого соединения в виде воскообразной массы. ИК:3590, 3400 (широкая), 2930, 2853, 1710, 1599, 1588, 1492, 969см .

t

П р и м е р 16. (13E)-(9R, 11R, 15R)-9-бром-11,15-диокси-16-фенок- си-17, 18, 19, 20-тетранор-13-просте- новая .сислота.

Аналогично примеру 14 из 0,19 г метилового эфира, полученного по методике примера 3, получают 0,14 г

0

целевого соединенця в бесцветной 1 1асляниетой жидкости.

, 3400 (широка), 2932. 2853, 1709 1599, 1588, 1492, 970 см

ri р к м а р 17 (13E)-(9S, 1 1R, 1 5R) З-бром-1 151 5-дкокси-1б-фенокси- 1 7 i 1 83 1 9 5 20-тетранор--13-просте нглоя кислот а.

Лналогкч ю примеру 14 из 0,,3 г i-icTK-noBoro эфира,- полученного по ме- TorjiKa приЕчера 4 получают 0,24 г целс Т1г)Х) сог;дннения в виде бесцветной ь нслянистой жидкости о

аСзЗбЮ, 3420 (широкая) S 2938, 2Sj2, 1710J 15995.1588, 1493,

:i ;: г; 1г Г5 р 18. (5Z, 13E}-(9R, ilO.;. т;} о--бром-11 j 15-диокси 1 б5

1.

ipостадненовая кис -. :ог :П:н ) примеру 14 из 0,24 г ,)ого эфира, полученного по MiiTfjjixKC примера 5, получают 0,18 г ne.n:;;-::-;(;:i L. гюадикения в виде бесцветной 1 аслякистой жидкости,

HKS36GO, 3410 (широкая)5 2935, 17095, 973 см- 1

И р к м - р 19, (52, 13E:i-(9S, 1 s R, 5R) --9- 6poM-1 151 5-ДИОКСИ-16, 1 -, ;, :матпл--5 . 1 3-простадиеновая ипоплчио примеру 14 из 0,14 г н 1:- лювого Эфира 5 полученного по ме тсг ;::-лке примера 6, получают 0,10 г Цй: -е-сого соадлкекия в врще бесцветной ;1;- слянистой жидкости.

УЛОЗбОО,, 3410 (широкая) 5 2938, 1710, 974 .

Припер 20. (5Z, 13E)-(9R, 11R, 158, 1бКЗ)--9 бром-11 ,15-диокси - 16--матиЛ 5э 1 3-простадиеновая кислот з ,.

Аиа.ггогччно примеру 14 из 0,14 г кет:тлл)вого эфира, полученного пс ме тод,;1ке примера 7, получают 0,11 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

, 3403 (широкая), 2940, 1710, 978 см- ,

И р и м ер 21. (52, 13E)-(9S, IIR, 15S. 16К5)-9-бром-11.15-диок- си-1 & метил--3, 1 3-простадиеновая кислота. .

Лиалог ично примеру 14 из 0,2 г метилозого эфира, полученного по ме толнке примера 8, получают 0,18 г цапгзого соединения в виде бесцветной мас-тяпистой жидкости.

ИК;;3600, 3405 (широкая), 2938, 1710, 976

Пример 22. (5Z, 13E)--(9R,, 11Rs ;5RS)-9 6poM-1 1 , 5-диокси- 15- -метшг-5 5, 1 3 -нростадиеновк.л Ktic. ioTn .

Аналогично примеру 14 из 0,25 г метилового зфира, полученного ::о методике примера В. получают 0.20 г целевого соединения в зкде бсс,г(5ет- ной м;1слянистой жидкости.

ИК:3600, 3410 (ишрокая), , 2860,, 1712, 973 см

Пример 23, (13E)- (iR, 15S, 16RS),15-ДИОКСИ-16,19- -диметил-простадие 1овая к:-лсл- : та,

Аналогично примеру Н- СЦл ; метилового эфира, : ме-- годике при.1ера 10. полу-:,г;о г г целевого ccjединения i er-ciu-GT- ной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3410 (широкая), 2940, 2855, 1710, 1605,, 976

П р и м е р 24. (13E)-(9S. 1-R, 1 5 S, 1 6RS)-9-5ром--11 1 5-диокси-1 6 , 1 9-диметил-1 3 ., 1 8 проста,диеноБая кислота.

Аналогично 14 из ijj23 г метилового эфира, получамного rto

целевого соединения :-5 ви;1е бацьет- ной масл:янистой жидкости.

ИК:3600,, 3410 (ишрокая) , 2938 , 2854, 1710, 1605, 976 см

Пример 25. (5Zp 13E)-(SR, 11R, 15RS)-9-6poM l ,15-дкоки;-1--16, 16 j 1 9 триметил--5, 1 В-простатриено- вая кислота.

Аналогично примеру 14 из 0.2 г

1метилового эфира, полученного пс

методике примера 12, получают 0 i/ г целевого соединения в ви,че бесцкет- ной маслянистой лшдкостл.

ив:;3600, 3410 (широкая), 7945,

2852, 1708, 1603, 976 см

Пример 26. (5Z, 13E)-(9S,, 11 R, 1 5R)-9-6poM-1 1 , 1 5-диокс:г-1 6 ,16, 19-триметил 5., 13,18 нростатриеновая кислота„

Аналогично примеру 14 из 0,2 г

метилового эфира, положенного по методике примера 13, получают 0., 17 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости,

ИКгЗбЮ, 3410 (широкая) 2948,

2850,, 1710, 1604, 976 см I

Пример 27. (13Е)-(9л, i 1R., 15R)-9--6poM-1 ,J1 , 1 З-трлокси- 6-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор-13- -простен.

К раствору 250 мг метилового эфира (13E)-(9R, 11R, 15R)-9-6poM-11, 15-диокси-16-феноксн-17, 18, 19, 20 -тетранор-13-простеновой кислоты (полученной по методике примера 3) в 10 мл тетрагидрофурана добавляют при и перемешивании порциями 300 мг литийалЪминийгидрида и продолжают перемешивание при О С еще 30 мин. Избыток реагента разлагают, добавляя к реакционной смеси по каплям при этилацетат. После этого к ней добавляют 1 мл воды и 50 мл эфира и все энергично, перемешивают в течение 3 ч при 25 С. Смесь фильтруют, промывают осадок эфиром, высушивают эфирный раствор над суль- .фатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на си- ликагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана (4:1) получают 205 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3425 (широкая), 2950, 2858, 1600, 1588, 1485, 978 .

П р и м е р 28. (13E)-(9S, 11R, 15R)-9-бром-1,11,15-триокси-16-фе- нокси-17, 18, 19, 20-тетранор-13- -простен.

Аналогично примеру 27 из 200 мг метилового эфира (13E)-(9S, IIR, 15R)-9-6pOM-11,15-диокси-16-фенокси -17, 18, 19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты (полученной по методике примера 4) в качестве исходного соединения получают 150 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

ИК:3600, 3420 (широкая), 2948, 2858, 1600, 1588, 1480, 976 см .

Пример 29. Метилеульфонамид (13E)-(9R, 11R, 15R)-9-6poM-11,15- -диокси-16-феноксй-17, 18, 19, 20- -тетранор--13-простеновой кислоты.

К раствору 200 мг (13E)-(9R, 11R 15R)-9-бром-11,15-диокси-16-фенокси- -17, 18, 19, 20-тетранор 13-простеновой кислоты (полученной по методике примера 16) в 5 мл диметилформ- амида добавляют при -10°С 35 мг бутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 66 мг триэтиламина. Через 60 мин к смеси добавляют 280 мг натриевой соли метилеульфонамида (полученной путем взаимодействия метил- сульфонамида и метилата натрия) и 2 мл триамида гексаметилфосфорной , 5 кислоты и перемешивают 5 ч при

+10°С, после чего разбавляют дитрат- ным буфером (рН 4), проводят экстракцию этилацетатом, экстракт промывают солью, высушивают его над 10 сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием ме- тиленхлорида в качестве элюента получают 130 мг целевого соединения в 15 виде маслянистой жидкости,

ИК:3600, 3410, 2954, 1718, 1600, 1588, 976 см

Пример 30. Метилсульфонамид (13E)-(9S, 11R, 15R)-9-6poM-11,15- 20 -диокси-16-фенокси-17, 18, 19, 20- -тетранор-1З-простеновой кислоты.

Аналогично примеру 29 из 100 мг (13E)-(9S, 11R, 15R)-9-6poM-11,15- -диокси-16-фенокси-17, 18, 19, 20- 5 -тетранор-13-простеновой кислоты в качестве исходного соединения (полученной по методике примера 17) получают 60 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жид- 0 кости.

ИКгЗбОО, 3405, 2956, 2860, 1718, 1601, 1588, 976 .

П р и м е р 31. Aмид-(13E)-(9R, 11R, 15R)-9-6poM-11,15-диокси-16- 5 -фено кси-17, 18, 19, 20-тетранор-13- простеновой кислоты.

К раствору 200 мг (13E)-(9R, 11R, 15R)-9-6poM-11,15-ДИОКСИ-16-фенокси0 -17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты в 5 мл тетрг-гидрофурана добавляют при -10 С 85 мг изобутилово- го эфира хлормуравьиной кислоты и 66 мг триэтиламина. Через 1 ч через

5 реакционную смесь 15 мин пропускают газообразный аммиак при -10 С, после чего ее оставляют на 2 i при -5 С. Затем реакционную смесь разбавляют водой, несколько раз проводят из нее

0 экстракцию метиленхлоридом, объединенные экстракты промывают рассолом, высуршвают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле,

5 используя в качестве элюента метилен- хлорид. В результате получают 140 мг целевого соединения в виде маслянистой жидкости.

ШСЗбОО, 3450, 2958, 284Q, 1668, 1608, 1590, 976 см-

П р и м е р 32. Трис(оксиметил) -ам икометановая соль (13Е)-(9Кз IIR, 15R)-9-6poM-11, 15-диокси-16 -фенокси- -17; 18, 19р 20-тетранор-простено- вой кислотыо

К раствору 200 мг (13E)(9R,, 1 1R, 15R)9-6poM- 1 э 1 5-ДИОКСИ-16 фенок- 185 19j 20-тетранор простено- вой кислоты (полученной по методике примера 16) в 135 мл ацетонитрила добавляют при 65°С раствор 55 мг трис- -(оксиметил)-аминометана в 0,18 мл воды. Смесь при перемешивании охлаж дают до 20 с J остаток от растворрхтеля декантированием и вы(13E)-(9R, 11R, 15R)-9-6poM-1 1,, 15 Диoкcи- 16 фeнoкcи-17, 18, 19, 20-тетранор-13- -простеновая кислота (пример 16)

(t3E)-(9S, 11R, 15R)-9-6poM-11,, 15 диoкcч 16-фeнoкcи-175 18, 19, 20 тетранор 13- простеновая кислота (пример 17)

C5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-6poM-11, 15-ди окси -1 6, 16-диметил-5,1 3 простадиеновая кислота (пример 18)

Простагландин Е

Редактор М.Келемеш

Составитель И.Федосеева Техред О.Сопко

Заказ 1971/62Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

сушивают его в вакууме. Получают 175 мг целевого соединения в виде вязкой маслянистой жидкости.

J Критерием при оценке на цитоза- щитную активность на модели вызванного индометационном повреждения слизистой-.оболочки желудка крыс слу- ркили количество и длина изъязвлеи 0 ных участков слизистой оболочки. В качестве щитозащитной активности определяли уменьшение в процентах участков: слизистой оболочки желудка в случае исследованных веществ

15 13 сравнении с животными из контрольной группы (индометации 20 мг/кг i.p,) Исследуемые вещества вводили через рот (см.. таблицу) .

0,03

1 50

Корректор М.Шароши