ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/404 C07D209/04 A61P29/00 

Таблицыо

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных МСР-1 у теплокровных животных, включающего соединение формулы I, обладающего повышенной эффективностью. 6 c. и 6 з.п. ф-лы.

1. Лекарственное средство для лечения заболевания или патологического состояния, опосредованного МСР-1, включающее соединение формулы (I)

где R¹ является независимо выбранным из трифторметила, С_1-4алкила, галоида, гидрокси, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, карбокси, трифторметокси, амино, циано, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алканоиламино, нитро, карбамоила, С_1-4алкоксикарбонила, тиола, С_1-4алкилсульфанила, С_1-4алкилсульфинила, С_1-4алкилсульфонила, сульфонамидо, карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)₂карбамоил-С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, морфолино, пирролидинила, карбоксиС_1-4алкиламино, R³ и -OR³ (где R³ является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарильным циклом);

р=0-4 и R¹ может принимать одинаковые или различные значения, когда р=2-4, при условии, что не более одного R¹ можно выбрать из группы амино, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, морфолино и пирролидинила;

Т определяется формулой

-(СНR⁴)_m-,

где R⁴ независимо выбирают из водорода или С_1-4алкила и m=1-3 и R⁴ может быть различным, когда m=2 или 3;

Х представляет собой СО₂R⁴, SO₃H, циано, -SO₂NHR⁴ (где R⁴ определено выше), -SO₂NHAr (где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо), -CONHR⁵ (где R⁵ представляет собой Н, циано, С_1-4алкил, ОН, -SO₂-С_1-4алкил, -SO₂CF₃, -SO₂-фенил, -(СНR⁴)_r-СООН, (где r=1-3 и R⁴ (как указано выше) может принимать различные значения, когда r=2-3) или Х представляет собой группу формулы (II)

или Х представляет собой группу формулы (III)

где группы, определенные как R⁴, могут принимать различные значения в пределах указанного выше определения R⁴;

А выбирают из фенила, нафтила, фурила, пиридила и тиенила;

R² независимо выбирают из трифторметила, С_1-4алкила, галоида, гидрокси, CF₃O-, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, амино, циано, С_1-4алкиламино, (С_1-4алкил)₂амино, С_1-4алканоиламино, нитро, карбокси, карбамоила, С_1-4алкоксикарбонила, тиола, С_1-4алкилсульфанила, С_1-4алкилсульфинила, С_1-4алкилсульфонила, сульфонамидо, карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)₂карбамоилС_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила или два R² радикала совместно могут образовывать двухвалентный радикал формулы -О(СН₂)_2-4О-, присоединенный к соседним атомам углерода в кольце А;

q=0-4 и R² может принимать одинаковые или различные значения, когда q=2-4;

Z представляет собой водород, фтор, хлор, бром, иод, метил, трифторметил, гидроксиметил, ацетил, карбоксиС_3-6циклоалкил или -(СНR⁴)_r-NR⁶R⁷ (где r=0-2, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из Н и С_1-4алкила или R⁶ и R⁷ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбираемый из О, N или S),

или его фармацевтически приемлемую соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир, или для осуществления антагонистического действия, опосредованного МСР-1 у теплокровных животных.

где R^e представляет собой метокси, фтор, хлор, бром, нитро, амино, фенокси, трифторметил, карбокси или гидрокси;

х=1 или 2, при условии, что имеется не более одной метоксигруппы;

Х′ представляет собой карбокси -CONHSO₂CF₃, -CONHEt или -CОNHMe;

А′ представляет собой фенил или тиенил;

R^f представляет собой хлор, бром, метил, метокси, нитро, нитротрифторметил или трифторметокси;

y=1 или 2;

Z′ представляет собой водород, метил, бром или карбоксициклопропил;

или его фармацевтически приемлемой солью, или гидролизуемым in vivo сложным эфиром.

в котором R^a представляет собой 4-метокси, 4-фенил, 4-амино, 4-тиен-2-ил, 5-хлор, 5-метокси, 5-нитро, 5-бром, 5-фенокси, 5-фтор, 5-карбоксиметиламино, 5-амино, 6-фтор, 6-трифторметил, 6-нитро или 6-хлор;

с=1 или 2, при условии, что имеется не более одной метоксигруппы;

W представляет собой водород, бром, метил или трансциклопропил-2-карбоновую кислоту;

G представляет собой фенил или тиен-2-ил, когда G представляет собой фенил, то R^b является 3-хлором, 3-трифторметилом, 3-нитро, 3-метокси, 4-трифторметилом, 4-трифторметокси или 4-хлором; когда G представляет собой тиен-2-ил, то R^b является 5-хлором;

d=1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир.

где Х² представляет собой карбоксигруппу, -CONHSO₂CH₃ или -CONHSO₂-фенил;

Z² имеет любые значения для Z и Z', указанные в любом предшествующем пункте;

R^w и R^x независимо являются галогеном;

R^y независимо выбирают из любых значений для R¹ или R^e, указанных в любом предшествующем пункте;

t = 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

в которой R¹ независимо выбран из трифторметила, С_1-4алкила, галоида, гидрокси, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, амино, циано, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алканоиламино, нитро, карбамоила, С_1-4алкоксикарбонила, тиола, С_1-4алкилсульфанила, С_1-4алкилсульфинила, С_1-4алкилсульфонила, сульфонамидо, карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)₂карбамоилС_1-4алкила, гидрокси С_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, морфолино, пирролидинила, карбоксиС_1-4алкиламино, R³ и -OR³, R³ является необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарильным кольцом;

р=1 или 2;

Z является водородом;

Х является карбокси;

Т является СН₂-;

А является фенилом;

R² независимо выбран из С1, Br, CH₃; CH₃O, NO₂, CF₃, CF₃O;

q=2;

причем ортоположение по отношению к Т на фенильном кольце А незамещено;

положение 7 в индольном кольце незамещено,

или его фармацевтически приемлемая соль, или in vivo гидролизуемый эфир.

N-(3,4-дихлорбензил)-5-нитроиндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3-метилбензил)-5-нитроиндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3-хлорбензил)-5-нитроиндол-2-карбоновой кислоты;

5-нитро-N-(3-трифторметилбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

5-фтор-N-(3-трифторметилбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

6-фтор-N-(3-трифторметилбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

3-бром-N-(3-трифторметилбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-(тиен-2-ил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-3-(транс-2-карбоксициклопропил)индол-2-карбоновой кислоты;

5-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

6-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-метоксииндол-2-карбоновой кислоты;

7-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)индол-2,5-дикарбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-5-метилиндол-2-карбоновой кислоты;

5,6-дихлор-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-3-метилиндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-гидроксииндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-5-трифторметилиндол-2-карбоновой кислоты;

4-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-фториндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-6-фториндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-7-фториндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-7-фториндол-2-карбоновой кислоты;

4-(3-аминофенил)-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-(тиен-3-ил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-(2-пиридил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-(3-пиридил)индол-2-карбоновой кислоты;

3-бром-5-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)-5-фториндол-2-карбоновой кислоты;

4-амино-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

или его фармацевтически приемлемой соли, или гидролизуемого in vivo сложного эфира.

в которой R^e представляет собой метокси, фтор, хлор, бром, нитро, амино, фенокси, трифторметил, карбокси или гидрокси;

х=1 или 2, при условии, что имеется не более одной метоксигруппы;

Х′ представляет собой карбоксигруппу;

А′ является фенилом;

R^f является хлором, бромом, метилом, метокси, нитро, трифторметилом или трифторметоксигруппой;

y=1 или 2;

Z′ является водородом,

или его фармацевтически приемлемая соль, или in vivo гидролизуемый сложный эфир, за исключением 5-бромо-1-[(4-нитрофенил)метил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и ее этилового или бензильного эфира и этилового эфира 5-метокси-1-[2-нитрофенил)метил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.