ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИПСИХОТИЧЕСКИМ И ПРОТИВОРВОТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/4515 A61K31/445 A61K9/20 A61P25/18 A61P1/08 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному препарату, обладающему антипсихотическим и противорвотным действием.

Среди психотропных препаратов, под которыми подразумевают лекарственные средства, оказывающие специфическое терапевтическое и профилактическое действие на психически больных, важнейшую группу составляют антипсихотические препараты, именуемые также нейролептиками. Нейролептики выявлены в различных рядах химических соединений, в том числе фенотиазина, тиоксантена, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина и др.

Учитывая длительные сроки лечения психически больных, вплоть до пожизненного, привыкание организма к препаратам одной из химических групп, создание антипсихотических препаратов является весьма актуальным.

Одним из основных производных бутирофенона является галоперидол - один из наиболее активных современных нейролептиков: обладает седативным эффектом. Галоперидол является эффективным средством для купирования разного рода возбуждения, особенно при маниакальных состояниях, остром бреде. Часто эффективен у больных, резистентных к другим нейролептическим веществам. Применяют галоперидол при шизофренических психозах, маниакальных состояниях, параноидных бредовых состояниях, при ажитированных депрессиях, алкогольных психозах и других заболеваниях, сопровождающихся галлюцинациями, психомоторным возбуждением. Кроме того, обладая противорвотным эффектом, галоперидол применяется при рвоте различного происхождения.

В патенте Великобритании N 1429751, 1976 г. описан лекарственный препарат для уменьшения рвоты из группы бутирофенона, содержащий действующее вещество в количестве больше 0,5 мг и меньше 5,0 мг, выполненный в виде капсул, таблеток, стерильных растворов для инъекций и суппозиториев. Конкретный пример на получение фармацевтической композиции с галоперидолом не приведен.

В Европейском патенте 0175465, 1986 г. описана комбинация гало-перидола с N⁶-(2,2-дифенилэтил)аденозином, выполненная в виде таблетки, содержащей в качестве наполнителя кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и Sterotex Powoler НМ.

В Европейском патенте 0011606, 1980 г. описана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества комбинацию галоперидола с 4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)- пиперидином гидрохлоридом с целевыми добавками. Приведен пример следующей фармацевтической композиции: на 1000 таблеток, г:
4-(5,6-Диметил-2-бензофуранил)-пиперидин гидрохлорид - 25
4-[4-(п-Хлорфенил)-4-гидроксипиперидино] -n-фторбутирофенон (галоперидол) - 1
Лактоза - 50
Картофельный крахмал - 190
Коллоидный агент - 20
Стеарат магния - 4
Тальк - 10
Известно (Машковский М. Д. , "Лекарственные средства", М. : Медицина, 1993, ч. 1, с. 76-77), что галоперидол в сочетании с другими препаратами (снотворными, анальгетиками и др. ) применяют, как правило, при подготовке к операциям, а для лечения психических заболеваний - в виде монопрепарата.

Кроме того, недостатком данной композиции является то, что количество стеарата магния в таблетке составляет 2%, а талька 5% от массы таблетки. Согласно Требованиям Госфармакопеи России XI издания (стр. 155) содержание стеарата магния в таблетках не должно превышать 1%, а талька -3% от массы таблетки.

Известно (там же), что наряду с другими лекформами галоперидол применяется в медицинской практике в форме таблеток по 0,0015 и 0,005 г (1,5 и 5 мг), однако сведений о фармацевтическом составе в патентной и научно-технической литературе не обнаружено.

Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции, обладающей антипсихотическим и противорвотным действием, на основе галоперидола, которая удовлетворяла бы всем требованиям Госфармакопеи XI издания.

Это достигается фармацевтической композицией, содержащей в качестве действующего вещества эффективное количество галоперидола и целевые добавки: разбавители, разрыхляющие вещества, скользящие и смазывающие вещества, обеспечивающие соответствие таблеток галоперидола всем требованиям Госфармакопеи XI издания, технологичность процесса их получения, при этом легко высвобождающие действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность.

В качестве целевых добавок используют лактозу, крахмал, аэросил, тальк и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества (галоперидола):
Лактоза - 41,1-57,0
Крахмал - 8,2 - 12,5
Аэросил - 1,0-2,0
Тальк - 0,2-2,0
Соль стеариновой кислоты - 0,2 - 0,9
Крахмал, предпочтительно, использовать картофельный и/или кукурузный, а в качестве соли стеариновой кислоты - стеарат магния и/или кальция.

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблетки, каждая из которых содержит 0,005 г или 0,0015 галоперидола.

Заявляемое соотношение компонентов найдено экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче.

Одним из способов получения таблеток является способ с влажным гранулированием, включающий следующие этапы: смешение порошков, увлажнение, смешение, гранулирование, сушка, опудривание, прессование ("Технология лекарственных форм", т. 2 под редакцией Ивановой Л. А. , М. : Медицина, 1991 г. , с. 142).

Способ получения таблеток галоперидола заключается в следующем. Смесь порошков галоперидола, крахмала, лактозы, аэросила увлажняют 3%-ным раствором крахмального клейстера и пропускают через гранулятор. Влажный гранулят сушат при температуре 60-70^oC до остаточной влаги 2,0-3,5%. Высушенные гранулы пропускают через гранулятор, массу опудривают смесью, состоящей из крахмала, талька и соли стеариновой кислоты, и таблетируют на таблеточной машине. Полученные таблетки галоперидола имеют высокую биодоступность и соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI издания и нормативным требованиям на препарат галоперидол (см. таблицу).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Смешивают порошки 10 г галоперидола, 418 г лактозы, 66 г картофельного крахмала, 14 г аэросила, перемешивают до однородности и увлажняют 3%-ным раствором крахмального клейстера (из 5,3 г картофельного крахмала). Полученную массу тщательно перемешивают и пропускают через гранулятор. Влажный гранулятор сушат при температуре 60-70^oC до остаточной влаги 2,5-3%, высушенные гранулы пропускают через гранулятор. Полученную массу опудривают смесью, состоящей из 16,7 г картофельного крахмала, 5,5 г талька и 5,4 г стеарата кальция. Готовую таблетную массу таблетируют на таблеточной машине. Получают 1753 таблетки с общей массой 513,8 г с содержанием в каждой таблетке 0,00504 г галоперидола. Полученные таблетки имеют высокую биодоступность и отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 2. Получение таблеток галоперидола осуществляют по примеру 1, исходя из 10 г галоперидола, 470 г лактозы, 98 г кукурузного крахмала, 15,2 г аэросила, 6,1 г талька и 6,0 г стеарата магния. Получают 1855 таблеток с общей массой 575,1 г с содержанием в каждой таблетке 0,00497 г галоперидола, которые по всем показателям соответствуют нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 3. Получение таблеток галоперидола осуществляют по примеру 1, исходя из 10 г галоперидола, 569 г лактозы, 118 г картофельного крахмала, 18 г аэросила, 7,3 г талька и 7,28 г стеарата магния. Получают 6889 таблеток общей массой 693,1 г с содержанием в каждой таблетке 0,00148 г галоперидола, которые по всем показателям соответствуют нормативным требованиям (см. таблицу).

Изобретение может быть использовано в медицине для лечения психических заболеваний и рвоты различного происхождения. Фармацевтическая композиция содержит эффективное количество галоперидола в качестве действующего вещества и следующие целевые добавки, мас. ч. на 1 мас. ч. галоперидола: лактоза 41,1-57,0, крахмал 8,2-12,5, аэросил 1,0-2,0, тальк 0,2-2,0, соль стеариновой кислоты 0,2-0,9. Для получения композиции эффективное количество галоперидола в смеси с лактозой, крахмалом и аэросилом увлажняют 3%-ным крахмальным клейстером. Смесь пропускают через гранулятор. Влажный гранулят сушат. Высушенные гранулы пропускают через гранулятор, опудривают смесью крахмала с тальком и солью стеариновой кислоты, затем таблетируют. Изобретение позволяет создать новую таблетированную форму галоперидола, удовлетворяющую всем требованиям Госфармакопеи XI издание. 2 с. и 6 з. п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотическим и противорвотным действием, включающая эффективное количество галоперидола в качестве действующего вещества и целевые добавки - лактозу, крахмал, тальк и соль стеариновой кислоты, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит аэросил при следующем соотношении вспомогательных компонентов, мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества:
Лактоза - 41,1 - 57,0
Крахмал - 8,2 - 12,5
Аэросил - 1,0 - 2,0
Тальк - 0,2 - 2,0
Соль стеариновой кислоты - 0,2 - 0,9
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве крахмала она содержит преимущественно картофельный и/или кукурузный крахмал. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит преимущественно магниевую и/или кальциевую соли. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что она выполнена преимущественно в виде твердой лекарственной формы. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она выполнена преимущественно в виде таблетки. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что в каждой таблетке она содержит галоперидол в количестве 0,005 или 0,0015 г. 7. Способ получения фармацевтической композиции по пп. 1-6, заключающийся в том, что терапевтически эффективное количество галоперидола в смеси с лактозой, крахмалом и аэросилом увлажняют 3%-ным крахмальным клейстером, смесь пропускают через гранулятор, влажный гранулят сушат, высушенные гранулы пропускают через гранулятор, опудривают смесью, состоящей из крахмала, талька и соли стеариновой кислоты, и таблетируют. 8. Способ по п. 7, в котором влажный гранулят сушат до остаточной влаги 2,0-3,5%.