ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2000 года по МПК A61K9/20 A61K31/455 A61K31/4965 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения туберкулеза.

Повсеместное ухудшение экологической обстановки и снижение социального благосостояния населения в ряде стран мира привело в последние годы к росту заболеваемости туберкулезом, которая в отдельных районах начинает принимать характер эпидемии.

Основными химиотерапевтическими средствами для лечения различных форм туберкулеза являются гидразиды изоникотиновой кислоты, прежде всего изониазид и фтивазид, которые обладают высокой бактериологической активностью в отношении микобактерий туберкулеза (Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, стр.331). Несмотря на поиски новых, более эффективных и менее токсичных противотуберкулезных препаратов, изониазид по своей бактериостатической активности до сих пор остается основным препаратом для лечения туберкулеза. Гидразиды изоникотиновой кислоты особенно активны при свежих, остро протекающих процессах. Однако при их применении сравнительно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. В этом случае назначают препараты других химических групп, например, пиразинамид, который хотя и уступает изониазиду по туберкулостатической активности, но действует на микобактерии, устойчивые к другим противотуберкулезным препаратам. Пиразинамид легко проникает в очаги туберкулезного поражения. Его активность не снижается в кислой среде казеозных масс, в связи с чем его часто назначают при казеозных лимфаденитах, туберкуломах и казеозно-пневмонических процессах.

В патенте США N 2677641, 1954 г. в качестве противотуберкулезного агента впервые описывается пиразинамид. Дозированная лекарственная форма содержит 50-1000 мг активного вещества. Капсула содержит 50-500 мг пиразинамида. Таблетка содержит 50-700 мг пиразинамида и достаточное количество связующего, в качестве которого указан крахмал. Более подробные сведения о составе лекарственной формы пиразинамида как противотуберкулезного агента в патенте отсутствуют.

В патенте США N 2596069, 1952 г. описана композиция для борьбы с туберкулезом, содержащая 0,1 - 50,0% активного вещества и достаточное количество вспомогательных веществ. В качестве активного вещества используют изониазид или его кислотно-аддитивную соль, а в качестве вспомогательных средств в лекарственную форму включены лактоза, кукурузный крахмал, стеариновая кислота. В описании изобретения приведены следующие примеры композиций, мас.%:
1.Изониазид - 6,5-20,4
Лактоза - 28,7-54,4
Кукурузный крахмал - 18,2-36,7
Тальк - 1,6-5,8
Стеариновая кислота и/или ее соли - 0,9-3,9
или
2.Изониазид - 8,7
Кукурузный крахмал - 13,0
Лактоза - 28,7
Кукурузный крахмал (в виде 10% пасты) - 2,2
Стеариновая кислота - 0,9
Крахмал высушенный - 3,0
Сахарное покрытие - 43,5
Для достижения стойкого лечебного эффекта основной курс химиотерапии при различных формах туберкулеза должен быть длительным 6-12 месяцев; профилактические курсы лечения обычно проводят 2 раза в год по 2-3 месяца. При терапевтической дозе 0,3-1,0 г в сутки для изониазида и до 2,0-2,5 г в сутки для пиразинамида с лекарственной формой, содержащей менее 50,0% активного вещества, в организм человека поступает значительное количество вспомогательных веществ, не всегда индифферентных, а иногда и вредных для человека, например, тальк вызывает раздражение слизистой пищеварительного тракта. Таким образом, значительное содержание вспомогательных веществ в лекарственных формах противотуберкулезных препаратов (более 50%) не всегда оправдано. Кроме того, содержание талька и производных стеариновой кислоты значительно превышает нормы, допустимые ГФХI (не более 3 и 1% соответственно).

Большинство субстанций лекарственных средств, в том числе и такие противотуберкулезные вещества, как изониазид, фтивазид, пиразинамид и др., не обладают способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо использовать вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

Задачей данного изобретения является создание лекарственной формы препаратов для лечения туберкулеза, удовлетворяющей всем требованиям на фармацевтическое средство и устойчивой в течение достаточно длительного времени (не менее 2 лет).

Поставленная задача достигается тем, что фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезной активностью и содержащий в качестве действующего вещества изониазид, или фтивазид, или пиразинамид, дополнительно содержит целевые добавки из числа крахмала и стеариновой кислоты и/или ее соли, количество которых составляет от 8,0 до 20,0% от общей массы лекарственного средства.

Состав и количество вспомогательных веществ являются оптимальными и определены экспериментально. Снижение количества вспомогательных веществ ниже 8,0% приводит к получению таблеток, основные показатели которых (распадаемость, растворимость, внешний вид и др. показатели) становятся нестабильными, и препарат не выдерживает необходимого срока хранения. Повышение содержания вспомогательных веществ более 20,0% нецелесообразно, так как, с одной стороны, не приводит к существенному улучшению вышеперечисленных показателей таблеток, и, с другой стороны, может привести к излишнему поступлению этих вспомогательных веществ в организм больного.

В качестве связующего, скользящего и разрыхляющего вещества использовали крахмал, картофельный или кукурузный, количество которого от 8,0 до 20,0% от массы действующего вещества было определено экспериментально. Основными критериями выбора количества крахмала являлись фармацевтическая и терапевтическая целесообразность.

Для придания таблетируемой массе достаточных для промышленного производства антифрикационных свойств использовали стеариновую кислоту или/и ее соли. Количество смазывающего вещества, определенное экспериментально, составляет 0,5-1,2% от массы действующего вещества. Уменьшение содержания производного стеариновой кислоты ниже 0,5% от массы действующего вещества приводит к образованию таблетируемой массы, которая налипает на детали таблеточной машины, а таблетки получаются неровные, с выщербленными краями, внешний вид которых не соответствует требованиям ГФХI. Повышение количества смазывающих веществ из числа производных стеариновой кислоты более 1,2% от массы действующего вещества уже не приводит к значительному улучшению технологических характеристик массы для таблетирования, а кроме того, не разрешается по ГФХI.

Фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезной активностью, содержащий в качестве действующего начала изониазид, или фтивазид, или пиразинамид в количестве 80-92% от общей массы лекарственной формы и целевые добавки, в качестве которых используют крахмал (8-20% от массы действующего вещества) и производное стеариновой кислоты (0,5-1,2% от массы действующего вещества), выполняют в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки. Данную таблетку получают с помощью метода влажной грануляции, для чего высушенные (при необходимости) и просеянные исходные компоненты смешивают, увлажняют крахмальным клейстером и гранулируют. Полученные гранулы сушат, размалывают, опудривают и таблетируют. Выход таблетированной лекарственной формы противотуберкулезного препарата из числа изониазида, фтивазида или пиразинамида равен 92-98% на исходную субстанцию. Данные наблюдений показали, что таблетки, полученные по этой технологии, стабильны в течение не менее 2 лет.

Заявляемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Смешивают 102,0 г просеянного пиразинамида и 10,0 г просеянного крахмала с влагой 15,9% (8,4 г сухого крахмала). Полученную смесь увлажняют 20,6 г 3,2%-ного крахмального клейстера и размешивают до равномерного распределения влаги. Увлажненную массу пропускают через гранулятор, получают короткие плотные гранулы. Влажный гранулят сушат в сушильном шкафу до содержания влаги 1,0 - 1,2%. Сухой гранулят вновь пропускают через гранулятор и просеивают через сито. Получают 101,9 г сухого, размолотого и просеянного гранулята. Гранулят опудривают 10,9 г крахмала с влагой 15,9% (9,2 г сухого крахмала) и 1,1 г кальция стеарата, размешивают до равномерного распределения опудривающих в массе. Готовую таблетную смесь таблетируют на лабораторной однопуансонной таблеточной машине. Получают 189 таблеток со средней массой 0,6 г и содержанием пиразинамида 0,5 г, удовлетворяющих всем требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2. Смешивают 150,0 г просеянного пиразинамида и 12,8 г крахмала картофельного сухого. Смесь увлажняют 30,4 г 4,0%-ного крахмального клейстера, размешивают до равномерного распределения влаги. Увлажненную массу пропускают через гранулятор, получают короткие плотные гранулы, которые сушат в сушильном шкафу до содержания влаги 1,5 - 2,0%. Сухой гранулят еще раз пропускают через гранулятор и просеивают. Получают 159,1 г сухого, размолотого и просеянного гранулята, который опудривают 13,8 г сухого крахмала и 1,8 г стеариновой кислоты и размешивают до равномерного распределения опудривающих в массе. Готовую таблетную массу таблетируют на лабораторной однопуансонной таблеточной машине. Получают 290 таблеток со средней массой 0,6 г и содержанием пиразинамида 0,5 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 3. В смеситель загружают 75,0 г изониазида просеянного и 11,5 г 10%-ного крахмального клейстера и перемешивают в течение 10 мин до равномерного распределения влаги. Полученную пасту пропускают через гранулятор, влажные гранулы сушат в сушильном шкафу до остаточной влажности не более 3%. Сухие гранулы размалывают и просеивают. Получают 74,9 г сухих размолотых гранул, которые опудривают 5,8 г крахмала картофельного просеянного и 0,4 г кислоты стеариновой просеянной. Получают 80,9 г массы для таблетирования, которую таблетируют на таблеточной машине. Во время таблетирования периодически проверяют среднюю массу таблеток, внешний вид и распадаемость.

Таблетки должны иметь правильную форму, цельные края без выщербленных мест, поверхность таблеток должна быть гладкой и однородной. Таблетки не должны крошиться и должны обладать достаточной прочностью. Распадаемость таблеток при температуре (37±2)^oC не более 15 мин.

Всего получают 720 таблеток со средней массой 0,11 г и содержанием изониазида 0,1 г, или 360 таблеток со средней массой 0,22 г и содержанием изониазида 0,2 г, или 240 таблеток со средней массой 0,33 г и содержанием изониазида 0,3 г. Общая масса таблеток 79,2 г. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям фармакопейной статьи. Выход таблеток изониазида, считая на изониазид фармакопейный, загруженный на просев, составляет 96,0%.

Пример 4. В смеситель загружают 84,8 г фтивазида просеянного и 25,4 г 8,33% крахмального клейстера и тщательно перемешивают до равномерного распределения влаги. Влажную пасту пропускают через гранулятор. Гранулы сушат до относительной влажности 6,5 - 6,7%. Сухие гранулы размалывают и опудривают 5,8 г крахмала картофельного сухого просеянного и 0,5 г кислоты стеариновой. Получают 92,2 г массы для таблетирования, которую таблетируют на таблеточной машине. Во время таблетирования ведут контроль за средней массой таблеток, внешним видом, распадаемостью и прочностью таблеток. Готовые таблетки фтивазида обеспыливают, встряхивая их на металлическом сите. Получают 825 таблеток со средней массой 0,11 г и содержанием фтивазида 0,1 г, или 275 таблеток со средней массой 0,33 г и содержанием фтивазида 0,3 г, или 165 таблеток со средней массой 0,55 г и содержанием фтивазида 0,5 г. Общая масса таблеток, удовлетворяющих требованиям фармакопейной статьи, равна 90,75 г.

Пример 5. 103,0 г пиразинамида и 10,0 г просеянного крахмала кукурузного перемешивают в смесителе, затем, не прекращая перемешивания, добавляют порциями 20,5 г 3,85% крахмального клейстера и перемешивают до равномерного увлажнения смеси. Увлажненную смесь гранулируют; гранулят сушат в сушильном шкафу до остаточной влажности 1,0%. Получают 112,4 г гранулята, который опудривают 7,6 г просеянного крахмала, 0,6 г просеянной стеариновой кислоты и 0,6 г просеянного кальция (или магния) стеариновокислого. Получают 121,0 г смеси для таблетирования, которую таблетируют на таблеточном прессе, периодически контролируя среднюю массу, прочность и распадаемость получаемых таблеток. Получают 120,6 г (201 шт.) таблеток пиразинамида со средней массой 0,6 г и содержанием основного вещества 0,5 г.

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического состава, обладающего противотуберкулезной активностью. В состав входят в качестве действующего вещества изониазид или фтивазид, или пиразинамид и вспомогательные вещества, взятые в количестве от 8 до 20% от общей массы. В качестве связующего используют крахмал, кукурузный или картофельный, в количестве от 8 до 20% от массы действующего вещества, а смазывающим веществом является стеариновая кислота или ее производное в количестве от 0,5 до 1,2% от массы действующего вещества. Фармацевтический состав выполнен в виде таблетки. Состав соответствует требованиям на фармацевтическое средство и обладает повышенной стабильностью при хранении. 4 з.п.ф-лы.

1. Фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезной активностью, содержащий действующее вещество и целевые добавки, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества он содержит изониазид, или фтивазид, или пиразинамид, а в качестве целевых добавок содержит крахмал и стеариновую кислоту или ее производное, взятые в количестве от 8,0 до 20,0% от общей массы. 2. Фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезной активностью, по п.1, отличающийся тем, что он содержит крахмал картофельный или кукурузный в количестве от 8,0 до 20,0% от массы действующего вещества. 3. Фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезной активностью, по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что он содержит стеариновую кислоту, или стеарат кальция, или/и стеарат магния в количестве от 0,5 до 1,2% от массы действующего вещества. 4. Фармацевтический состав по пп.1 - 3, отличающийся тем, что он выполнен в виде твердой лекарственной формы. 5. Фармацевтический состав по п.4, отличающийся тем, что он выполнен в виде таблеток.