СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 3-[(4S)-8-БРОМ-1-МЕТИЛ-6-(2-ПИРИДИНИЛ)-4Н-ИМИДАЗО[1,2-А][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИН-4-ИЛ]ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО БЕНЗОЛСУЛЬФОНАТНОЙ СОЛИ И СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ЭТОМ СПОСОБЕ Российский патент 2015 года по МПК C07D213/56 C07D487/04 C07D401/04 

Настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты и его бензолсульфонатной соли, исходя из метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты или метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2- ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, и новым соединениям, применяемым в качестве исходного материала или промежуточного соединения в этом способе.

WO 00/69836 описывает бензодиазепины быстрого действия, которые включают фрагмент эфира карбоновой кислоты и деактивируются неспецифическими тканевыми эстеразами. Предполагается, что механизм орган-независимого высвобождения является специфическим для этих бензодиазепинов, обеспечивая более прогнозируемый и воспроизводимый фармакодинамический профиль. Соединения пригодны для терапевтических целей, включая седативно-гипнотические, анксиолитические, антиконвульсивные цели и цели мышечной релаксации. Соединения являются CNS депрессантами быстрого действия, которые пригодны для внутривенного введения в следующих клинических ситуациях: предоперационная седация, анксиолизис и амнестическое применение для предоперационных событий; сознательная седация во время непродолжительных диагностических, оперативных или эндоскопических процедур; как компонент для индукции и поддержания общей анестезии, предваряющий и/или сопутствующий введению других анестетических или анальгетических агентов; ICU седация.

Одним из соединений, раскрытых в этой патентной заявке, является метиловый эфир 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F), представленной ниже

WO 00/69836 раскрывает способ получения вышеуказанного соединения формулы (F), который включает

- (а) получение метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D)

путем взаимодействия (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А)

в хлороформе с хлорангидридом альфа-Fmoc-защищенной аминокислоты (полученной путем взаимодействия FMOC-Glu(Ome)-OH и оксалилхлорида в дихлорметане), обработки полученного амида триэтиламином в дихлорметане, а затем уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане, выделения соединения формулы (D) и

- (b) взаимодействие соединения формулы (D) с суспензией гидрида натрия в THF, обработку реакционной смеси бис-морфолинофосфохлоридатом (BPMC) в THF, фильтрование реакционной смеси, взаимодействие фильтрата с DL-1-аминопропанолом, очистку полученного спиртового аддукта, обработку этого чистого спиртового аддукта смесью DMSO и оксалилхлорида в дихлорметане, обработку реакционной смеси триэтиламином, разбавление этилацетатом, промывание водными растворами, концентрирование с образованием пены, обработку этой пены каталитическим количеством пара-толуолсульфоновой кислоты, нейтрализацию раствора гидрокарбонатом натрия и выделение соединения формулы (F).

WO 2008/007071 раскрывает способ получения бесилатной соли (P) вышеупомянутого соединения формулы (F) добавлением бензолсульфоновой кислоты к раствору этого соединения в толуоле или этилацетате, перемешиванием, фильтрованием, промыванием толуолом или этилацетатом и сушкой под вакуумом. Этот способ дает бензолсульфонат (P) метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), который, как известно, является особенно интересным активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ).

Способ получения непосредственного исходного соединения этого АФИ, а именно метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или самого АФИ, бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), исходя из соединения формулы (А), раскрытый в WO 00/69836, не удовлетворяет промышленному производству исключительно из-за большого числа стадий, низкого общего выхода и незначительной оптической чистоты соединений, полученных на разных стадиях.

Целью настоящего изобретения является обнаружение способа получения соединения (P) и его исходных соединений, который не имеет вышеописанных недостатков.

Эта цель достигнута в настоящем изобретении, что показано в прилагаемой формуле изобретения.

Способ настоящего изобретения, таким образом, относится к новому способу получения соединения формулы (F) или его бесилатной соли (P), включающему окисление метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM)

или, в предпочтительном варианте осуществления, окисление метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E)

Этот способ позволяет получить метиловый эфир 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или его бесилатную соль (P), а именно, бензолсульфонат метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) с очень высокой химической и хиральной чистотой.

Способ настоящего изобретения может включать стадии получения метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM), исходя из одного из предшественников соединения формулы (F), раскрытого в WO 00/69836, а именно, метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D) или (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А).

Также предложен способ получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) с высокой химической и хиральной чистотой, который состоит из меньшего количества стадий, обладает лучшей воспроизводимостью и дает более высокий общий выход относительно соединения формулы (D) или соединения формулы (A), чем способ, раскрытый в WO 00/69836.

Настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F)

который включает взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM)

с окислителем и, как один из вариантов осуществления, обработку продукта реакции в кислых условиях с тем, чтобы получить соединение формулы (F).

Соединение формулы (EM) может быть метиловым эфиром 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E)

метиловым эфиром 3-[(S)-7-бром-2-((S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E')

или смесью соединений формул (E) и (E').

Предпочтительно соединение формулы (EM) является соединением формулы (E).

Соединение формулы (EM) можно получить взаимодействием в апротонном растворителе соединения формулы (E1) с (R)-1-амино-2-пропанолом или (S)-1-амино-2-пропанолом, при этом оба соединения имеются в продаже.

В одном варианте осуществления на стадии (b) соединение формулы (E1) можно подвергнуть взаимодействию с (S)-1-амино-2-пропанолом, с образованием метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E').

Предпочтительно на стадии (b) соединение формулы (E1) подвергают взаимодействию с (R)-1-амино-2-пропанолом с образованием предпочтительного метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E).

Оптическая чистота соединений формул (E) и (E') зависит от чистоты 1-амино-2-пропанола, используемого в синтезе. Для целей настоящего изобретения предпочтительным является получение соединения формулы (E) с оптической чистотой ≥95%, предпочтительно ≥99%, и более предпочтительно ≥99,5%, с использованием (R)-1-амино-2-пропанол.

Окислитель является соединением, склонным к окислению вторичного спирта до кетона без взаимодействия с другими реакционноспособными группами соединения формулы (EM).

Примерами пригодных окислителей являются сульфонированный пиридин в диметилсульфоксиде (ДМСО) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин (ДИЭА), оксалилхлорид в ДМСО в присутствии основания, такого как триэтиламин, окислитель Олбрайта-Голдмана (ангидрид уксусной кислоты/ДМСО), S-IBX окислитель (1-гидрокси-(1H)-бензо-1,2-йодоксол-3-он-1-оксид), комбинация гипохлорита и каталитического количества тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO), и соединение гипервалентного йода формулы (DM)

в которой R1 представляет собой ацил, предпочтительно C₂-C₁₀ ацил, более предпочтительно C₂-C₄ ацил, такое как 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он (периодинан Десс-Мартина).

Окислитель может превращать соединение формулы (EM) непосредственно в соединение формулы (F) или в промежуточный кетон формулы

который может затем циклизоваться в кислых условиях в соединение формулы (F).

Соединение формулы (F) можно выделить способами, которые обычно используются в этой области синтетической органической химии, которые могут, например, включать выпаривание растворителя под вакуумом, растворение остатка в подходящем растворителе, фильтрование, промывание разными водными растворами и реэкстракцию объединенных водных растворов подходящим растворителем.

Для целей настоящего изобретения предпочтительным является получение соединения формулы (F) оптической чистоты ≥95%, предпочтительно ≥99%, более предпочтительно ≥99,5% и наиболее предпочтительно >99,9%.

Предпочтительным окислителем является соединение гипервалентного йода формулы (DM),

в которой R1 представляет собой ацил, предпочтительно C₂-C₁₀ ацил, более предпочтительно C₂-C₄ ацил.

Более предпочтительно R1 представляет собой ацетил, при этом соединение формулы (DM) представляет собой 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он (периодинан Десс-Мартина).

В случае когда окислитель является периодинаном Десс-Мартина, реакцию, в общем случае, проводят путем обработки соединения формулы (EM) со стехиометрическим избытком, обычно от 1,0 до 2,0, предпочтительно от 1,2 до 1,8, в частности от 1,4 до 1,6 эквивалента периодинана Десс-Мартина, в апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран или бутанон. В частности, хорошие результаты были получены в бутаноне.

Удобно добавлять периодинан Десс-Мартина в твердой форме и порциями к раствору соединения формулы (EM) в апротонном растворителе.

В случае когда апротонным растворителем является бутанон, реакцию предпочтительно проводят при температуре от 30 до 45°С.

В случае когда окислителем является периодинан Десс-Мартина, продукт реакции главным образом содержит соединение формулы (F) и обычно не проводят никакой дополнительной кислотной реакции.

Соединение формулы (F) можно выделить способами, которые обычно используются в этой области синтетической органической химии, которые могут, например, включать выпаривание растворителя под вакуумом, растворение остатка в подходящем растворителе, фильтрование, промывание разными водными растворами и реэкстракцию объединенных водных растворов подходящим растворителем.

Другим интересным окислителем является комбинация каталитического количества тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO) и гипохлорита.

Соединение формулы (EM) в общем случае обрабатывают в растворе каталитическим количеством TEMPO, например 0,005-0,03 эквивалента TEMPO и 1,0-1,8 эквивалента гипохлорита, обычно в растворителе или смеси растворителей, который содержит воду, имеющем pH 6,0-8,0, причем pH регулируется, по необходимости, добавлением таких добавок, как, например, гидрокарбонат или уксусная кислота, и соль, такую как бромид натрия или калия. Пригодной смесью растворителей является, например, этилацетат/толуол/вода или дихлорметан/вода.

В случае когда окислитель является комбинацией каталитического количества TEMPO и гипохлорита, продукт реакции, главным образом, содержит метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK)

Это соединение может циклизоваться в соединение формулы (F) в кислых условиях.

Пригодными кислыми условиями являются в общем случае органическая кислота в органическом растворителе.

Примерами подходящих кислых условий являются пара-толуолсульфоновая кислота в хлороформе или смесь бензолсульфоновой кислоты в существенно меньшем, чем стехиометрическое, количестве (предпочтительно меньше, чем пятая часть стехиометрического количества, более предпочтительно приблизительно десятая часть стехиометрического количества) и молекулярное сито MS3A в дихлорметане.

Соединение формулы (F) можно выделить способами, которые обычно используются в этой области синтетической органической химии, которые могут, например, включать выпаривание растворителя под вакуумом, растворение остатка в подходящем растворителе, фильтрование, промывание разными водными растворами и реэкстракцию объединенных водных растворов подходящим растворителем.

Изобретение также относится к способу получения бесилатной соли бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), который включает

(а) взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM)

с окислителем, и

(b) обработку продукта реакции, полученного на стадии (a), бензолсульфоновой кислотой в органическом растворителе или смеси органических растворителей так, чтобы получить соединение (P).

Соединение (P) можно выделить способами, которые обычно используются в этой области синтетической органической химии, которые могут, например, включать кристаллизацию бесилатной соли.

Для целей настоящего изобретения предпочтительным является получение соединения формулы (P) с оптической чистотой ≥95%, предпочтительно ≥99%, более предпочтительно ≥99,5% и наиболее предпочтительно >99,9%.

Предпочтительно соединение формулы (EM) является соединением формулы (E).

В предпочтительном варианте осуществления окислитель является комбинацией гипохлорита и каталитического количества TEMPO, в соответствии с которым соединение формулы (EM) обрабатывают раствором с 0,005-0,03 эквивалентом TEMPO и 1,0-1,8 эквивалентом гипохлорита таким образом, чтобы получить метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK)

(b) обработку соединения формулы (FK) бензолсульфоновой кислотой в органическом растворителе или смеси органических растворителей таким образом, чтобы получить соединение (P).

Органический растворитель или смесь органических растворителей, используемые на стадии (b), является органическим растворителем, способствующим в присутствии бензолсульфоновой кислоты циклизации метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK), образованию бензолсульфонатной соли и, возможно, кристаллизации этой соли.

Примерами пригодных смесей органических растворителей являются этилацетат и этанол, этилацетат и 2-пропанол, и этилацетат и метанол.

Предпочтительной смесью органических растворителей являются этилацетат и этанол.

Метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM), используемый в качестве исходного материала в вышеустановленном способе получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), можно получить способом, включающим

(a) взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D)

с диизопропиламидом лития (LDA) и бис-морфолинофосфорилхлоридатом (BMPC) таким образом, чтобы получить соединение формулы (E1)

(b) взаимодействие соединения формулы (E1) с (R)-1-амино-2-пропанолом или (S)-1-амино-2-пропанолом.

Стадию (a), в общем случае, проводят путем растворения соединения формулы (D) в апротонном растворителе и добавления LDA и BMPC. Обычно LDA добавляют до BMPC. Специалист в этой области также рассмотрит возможность добавления BMPC до LDA как существующую приемлемую альтернативу.

Пригодным апротонным растворителем является, например, тетрагидрофуран (THF), смесь THF с алкановым растворителем (например, гептаном) и аралкановым растворителем (например, этилбензолом), или сложный эфир, например, диэтиловый эфир.

В общем случае 1,0-1,5 эквивалента LDA и по меньшей мере 1,5 эквивалента BMPC используют.

Предпочтительно 1,0-1,2, в частном случае, 1,0-1,1 эквивалента LDA и по меньшей мере 2,0 эквивалента BMPC используют.

Стадию (b), в общем случае, проводят путем взаимодействия в апротонном растворителе соединения формулы (E1) с (R)-1-амино-2-пропанолом или (S)-1-амино-2-пропанолом с образованием соединения формулы (EM).

В одном варианте осуществления на стадии (b) соединение формулы (E1) можно подвергнуть взаимодействию с (S)-1-амино-2-пропанолом, получая в результате метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E').

Предпочтительно на стадии (b) соединение формулы (E1) можно подвергнуть взаимодействию с (R)-1-амино-2-пропанолом, получая в результате метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E).

Примером пригодного апротонного растворителя является THF, смесь THF с алкановым растворителем (например, гептаном) и аралкановым растворителем (например, этилбензолом) или сложный эфир, например, этиловый эфир.

Метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM) обычно выделяют и очищают перекристаллизацией из пригодного растворителя, предпочтительно растворителя, выбранного из группы этилацетата, изобутилацетата, 2-пропанола, толуола или этилацетата/гептана.

Метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D), используемый ранее как исходный материал для получения метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM), можно получить способом, включающим циклизацию соединения формулы (C)

обработкой основанием в органическом растворителе или смеси органических растворителей.

Пригодным органическим растворителем является, например, THF, DMF, ацетонитрил или метанол.

Пригодным основанием является, например, бикарбонат щелочного металла, например бикарбонат натрия, или третичный амин, например триэтиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диметиланилин и пиридин.

Метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D) можно очистить перекристаллизацией из вторичного спиртового растворителя, например изопропанола или изобутанола, предпочтительно, изопропанола, или из смеси растворителей, такой как, например, этилацетат/гептан.

Соединение формулы (C), используемое ранее в патентной заявке в качестве исходного материала для получения метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D), можно получить отщеплением ^tBoc-группы соединения (B)

путем обработки хлористым водородом.

Реакцию можно выполнить, растворяя соединение формулы (B) в полярном растворителе, таком как этанол или метанол, добавляя хлористый водород в 1,4-диоксан и, предпочтительно, охлаждая реакционную смесь.

Соединение формулы (B), используемое ранее в патентной заявке в качестве исходного материала для получения соединения формулы (C), можно получить обработкой (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А)

^tBoc-Glu(OMe)-OH в органическом растворителе в присутствии связывающего агента.

Пригодным органическим растворителем является, например, THF, DMF, дихлорметан или этилацетат.

Пригодные связывающие агенты включают агенты, выбранные из группы, состоящей из дициклогексилкарбодиимида (DCC), гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (HATU), гексафторфосфата 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC), ангидрида пропанфосфоновой кислоты T3P, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония PyBOP, изобутилхлорформиата, карбонилдиимидазола (CDI), хлоренамина или N,N'-диизопропилкарбодиимида (DIC).

В зависимости от связывающего агента можно использовать основание, такое как, например, диизопропилэтиламин (DIEA), триэтиламин (TEA) или N-метилморфолин (NMM) или может использоваться другая добавка.

Предпочтительным связывающим агентом является DCC, например, в дихлорметане или диметилформамиде (DMF).

Изобретение также относится к новому соединению, полезному в качестве исходного материала или промежуточного соединения для осуществления вышеуказанного способа получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), которое выбрано из группы, состоящей из

а) метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E)

b) метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK)

c)соединения формулы (E1)

d) соединения формулы (С)

или

e) соединения формулы (B)

Изобретение также относится к применению соединений формул (EM), (E), (E1), (FK), (C), (B) при получении соединения формулы (F) или его бесилатной соли (P), а также к применению указанного выше в тексте патентной заявки способа получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F), при получении бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) в соответствии с которым метиловый эфир 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) обрабатывают бензолсульфоновой кислотой в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из этанола, 2-пропанола, этанола/этилацетата, 2-пропанола/этилацетата и метанола/этилацетата. Образованную бесилатную соль (P) затем, по желанию, кристаллизуют из этого растворителя или смеси растворителей.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример А1

Получение соединения формулы (B)

222 г (801 ммоль) (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А)

(полученный, как описано в European Journal of Organic Chemistry, 2006, 13 2987-2990) и ^tBoc-Glu(OMe)-OH 230 г (881 ммоль) смешивали в виде твердых веществ и растворяли в 1200 мл дихлорметана, и раствор охлаждали до температуры -10°С. Раствор связывающего реагента, представляющего собой дициклогексилкарбодиимид DCC (165 г, 801 ммоль) в 400 мл дихлорметана, добавляли по каплям в течение 1 часа, поддерживая при этом внутреннюю температуру в интервале от -10°С до -5°С, затем раствор перемешивали в течение 40 часов при температуре от -5°С до 0°С. Суспензию фильтровали, остаток на фильтре промывали 1000 мл дихлорметана и фильтрат упаривали до желтого остатка, показывающего для главного продукта следующие значения ЯМР:

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 11,29 (уш.с., 1H); 8,65 (дт, 1H, J=4,8, 1,4); 8,50 (д, 1H, J=9,0); 7,91 (д, 1H, J=2,3); 7,86 (м, 2H); 7,59 (дд, 1H, J=9,0, 2,3); 7,45 (ддд, 1H, J=6,4, 4,0, 2,3); 5,27 (уш.д., 1H, J=6,4); 4,27 (уш.м., 1H); 3,60 (с, 3H); 2,52-2,14 (м, 2H); 2,04-1,82 (м, 2H); 1,36 (с, 9H), соответствующие соединению формулы (В).

Пример А2

Получение соединения формулы (С)

Соединение формулы (В) (1833 г, 2642 ммоль) растворяли в 2200 мл метанола при комнатной температуре. Раствор переносили в 10-литровый реактор и охлаждали до температуры ниже 20°С. К этому раствору добавляли хлористый водород (11200 ммоль) в 2800 мл 1,4-диоксана в течение 15 минут, поддерживая при этом температуру реакционной смеси от 15 до 10°С. Смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре от 15 до 10°С. Полученный раствор непосредственно использовали в примере А3, приведенном ниже. Этот раствор показал для главного продукта следующие значения ЯМР:

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 11,23 (уш.с., 1H); 8,63 (дт, 1H, J=4,6, 1,3); 8,36 (уш.д., 1H, J=4,3); 8,06 (д, 1H, J=1,3); 8,0 (м, 1H); 7,78 (дд, 1H, J=8,6, 2.4); 7,64 (м, 2H); 7,46 (д, 1H, 8,6); 4,00 (уш.м., 1H); 3,62 (с, 3H); 2,41-2,23 (м, 2H); 1,83-1,56 (м, 2H), соответствующие соединению формулы (C).

Пример А3

Получение метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D)

449 г (5343 ммоль) бикарбоната натрия суспендировали в 2000 мл ацетонитрила при энергичном перемешивании. Раствор соединения формулы (С), полученного в примере А2, указанном выше (1743 г, 763 ммоль), добавляли к суспензии четырьмя равными порциями при комнатной температуре в течение 30 минут (действительное соотношение растворителей метанол/1,4-диоксан/ацетонитрил: 3/4/10). Температура понизилась до 15°С с интенсивным газообразованием и небольшим пенообразованием после добавления каждой порции. После каждого добавления цвет изменялся с оранжевого (цвет раствора хлористого водорода) на желто-зеленый. Желто-зеленый раствор перемешивали при температуре выше 15°С в течение 3 часов 40 минут. Реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали ацетонитрилом и упаривали под вакуумом при температуре бани 50°С, получая 424 г вязкой смолы. Смолу растворяли в 1500 мл 2-пропанола при 85°С. После охлаждения выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали 2-пропанолом, и сушили при температуре 35°С под вакуумом, получая продукт в виде желтого кристаллического твердого вещества (215,8 г, 528 ммоль), имеющего следующие ЯМР значения:

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,69 (с, 1H); 8,52 (дкв, 1H, J=4,8, 1,6, 0,8); 7,99 (дт, 1H, J=8,0, 1,0); 7,73 (тд, 1H, J=7,8, 1,8); 7,54-7,43 (м, 2H); 7,28 (квд, 1H, J=7,6, 4,8, 1,0); 6,93 (д, 1H, J=8,6); 3,67 (дд, 1H, J=7,6, 6,1); 3,60 (с, 3H); 2,66-2,34 (м, 4H), соответствующие соединению формулы (D).

Для способа, описанного в примерах А1-А3, суммарный выход (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А) и метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D) составил около 67%. Химическая чистота выделенного твердого вещества, как определили с помощью ВЭЖХ (при 230 нм) была 98,35% и его оптическая (хиральная) чистота по ВЭЖХ (при 290 нм) была 100%.

Пример А4

Получение метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E)

1,36 кг (3,39 моль) соединения формулы (D) суспендировали в 3500 мл сухого тетрагидрофурана (THF) в атмосфере аргона и охлаждали до -18°С. 2М раствор диизопропиламида лития LDA (3,4 моль) в 1700 мл смеси THF/гептан/этилбензол добавляли в течение 90 минут. Добавление было экзотермическим, и температуру контролировали так, чтобы она была между -10 и -5°С. Затем смесь перемешивали в течение 105 минут при 0°С с последующим добавлением порциями бис-морфолинофосфорилхлоридата BMPC (1,74 кг, 6,78 моль) в течение 15 минут. Коричневую суспензию перемешивали в течение 150 минут, и температуру поддерживали между -5 и 0°С. Обнаружили, что аналитическое количество выделенного основного продукта имеет следующие ЯМР значения:

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,68 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 7,96 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,8 (тд, 1H, J=7,7, 1,8); 7,67 (дд, 1H, J=8,6, 2,3); 7,57 (д, 1H, J=2,0); 7,41 (ддд, 1H, J=7,5, 4,8, 1,2); 7,36 (д, 1H, J=8,6); 7,2 (м, 1H); 3,85-3,65 (м, 8H+3H); 3,33-3,19 (м, 8H); 2,76-2,45 (м, 4H), соответствующие соединению формулы (E1).

Раствор (R)-1-амино-2-пропанола (519 г; 6,91 моль) в сухом THF (1500 мл) добавляли в течение 105 минут и температуру поддерживали в интервале от +4 до -2°С. Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Второе добавление (R)-1-амино-2-пропанола (102 г; 1,36 моль) в сухом THF (150 мл) выполнили за 5 минут. Перемешивали еще 25 часов, затем выпарили в значительной степени.

К пастообразному остатку добавляли дихлорметан (5 л) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 л). Слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором водного хлорида аммония (2,5 л) и водой (2 л). Каждый водный слой реэкстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из горячего (95°С) толуола после медленного охлаждения и фильтрования в виде желтоватого твердого вещества с 56% выходом (876 г) со следующими значениями ЯМР:

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,6 (ддд, 1H, J=4,8, 1,6, 1,0); 7,87 (дм, 1H, J=7,8); 7,79 (тд, 1H, J=7,5, 1,7); 7,51 (дд, 1H, J=8,7, 2,3); 7,39 (д, 1H, J=2,3); 7,36 (ддд, 1H, J=7,4, 2,5, 1,4); 7,13 (д, 1H, J=8,8); 5,76 (уш.т, 1H); 5,19 (уш., 1H); 3,98 (м, 1H); 3,71 (с, 3H); 3,5-3,2 (м, 3H); 2,9-2,3 (м, 4H), 1,17 (д, 3H, J=6,3), соответствующими соединению формулы (E). Химическая чистота, как определили с помощью ВЭЖХ (254 нм), была 98,77%. Оптическая чистота, как определили с помощью ВЭЖХ (290 нм), была 99,54%.

Пример А5

Получение метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) с использованием периодинана Десс-Мартина в качестве окисляющего агента

Соединение формулы (E) (874 г, 1,9 моль) растворяли в бутаноне (7,8 л) и нагревали до 30°С. Периодинан Десс-Мартина (968 г, 2,28 моль) добавляли порциями. Вскоре после добавления первых количеств твердое вещество образовалось, являясь нерастворимыми побочными продуктами реагента. Температура реакционной смеси увеличилась до 43°С после того, как полностью закончили добавление. Эту температуру поддерживали в течение 45 минут. Снова добавляли периодинан Десс-Мартина (242 г, 0,58 моль). Перемешивание продолжали в течение 40 минут. Затем летучие компоненты в значительной степени удаляли под вакуумом и остаток разбавляли этилацетатом (10 л). Твердые вещества удаляли фильтрованием и промывали этилацетатом (0,5 л). Объединенные фильтраты после обоих опытов промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (7 л) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (7 л). Объединенные водные слои реэкстрагировали этилацетатом (0,5 л). Объединенные органические слои экстрагировали три раза 1N соляной кислотой (4 л, 2×2 л). Объединенные водные слои промывали этилацетатом (100 мл). Этилацетат (7 л) добавляли к водному слою с последующим медленным добавлением 1N раствора гидроксида натрия (8 л) при энергичном перемешивании. При pH от 4 до 5 продукт уходил в органический слой, на что показало изменение цвета слоев. После завершения добавления значение pH было 9. Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом (1 л). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Получали неочищенный продукт в виде коричневой смолы (783 г, с химической чистотой по ВЭЖХ при 230 нм = 93,91%, хиральной чистотой по ВЭЖХ (250 нм) = 98,47%), который все еще содержал 13% масс. этилацетата и который имел следующие ЯМР значения:

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,58 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 8,19 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,8 (тд, 1H, J=7,7, 1,8); 7,72 (дд, 1H, J=8,6, 2,3); 7,66 (д, 1H, J=2,3); 7,34 (ддд, 1H, J=7,6, 4,8, 1,2); 7,31 (д, 1H, J=8,6); 6,87 (дм, 1H, J=1,0); 4,09-4,02 (м, 1H); 3,68 (с, 3H); 2,9-2,7 (м, 4H); 2,35 (д, 3H, J=1,0), соответствующие соединению формулы (F). Рассчитанная молекулярная масса составила 640 г/моль, что соответствует выходу 76%.

Пример А6

Получение метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F), применяя комбинацию каталитического количества TEMPO и гипохлорита как окисляющего агента с последующей кислотной циклизацией

а) Образование метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксо-пропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK) в смеси этилацетат/толуол

230 мг (0,5 ммоль) соединения формулы (E) растворяли в 1 мл дихлорметана и охлаждали до менее чем 0°С (в бане лед/этанол), чтобы получить желтоватый раствор. Добавляли 4,2 мг бикарбоната натрия (0,05 ммоль) и 2,6 мг бромида натрия (0,025 ммоль). Добавляли 0,78 мг (0,005 ммоль) TEMPO, а потом сразу 0,33 мл 2,1 моль/л раствора NaOCl (0,7 ммоль). Органический слой был бесцветным, а водный слой - желтоватым. Реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи. ВЭЖХ показала на кетон в качестве основного продукта и отсутствие соединения формулы (E). Выделенный основной продукт показал следующие ЯМР значения:

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,65 (ддд, 1H, J=4,8, 1,8, 0,8); 7,93 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,8 (тд, 1H, J=7,7, 1,8); 7,52 (дд, 1H, J=8,6, 2,3); 7,41 (д, 1H, J=2,3); 7,36 (ддд, 1H, J=7,5, 4,8, 1,2); 7,2 (д, 1H, J=8,8); 4,25 (дд, 2H, J=90, 20); 3,71 (с, 3H); 3,36 (м, 1H); 2,85-2,40 (м, 4H); 2,21 (с, 3H), соответствующие соединению формулы (FK).

b) Циклизация до соединения формулы (F)

1,83 г (4 ммоль) соединения формулы (FK) растворяли в 15 мл хлороформа. 76 мг (0,4 ммоль) пара-толуолсульфоновой кислоты добавляли и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили сульфатом магния и упаривали. Выделенный основной продукт показал следующие ЯМР значения:

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,58 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 8,19 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,8 (тд, 1H, J=7,7, 1,8); 7,72 (дд, 1H, J=8,6, 2,3); 7,66 (д, 1H, J=2,3); 7,34 (ддд, 1H, J=7,6, 4,8, 1,2); 7,31 (д, 1H, J=8,6); 6,87 (дм, 1H, J=1,0); 4,09-4,02 (м, 1H); 3,68 (с, 3H); 2,9-2,7 (м, 4H); 2,35 (д, 3H, J=1,0), соответствующие соединению формулы (F).

Пример А7

Получение бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) посредством однореакторного проведения циклизации соединения формулы (FK) и образование соли

2 г (3,63 ммоль) соединения формулы (FK) растворяли в 12 мл этилацетата при комнатной температуре. 0,563 г (3,56 ммоль) бензолсульфоновой кислоты растворяли в 5,6 мл этанола и по каплям в течение 5 минут добавляли к реакционной смеси. Осаждение. Через 1 час твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом с образованием 1,09 г не совсем белого твердого вещества со следующими ЯМР значениями:

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,60 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 8,20 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,9 (м, 2H); 7,8 (м, 2H); 7,53 (д, 1H, J=1,2); 7,47 (д, 1H, J=8,8); 7,44-7,36 (м, 4H); 4,46-4,39 (м, 1H); 3,62 (с, 3H); 3,0-2,6 (м, 4H); 2,43 (с, 3H, J=1,0), соответствующими соединению формулы (P). Химическая чистота, как определено ВЭЖХ (230 нм), составила 99,07%, и оптическая чистота, как определено ВЭЖХ (290 нм), составила 99,98%.

Пример А8

Получение бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) из метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F)

Неочищенное соединение формулы (F) (783 г остатка из примера А5) растворяли в этилацетате (3,8 л). Раствор бензолсульфоновой кислоты (228 г, 1,44 ммоль) в этаноле (1,8 л) добавляли в течение 50 минут при перемешивании. Полученную в результате вязкую желтую суспензию перемешивали еще 50 минут. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом (0,6 л), затем сушили в течение ночи при 45°С и 125 мбар в сушильном шкафу. Выход составил 702 г (81%) белого твердого вещества с химической чистотой, как определено ВЭЖХ (230 нм), 99,35% и оптической чистотой, как определено с помощью ВЭЖХ (250 нм) 99,91%, со следующими ЯМР значениями:

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,60 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 8,20 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,9 (м, 2H); 7,8 (м, 2H); 7,53 (д, 1H, J=1,2); 7,47 (д, 1H, J=8,8); 7,44-7,36 (м, 4H); 4,46-4,39 (м, 1H); 3,62 (с, 3H); 3,0-2,6 (м, 4H); 2,43 (с, 3H, J=1,0), соответствующими соединению формулы (P).

Настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты (F) и бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты, который включает взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (EM) с окислителем и, необязательно, обработку продукта реакции в кислых условиях, а также промежуточным соединениям (С) и (В). Технический результат - упрощение и удешевление способа получения за счет снижения числа стадий. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 пр.

1. Способ получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F)

который включает взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ)

с окислителем, который является соединением гипервалентного йода формулы (DM)

в которой R1 представляет собой ацил, такой как 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-он(периодинан Десс-Мартина).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (ЕМ) является метиловым эфиром 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (Е)

3. Способ получения бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (Р), который включает
(а) взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ)

с окислителем, который является соединением гипервалентного йода формулы (DM)

в котором R1 представляет собой ацил, такой как 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-он(периодинан Десс-Мартина), и
(b) обработку продукта реакции, полученного на стадии (а), бензолсульфоновой кислотой в органическом растворителе или смеси органических растворителей с тем, чтобы получить соединение (Р), или, как один из вариантов, (с) выделение соединения (Р) способами, которые обычно применяются в синтетической органической химии.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что соединение формулы (ЕМ) является метиловым эфиром 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (Е)

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает получение метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ) способом, включающим взаимодействие соединения формулы (Е1)

с (R)-1-амино-2-пропанолом или (S)-1-амино-2-пропанолом.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что соединение формулы (Е1) подвергают взаимодействию с (R)-1-амино-2-пропанолом.

7. Способ по п. 5 или 6, отличающийся тем, что метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ) подвергают кристаллизации из растворителя или смеси растворителей, таких как этилацетат, изобутилацетат, 2-пропанол, толуол или этилацетат/гептан.

8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы
(Е1), как показано в п. 5, способом, включающим взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы
(D)

с диизопропиламидом лития (LDA) и бис-морфолинофосфорилхлоридатом (ВМРС).

9. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию получения метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D) способом, включающим циклизацию соединения формулы (С)

путем обработки основанием в органическом растворителе или смеси органических растворителей.

10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию получения соединения формулы (С) путем отщепления ^tBoc группы от соединения формулы (В)

при обработке хлористым водородом.

11. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию получения соединения формулы (В) путем обработки (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А)

^tBoc-Glu(OMe)-ОН в присутствии связывающего агента.

12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из а) соединения формулы (С)

или
b) соединения формулы (В)

13. Применение
а) соединения формулы (С)

или
b) соединения формулы (В)

в способе по п. 1 для получения соединения формулы (F) или в способе по п. 3 для получения соединения формулы (Р).