Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)
Изобретение относится к новому соединению ряда бензофуроксана, используемому при сердечно-сосудистых заболеваниях, представленному общей формулой (I), и его фармацевтически приемлемым солям, где R представляет -O-(СН2)n-X-R'; n = от 1 до 6; X представляет -NHC(O)- или кислород, R' представляет низший алкил (C1-C8), ароматическое, гетероароматическое, выбранное из группы, включающей пиридил, замещенное или незамещенное насыщенное гетероциклическое кольцо с одним гетероатомом, таким как азот, где заместитель является низшим алкилом; или R выбирают из (а), (b), (с), (d) или (е), где R'' представляет водород, нитро, R"' представляет водород, низший алкил. В изобретении также раскрывается способ получения соединений общей формулы (I). Также описано применение соединений в качестве NO доноров и/или при коронарных заболеваниях сердца и фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I) в качестве активных ингредиентов. В изобретении также описан способ лечения коронарных сердечных заболеваний у млекопитающего, включая человека, путем введения эффективного количества соединения формулы I. 7 с. и 19 з.п. ф-лы, 3 табл., 2 ил.
1. Соединения ряда бензофуроксана, представленные общей формулой (I)
и их фармацевтически приемлемые соли,
где R представляет -О-(CH2)n-X-R';
n принимает значения от 1 до 6;
Х представляет -NHC(O)- или кислород;
R' представляет низший алкил, имеющий 1 - 8 атомов углерода, ароматическое кольцо, гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиридил, замещенное или незамещенное насыщенное гетероциклическое кольцо с одним гетероатомом, таким, как азот, где заместитель является низшим алкилом, имеющим от 1 до 8 атомов углерода;
или R выбирают из
где R" представляет водород, нитро,
R"′ представляет водород, низший алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода.
2. Соединение по п.1, в котором замещение осуществляется в положение 5(6).3. Соединение по п.1 или 2, где Х представляет -NHC(O)- и n равно 1 или 2.4. Соединение по пп.1, 2 или 3, где указанное соединение представляет гидрохлорид 5(6)-(2-никотинамид-этилоксикарбонил)бензофуроксана.5. Соединение по п.1 или 2, где указанное соединение представляет 5(6)-(3-пиридин-метоксикарбонил)бензофуроксан.6. Соединение по п.1 или 2, где указанное соединение представляет 5(6)-((±))-2,2-диметил-1,3-диоксалан-4-метилоксикарбонил)бензофуроксан.7. Соединение по п.1 или 2, где указанное соединение представляет 5(6)-(2-пиролидинон-этилоксикарбонил)бензофуроксан.8. Соединение по п.1, 2 или 3, где указанное соединение представляет гидрохлорид 5(6)-(2-изоникотинамид-этилоксикарбонил)бензофуроксан.9. Соединение по п.1 или 2, где указанное соединение представляет 5(6)-(2-этокси-этилоксикарбонил)бензофуроксан.10. Соединение по п.1 или 2, где указанное соединение представляет 5(6)-(2-гидрокси-пропилоксикарбонил)бензофуроксан.11. Соединение по п.1 или 2, где указанное соединение представляет 5(6)-(изосорбид-мононитратоксикарбонил)бензофуроксан.12. Соединение по п.1 или 2, где указанное соединение представляет 5(6)-(2,3-дигидроксипропилоксикарбонил)бензофуроксан.13. Соединение по п.1 или 2, где указанное соединение представляет 5(6)-(2-метилоксиэтилоксикарбонил)бензофуроксан.14. Соединение по п.1 или 2, где указанное соединение представляет 5(6)-(2-морфолиноэтилоксикарбонил)бензофуроксан.15. Способ получения производных бензофуроксана общей формулы (I), как определено в п.1, включающий взаимодействие карбоксибензофуроксана и соответствующего спирта в присутствии 4-диметиламинопиридина и N,N’-дициклогексилкарбодиимида и, необязательно, превращение полученного таким образом соединения в его фармацевтически приемлемую соль.16. Способ получения производных бензофуроксана общей формулы (I), как определено в п.1, включающий взаимодействие хлоркарбонилбензофуроксана и соответствующего спирта в присутствии основания, такого, как триметиламин, и органического растворителя и, необязательно, превращение полученного таким образом соединения в его фармацевтически приемлемую соль.17. Способ получения 5(6)-(2-метилоксиэтилоксикарбонил)бензофуроксана, включающий взаимодействие карбоксибензофуроксана с соответствующим спиртовым раствором НСl и, необязательно, превращение полученного таким образом соединения в его фармацевтически приемлемую соль.18. Способ получения 5(6)-[(2,3-дигидрокси-пропилокси)карбонил]бензофуроксана, включающий расщепление кеталя, 5(6)-((±)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метилоксикарбонил)бензофуроксана, в мягких кислотных условиях при подходящей температуре в подходящем растворителе и, необязательно, превращение полученного таким образом соединения в его фармацевтически приемлемую соль.19. Соединение, как определено в п.1, в качестве толерантностойкого антиангинального соединения, применяемого при сердечно-сосудистых заболеваниях, таких, как коронарные сердечные заболевания.20. Соединение, как определено в п.19, выбранное из группы, состоящий из:(a) гидрохлорида 5(6)-(2-никотинамид-этилоксикарбонил)бензофуроксана;
(b) 5(6)-(3-пиридин-метоксикарбонил)бензофуроксана;
(c) 5(6)-((±))-2,2-диметил-1,3-диоксалан-4-метилоксикарбонил)бензофуроксана;
(d) 5(6)-(2-пиролидинон-этилоксикарбонил)бензофуроксана;
(e) гидрохлорида 5(6)-(2-изоникотинамид-этилоксикарбонил)бензофуроксана;
(f) 5(6)-(2-этоксиэтилоксикарбонил)бензофуроксана;
(g) 5(6)-(2-гидроксипропилоксикарбонил)бензофуроксана;
(h) 5(6)-(изосорбид-мононитратоксикарбонил)бензофуроксана;
(i) 5(6)-(2,3-дигидроксипропилоксикарбонил)бензофуроксана;
(j) 5(6)-(2-метилоксиэтилоксикарбонил)бензофуроксана.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая толерантностойким антиангинальным действием, содержащая фармацевтически активное количество соединения общей формулы (I) по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.22. Фармацевтическая композиция по п.21 в форме перорального состава.23. Фармацевтическая композиция по п.22, где указанный фармацевтически приемлемый носитель выбирают из одного или нескольких соединений, таких, как крахмал, лактоза, поливинилпирролидон (к-30), тальк и стеарат магния.24. Фармацевтическая композиция по п.21 в форме парентерального состава.25. Способ получения парентерального состава по п.24, включающий растворение активного ингредиента общей формулы (I) в полиэтиленгликоле 400 и разбавление полученного таким образом раствора изотоническим раствором или водой до желаемой концентрации.26. Способ лечения коронарных сердечных заболеваний у млекопитающего, включая человека, включающий введение эффективного количества соединения I, как определено в п.1.
