Способ получения производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1992 года по МПК C07D281/10 A61K31/554 A61P9/00 

см

Цель изобретения - получение новых производных 1,5-бензотиазепина, обладающих более широким спектром фармакологического действия и повышенной эффективностью.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.

Целевые продукты способа, как и исходные соединения, включают либо два вида стереоизомеров, т.е. циси транс-изомеры, или четыре вида оптических изомеров, т.е. (+)-цис, (-)-цис, (+)-транс; (-)-транс-изомеры, или их смеси, базирующиеся на двух асимметрических атомах углерода в молекуле.

Пример.

1. В 50 мл диметилсульфоксида, содержащего 590 мг гидроокиси калия, растворяют 3,3б г (+)-цис-2-(-метоксифенил)-3 окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она и раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Затем к раствору добавляют 1,75 г 1-хлор-2-метансульфонилоксиэтана и смесь перемешивают при комнатной температуре. После окончания реакции смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют эсгилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и затем .растворитель отгоняют. После растворения остатка в эфире и выдерживания нерастворимые исходные материалы удаляют фильтрацией Фильтрат конденсируют для .удаления растворителя. Полученные маслянистые продукты очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюентом служит смесь хлороформ - этилацетат в отношении 20:1) и перекристаллизовывают из этанола. Получают смесь в отношении 9:1 (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3 окси-5-(2-хлорэтил)-8-хлор-2,3 -дигидро-1 ,5-бензогиазепин-+ (5Н) -она и (+)-цис-2- (t-метоксифенил) -3-окси-5- 2- (метансульфонилокси) -этил -8-хлор-2, 3-дигидг о-1 ,5-бензотиазепин-f(5H)-oHa, т.пл.- 125-128с.

Масс-спектр (т/н): Зб5, Зб8 (M -CHjSO)..

2. Этот продукт (1,03 г) растворяют в 10 мл диметилформамида и к раствору добавляют 90 кг 51 -ного раствора диметиламинотолуола и смесь перемешивают при комнатной температуре б2 ч. Далее к смеси добавляют 180 мг 51%-ного раствора диметиламина в толуоле и смесь перемешивают при комнатной температуре. После завершения реакции к смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюентом служит смесь хлороформ этанол в отношении 95:5), перекристаллизовывают из смеси растворителя этилацетат --н-гексан и получают 687 кг (+)-цис-2-(j-метоксифенил)-3-окси-5- 2-(диметиламино)-этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- -(5Н)-она, т.пл. 122-12|С (разл.).

П р и м е р 2.

1.В 150 мл диметилсульфоксида, содержащего 1,77 г гидроокиси калия, растворяют 10,08 г (+)-цис-2-Cj-Meтоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазепин-4 (5Н)-она и раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Далее к раствору добавляют t, 70 г 1-бром-2-хлорэтана

и смесь перемешивают при комнатной температуре. После завершения реакции смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. После промывки, экстракта водой и сушки раст воритель отгоняют. Остаток pactвopяют в эфире, выдерживают и выпавший в осадок материал удаляют фильтрацией. Фильтрат конденсируют отгонкой большей части растворителя. Остаток выдерживают и выпавшие в осадок кристал лы собирают фильтрацией. Получают кг неочищенного продукта. Фильтрат подвергают хроматографии на колон ке силикагеля (элюентом служит смесь хлороформ - этилацетат в отношении 5 20:1), полученный неочищенный продукт объединяют с полученным ранее неочищенным продуктом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,9 г (+.) -цис-2- ((-метоксифенил) -З-окси-5-(2-хлорэтил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-ч-(5Н)-она, т.пл.128131°С.

-1

ИК-спектр, д,(; (нуйол) , см 3460, 1660, 1590

Масс-спектр (га/е): 399, 397 (М).

2.Это соединение, раствор диметиламина в толуоле и диметилформамид подвергают взаимодействию и об работке таким же образом, как описано в примере 1. 2 и получают (+)-цис -2-(-метоксифенил)-3-окси-5- 2-(диметиламино)-этил -8-хлор-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазепин-(5Н)-он, т.пл. 122-124°С (разл.). П р и м е р 3. 1.К смеси 3 мл уксусного ангидрида и- 2 мл уксусной кислоты добавляют 48А мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-5-(2-хлорэтил)-8-хлор-2,3-ДИГидро-1,5-бензотиазепий-(5Н) -она и смесь перемешивают при . После завершения реакции смесь конденсируют при пониженном давлении для отгонки растворителя. После раст ворения остатка в толуоле его концен трируют досуха при пониженном давлении и получают 535 мг (+)-цис-2-( -метоксифенил)-З-ацетокси-5-(2гхлорэтил)-8-хлор- -, З-дигидро-1 ,5-бензотиазепин-(5Н)-она в виде масла. ИК-спектр , 5 (жидкость) ,см , 1680, 1600, 1580. Масс-спектр (ш/е) : 439, (М ). 2.Это соединение, раство диметиламина в толуоле и диметилформамид подвергают взаимодействию и об работке таким же способом, который описан в примере 1 2 и получают (+)-цис-2-(А-метоксифенил)-З-ацетокси-5- 2г(димeтилaминo)-этилJ-8-xлop-2,З-Дигидро-1,5-бензотиазепин-Ц-(5Н)-он. Малеат этого соединения: т.пл.158 1бО С (перекристаллизация из этанола Обработкой соответствующих исходных соединений способами, описанными в примерах 1-3, можно получить соеди нения, приведенные в примерах k-2, П р и м ер t. ( + )-цис-2-(if-Heтоксифенил)-3-окси-5- 2-(диметиламино)-этил -9-хлор-2,3 дигидро-1,5-бензоазепин-(5Н)-он, пепхлорат, 1/ гидрата, т.пл. 190-192°С. П р и м е р 5. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино)-этил -9-хлор-2 ,3-диг.идро-1 ,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, гидрохлорид, моногидрат, т.пл. l4o-l43°C. П р им е р 6. (t)-цис-2-(-Метилфенил) -3-окси-5- 2- (диметиламино)-этилЗ-8-нетил-2,3-Дигидро-1,5-бензотиазепин-(5Н)-он, т.пл. 1Л2-1 3°С (перекристаллизация из этилацетата). П р и м е р 7 (±)-ЦИС-2-(-метилфенил )-3 -а цетокси-5- 2- (диметиламино) -этил -8-метил- 2 ,3-дигидро-Т,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, гидрохлорид т.пл, l8t-l86C (перекристаллизация из смеси изопропанол - эфир). Это соединение после перекристал- i лизации из смешанного растворителя ацетон - изопропанол имеет .пл.190192 С, обладая свойствами кристаллического полиморфизма. Фумарат этого соединения: т.пл. 173,5-175,5°С (разл.), перекристаллизация из этанола. Это соединение, перекристаллизованное из метанола, имеет т.пл. 172,5-1 С, перекристаллизованное из воды имеет т.пл. 19Т,9°С, проявляя таким образом свойства полиморфизма кристаллов. Метансульфонат этого соединения: т.пл. 124-128 С, перекристаллизация из изопропанола. П р и м е р 8. (+)-цис-2-(t-Метилфенил) -3-ацетокси-5 2-(диметиламино) -этилД-8-метил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, малеат, т.пл. -jglf- q Q (разл.), перекристаллизация из этанола. 83,7° (с .0,362, метанол). Оксалат этого соединения: т.пл. 179-180 С перекристаллизация из этаНола J., . 88,2° (с 0,288, метанол). П р и м е р 9. (-)-цис-2-(4-Метиленил)-3-ацетокси-5-Г2-(диметиламино)-этил -8-метил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-он. Оксалат этогосоединения: т.пл. 179,5-181 С (разл.), перекристаллиация из этанола. ,° -83,8 (с 0,333, метанол). Малеат этого соединения: . 95-197,5°С (разл.).перекристаллизаия из этанола. -83,6° (с 0,50, метанол). Фумарат этого соединения: т.пл. 10-212°С (разл.), перекристаллизация з этанола. W -91,3° (с 0,323, метанол). L-.(+)-Тартрат этого соединения: .пл. С, перекристаллизация з смеси растворителей этанол - эфир. П р и м е р 10. (+)-цис-2-(-Меоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(диметилмино )-этил -8-хлор-2 , З-Дигидро-1,5бензотиазепин- (5Н) -он, гидрохлорид, .пл. 127-131°С (разл.). I П р и м е р 11. (+)-иис-2(4-Метокифенил-3-ацетокси-5- 2- (диметиламио) -этилJ-8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензоазепин- (5Н)-он, гидрохлорид, т.пл . П р и м е р 12. (+)-цис-2-(«-Метоксифенил)-3-окси-5- 2-{Н-метил-Ы-этиламино)-этит-8 хлор-2,3-дигидро -1 ,5 6eH3OTMd3enMH-i(5Н)-он, гидрохлорид, т.пл. 132-135°С (разл.). П р и м е р 13 (+)-цис-2-({-Меток сифенил)-3-ацетокси-5- 2-(М-метил-Н-этиламино)этил1-8-хлор-2,3-дигидро -1,5 бензотиазепин- (5Н) -он, гидрохлорид , т.пл. 229-232°С (разл.). П р .и м е р 14. (+)-цис-( -Метокс фенил)-3-ацетокси-5- 2-(Н-метил-Н-этиламино)-этил1-8-хлор-2,3 дигидро -1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, тартрат т.пл. 128-133°С (разл.). П р и мер 15. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3 окси-5- 2-(диэтиламино)-зтил2-8-хлор-2,3-дигидро 1,5-бенэотиазепин-4(5Н)-он, фумарат. П р и м е р 16 (+)-цис-2--(4-Нетоксифенил)-3 ацетокси-5- 2-(диэтиламино)-этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-(5Н)-он, оксалат, т.пл. 183-18,5С (разл.). Приме р 17. (+)-цис-2-(Ц-Меток сифенил)-3-окси-5- 2-(м-метил-Н-н-пропиламино)-этилJ-8-xлop-2,3 дигиДро-1 ,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он, гидробромид, т.пл. 82-83 0 (разл.). П р и м е р 18. (+)-цис-2-(-Метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(н-нетил -N-н-пpoпилaминй)-зтилJ-8-xлop-2,3 -дигидро-1 ,5 бензотиазепий-+ (5Н) -он , т.пл. 1Э7-198°С (разл.). оксалат, Пример 19. (+)- цис-2-(1-Метоксифенил)-З-пропионилокси-5-f2-(ди метиламино)-этил1-8-хлор-2,З-ДИГИДРО -1,5-бензотиазепин-А(5Н)-он, оксалат т.пл.. 130Ч. Приме р 20. (+)-цис-2-,(4-Метоксифенил) -3 н-бутирилокси-5 2-(диметиламино)-этилТ-В-хлор-2,3 дигидро-1 ,5 бензотиазепин +(5Н)-он, оксалат, т.пл. 1МО-1+2С. П р и м е р 21. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-З-н-вллерилокси-5-f2-(ди метиламино) -этил|-8-хлор-2,3 дигидро -1,5-бензотиазепин-А(5)-oHj оксалат, т.пл. 1б7-1б9°С. П р и м е р 22. (+)-цис-2-( -Метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(диметил амино) -этил -9-фтор-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазепин-4(5Н) -он, гидрохЛорид т.пл. 200-20 4 С (разл. мутный распла при 19t°C). 1 08 П р и м е р 23. ( + )-циc-2-( -Heтоксифенил) -3-оксм-5-{ 2- (диметилами но)этйл -8-фтор-2,З-ДИГИДРО-1,5-бензотиазепин-(5Н)-он, гидрохлорид, т.пл. 197-198°С. П р и м е р . (+)-Цис-2-(А-Метоксифенил) -.3 окси-5-Г 2- (диметиламино)этил -9-фтор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, гидрохлорид, т.пл. 202-205 0 (мутный расплав при . ... Производные 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, полученные по предлагаемому способу, обладают высокой гипотензивной активностью, це-, ребральной и коронарной сосудорасширяющей активностью и/или активностью ингибировать агрегацию тромбоцитов и могут быть использованы для лечения предотвращения заболеваний мозга, таких как цереброзаскулярное сокращение, церебральная ишемия, церебраль ный инфаркт, или сердечных заболеваний, как стенокардия и инфаркт. Гипотензивная и церебральная сосу- дорасширяющая активность у 1,5 бензотиазепинов выявлена впервые. В приводимых ниже экспериментах были исследованы гипотензивная активность, церебральная сосудорасширяющая активность и коронарная сосудорасширяющая активность соединений полученных по предлагаемому и известному способам. Все испытуемые соединения, которые были использованы в этих сравнительных испытаниях, перечислены ниже. Соединения, полученные по предлагаемому способу: 1 , (+)-цис-2- (-Метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-диметиламино)- тил1-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотеазепин-(5Н)-он, гидрохлорид. 2.(+)-цис-2-(+-Метоксифенил)-3- а цетокси-5 (2-диметиламино) -этил 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-Ц(5Н)-он, гидрохлорид. 3.(+)-цис-2-(it-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-Г2-(Ы-метил-К-этиламино)-этил1-8-хлор-2,3 ДИгидро-1,5-бензотиазепин-Ц(5Н)-он, L-тартрат. k, (4-)-цИс-2-(4-МетЬксифенил)-3-ацетокси-5- 2- (димет.иламино)-этил -9-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он.

Соединения,полученные по известно му способу.

5.(+)-цис-2- (4-Метоксифенил)-3 -ацетокси-5- 2-(димeтилaминo)-этилj-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-(5Н) -он, гидрохлорид - Дилтиазем.

6.(+)-цис-2-( -Метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламин) ,3-Дигидро-1 .З-бензотиазепин- СЗН)-он, гидрохлорид.

7.(+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3 -ацетокси-5- 2- (диметиламино) -этил -7 хлор-2,3 дигидро-1,5 бензотиазепин-(5Н)-он, гидрохлорид.

8.{+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-С2-диметиламино)-этил -7

Кровяное давление, измеренное непосредственно перед введением испытуемого соединения

Результаты испытаний приведены в табл. 1 и 2. Примем в табл. 1 приведена гипотензивная активность каждого испытуемого соединения, которая была оценена через ч после введени испытуемого соединения, в табл. 2 гипотензивная активность, которая была оценена через 1,2,4,6 и 8 ч

после его введения.

Эксперимент 2. Определение гипотензивной активности и острой токсичности соединений.

Гипотензивная активность. Эксперименты проводили по методике, описанной в эксперименте 1, с тем отличием, что испытуемые соединения вводили орально в дозах 10, 30 и 100 мг/кг соответственно. Гипотензивную активность испытуемого соединения оценивали по т.е. дозе, которая требуется, чтобы вызвать . снижение на 5 мм рт.ст, кровяного давления,

Острая токсичность. Испытуемое соединение, растворенное или суспендированное в воде, вводили орально самцам мышей (масса тела г). Вычисляли ЛДуо испытуемого соединени

Результаты испытаний приведены в табл. 3.

Эксперимент 3. Определение церебральной сосудорасширяющей активност

Самцов собак весом 10-20 кг анестезировали пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенное введение). змеряли ток крови в вертебральной

09908

-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-(5Н)-он, гидрохлорид.

Эксперимент 1. Определение гипотензивной активности.

Испытуемое соединение, растворенное или суспендированное в воде, вводили орально в дозе 30 мг/кг спонтанно гипотензивным крысам (НР) , го/зо Q давшим в течение ночи. После введения испытуемого соединения систолическое кровяное давление у крыс измеряли с помощью плотизмографии хвоста. Гипотензивную активность испытуемых динений оценивали по снижению кровяного давления (Дмм. рт.ст.), которое вычисляли по формуле

Кровяное давление, измеренное после введения испытуемого соединения

артерии непрерывно с помощью электромагнитного потокомера при искусственном дыхании. Испытуемое соединение, растворенное или суспендированное в 5%-ном водном растворе глюкозы, инъецировали в вертебральную артерию. Церебральную сосудорасширяющую :активность испытуемого соединения оценлвали по отношению мощности указанного, соединения к папаверину, ее рассчитывали по кривым доза - ответ.

Как показали исследования, церебральная сосудорасширяющая активность соединения 1 равна 25; соединения 4 - 17,9, а известного соединения 8Экспер()мент Ц. Определение коронарной сосудорасширяющей активности. Самцов собак весом 15-24 кг анестезировали пентобарбиталом натрия (30-35 мг/кг, внутривенно). После торакотомии непрерывно измеряли поток крови из левой периферической артерии с помощью электромагнитного потокомера. Испытуемое соединение, растворенное в физиологическом солевом растворе, инъецировали в кЪронарную артерию в дозе 3 или 10 мкг/кг. В качестве положительного контроля тем же собакам после того, как у них восстанавливался нормальный кровоток, в коронарную артерию инъецировали дилтиазем (соединение 5), растворенный в физиологическом солевом растворе. Оценивали коронарную сосудорасширяющую активность испытуемого соединения- и дилтиазема соответственно в

1709908отношении повышения общего кровотока, формуле:

которое рассчитывали по следующей |

I Повышение об1чего кровотока Пик ответа коронарного

LKpoBOTOKa, Д мл/мин J | мийуты J Полупериод.- время в течение которого по крайней мере поддерживаетс половина пика ответа коронарного кро вотока . Повышение общего кров -Соотношение соединенияд Г1олученно мощности Повышение общего кров ,дилтиазема (соединени Результаты испытаний приведены в табл. . Как видно из табл. 1-3, соединения 1-jj полученные по предлагаемому способу.показали значительно более высркую и более длительно действующую гипотензивную активность по срав нению с соединениями 5-7. Как видно из табл. 1, соединения I- показали снижение кровяного давления на i«5,2-71,6 мм рт.ст., тогда как снижение кровяного давления, полученное -при введении соединений 5-7,.составляет не более Й,3 мм рт.с т.е. гипотензивное действие с эединений l-i примерно в 3,2-5,0 раз сильнее, чем известных соединений 5-7. Как видно из табл. 2, гипотензивная активность соединения 1 более че в 5 раз выше активности соединений 5 и 7, когда их сравнивают через 8 ч после введения. В частности, при определении через 8 ч после введения гипотензивная активность соединения выше активности соединения 7, полученной через 1 ч после его введения. Как видно из табл. 3, гипотензивная активность (,145) соединения 1 по крайней мере в 6,1 раза выше активности соединений 5 (дилтиазем) и 7,а порог безопасности для соединения 1 в 7,8 раза выше, чем для соединений 5 (дилтиазем) и 7. Как видно из табл. , церебральна сосудорасширяющая активность соединения 1 примерно в 5 раз выше, чем .активность соединения 8, а коронарна сосудорасширяющая активность соединения 1 примерно в 2-3 раза выше чем активность соединений 5 (дилтиазем) и 7. Таким образом, по сравнению с известными соединениями 5-8 соединения 1-4, полученные, по предлагаемому спо

ГПолупериод, Кроме того, оснрвываясь на полученных выше результатах, рассчитали соотношение мощности испытуемого соединения и дилтиазема (соединение 5) по следующей формуле: I. , полученное при введении г1редлагаемому способу , полученное при введении собу, являются более полезными в качестве гипотензивных агентов и в качестве церебральных и/или коронарных сосудорасширяющих агентов ввиду их более сильного или более длительного терапевтического эффекта, а также более высокого порога безопасности и могут быть использовань для создания высокоэффективных лекарственных препаратов, в том числе и комплексного действия. Формула изоб р е т е н и я Способ полумения производных 1,5-бензотиазепина формулы I R сн,сн,к Ч .где R. , низший алкил или низшая алкоксигруппа;2 - водород или низший алканоил; - водород низший алкил и Р. л или один из Rj и R4 галоген, а другом - водород, каждый из R и Rg - низший алкил, ли их фармацевтически приемлемых ислотно-аддитивных солей, отлиающийся , что соединение ормулы 0

где H,R,., К и R имеют указанные

зМ чйния;

Х - галоген или алкилсульфони подвергают взаимодействию с амином формулы П

nt

т

R

6

где Rg. и Rg имеют указанные значения, в растворителе при комнатной температуре, и, если необходимо, превращают полученный в свободном виде продукт в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Таблица 1

15

16

17099П8 Продолжение табл. 1

Изобретение касается производных 1,34бензотиазёпина, в частности получения соединений общей ф-лы I^J>&-OR2 ^^0 ' (CH2VNR.RR.,7€>&-»-^У^Ь\ где R< - низшие алкил- или алкокси- группа', R^ ~ Я или низший алканоил, ЕЗ • низший алкил, R^j. - Н или один из них галоген, а другой водород, каждый из R j-и R^ - низший алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих широким спектром фармакологического действия, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных в широком спектре веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией аминирования соединений ф-лы I. в которых вместо аминозамеценной группы содержится галоген или алкил- сульфонил, соответствующим амином NHRjR^ в среде растворителя при комнатной температуре с последующим выделением или превращением в нужную соль целевого продукта. Новые вещества обладают гипотензивной активностью, церебральной и коронарной сосудорасширяющей активностью и/или способностью ингибирования агрегации тромбоцитов и могут быть использованы для лечения и предотвращения заболеваний мозга или сердечных заболеваний (стенокардии инфаркта) при низкой токсичности (ЛД^^J1022 мг/кг). Л табл._.WXJ о о ю о00

Соединение 5 (известное)

Соелинение 1 (предлагаемое)

Количество использованных крыс..

(Соединение способа настоящего изобретения) Примечание.

Таблица 3

Таблица Численные значения в скобках показывают повышенный общий кровоток, полученный при введении Дилтиазема (соединения № 5).