ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/7052 A61K9/48 A61P31/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средствам, обладающим антибактериальным действием, и может быть использовано для лечения верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, инфекций кожи, мягких тканей.

В основе данной фармацевтической композиции лежит антибиотик - макролид. До последнего времени эта группа антибиотиков была представлена небольшим количеством лекарственных средств. Основными из них были природные антибиотики эритромицин и олеандомицин. В последние годы эта группа значительно расширилась; открыты новые природные антибиотики и создан целый ряд полусинтетических макролидов, превосходящих по лечебной эффективности первые антибиотики - макролиды. Азитромицин - один из таких антибиотиков [1].

Азитромицин - антибактериальный препарат из группы макролидов, близкий по спектру антимикробного действия к эритромицину. Бактериостатик. За счет создания в очаге воспаления высоких концентраций препарат может оказывать бактерицидное действие. Антибиотик высокоактивен в отношении как грамположительных, в том числе и продуцирующих бета-лактамазы (стафилококки, стрептококки, пневмококки), так и грамотрицательных микроорганизмов (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, сальмонеллы), а также микоплазмы легионелл, бактериоидов. Препарат активен в отношении многих возбудителей заболеваний, передающихся половым путем (гонококки, трихомонады, хламидии, спирохеты) [1, 2].

Азитромицин применяют при лечении инфекций дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, мягких тканей и других заболеваний, вызываемых чувствительными к действию антибиотика микроорганизмами. Препарат высокоактивен при таких заболеваниях, как ангина, скарлатина, бронхит, рожа, вторичные инфицированные дерматозы, гонорея, уретрит, кольпит.

Известен препарат "Сумамед" (прототип), зарегистрированный в Российской Федерации зарубежной фирмой "Плива" (Хорватия), который содержит в качестве действующего вещества антибиотик - макролид азитромицина.

Препарат "Сумамед" дорогой, в нашей стране его производство не налажено, его необходимо закупать за рубежом.

Известно, что формы выпуска азитромицина - таблетки, капсулы, сироп, однако сведений о фармацевтическом составе в патентной и научно-технической литературе не обнаружено.

Задача данного изобретения заключается в расширении арсенала препаратов, обладающих антибактериальным действием, и в разработке доступной фармацевтической композиции на основе нового антибиотика из группы макролидов, производство которой можно наладить в нашей стране.

Разработанная фармацевтическая композиция выполнена в виде капсулы, содержит в качестве активного вещества антибиотик - макролид азитромицина дигидрат, в качестве целевых добавок - кальций стеариновокислый, крахмал кукурузный, целлюлозу микрокристаллическую при следующем соотношении компонентов, г на 1 капсулу:
Азитромицина дигидрат - 0,2682
Кальций стеариновокислый - 0,0080
Крахмал кукурузный - 0,04
Целлюлоза микрокристаллическая - 0,0338
Заявляемая пропорция компонентов является оптимальной, найдена экспериментально и обеспечивает необходимое качество композиции.

Способ получения фармацевтической композиции, обладающей антибактериальным действием, заключается в следующем.

В смеситель загружают 41,5134 г крахмала кукурузного, 278,3576 г азитромицина дигидрата, 35,0684 г целлюлозы микрокристаллической, 8,3026 г кальция стеариновокислого. Крышку смесителя закрывают и перемешивают массу 30-40 мин до получения однородной смеси. Получают 358,8832 г массы для капсулирования.

Изучение антибактериальной активности предлагаемой композиции и зарубежного аналога в эксперименте на животных.

1. Химиотерапевтическая активность при экспериментальной пневмококковой инфекции мышей.

Суточную культуру пневмококка (Streptococcus pneumoniae SDN) вводили однократно внутрибрюшинно в 1% пептонной воде в разведении 10^-6. Объем заражающей взвеси составлял 0,5 мл. Лечение животных начинали одновременно с заражением при внутрижелудочном введении капсул препаратов (предлагаемой композиции и известного зарубежного аналога) в виде взвеси в 2% крахмальном геле. Лечебная доза составляла 100 мкг/кг однократно в сутки. Мышей лечили в течение 5 дней. Срок наблюдения за животными составлял 10 дней.

Полученные результаты исследования представлены в табл. 1. Установлено, что и предлагаемая фармацевтическая композиция и зарубежный аналог проявляют высокий лечебный эффект при пневмококковой инфекции мышей. Ни в одной экспериментальной группе гибели животных не наблюдалось. В контрольной группе инфицированных животных, не получавших препараты, отмечена 90% гибель мышей в течение 3-х суток от начала заражения.

2. Химиотерапевтическая активность при генерализованной стафилококковой инфекции кроликов.

Для изучения химиотерапевтической активности предлагаемой фармацевтической композиции при острой стафилококковой инфекции выполнены опыты на кроликах породы Шиншилла (2,4-2,5 кг). Возбудитель инфекции (золотистый стафилококк "Жаев") вводили кроликам однократно внутрибрюшинно в заражающей дозе 10 млрд. микробных тел на животное, содержащихся в 5 мл 0,25% голодного агара. Лекарственную форму препаратов вводили внутрижелудочно. Лечебная доза составляла 100 мкг/кг однократно в сутки. Кроликов лечили в течение 5 дней. Срок наблюдения за животными составлял 10 дней.

Результаты исследования приведены в табл. 2. Установлено, что и предлагаемая фармацевтическая композиция и зарубежный аналог проявляют высокий лечебный эффект - ни в одной экспериментальной группе гибели животных не наблюдалось. В контрольной группе инфицированных животных, не получавших препараты, отмечена 67% гибель кроликов.

Таким образом, проведенные исследования показали, что предлагаемая фармацевтическая композиция и зарубежный аналог при внутрижелудочном применении в условиях острой стафилококковой инфекции кроликов и при экспериментальной пневмококковой инфекции мышей проявляют высокий лечебный эффект и препараты по химиотерапевтической эффективности не различаются между собой.

Исследования фармакинетики и биодоступности заявляемой фармацевтической композиции (А) и зарубежного аналога (В) проводили на кроликах с массой тела 3,4-3,6 и изучали на протяжении 8 часов после однократного введения капсул в дозе 70 мг/кг.

Кровь отбирали из краевой вены уха кролика через дискретные интервалы времени (0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4;6 и 8 часов после введения препарата).

Анализ содержания азитромицина в сыворотке крови проводили микробиологическим методом диффузии в агар с тест-микробом Bacillus cereus.var mycoides-HB. Предел обнаружения 0,1 мкг/мл.

Анализ фармакокинетических данных проводили с использованием внемодельного метода интегральных моментов по компьютерной программе ASKID.

При этом рассчитывались следующие фармакокинетические параметры:
AUC_t - площадь под фармакокинетической кривой (0-8 ч), мкг•ч/мл;
С_mах - максимальная концентрация вещества в сыворотке крови, мкг/мл;
T_1/2β - время полувыведения.

Относительную биодоступность препарата А по сравнению с препаратом В определяли, используя уравнение
F=[AUC(A)•(D(B)]/[AUC(B)•(D(A)],
где AUC- площадь под кривой зависимости "концентрация-время", мкг•ч/мл;
D - введенная доза, мг/кг.

AUC вычисляли методом трапеций.

В нулевой точке (перед вводом препарата) исследование проб крови у всех кроликов не выявило присутствия в сыворотке азитромицина (см. чертеж). В последующие сроки наблюдения в пробах крови было обнаружено достаточное для анализа количество азитромицина. Значения концентрации азитромицина в дискретные интервалы времени после введения капсул (тест-препарат А и препарат сравнения В) приведены в табл. 3.

Профили фармакокинетических кривых усредненных концентраций в крови после введения капсул изображены на чертеже в декартовых координатах.

Установлено, что препарат быстро всасывается в системный кровоток при приеме обеих изучаемых форм, в течение непродолжительного времени находится в субмаксимальных концентрациях и выводится с периодом полуэлиминации в β-фазе порядка 2,84-3,28 часа.

Табл. 4 содержит индивидуальные и средние значения основных фармакокинетических параметров, характеризующих относительную биодоступность изученных лекарственных форм азитромицина. Установлено, что значения AUC, MRT, C_max, Т_mах, и T_1/2β у исследованных лекарственных форм азитромицина статистически значимо не различались между собой. Статистический анализ включал в себя расчеты средних значений, стандартного несмещенного отклонения. Сравнение средних двух совокупностей проводили на основе t - критерия распределения Стьюдента (табл. 5).

Поскольку обе лекарственные формы вводили в одной и той же средней дозе, относительная биодоступность препаратов А и В определялась площадью под фармакокинетической кривой. AUC вычисляли методом трапеций.

По степени биодоступности капсул А, достигающей 93,3% по сравнению с капсулами В, и отсутствию существенной разницы по другим параметрам, определяющим относительную биодоступность сравниваемых лекарственных форм азитромицина, оба препарата можно считать терапевтически равноценными.

Список литературы
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, Харьков, Торсинг, 1998 г., стр. 272.

2. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России. Справочник. -М.: Астрафармсервис, 1993.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средствам, обладающим антибактериальным действием, и может быть использовано для лечения верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, инфекций кожи, мягких тканей. Композиция выполнена в форме капсулы. Композиция содержит, г на 1 капсулу: азитромицина дигидрат 0,2682; кальций стеариновокислый 0,0080; крахмал кукурузный 0,04; целлюлоза микрокристаллическая 0,0338. Найденная пропорция компонентов является оптимальной, обеспечивает необходимое качество композиции. Изобретение расширяет арсенал препаратов антибактериального действия. 5 табл., 1 ил.

Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальным действием, содержащая действующее вещество - антибиотик-макролид - и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве антибиотика-макролида содержит азитромицина дигидрат, в качестве целевых добавок - кальций стеариново-кислый, крахмал кукурузный, целлюлозу микрокристаллическую при следующем соотношении компонентов, г на 1 капсулу:

Азитромицина дигидрат 0,2682

Кальций стеариново-кислый 0,0080

Крахмал кукурузный 0,04

Целлюлоза микрокристаллическая 0,0338