КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ДИБЕНЗОТИАЗЕПИНА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 2004 года по МПК C07D281/16 A61K31/55 A61P25/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)н

Изобретение относится к кристаллическому производному дибензотиазепина формулы (1), имеющему температуру плавления от 83 до 86^oС. Также описаны способы получения и очистки этого соединения и фармацевтическая композиция, обладающая антидопаминергическим действием для борьбы с психозами, на основе этого соединения. Технический результат - получена новая форма соединения. 6 с. и 16 з.п. ф-лы.

1. Соединение, которое представляет собой кристаллический 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепин, имеющий температуру плавления 83-86°С.2. Соединение по п.1, в котором степень чистоты кристаллического 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина превышает 90%.3. Соединение по п.2, в котором степень чистоты кристаллического 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина превышает 99%.4. Способ получения кристаллического 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина, который включает стадии кристаллизации 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пипераэинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина из неароматического растворителя, и после этого, если требуется фармацевтически приемлемая соль, проведение реакции 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина с кислотой, которая предоставляет фармацевтически приемлемый анион.5. Способ получения кристаллического 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина, который включает кристаллизацию 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина из раствора 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина в неароматическом растворителе, и в котором раствор, по существу, не содержит воду.6. Способ по любому из п.4 или 5, отличающийся тем, что неароматический растворитель выбирают из сложного эфира формулы R¹CО₂R², где R¹ и R² представляют собой алкильные группы, простого эфира формулы R³OR⁴, где R³ и R⁴ представляют собой алкильные группы, и кетона формулы R⁵COR⁶, где R⁵ и R⁶ представляют собой алкильные группы.7. Способ по п.6, отличающийся тем, что R¹, R², R³ и R⁴ выбирают из (1-4 С)алкильных групп.8. Способ по п.6, отличающийся тем, что неароматический растворитель выбирают из этилацетата, изобутилацетата, метилизобутилкетона и метил-трет-бутилового эфира.9. Способ по любому из пп.4-8, отличающийся тем, что растворитель выбирают из метил-третбутилового эфира.10. Способ очистки 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина, включающий кристаллизацию 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина из метил-трет-бутилового эфира в отсутствие воды.11. Способ по любому из пп.4, 5 и 10, отличающийся тем, что 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепин и неароматический растворитель нагревают для получения раствора и температуру раствора, содержащего 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепин, уменьшают до комнатной температуры и после этого уменьшают приблизительно до 0°С в течение периода времени, превышающего 1 ч.12. Способ по п.11, отличающийся тем, что температуру уменьшают от комнатной температуры до 0°С в течение периода времени приблизительно в диапазоне 2-4 ч.13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что температуру уменьшают от комнатной температуры до 0°С в течение периода времени, приблизительно равного 3 ч.14. Способ по любому из пп.4, 5 и 10, отличающийся тем, что количество неароматического растворителя таково, что при растворении в нем 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина получают концентрацию (перед кристаллизацией) в диапазоне приблизительно 120-160 мг/мл.15. Способ по п.14, отличающийся тем, что количество неароматического растворителя дает концентрацию (перед кристаллизацией) в диапазоне 135-145 мг/мл.16. Способ по любому из пп.4, 5 и 10, отличающийся тем, что он включает проведение реакции кристаллического 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина с фумаровой кислотой для получения соли - фумарата 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина.17. Способ получения кристаллического 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина из раствора 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина в ароматическом растворителе, причем данный способ включает стадии a) добавления воды и кислоты к раствору 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина в ароматическом растворителе; b) разделения водной и органической фаз; c) добавления к водной фазе неароматического растворителя; d) разделения водной фазы и фазы неароматического растворителя; e) высушивания фазы неароматического растворителя; f) кристаллизации 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина из неароматического растворителя, после этого, если требуется фармацевтически приемлемая соль, проведения реакции 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина с кислотой, которая представляет фармацевтически приемлемый анион.18. Способ по п.17, отличающийся тем, что ароматическим растворителем является толуол.19. Способ по п.17 или 18, отличающийся тем, что стадию f) проводят по любому из пп.4-17.20. Фармацевтическая композиция, обладающая антидопаминергическим действием для борьбы с психозами, содержащая кристаллический 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепин и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.21. Соединение по п.1 для производства лекарственного препарата для лечения нейропсихиатрических нарушений.22. Соединение по п.1 для производства лекарственного препарата для лечения психозов.