Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1975 года по МПК C07D51/70 C07D99/02 

причем

а)если А-Z, X означает - СН2-, -О-

-S-, -NH или

N - алкильную группу, где алкил имеет 1-3 атомов углерода,

R2 - водород, алкил, диалкиламиносульфонил, алкилсульфонил,иричем алкильные группы имеют каждая 1-4 атомов углерода, алкоксил или алкилтиогруппа, каждая с 1-4 атомами углерода, галоид, нитро, трифторметилсульфонил, трифторметоксил, трифторметилтио, ацетил, циано или трифторметил;

Rs - водород, галоид или алкил с 1-4 атомами углерода,

б)если А - Z2, то X означает - CHz- или -S- группу.

В заместителях R2, Rs и R4 галоид означает предпочтительно хлор или бром, в частности хлор. Если оксиалкильная группа заместителя RI ацилирована, ацильная группа предпочтительно имеет не более 18 атомов углерода, в частности не более 10 атомов углерода. Ацильная группа преимущественпо является алифатической и может быть пасыщенной или ненасыщенной.

Способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что соединения общей формулы II

где X, А и R4 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с металл-аминокомплексом, состоящим из металла группы IV b периодической системы элементов Менделеева или ванадия и соединения общей формулы III

HN TSI-BI m,

где Ri имеет указанные значения, с последующим омылением в соответствующем случае полученных соединений общей формулы I, где RI - ацилированная оксиалкильная группа, или же этерификацией в соответствующем случае полученных соединений общей формулы I, где RI - оксиалкильная группа.

Предпочтительный вариант предлагаемого способа заключается .в том, что соединения обп1,ей формулы II подвергают взаимодействию с металл-амипокомплексом в присутствии связывающего кислоту средства. В качестве такового можно применять третичный амин, например триэтиламин, пиридин, диметиланилин или же избыток соединеиия общей формулы III. Количественное отнощение связывающего кислоту аминосоединения к металл-аминокомплексу должно равняться по меньшей мере 1 молю (эквивалентное количество) к 1 молю, предпочтительно же 2 молям (двойное эквивалентное количество) к одному молю.

Реакцию взаимодействия целесообразно осуществлять в органическом растворителе, например ароматического ряда (толуол), галоидированном растворителе ароматического

ряда (хлорбензол), галоидированном растворителе алифатического ряда (дихлорэтан), или эфире (анизол) при температурах 20-150°С, предпочтительпо 50-120°С.

Используемый по предлагаемому способу

металл-аминокомплекс получают взаимодействием галогенида, предпочтительно тетрахлористого или тетрабромистого соединения металла группы IV b периодической системы элементов Менделеева или ванадия, с соедипением структурной формулы П1, предпочтительно при молярпом соотпоигепии 1:4. Как правило, реакцию ведут в растворителе, используемом в осповной реакции. При этом металлгалогенид применяют р виде его растворимого моно- или диэфирата, предпочтительно анизолдиэфирата.

Из металлов, входящих в IV Ь группу периодической системы элементов Менделеева предпочтительно применяют титан F пиркоНИИ, в частности титан.

По окончании реакции содержащиеся в реакциоппой смеси нерастворимые соединения металла переводят в растворимую форму путем добавления спирта, например изопропанола, после чего их выделяют осаждением водным аммиаком. Из реакционной смеси, больше не содержащей соединения металла, полученное соединение формулы I после концентрирования реакционной смеси выпадает

в осадок, который церекристаллизовывают из изопропапола.

При получении соедипепий формулы I, где RI - оксиалкильиая группа, продукт реакции может образоваться в виде геля, поскольку оксиалкильпая группа, взаимодействуя с галогецидом металла, образует сложный эфир. В целях предупреждения образования слищком больщого количества геля, который может мещать ходу реакции, реакцпю целесообразно проводить в сравнительно больщих количествах растворителя, например хлорбензола или анизола, с добавлением избытка (10-20 молей) третичного амипа, например триэтиламипа.

Соедипепия формулы I, где Ri - оксиалкильцая группа, можпо цолучать также щелоч 1ым омылецием соедииеций формулы I, где RI - ацилироваццая оксиалкильная группа, папример с помощью разбавлеппого

раствора гидроокиси натрия.

Этерификацию соединений I в сложный эфир, где RI - оксиалкильцая группа, можно осуществлять общеизвестным способом, например с помощью реакциоппоснособного

производного кислоты, например галогенида

о

соогветствующеи кислоты, в растворителе, кислоты, например в хлороформе, целесообразно в нрисутствии такого связывающего кислоту средства, как триэтиламин, при комнатной температуре.

Полученные но предлагаемому способу соединения формулы I можно переводить в их соли с кислотами и наоборот. Соответствующими солями являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фумараты, малеинаты, п-толуолсульфонаты и т. д.

Применяемые в качестве исходных соединения формулы И в большинстве случаев известны, или же их можно получить обычным способом. Получение еще неизвестных соединений формулы И описывается в примерах или же может быть осуществлено способами, описанными в этих примерах. Соедине1ния формулы П1 тоже или известны, или же их можно получать обычными способами из известных исходных соединений. Соединения формулы П1, где RI - ацилированная оксиалкильная группа можно получать, например взаимодействием iN-бензилннперазина с галоидированным спиртом, этерификацией в сложный эфир оксигруппы с помощью реакционноспособного нроизводного кислоты, например галогенангидрида, в частности хлорангидрида соответствующей кислоты, и удалением после этого гидрогенолитическим путем бензильной группы.

В общей структурной формуле I, когда А - Zi, заместитель R2 находится предпочтительно в положении 2 или 3, .а:меститель Rg предпочтительно в положении 4, а заместитель R4, когда А - Zi и Zg, предпочтительно находится в положении 7 или 8.

Пример 1. 8-хлор-11 (4-метил-1-пинеразинил)-5Н-дибепзо- Ь, е 1, 4 диазенин.

В снабженную капельной воронкой, обратным холодильником и термометром колбу для сульфирования емкостью 2,5 л загружают 840 мл толуола, 90 мл анизола и 79,2 г четыреххлористого титана при комнатной температуре, при этом образуется темно-коричневый раствор, в который при охлаждении на водяной бане добавляют смесь 167 г N-метилпиперазина и 100 мл толуола; температура поднимается до 50-55°, а амипокомплекс образует взвесь от светлого до темно-коричневого нвета. После этого добавляют 102 г 8-хлор-10, 11-дигидро-11-оксо-5Н-дибензо Ь, е 1,4 диазепина и 8 г N-метилнинеразипа и реакционную смесь при размешивании в течение 3 ч нагревают до кипения (110-112°), затем охлаждают до 60-70° и добавляют 125 мл изопропанола; образовавшиеся в течение реакции нерастворимые соединения титана снова растворяются. По добавлении 8 г инфузорной земли и 115 мл концентрированного аммиака (приблизительно 27%-ного) реакционную массу охлаждают, размешивая нриблизительно до 30° и образовавшийся осадок отфильтровывают. Остаток на фильтре нромывают 2-3 порциями толуола но 330 мл.

затем фильтрат разбавляю г водой, органическую фазу экстрагируют разбавленной 10%-ной соляной кислотой. Основание осаладают путем прикапывания солянокислого экстракта к разОавленпому, взятому в избытке аммиаку. После этого выделенное основание растворяют в простом эфире, эфирный раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия. По упаривании эфира и

нерекристаллизации из изопронанола получают 8-хлор-11-(4-метил-1-нииеразинил)-5Н-дибензо Ь, ej 1, 4 диазепин, т. пл. 184-185 с выходом 90% от теоретического, считая на использованный лактам.

Пример 2. 6-(.-бутил-1-ницеразинил) -морфантридин.

В колбу для сульфирования емкостью 2,5 л загружают 840 мл толуола, 90 мл анизола и 93,5 г четыреххлористого циркония

при комнатной температуре; при этом образуется темно-коричневый прозрачный раствор, в который при охлал дении на водяной бане добавляют смесь 248 г К-т/оег.-бутилпиперазина и 100 мл толуола; при этом температура поднимается до 50-55, аминокомплекс образует темно-коричневую взвесь. Затем добавляют 87 г морфантридин-6-она и 123,5 г-г/7ег.-бутилпиперазина. Полученную смесь нагревают при размешивании в течение

3 ч до температуры кипения (110-112°). Затем смесь охлаждают до 60-70°, добавляют 125 мл изопронанола; образовавшиеся в течение реакции нерастворимые соединения циркония снова растворяются. По дрбавлеНИИ 8 г инфузорной земли и 115 мл концентрированного аммиака (нриблизительно 27%-ного) смесь охлаждают при размешивании, нриблизительно до 30°, образовавшийся осадок отфильтровывают. Остаток на фильтре нромывают 2-3 порциями толуола по 330 мл, затем фильтрат разбавляют водой, органическую фазу экстрагируют разбавленной, приблизительно 10%-ной соляной кислотой. Основание осаждают добавлением но

каплям солянокислого экстракта к разбавленному, взятому в избытке аммиаку. Выделенное основание растворяют в эфире, эфирный раствор промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. После упаривания эфира, остаток растворяют в ацетоне и в раствор добавляют 38 г малеиновой кислоты. Затем нолученную смесь концентрируют, добавляют этилацетат и немного нростого эфира, образовавшийся осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из ацетон/этилацетат/эфир полученный 6-(4-гр(г.-бутил-1-пиперазинил)-морфантридин-малеинат плавится при 138-14Г.

Применяемый в описанном способе в качестве исходного соединения Ьг/эег.-бутилпиперазин можно получать следующим путем. 1) -Бензил-4-гр(гт. бутилпиперазин Раствор бис-(2-хлорэтил)-7-/зег. бутиламина в 500 мл этанола и раствор 1095 г бензиламина в 750 мл этанола одновременно по

каплям добавляют в 1000 мл кипящего этанола, lio окончании добавления реакционную смесь еш,е 1 ч нагревают до темнературы кипения. Затем концентрируют в вакууме, а остаюк растворяют в разоавленной хлористоводородной кислоте. А ислый раствор промывают простым эфиром, затем доводят до щелочной реакции с помощью концентрированного водного раствора гидроокиси натрия. Выделеиное нри этом основание взбалтывают с простым эфиром, эфирный остаток перегоняют. 1-Бензил-4-г/ ег. оутилпиперазин кипцт при 160-162712 мм рт. ст.

2) . бутилпиперазин

348,5 г 1-бензил-4-трег. бутилциперазина растворяют в 1200 мл 99%-ного этанола, а в полученный раствор добавляют 10 г 5%-ного катализатора (палладий на угле). После этого раствор взбалтывают в аппарате для гидрогенизации в атмосфере водорода (1 атм) и при комнатной температуре до прекращения поглощения водорода. Затем отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, остаток отгоняют в вакууме. -Трет.бутилпииеразин при этом получают в виде бесцветного масла, кипящего при 66-707 /12мм рт. ст. и закристаллизовывающегося со временем. Кристаллы плавятся при 35-40°.

Описанными в примерах 1 и 2 способами получают следующие соединения:

5-метил-11-(4-метил-1-пиперазинил)-дибенз Ь, е 1,4 диазепин. т. пл. 122-124° (из эфира/петролейного эфира);

2-хлор-11 - (4-метил-1 -ииперазииил) -дибенз Ь, f 1, 4 тиазепин, т. пл. 116-120° (из эфпра/петролейного эфира);

6-(4-метил-1-ииперазинил)-морфантридин, т. пл. 138-139° (из ацетона/петролейного эфира);

2-метил-11-(4-метил-1-пиперазииил)-дибеиз Ь, f 1,4 тиазепин, т. пл. 99-107° (из петролейного эфира);

2-хлор-11- (4-метил-1-пиперазинил)-дибенз Ь, { 1,4 оксазепин, т. пл. 104-110° (из петролейного эфира);

2-бром-11 - (4-метил-1 -пиперазииил) -дибепз Ь, f , 4 тиазепип, т. ил. 138-139° (из ацетона/петролейного эфира);

2-нитро-11- (4-метил-1-пиперазипил) -дибенз Ь, I 1, 4 оксазепин, т. пл. 192-193° (из хлороформа/ацетона/петролейного эфира);

2-диметиламиносульфонил-11 - (4-метил-1 -пиперазинил)-дибенз , f 1, 4 тиазепин, т. пл. 192-193° (из ацетона/ петролейного эфира);

2-диметиламиносульфонил-11- (4-метил-1-пинеразинил)-дибенз , i 1, 4 оксазеннн, т. пл. 149-150° (из эфира/ петролейного эфира);

2-метилсульфонил-11-(4-метил-1-пиперазинил)-дибепз Ь, f (1, 4 оксазепип, т. пл. 178-179° (из ацетопа/эфира/петролейного эфира);

2-трифторметокси-11 - (4-метил-1 -пиперазинил)-дибенз Ь, f 1,4 оксазепипдигидрохлоридмоногидрат, т. пл. 200-210° (из спирта - простого эфира);

7-хлор-4-(4-метил-1-пиперазинил)-тиено 2, З-Ь 1,5 -беизотиазепин, т. пл. 162-164° (из этилацетата);

2-трифторметилсульфонил-11- (4-метил-1-липеразипил)-дибенз Ь, f 1, 4 тиазепин, т. пл. 168-170° (из эфира/петролейного эфира);

2-ацетил-11- (4-метил-1-пинеразипил)-дибенз Ь, f {1, 4 оксазепин, т. пл. 116-118° (из ацетона/петролейного эфира);

2-трифторметил-11-(4-метил-1-пиперазинил)-дибенз Ь, f 1, 4 оксазепип, фумарат которого плавится при 214-216° (из ацетона/ /петролейного эфяра);

2-трифторметилсульфонил-11-(4-метил-1-ппперазинил)-дибенз Ь, f 1, 4 оксазепин, т. пл. 120-122° (из эфира/петролейного эфиРа);

2-метилсульфонил-11- (4-метил-1-пиперазипил)-дибенз Ь, f 1, 4 оксазепин, т. пл. 190-191° (из ацетоиа/петролейного эфира); 4-(4-метил-1-ппперазипил)-тиено 2, З-Ь 1, 5 бензотиазепии, т. пл. 112-114° (из абсолютного этанола);

4-(4-метил-1-пиперазииил)-10Н-тиено 3,2-с 1 бензазепин, т. пл. 145-147° (нз эфира/петролейного эфира);

8-хлор-4-(1-пиперазинил)-10Н-тиено 3,2-с 1 бепзазепии, т. пл. 80-100° (из ацетона/воды в присутствии угля);

8-хлор-4-(4-2-ацетоксиэтил)-1-пиперазинил)-10Н-тиено 3, 2-е 1 бепзазепин, т. пл. 185-189° (из эфира/петролейного эфира);

8-хлор-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тие110 3,2-с бензазепип, т. пл. 193-195° (из ацетона/ петролейного эфира); 2-метилтио-11- (4-метил-1-пиперазинил)-дибеиз Ь, П 1, 4 оксазепип, т. пл. 198-20Г (малеииат);

4-(. бутил-1-пиперазинил) -10Н-тиено 3,2-с 1 беизазепин, т. пл. 147-176° (малеииат);

7-метил-4- (4-метил-1 -пиперазинил) -1 ОН-тиепо 3,2-с il бензазепип, т. пл. 180-181° (из ацетона/петролейного эфира);

7-хлор-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено 3,2-с 1 бензазепин, т. пл. 184-185° (из ацетона);

7-хлор-4-(4-р-оксиэтил-1-пиперазинил)-10Н-тиено 3, 2-е 1 бензазепин, т. пл. 192-194° (из этилацетата);

2-трифторметилсульфопил-11 - (4-|3-пенталоилоксиэтил)-1-пиперазинил -дибеиз Ь, f 1, 4 оксазепип, оксалат которого плавится при 213-216°;

2-трифторметилсульфонил-11-(4-(-оксиэтил-1-пиперазииил)-дибенз Ь, I 1,4 оксазепин, т. пл. 121 -123° (из эфира/петролейного эфира);

2-трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил)-дибепз Ь, { 1, 4 оксазепин, т. пл. 183-186° (из простого эфира);

9

2-трифторметилсульфонил-11- (4-р-оксипропил-1-пиперазинил)-дибе«з Ь, f 1,4 оксазепи, т. пл. 132-134° (из эфира/петролейного эфира);

2-трифторметилтио-11-(4-р-окси.этил-1-пиперази1-1ил)-дибе113 Ь, f 1, 4 оксазспип, т. пл. 121 -123° (из петролейного эфира);

2-трифторметилсульфонил-11 - (4-р-олеилоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз Ь, f 1,4 оксазепин (масло со значение, Ry 0,88 с применением в качестве элюента хлороформ/циклогексан/диэтиламина/(5:4:1) и реактива Драгендорффа для оиределения);

1,4-диметил-11 - (4-метил-1 -пипер азинил) -дибенз Ь, f 1, 4 оксазепин, т. пл. 143-144° (из эфира/петролейного эфира);

3,4-диметил-11-(4-метил-1-пиперазинил)-дибенз Ь, f {1, 4 оксазеиин, т. пл. 167--169° (из ацетона/петролейного эфира);

2,8-дихлор-11-(4-метил-1-пиперазипил)-дибенз Ь, f (1, 4 оксазепин, т. пл. 130-13Г (из ацетона/петролейного эфира);

4,8-дихлор-11 - (4-метил-1 -пиперазипил) -дибенз Ь, f 1, 4 оксазепип, т, пл. 134-135° (из ацетона/петролейного эфира);

4-метил-8-хлор-11 - (4-метил-1 -пиперазинил)-дибенз (Ь, f , 4 оксазепин, т. пл. 150-151° (из эфира/петролейного эфира);

4-метил-7-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил) -дибенз Ь, f , 4 оксазепин, т. пл. 167-168°;

2,4-дихлор-11 - (4-метил-1 -пиперазинил) -дибенз Ь, f 1, 4 оксазепин, т. пл. 135-138° (из ацетона/петролейного эфира);

2-хлор-11-( 1-пиперазинил)-дибенз .Ь, f 1, 4 оксазепин, т. пл. 178-180° (из ацетона/ петролейного эфира);

Исходные соединения для получения ЮН -тиено {3,2-с 1 бензазепинов можно получать следующим образом.

4,5-Дигидро-10Н-тиено 3,2-с 1 бензазепин-4-оп;

14,8 г 2-(2-амикофенил)-тиеиона, 23,8 г твердой КОН и 19,6 г гидразингидрата 3 ч нагревают в 180 мл диэтилепгликоля с обратны.м холодильником до кипения. По разбавлении реакционной смеси ледяной водой, экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу трижды промывают водой, высушивают с помощью сульфата натрия и концентрируют. Образуется 2-(2-аминобензил)-тиофен в виде светло-желтого масла, т. кип. 128- - 13070,1 мм рт. ст.

В раствор 9,8 г этого продукта в 60 мл толуола при -3 и размешивании по каплям добавляют 46 мл 20%-ного раствора фосгена в толуоле, после чего реакционной смеси дают при введении фосгена нагреться до комнатной температуры, после чего еще полчаса нагревают с обратным холодильником до температуры кипения. После удаления избыточного фосгена потоком азота реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток перегоняют. Образуется 10,8 г 2-(2-изоциапатобензил)-тиофена, т. кип- 108°/0,05 мм рт. ст.

10

10,0 г 2-(2-изоцианатобензил)-тиофе 1а (г. кип. 10870,05 .мм рт. ст.) нагревают, размешивая, вместе с 105 г полифосфорпой кислоты в течение Г ч до 110°. Затем при внутреппем и впещнем охлаждении льдом с помопи ю концентрированного раствора аммиака смесь доводят до щелочной реакции и выпавший осадок отфильтровывают. Его промывак:)т водой и по высушивании кристаллизуют из ацетона при обработке углем. Образуется 4,5-дигидро- ОН-тиено 3,2-с I бепзазепин-4-он в виде зерен, т. пл. 225- -236° (при 150-200° они превращаются в светлые иголки).

8-Хлор-или 7-хлор-4,5-дигидро-10Н-тиено 3,2-с 1 бензазепин-4-он.

6 г 1 Т-/г-толуолсульфонил-5-хлор-(или 4-хлор)-аптрапиловой кислоты юлтора часа нагревают с 10 мл хлористого тионила с обратным холодильником при кипении. После упаривания в вакууме досуха остаток перекристаллизовывают из хлористого метилена/ /петролейного эфира. Полученный хлорангидрид п-толуолсульфонил-5-хлорантраниловой

кислоты плавится при 134-136°, а хлорангидрид Г -/г-толуолсульфонил-4-хлорантрапиловой кислоты при 135-140°.

В смесь 7 г хлорапгидрнда М-«-толуолсульфопил-5-хлор- (или 4-хлор) -аптраниловой

кислоты и 3,4 г тиофена в 25 мл сероуглерода при температуре кипения в колбе, снабженпоп обрат1 ым xoлoдильникo., по каплям, мед ленно добавляют раствор 6 г хлористого стапкина в 10 мл сероуглерода. По окончанщ;

добавления еще 2 ч размешивают при комнатной температуре, затем растворитель упаривают в вакууме, остаток обрабатывают ледяной водой и соляной кислотой II взбалтывают с этилацетатом.

Этплацетатный экстракт промывают 2-п. соляной кислото, ВОДОЙ И насыщеппым водпым раствором карбоната калия, высушивают с помощью су.тьфата натрия п концентрируют. Остаток от упаривания растворяют г,

просто.1 эфире и 1 п. водном растворе гидроокиси натрия.

Водно-щелочной раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, образовав шийся осадок отсасывают. Остаток на нутчо

промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата/петролейного эфира.

2- (2-п-толуолсульфонамидо- 5 -хлорфеиил) -тиенон плавится при 164-167°, 2-(2-n-тoлyoлcyльфoпaмидo - 4 - хлорфенил) - тиенон - при

140-14Г

8,4 г 2- 2-п-толуолсульфонамидо-5-хлор-(или 4-хлор-)-фенил -тиенона размешивают с 100 мл концентрированной серной кислоты в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем продукт реакции выливают на лед; полученную смесь, охлаждая, доводят с помощью концентрированного водного раствора гидро окиси натрия до щелочной реакции. При этом образуется осадок, который растворяют ;

простом эфире; эфирный раствор промыва