(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗОЛАЗЕПИНА
Rs
-N
- пирролидии или пиперазин,
Re
в которых я - равно 1-4; R4 - вышеуказанный алкил; Rs и Re - водород, алкил с 1-3 атомами углерода,
R,
X.
X - кислород, сера.
где Ry и Re - водород, алкил с 1-3 атомами углерода.
-R9
где Rg имеет те же значения, что и Ra.
Способ состоит в том, что тиосоединение общей формулы II
где RI, R2 и X имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию при нагревании с алифатическим эфиром гидразинкарбоновой кислоты, в котором алкил содержит I-3 атома углерода, и полученный при этом триазолон обш.ей формулы III
где X, RI и R2 имеют вышеуказанные значения, алкилируют соединениями общей формулы RsHal, где Hal - CI, Вг, I и Rs имеет вышеуказанное значение, в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
Группа С„ Н., , где , включает -СНг- (-СН2)2-, -(СН2)з-, -(СН2)4-, и разветвленные алкилены, как, например
И Н -СН2-СН-СН2- -с- С-)
сн.
СН-, СК,
CH-CH2-CH2--H CH2-CH-CHj ш.
Ациламиногруппа может быть формамидом, ацетамидом и пропионамидом.
Из алкильных эфиров гидразинкарбоновой кислоты предпочтительно использовать этиловый эфир гидразинкарбоновой кислоты. Желательно реакцию синтеза проводить при больщом избытке этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты, который одновременно является и растворителем.
Получают триазолон III в течение 0,5-3 час при 190-250 0.
Продукт I обычно выпадает при охлаждении реакционной смеси и отделяется фильтрованием. Очищают триазолоны HI известными методами, такими, как кристаллизация, хроматография, экстракция загрязнений. Алкилирование проводят путем взаимодействия триазолона 1П с сильным основанием, например гидридом натрия или калия, в органическом растворителе, например диметилформамиде, диэтилформамиде, диэтилацетамиде, тетрагидрофуране, диоксане, бензоле или т. п. с избытком основания с последующей реакцией полученной таким образом соли щелочного металла с галоидирующим агентом. Обе реакции обычно осуществляются при 50 - 125°С.
Конечные продукты выделяют известными приемами, такими как экстракция, хроматография, кристаллизация.
Триазолоны I могут быть обычными методами переведены в соли фармакологически приемлемых кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, уксусная, пропионовая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, яблочная, лимонная, молочная, малеиновая, фумаровая.
Примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его. Примеры 1-7 относятся к получению исходных соединений.
Пример 1. Получение 6 (5Н)-морфантридинтиона. Смесь из 6(5Н)-морфантридинона (30 г, 0,144 моль), пентасульфида фосфора (33,5 г, 0,158 моль) и 1200 мл пиридина нагревают при температуре кипения в течение 23 час и затем упаривают пиридин. Прибавляют хлористый метилен и воду, отделяют органический слой (образуется некоторое количество твердого вещества), промывают водным бикарбонатом натрия до тех пор, пока остается только очень незначительное количество твердого вещества, затем промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Растиранием остатка с метанолом получают 28,8 г 6(5Н)-морфантридинтиона, т. пл. 218-219°С. Путем кристаллизации из хлористого метилена - метанола получают
продукт в виде светло-желтых палочек т. пл. не изменяется.
Найдено, %: С 74,94; Н 5,07; N 6,08; S-14,25. CnHiiNaS.
Вычислено, %: С 74,63; Н 4,92; N 6,22; S 14,23.
Пример 2. Получение 5,10-дигидро-11Пдибензо Ь, е 11,4 диазепии-11-тиона.
Смесь из 5, 10-дигидро-11П-дибензо Ь, е , 4 -диазепш1-11-она (10 г, 0,0476 моль), пентасульфида фосфора (9,3 г, 0,0525 моль) и 365 мл пнридина нагревают при температуре кипения в течение 3 час и выдерживают в течение ночи. Пиридин упаривают и остаток встряхивают с 250 мл воды и 250 мл хлороформа. Полученную суспензию отфильтровывают с целью удаления твердого продукта. После фильтрования отделяют слой хлороформа от водного, промывают водой и насыщенным солевым раствором, cyniaT над безводным сульфатом магния и упаривают. Остаток комбинируют с вышенолученным твердым веществом и кристаллизуют из метанола. Получают 5, 10-дигидро-11П-дибеизо Ib.e 1,4 диазепин-11-тиона; выход 9,01 г (84% от теории): т. пл. 257--259°С.
Пример 3. Получение дибеизо Ь, / 1,41 оксазепин-11 (10П)-тиона.
Смесь из ди.бепзо Ь, f 1, 4 оксазени1г-11(10Н)-она (21,6 г, 0,1 моль), пентасульфида фосфора (23,4 г, 0,105 моль) и 850 мл пиридина нагревают при температуре кипения в течение 4 час и пиридин упаривают в вакууме. Остаток перемещивают с хлороформом и прибавляют 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество отбрасывают. Фильтрат разделяют на свои, и органический слой промывают сперва водным бикарбонатом натрия, а затем насыщенным солевым раствором, сущат над безводным сульфатом магния и упаривают. Остаток кристаллизуют из хлороформа-метанола; получают 14,6 г дибензо Ь, / 1,4 -оксазеп.ин-11 (10Н)-тнона в виде светло-желтых игл; т. пл. 194-195°С. Перекристаллизация не изменяет т. пл.
Найдено, %: С 68,50; П 3,93; N 6,30; S 13,77.
CisHgNOS.
Вычислено, %; С 68,59; Н 3,99; N 6,16; S 14,11.
Пример 4. Получение дибензо {Ь, f 1,4 тиазепин-11 (10П)-тиона
//
Н
Смесь из дибензо Ь, f 11,4 тиазепин-11 (10Н)-оиа и пеитасульфида фосфора в пиридине нагревают при температуре кипения в течение 6 час. Пиридин унаривают в вакууме и остаток обрабатывают согласно описанному в получении 2 способу, получают дибензо Ь, I 1,4 тиазепин-11 (10Н)-тиои; т. пл. 246-247,5°С.
Пример 5. Получение 7-хлор-5, 10-дигидро-11Н-дибензо Ь, е 1,4 диазепин-11-тиона.
Смесь из 7-хлор-5, Ю-днгидро- 1Н-дибен30 Ь, е} 1,4 диазепин-11-она (30,5 г, 0,125 моль), пентасульфпда фосфора (27,8 г, 0,131 моль) и 1 л пиридина нагревают при температуре кипения в течение 4 час, пиридин упаривают в вакууме. Остаток перемещивают в течение 1 час с 1 л насыщенного водного бикарбоната натрия и 1 л хлористого метилена и фильтруют, отделяя твердое вещество. Органический с.той фильтрата промывают сначала раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором, cyniaT над безводным сульфатом магния п упаривают. Остаток комбинируют с полученным твердым веществом и растирают в порощок с горячим хлороформом и метанолом. Получают 12,2 г 7-.лор-5, 10-дигидро-11Н-дибензо {Ь, ,4 дназепнн-11-тиона; т. пл. 274-275°С.
Концентрированием промывочного хлороформа метанола получают еще 8,4 г продукта, имеющего одинаковую т. пл. Перекристаллизацией из диметилформамида - воды получают аналитически чистый образец в виде светло-желтых игл; т. пл. 276-277°С.
Пример 6. Получение 5, 10-дигидро-5-метил-11Н-дибензо Ъ, е 1,4 диазепин-11-тиона.
Смесь из 5, 10-дигидро-5-.метил-11Н-дибен30 Ь, е 1,4 диазепин-11-она (6,1 г 0,0272 моль), пентасульфида фосфора (6,51 г, 0,0286 моль) и 175 мл пиридина нагревают при температуре кипения в течение 3,75 час, и пиридин упаривают в вакууме. Остаток встряхивают с хлороформом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Полученную суспензию фильтруют и получают твердое вещество. Хлороформенный слой фильтрата нромывают сначала насыщенным водным бикарбонатом натрия, а затем насыщенным солевым раствором, сущат над безводным сульфатом магния п упаривают. Остаток кристаллизуют из хлористого мети.тена-метанола. Получают 3,5 г 5, 10-дигидро-5-метил-11Н-дибензо- Ь, е 1, 4 диазепин-11-тиона, т. пл. 217-218°С.
Второе количество весит 0,8 г имеет т. пл. 214-215°С.
Твердое вещество встряхивают с хлористым метиленом и 10%-ной гидроокисью натрия. Обрабатывают по описанному выще способу. Получают дополнительно 1,5 г тиона с т. пл. 216-217°С.
Найдено, %: С 69,79; Н 5,20; N 11,37, S 13,29.
С Н N S
Вычнсле но, %; С 69,96; Н 5,30; N 11,66; S 13,34.
Пример 7. Получение 2-хлор-6 (5Н)морфантридинтиона.
Смесь из 2-хлор-6 (5Н)-морфантридинона (10 г, 0,046 моль), пентасульфида фосфора
(11,2 г) и 340 мл пиридина нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и выпаривают в вакууме. Остаток перемешивают в течение 2 час с 500 мл хлористого метилена и 250 мл насыщенного солевого раствора, сушат и упаривают. Остаток кристаллизуют из хлороформа - метанола. Получают 5,6 г 2-хлор-6(5Н)-морфантридинтиона в виде желтых игл с т. нл. 246-257,5°С и 4,0 г с т. пл. 245-246°С; выход 93%.
Найдено, %: С 69,66; И 3,83; CI 13,89; N 5,38; S 12,05.
CuHioClNS.
Вычислено, %; С 64,73; Н 3,88; С1 13,65; N 5,39; S 12,35.
Другие исходные вещества формулы II получают описанным выше способом:
3,8-дихлор-6 (5Н)-морфантридиитион;
3,8-днбром-6 (5Н) -морфаптридинтион;
2,9-дифтор-6 (5Н)-морфаптридинтнон;
8-амино-6(5И)-морфантрндинтион;
9-метн;|-4-(метнлтио)-6 (5М) - морфантридинтион;
1-(этилсульфонил)-7-пропил - 6(5Н) - морфантридинтион;
1-диэтиламино-8-сульфинил-6(5Ы)-морфаптридинтион;
9-йод-4-изопропил-6 (5Н) -морфантридинтион;
2,8-диэтокси-6 (5Н) -морфантридинтион;
7-ацетамид-3-.изопропил-6 (5Н) -морфантридинтион;
8-хлор-6 (5Н) -морфантридинтион;
7-фтор-6 (5Н) -морфантридинтион;
З-амино-6 (5Н)-морфантридинтион;
З-амино-6 (5Н)-морфаитридинтион;
7-бром-6 (5Н) -морфантидинтион;
2,8-дихлор-5, 10-дигидро-11Н-дибензо Ь, е 1,4 диазепин-11-тиоп;
2,8-дибром-5, 10-дигидро-11Н-дибензо Ь, е 1,4 диазепин-11-тион;
3,7-дифтор-5, 10-дигидро- 1Н-дибеизо Ь, е 1,4 диазепин-i 1-тион;
2,7-Д|Ифтор-5, 10-дигидро-11Н-дибензо Ь, е I, 4 диазепин-11-тион;
3,8-дифтор-5, 10-дигидро-1 Ш-дибензо (Ь, е 1,4 диазепин-11-тион;
4,7-диамино-5, 10-дигидро-11Н-днбензо Ь, е 1,4 диазепин-11-тион;
2,8-диизопропокси-5, 10-дигидро-11Н-дибен30 Ь, е 1, 4 диазепин-11-тиоп;
5, 10-дигидро-4-формамид-8-метил-11Н-дибензо Ь, е 1, 4 диазепин-11-тион;
5, 10-дигидро-1-йод-11Н-дибензо Ь, е 1,4 диазепин-11-тион;
5, 10-дигидро-1-метил-7-(проп 1Лсульфонил)- 1Н-дибензо Ь, ,4 диазепип-11-тион;
1-бром-2-(этилсульфинил) -5, 10 - дигидро-11Н-дибензо Ь, е 1, 4 дмазепип-11-тион;
5, 10-дигидро-1- (изопропилтио) -1 II-1-дибензо Ь, е 1, 4 диазепин-11-тиоп;
2-диэтиламино-8-фтор - 5, 10 - дигидро-1 IH-дибензо Ь, е 1,4 диазепин-11-тион; -7-амино-5, 10-дигидро-З-пропокси -11Н - дибепзо Ь, е 1,4 диапезин-11-тион; и т. п.
Последующие примеры иллюстрируют получепие производных триазолазенина 1.
Пример 8. 2,9-Дигндро-ЗЫ-дибензо с, / -б-«лш-триазол- 4,3-а -азепин-3-он.
Смесь из 6(5Н) - морфантридинтиона (28,8 г, 0,128 моль) и этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты (133, г, 1,28 моль) нагревают в масляной бане, предварительно нагретой до 195-205°С, и применяют конденсатор, отводящий жидкость (удаляют 45 мл). Полученное твердое вещество смешивают с хлористым метиленом - водой н суспензию фильтруют, получают 12,6 г 2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -симм-триазол (4,3-а) азепин5 -3-она; т. пл. 276-279°С.
Фильтрат разделяют на два слоя. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором н сущат над безводным сульфатом магния. Отгоняют примерно
половину растворителя и отфильтровывают 2,6 г продукта с т. пл. 288-290С.
Получают дополнительно 3,3 г.; т. пл. 285-288°С. Все количества продукта объединяют и кристаллизуют из хлористого метиле5 на; выход 14,2 г (44%); т. пл. 289-290°С, которая не изменяется при перекристаллизации.
Найдено, %: С 72,20; Н 4,30; N 17,17. C.sHnNsO.
п Вычислено, %: С 72,27; Н 4,45; N 16,86.
Пример 2. (Диметиламино)-этил -2,9-днгидро-ЗН-дибензо с, Ь -симм-гриазол 4,3-а азенин-3-он.
Гидрид натрия (0,42 г, 0,01 моль 57%-ной
5 суспензии в минеральном масле) прибавляют к раствору из 2,9-дигидро-ЗН-дибензо- с, / -симм-триазол 4,3-а азепин-3-она (2,49 г, 0,01 моль) в 100 мл диметнлформамида и смесь нагревают при 95°С в течение 30 мин.
0 Смесь охлаждают до 50°С и прибавляют раствор диметиламиноэтилхлорида (1,07 г, 0,01 моль в 1,07 г ксилена). Смесь нагревают при 95°С в течение 18 час и выпаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене -
5 воде и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором, сущат над безводным сульфатом магния н выпаривают. Кристаллизацией остатка получают 2 г бесцветных призм
0 (диметиламино) -этил -2,9-дигидро-ЗН-дибепзо б , / -с« ьи-триазол 4,3-а азепин-3-она; т. пл. 161 - 162°С, которая не изменяется при перекристаллизации продукта.
Получают второе количество весом 200 мг;
5 т. пл. 161 -162°С.
Найдено, %: С 71,20; Н 63,4; N 17,33. C,c,H.oN40.
С 71,22; Н 6,29; N 17,49.
Вычислено,
Прчмер 3. (Диметиламино)-пропил -2,9-дигидро-ЗН-дибепзо с, / -сыжж-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Гидрид натрия (0,178 г, 4,21 ммоль 57%-ной суспензии в минеральном масле) прибавляют к раствору из 2,9-дигидро-ЗНдибензо с, / -сг;лш-триазол 4,3-а :азепин-3-она (1,05 г, 4,21 ммоль) в 50 мл диметилформамида, и смесь нагревают при 95°С в течение 35 мин. Смесь охлаждают до 50°С, нрибавляют раствор из 3-диметиламинопропилхлорида (0,51 г, 4,21 ммоль в 0,51 г ксилена) и нродолжают нагревание при 95°С в течение 21 час. Смесь выпаривают, к остатку прибавляют хлористый метилен - воду. Органический слой отделяют и экстрагируют три раза по 10 мл 10%-иой водной хлористоводородной кислоты. Кислый экстракт охлаждают, подщелачивают 15%-пой водиой гидроокисью натрия и смесь экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором, сущат над безводным сульфатом магния и упаривают. Путем кристаллизации остатка из эфира получают 0,975 г (димeтилaминo)-пpoпил -2,9-дигидpo-ЗH-дибeнзo с, / -с«лыг-триазол 4, азепин-3-она с т. пл. 130-131°С, которая не изменяется при перекристаллизации. Найдено, %: С 71,91; Н 6,63; N 17,16. C2oH22N40. Вычислено, %: С 71,83; Н 6,63; N 16,76. Пример 4. (4-Метил-1-пиперизинил)-пропил -2,9-дигидро-ЗП-дибензо с, f -cuMM-тр.иазол 4,3-а азепин-3-он и его дигидрохлорид. Гидрид натр:ия (0,42 г, 0,01 моль 57%-ной суопензии в минеральном масле) прибавляют к раствору из 2,9-ДИгидро-ЗН-дибензо с, / -салглг-триазол 4,3-а азепин-3-она (2,49 г, 0,01 моль) в 100 мл диметилформамида и смесь нагревают при 95°С в течение 30 мни. Смесь охлаждают примерно до 50°С. Прибавляют раствор, состоящий из 1,76 г, 0,01 моль в 1,76 г ксилена 1-(3-хлорпропил)-4-метилпиперазина, смесь нагревают при 95°С в течение 21 час. Смесь выпаривают, и полученный остаток растворяют в хлористом метилене - воде. Органический слой отделяют и экстрагируют 10%-ной водной хлористоБОдородной кислотой. Кислый экстракт охлаждают, под1целачивают 15%-ной водной гидроокисью патрия, смесь экстрагируют хлористым метиленом. Вытяжку промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, получают (4-метил-1-пиперазинил)-пропил - 2,9-дигидро-ЗП-дибензо с / -снлглг-трназол 4,3-а азепин-3-он. Остаток растворяют в эфире, обрабатывают 100 мл 1 и. хлористого водорода в зтаноле, полученную смолу кристаллизуют из метанола - эфира, получают 2,9 г дигидрохлорида (4-метил-1-пиперазипил) - пропил -2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -с«лыг-триазол 4,3-а азепин-З-она с т. пл. 277-279°С (разложевия), которая повышается до 279-28ГС при перекристаллизации. Найдено, %: С 59,17; Н 6,45; N 15,14 С1 15,07. CzsHayNsO 2НС1 1/4 НН2О. Вычислено, %; С 59,16; П 6,37; N 15,00; 1 15,19. Безводный продукт получают путем суши гидрата при в вакуу.ме в течение нескольких часов. Пример 5. 2,9-Дигидро-ЗН-дибензо Ь, .илг-триазол, 4,3-( 1,4 дназепнн-3-он. Смесь из 5ДО-днгидро-11Н-дибензо Ь, е 1,4 дназепнн-11-тиона (21 г, 0,093 моль) и 100 г этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты нагревают в течение 50 мин в масляной бане с т. пл. 190-200С, которую предварительно нагревают до этой температуры, и прпменяют конденсатор, отводящий жидкость. В течение этого времени удаляют 25 мл жидкости. Смесь охлаждают до 50°С и прибавляют 100 мл воды. Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество промывают водой Н эфиром. Полученный таким обраом 2,9-дигндро-ЗН-днбе113о Ь, / -сг лыг-триазол 4,3-d 1,4 дназенин-3-он весит 15,4 г (выход 66%); т. пл. 262--263,5-С. После перекристаллизации из ацетона и воды т. пл. 263-264,5°С. Найдено, %: С 66,79; Н 3,96; N 22,43. Ci4HioN40. Вычислено, %: С 67,19; Н 4,03; N 22,39. Пример 6. (Диметиламино)-этил 2,9-дигидро-ЗН-днбензо Ь, / -cимм-тpиaзoлI4,3-d 1,4 диазеннн-3-он. Гидрид натрия (0,456 г, 0,0108 моль 57%-ной суспензии в минеральном масле) прибавляют к раствору из 2,9-дпгидро-ЗН-дибензо Ь, .1г-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-она (2,7 г, 0,0108 моль) в 95 мл диметилформамнда. Смесь нагревают нри 95°С в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 40°С и прибавляют раствор 2-дпметилиламиндэтилхлорнда (1,16 г, 0,0108 моль в 1,16 г ксилена). Смесь нагревают при 95°С в течение 18 час и выпаривают. Прибавляют воду и хлористый метилен, отделяют органический слой и экстрагируют три раза по 20 мл 10%-ной хлористоводородной кислоты. Кислый экстракт промывают эфиром, эфир отбрасывают. Экстракт охлаждают, подщелачивают 15%-ной водной гидроокисью натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают водой н насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Остаток кристаллизуют из эфира и получают 1,83 г мелких прпзм коричневого цвета (диметиламино) -этил -2,9-дигидро-ЗН-днбензо Ь, 1 -симмтриазол. 4,3-d 1,4 диазепнн-3-она; т. пл. 143-144°С. После перекристаллизации т. пл. 144-145°С. Найдено, %: С 67,25; Н 6.10; N 21,44. ClsHioNgO. Вычислено, %: С 67,27; Н 5,96; N 21,79. Пример 7. (Диметиламнно) -пропил -2,9-дигндро-ЗП-дибензо /), / -с7/л;и;-триазол 4,3-3 1,4 диазепин-3-он. Гидрид натрия (0,456 г, 0,0108 моль 57%-ной суспензии в минеральном масле) прибавляют к раствору 2,9-дигидро-ЗН-дибензо-: &, / -сижж-триазол 4,3-u(J 1,4 диазепин-3-она (2,7 г, 0,0108 моль) в 95 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревают при 95°С в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 40°С, прибавляют раствор 3-диметиламинопропилхлорида (1,31 г, 0,0108 моль в 1,31 г ксилена) и продолжают нагревание при 95°С в течение 21 час. Смесь упаривают, к концентрату добавляют воду и хлористый метилен. Органический слой отделяют и экстрагируют три раза по 20 мл 10%-ной водной хлористоводородной кислоты. Кислый экстракт промывают эфиром, который выбрасывают, подщелачивают 15%-пой водпой гидроокисью натрия. Смесь экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Остаток кристаллизуют из эфира и получают 2,54 г 2н 3-диметиламино)-пропил -2,9-дигидро-ЗН-дибепзо Ь, fj-сыжж-триазол 4,3-d 1,4J диазепин-3-о-на с т. пл. 125-126°С. Найдено, %: С 68,20; Н 6,42; N 20,73. Cl9H2lN5O. Вычислено, %: С 68,08; Н 6,31; N 20,88. Пример 8. 2,9-Дигидро-2-{3-(4-метил-1-пипераз,инил)-пропил -ЗН-дибензо Ь, Ц-симмтриазол 4,3-iij 1,4 диазепин-3-он и его дигидрохлорид. Гидрид натрия (0,456 г, 0,0108 моль 57%-ной суспензии в минеральном масле) прибавляют к раствору 2,9-дигидро-ЗН-дибен30 Ь, / -с« иж-триазол 4,3-ti 1,4 диазепин-3-она (2,7 г, 0,0108 моль) в 95 мл диметилформамида, смесь нагревают при 95°С в течеНИе 30 мин. Смесь охлаждают до 40°С, прибавляют раствор 1-(3-хлорпропил)-4-метилпиперазина (1,9 г, 0,0108 моль Б 1,9 г ксилена) и продолжают нагревание при 95°С в течение 22 час. Смесь выпаривают. Полученный таким образом остаток растворяют в хлористом метилене и воде. Органический слой отделяют и экстрагируют три раза по 10 мл 10%-ной водной хлористоводородной кислоты. Кислый экстракт промывают эфиром, который отбрасывают, экстракт охлаждают, подщелачивают 15%-ной водной гидроокисью натрия. Смесь экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают досуха. Полученный таким образом 2,9-дигидро-2- 3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропил - ЗН - дибензо Ь, -смжж-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-он растворяют в 30 мл метанола и прибавляют к 100 мл 1,1 Н. эфирного раствора хлористого водорода. Смолу, которая отделяется, растирают в порошок с горядш метанолом, выход-2,4 г дигидрохлорйда 2,9-дигидро-2-{3-(4-метил-1-пиперазинид)-пропил -ЗН-дибеязо Ь, / -сыжл-триазол 4,3-4 :1, 4 диазепин-3-она с т. пл. 288-290°С. После перекристаллизации из метанола- хлористого метилена т. пл. 286-288°С. Найдено, %: С 56,99; Н 6,25; С1 15,08; N 18,44. С22Н27МбО-2НС1. Вычислено, %: С 57,02; Н 6,09; С1 15,30; N 18,14. Пример 9. 5-(3-Диметиламино)-пропил -5,10-дигидро-11Н-дибензо Ь, е 1,4 диазепин-11-тион. Смесь ИЗ 5- 3-диметиламино)-пропил -5,10дигидро-ПН-дибензо Ь, е, 1,4 диазепин-11-она (5 г, 0,017 моль), пентасульфида фосфора (4,15 г, 0,0187 моль) и 175 мл пиридина нагревают при температуре кипения в течение 3 час, пиридин упаривают. Остаток растворяют в 150 мл хлористого метилена и 100 мл 5%-ной водной хлористоводородной кислоты. Органический слой отделяют и промьшают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Кристаллизацией остатка из метанола получают 4,08 г 5-3-(диметиламино)-пропил -5,10-дигидро-11Н-дибензо Ь, е 1,4 диазепин-11-тиона с т. пл. 181-182°С и 0,257 г; т. пл. 179-180°С; выход 85%. Найдено, %: 69,61; Н 6,63; N 13,18; S 10,33. Ci8H2lN3S. Вычислено, %; С 69,41; Н 6,80; N 13,49; S 10,30. Пример 10. (Диметила МИно)-про|ПИл -2,9-дигидро-ЗН-дибензо Ь, f -cuмм- p aзол 4, 3-d 1, 4 диазепин-3-он. Смесь из (диметиламино) пропил -дибензо Ь, е 1, 4 диазепин-11-тиона (0,5 г, 1,6 ммоль) и этилового эфира гидраз.инкарбоновой кислоты (1,66 г, 16 ммоль) погружают в масляную баню с т. 192°С на 10 мин, выдерживают при комнатной температуре в течение примерно 72 час. Прибавляют к смеси воду и хлористый метилен, водный слой отделяют и экстрагируют пять раз по 10 мл хлористого метилена. Экстракт про.мывают три раза водой и раз насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Остаток растирают в порошок с ацетоном и затем кристаллизуют из ацетона, получают 0,225 г (ди.метиламино) -пропил -2,9-дигидро-ЗНдибензо Ь, / -си/иж-триазол 4,3-c 1,4 диазепин-3-она в виде призм; т. пл. 212-214°С. После перекристаллизации т. пл. 213 - 214°С Найдено, %: 67,95; Н 6,34; N 20,64. CigHaiNgO. Вычислено, %: С 68,04; Н 6,31; N 20,88. Пример И. 6,12-Дихлор-2,9-дигидро-ЗНдибензо с, / -симм-триазол 4,3-а азепин-3-он. Согласно описанному в примере 1 способу получают из 3,8-дихлор-6(5Н)-морфантридинтиона и этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты 6,12-дихлор-2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, 1 -симм-трназол 4,3-а азепин-3-он.
Пример 12. 6,12-Дихлор-2-этил-2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -с«лиг--гриазол 4,3-а азепин-3-он.
Согласно описанному в примере 1 способу получают из 2,9-дихлор-6(5Н)-морфантридинтиона и этилового эфира гидрозинкарбоновой кислоты 6,12-дихлор-2,9-диг.идро-ЗН-дибензо с, 1 -симм-тряазоя 4,3-а азепин-3-он.
Пример 13. 7,11-Дифтор-2,9-диг.идро-ЗНдибензо с, 1 -симм-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Согласно описанному в примере 1 способу получают из 2,9-дифтор-6(5Н)-морфантридинтиона и этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты 7,11-дифтор-2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -сцдьи-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Пр.имер 14. 7,11-Дифтор-2,9-дигидро-2- 3- (дипропиламино) -пропил -ЗН-диббнзо с, / -силж-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Согласно способу, описанному в примере 2, получают из 7,11-Д|Ифтор-2,9-дигидро-ЗП-дибензо с, / -сижл4-триазол {4,3-а азепин-3-она, путем обработки гидридом натрия и затем 3-(дипропиламино)-пропилхлоридом 7,11-дифтор-2,9-ди:шяро-2 - - (дипропиламино)-пропил -ЗН-дибензо с, / -сиуИлг-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Пример 15. 12-хлор-2,9-дигидро-ЗП-дибензо с, / -смлш-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Согласно описанному в примере 1 способу получают из 8-хлор-6(5П)-морфантрИдинтиона и этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты 12-хлор-2,9-дигидро-ЗН-дибепзо с,/ -симм-трназол 4,3-а -азепип-3-он.
Пример 16. 12-хлор-2,9-дигидро-2- 2(1-пирролидинил)-этил -ЗН-дибензо с, Ц-симм-триазол 4,3-а азепин-З-он.
Согласно описанному в примере 2 способу получают из 12-хлор-2,9-диг,идро-ЗН-дибензо с, / -с«1гж-триазол 4,3-а азепин-3-она путем обработки гидридом натрия и затем 1-(2-хлорэтил)-1пирролидином 12-хлор-2,9-дигидро-2-|2- (1-п-ирролидинил)-этил - ЗН - дибензо с, / -смжлг-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Пример 17. 8-(Этилсульфонил)-2,9-дигидро-13-лропил-ЗН-дибензо с, .и -и-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Согласно описанному в примере 1 получают из 1-(эт1Илсульфонил)-7-пропил-6(5Н-морфантридинтиона и пролилового эфира гидразинка-рбоновой кислоты 8-(этилсульфонил)-2,9-дигияро-13-пропил-ЗН-дибензо с, f -cuMMтриазол 4,3-а азепин-3-он.
Пример 18. 8-(Этилсульфонил)-2,9-дигидро-2-(2-морфолинэтил)-13-пропил - ЗП - дибензо с, / -с«ж;и-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Согласно описанному в примере 2 способу получают из 8-этилсульфонил-2,9-дигидро-13-пропил-ЗН-дибензо с, f -симм-триазол 4,3-а -азепин-3-она путем обработки гидридом натрия и затем 1-(2-хлорэтил)-морфолином 8- (этилсульфонил) -2,9-дигидро-2- (2-морфолинэт.ил)-13-пропил-ЗП-дибензо с, / -сгаштриазол 4,3-а азепин-3-он.
Пример 19. 5-(Диэтиламино)-13-этилсульф 11 пл)-2,9-дигидро-ЗН-дпбе11зо с, -CHJbu-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Согласно описанному в примере 1 способу получают из 4-(диэтиламино)-7-(этилсульфинил)-6(5Н)-морфантридинтиона и этилового
эфира гидразинкарбоновой кислоты 5-(диэтиламино) -13- (этилсульфинил) -2,9-дилидро-ЗНдибензо с, / -смли(-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Пример 20. 5-(Диэтиламино)-13-(этилсульфонил)-2,9-дигидро-2-пронил-ЗН-дибензо с, / -сильи-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Согласно описанному в примере 2 способу получают лз 5-(диэтиламино)-13-(этилсульфононил)-2,9-дигидро-ЗП-дибензо с, / -сыльи-триазол 4,3-а азепин -3-она путем обработки гидридом натрия и затем йодистым пропилом 5-диэтиламино-13-этилсульфонил-2,9-дигидро-2-пропил-ЗН-дибензо с, f -cuMMтриазол 4,3-а азепин-3-он.
При мер 21. 6,12-Дихлор-2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -смжлг-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-З-оп.
Согласно описанному в примере 5 способу получают из 2,8-дихлор-5,10-дигидро-11-дибензо Ь, е 1,4 диазепин-11-тиона и этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты 6,12дихлор-2,9-дигидро-ЗН-дибензо Ь, -симмтриазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-он.
Пример 22. 6,12-Дихлор-2,9-дигидро-2-(2-морфолинэтил) -ЗП-дибензо Ь, f -cuMM-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-он.
Согласно описанному в примере 6 способу получают из 6,12-дихлор-2,9-дигидро-ЗП-дибензо Ь, / -сылгж-триазол 4,3-d ,1,4 -диазепин-3-она путем обработки гидридом натрия и последуюн1,ей обработки 1-(2-хлорэтил) -морфолином 6,12-диxлop-2,9-дигидpo-2-(2-мopфoлинэтил)-ЗH-дибeнзo Ь, f -cuMM-триазол 4,3-й 1,4 диазепин-3-он. Пример 23. 7,11-Дифтор-2,9-дигидро-ЗН Ь, f -cuмм- pнaзoл 4,3-d 1,4 диазепин-3-он. Согласно описанному в примере 5 способу получают из 3,7-дифтор-5,10-дигидро-11Ндибензо Ь, е 1,4 диазепин-11-тиона и этилового эфира гидразинкарбоноБой кислоты 7,11-дифтор-2,9-дигидро-ЗН-дибепзо Ь, f
-сижл4-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-З-он.
Пример 24. 7,11-Дифтор-2,9-дипидро-2изопропил-ЗП - дибензо Ь, -симм - триазол
4,3-d 1,4 диазепин-3-он.
Согласно описанному в примере 6 способу обрабатывают 7,11-дифтор-2,9-дигидро-ЗНдибензо Ь, (Л(-триазол 4,3-d 1,4 диазепип-3-он гидридом натрия и затем хлористым изопропилом, получают 7,11-дифтор-2,9дигидро-2-изопропил-ЗН-дибепзо Ь, f -ciiMM-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-о,н.
Пример 25. 5-Формамид-2,9-дигидро-10-метил-ЗН-дибензо Ь, / -сг«ыг-триазол 4,3-d
1,4 диазепин-3-оп.
Согласно описанному в примере 5 способу
получают из 9-формамид-5,10-дигидро-4-метил-11Н-дибензо Ь, { 1,4 диазепин-11-тиона
и этилового эфира гидразипкарбоновой кислоты 5-формамид-2,9-дигидро-10-метил-2,9дигидро-ЗН-дибензо b, / -с«уИлг-триазол 4,3-d il,4J диазепин-3-он. Пр,имер 26. 5-Формамид-2,9-дигидро-10-метил-2-13-(,,1-пирролидир1ил)-пропил - ЗИ -дибензо Ь, / -си7ТШ-триазол (4,3- 1,4 -диазепин-3-он. Согласно описанному в примере 6 способу обрабатывают 5-формам;ид-2,9-дипидро-10метил-ЗН-дибепзо |Ь, /J-сылш-триазол i4,3-u(j 1,4 диазепин-3-ои гидридом натрия и затем 1 - (3-хлорпроп1ил) -пирролидином, получают 5-(|)ормамид-2,9-Д1Игидро-10-метил-2- 3-(1-пирролидинпл)-пропил -3и-дибензо о, /J-сылштриазол-,4,3-(3 ,4 диазепин-3-оп. Пример 27. 8-Бром-12-(этилсульф;Ипил)-2,9-дигидро-ЗН-дибензо Ь, / -сылглг-триазол 4,3-d ,1,4 диазелиП-3-,он. Согласно описанному в примере 5 способу получают из 6-бром-2-(этилсульфинил)5,10-дигидро-1|Ш-дибензо Ь, е 1,4 диазепин-11-тио«а и этилового эфира гйдразинкарбоновой кислоты 8-бром-12-(этилсульфинил)-2,9-дигидро-ЗН-дибензо Ь, / -сыл-глг-триазол 4,3-d .1,4 диазепин-З-он. Пример 28. 8-Бром-2-: 3- (дипропиламино) -пропил -12- (этилсульфипил) -2,9 - дигидро-ЗН-дибепзо Ь, / -с«жж-триазол 4,3-d 1,4 диазепип-3-ои. Согласно описанному в примере 6 способу обрабатывают 8-бром-12-(этилсульфинил)-2,9-дигидро-ЗН-дибензо Ь, f -cuмм- :pиaзoл 4,3-d 1,4 диазепип-3-оп гидридом калия и затем 3- (дипропиламино) -пропилхлорядом получают 8-бро,м-2-{3- (дипропиламипо) -пропил -12- (этилсульфинил) -2,9-дигидро-ЗН - дибензо Ь, / -сы;ИуМ-триазол i4,3-d 1,4 диазепин-3-он. Пример 29. 7-Амнно-2,9-дигидро-10-пропокси-ЗП-дибензо Ь, / -сильи-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-он. Согласно описанному в примере 5 способу получают из 7-амино-5,10-д.игидро-4-пропокси-11Н-дибензо Ь, е 1,4 диазепин-11-тиона п этилового эфлра гидразинкарбоновой кислоты 7-амино-2,9-дигидро-10-пропокси-ЗН-дибензо Ь, / -с«лш-триазол 4,3-й 1,4 диазепин-З-он. Пример 30. 7-Амино-2- 2- (диэтиламипо) -этил -2,9-дигидро-10 - пропокси - ЗП - дибензо Ь, / -сыжл-триазол ,3-d 1,4 диазепин-3-он. Согласно описанному в примере 6 способу обрабатывают 7-амино-2,9-диг1Идро-10-пропокси-ЗН-дибензо Ь, ./гш-триазол- 4,3-й 1,4 диазепин-З-он гидридом натрия и затем 2-(диэтиламино) - 1 - хлорэтаном, получают 7-ами.но-2- 2- (диэниламино) -этил - 2,9 - дигидро-10-пропокси-ЗП-дибензо Ь, / -сылаг-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-З-оп. Пример 31. 6,12-Дихлор-11- 3-(диметиламино)-пропил -2,9-дигидро-ЗН-дибепзо Ь, / -смлж-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-он. Согласно описанному в примере 5 способу получают из 2,8-Д|Ихлор-3- 3 (диметиламино)-пропил -5,10-дигидро-11-дибензо Ь, ,4 диазепин-11-тиона и этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты б,12-дихлор-11- 3-(диметиламино) -проппл -2,9-дигидро-ЗП - дибепзо, Ь, / -смлгл-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-оп. Пример 32. 6,12-Дихлор-2- 3- (диэтиламино) -пропил - 1-.3- (диметиламино) -пропил 2,9-дигидро-ЗН-дибепзо Ь, 1 -симм-7риазол 4,3-d (1,4 диазепин-3-он. Согласно описанному в примере 6 способу обрабатывают 6,12-дихлор-11- 3-(диметиламино)-пропнл -2,9-дигидро-ЗН - дибензо Ь, / -быж/и-триазол 4,3-d 1,4 диазепии-3-он гидридом натрия и затем 3-(диэтиламино)-пропилхлорйдом, получают 6,12-дихлор-2- 3-(диэтиламино) -пропил - 11 - 3 - (диметиламино)пропнл -2,9-дигидро-ЗП-дибензо Ь, f -cuMM-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-он. Пример 33. Хлоргидрат (диметиламипо)-этил -2,9-днгидро-ЗП - дибензо с, / -сылш-триазол 4,3-а азепин-3-она. Раствор (диметнламипо)-этил -2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, 1 -симм-триазол 4,3-с азепин-3-она (1,2 г) в эфнре обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Путем кристаллизации полученной таким образом соли из этанола - эфира получают 1,1 г хлоргидрата (диметиламино)-этил-2,9дигидро-ЗН-дибензо с, .илг-триазол 4,3-а азенин-3-она с т. пл. 252-253°С. Пайдено, %: С 63,90; П 5,98; N 15,92. CigHaoNiO-nCl. С 63,95; М 5,94; N 15,70; Вычислено, CI 9,93. Пример 34. 2,9-Дигидро-9-метил-ЗН-дибепзо Ь, / -сн1ш-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-З-оп. Смесь из 5,10-дигидро-5-метил-11Н-дибен30 Ь, е 1,4 -диазепин-11-она (1 г, 4,16 ммоль) и этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты (4,31 г, 4,16 ммоль) погружают на 30 мип в масляную бапю с т. пл. 221-225°С и затем продукт обрабатывают согласно описанному в примере 1 способу. Кристаллизацией из метанола получают 0,85 г 29-дигидро-9-метил-ЗП-дибензо Ь, / -сгаыг-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-оиа с т. пл. . Пайдено, %: С 67,95 П 4,66. Ci5ni2N4O. Вычислено, %; С 68,17; П 4,58; N 21,20. Пример 35. (Диметиламипо)-эт;ил -2,9-дигидро-9-метил-ЗН-дибензо Ь, f -cuMMтриазол 4,3-d ,4 диазепин-3-он и его хлоргидрат. Гидрид натрия (0,169 г, 4 ммоль 57%-ной суспензии в минеральном масле) прибавляют к раствору 2,9-дигидро-9-метил-ЗН - дибензо Ь, 1 -симм-трназол 4,3-d 1,4 дназепин-3-она (1,09 г, 4 ммоль) в 35 мл диметилформамида и смесь нагревают при 95°С в течение 35 мин. Смесь затем охлаждают примерно до 40°С. Прибавляют раствор 2-димет1Иламиноэтилхлорида (0,428 г, 4 ммоль в 0,428- г ксилена) и продолжают нагревание при 95°С в течение 18 час, затем упаривают досуха в вакууме и получают (диметиламипо) -этил -2,9-дигидро-9 -метил-ЗН-дибензо Ь, / -сылш-триазол
4,3-й( 1,4 диазепин-3-он. К остатку прибавляют эфир, воду. Органический слой экстрагируют три раза по 10 мл Ю о-ной водной гидроокиси натрия и смесь экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают водои и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха. Хлоргидрат основания получают в эф;ире с эфирным раствором хлористого водорода и кристаллизуют из метанола - эфира, и получают 0,518 i хлоргидрата 2-{2-(диметиламино)-этил -2,9-дигидро - 9 - метил-ЗН-д-иббнзо Ь, / -б«лиг-триазол ,3-u( 1,4 диазепин-3-она с т. пл. 293-294°С.
.Найдено, %: 61,20; Н 5,93; С1 9,52; N 18,30.
CisHaiNsO НС1.
Вычислено, %: С 61,36; Н 5,96; С1 9,53; N 18,84.
П/ример 36. 7-Хлор-2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -сылш-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Смесь из 2-хлор-6{5Н)-морфантридинтиона (2,6 г, 0,01 моль) и этилового эфира гидразиЕкарбоновой кислоты (10,4 г, 0,1 моль) погружают на 50 мин в масляную баню с т. пл. 220-227°С, которую предварительно нагревают до этой температуры. В течение этого времени собирают 4 мл жидкости при помощи конденсатора, отводящего жидкость. Остаток - бесцветное твердое вещество растирают и к нему прибавляют воду и хлороформ. Смесь экстрагируют несколько раз водой и насыщенным солевым раствором, сушат «ад безводным сульфатом магния и выпаривают досуха. Путем кристаллизации остатка из метанола получают 1,2 г 7-хлор-2,9дигидро-ЗН-дибензо с, / -с«жж-триазол 4,3-а азепин-3-она в виде светло-желтых игл с т. пл. 272-273°С (т. пл. не изменяется при перекристаллизации) и 0,45 г с. т. пл. 267 - -269°С. Выход 59%.
Найдено, %: С 62,99; Н 3,49; С1 12,42; N 14,78.
CisHioClNsO.
С 63,50; Н 3,55; С1 12,50;
Вычислено,
N 14,81.
Пример 37. 2,9-Дигидро-2-(1-метил-2ПИрр:ОЛИДИНИл)-ЭТИЛ -ЗН-ДИбеНЗО с, f -CUMMтриазол 4,3-а азепин-3-он.
Согласно описанному в примере 1 способу обрабатывают 2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, f -сыл/ж-триазол 4,3-а азепии-3-он гидридом натрия и затем 2-(1-метил-2-ииррол«дининил)-этилхлоридом Н получают 2,9-дигидро-2 2-(1-метил-2-пирролидинил)-этил - ЗН-дибензо с, / -сц;ИЖ-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Пример 38. 7-Хлор-2- 2- (диметиламино) этил -2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -сгшл-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Гидрид натрия (0,188 г, 4,47 ммоль 57%-ной суспензии в минеральном масле) прибавляют к раствору 7-хлор-2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -силш-триазол 4,3-а азепин-3-она (1,25 г, 4,47 моль) в 50 мл диметилформамида, и смесь нагревают при 95°С в
течение 2о мин. Смесь охлаждают, прибавляют paciBop 2-диметиламиноэтилхлорида (0,48 г, 4,47 моль) в 0,48 г ксилена и смесь непрерывно нагревают при в течение 16,5 час. Продукт выделяют по способу примера 2. Кристаллизацией из эфира получают 0,92 г 7-хлор-2-12-диметиламино) - ,9дигидро-ЗН-днбензо с, / -смл1.и-триазол 4,3-а азепин-З-она с т. пл. 152-153 С (т. пл. не нзменяется нри перекристаллизации).
Найдено, %: С 64,17; Н 5,49; С1 9,99; N 15,37.
CigHigClKUO.
Вычислено, %: С 64,31; Н 5,410; С1 9,99; N 15,79.
П р и м е р 39. Дибензо Ь, / -сш1И1-триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3-(2Н)-он.
Смесь нз дибензо Ь, f 1,4 оксазепин-11 (10Н)-тиона (2,59 г, 0,01 моль) и этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты (10,4 г, 0,1 моль) погрулсают на 15 мин в масляную баню при т. пл. 205-210°С, которую предварительно нагревают до этой температуры. В течение этого времени собирают 1 мл жидкости при помощи конденсатора, отводящего жидкость. . Прозрачный желтый раствор охлаждают примерно до 40°С и разбавляют 50 мл воды. Полученную суспензию фильтруют II полученный таким образом дибензо Ь, / -силгиг-тр11азол 4,3-d 1,4 оксазеппн-3(2Н)-ои промывают водой и кристаллизуют из метанола; вес 1,6 г; т. дл. 258-260°С. Второе количество - 0,248 г; т. пл. 253 - 255°С.
Найдено, %: С 66,70; Н 3,53; N 16,85.
Р W О
Вычислено, %: С 66,93; Н 3,61; N 16,73.
Пример 40. (Диметиламино)-этил дибензо Ь, / -сильи-триазол 4,3-6 1,4 оксазепин-3-(2Н)-он.
Гидрид натрия (0,218 г, 5,17 моль 57%-ной суспензии в .минеральном масле) прибавляют к раствору дибензо Ь, f -cuMMтриазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3(2Н)-она (1,3 г, 5,17 ммоль) в 50 мл диметилформамида, и смесь нагревают в течение 30 мин при 95°С. Прибавляют раствор 2-Диметиламиноэтилхлорида (0,555 г, 5,17 ммоль) в 0,555 г ксилена и смесь нагревают при 95°С в течение 17 час. Продукт выделяют по способу нримера 2. Продукт кристаллизуют из смеси эфира и петролейного эфира (точка кипения 30-60°С) и получают 0,65 г (диметиламино)-этил -дибензо Ь, / -сыли(-триазол 4,3-(i 1,4 оксазепин-3(2Н)-она с т. пл. 109-И ГС. После перекристалл 1зации из эфира т. пл. 103-104°С.
Пример 41. 2,9-Дигидро-2- 3-(1-пиперидинил)-пропил -ЗН-дибензо с, / -сыжл{-триазол 4,3-а -азепин-3-он.
По способу описанному в примере 2, обрабатывают 2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, f -снлглг-триазол 4,3-а азепин-3-он гидридом натрия и образующийся продукт обрабатывают 1-(3-хлорпропил)-пиперидином, получая
2,9-дигидро-2- 3- (1 -пиперидинил) -пропил -ЗНдибензо с, / -сижж-триазол 4,3-а азепин-3-оп.
Пример 42. 2,9-Дигидро-2-1;2-(1-метил-2пирролидинил)-пропил - ЗН-дибензо с, / -симм-триазол 4,3-а азепин-3-он.
2,0 г (0,00805 мол)2,9-дигидро-ЗН-дпбепзо с, / -сылл«-триазол 4,3-а азепин-3-оыа обрабатывают 194 мг гидрида натрия в диметилформамиде и после этого 1,18 г 2-(3-хлорпропил)-1-метилпирролид.И(па. Получают 1,7 г 2,9-дигидро-2-12-(1-метил - 2 - пирролидинил) -пропил -ЗН-дибензо с, f -cuмлt-тpяaзoл 4,3-а азепии-3-он в виде аморфного вещества.
Пример 43. (Диэтиламино)-этил -2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -смжж-триазол 4,3-а азеп,ин-3-он и его малеат.
По способу, описанному в примере 2, обрабатывают 2,9-дигидро-ЗН-дибензо ,с, / -симм-гриазол 14,3-а азепин-3-он гидридом натрия и затем диэтиламинозтилхлоридом и получают ,(диэтиламино) -этил -2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, .иж-триазол ,3-a азепин-З-он в виде желтого масла.
Этот продукт превращают с малеиновой кислотой в эфире в малеат (диэтиламино) -этил -2,9-дигидро-ЗН-д.ибензо с, f -cuMM-триазол 4,3-а азепин-3-она с т. пл. 147 - - 148°С.
Найдено, %: С 64,58; Н 6,01; N 12,10.
C2lH24N4O С4Н4О4.
Вычислено, %: С 64,64; П 6,08; N 12,06.
Пример 44. Хлоргидрат 2,9-дигидро-2- 2- (1 -пиперидинил) -этил -ЗН-дибензо с, 1 -симмтриазол {4,3-а азепин-3-она гидридом натрия и 1-(2-хлорэТ(Ил)-пиперидином. После экстракции водной соляной кислотой получают хлоргидрат 2,9-дигидро-2-{2- (1 -пиперидинил) этил -3Н-дибензо с, / -снл«ж-триазол ,3-а азепин-3-она с т. пл. 246,5-248Х.
Пример 45. 2,9-Дигидро-2-12- (метнламипо)-этил -ЗН-дибензо с, / -смлиг-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Раствор 2,9-дигидро-2-С2- (димехиламино) этил -ЗН-дибепзо с, / -силш-триазол 4,3-а азепин-3-она в бензоле и хлороформе кипятят с этиловым эфиром хлоругольной кислоты в течение 12 час и получают 2-(этоксикарбонил)-метил ами Но -этил -2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -смл ж-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Этот продукт в пропиленгликоле, содержащем гидроокись калия, выдерживают при температуре кипения в течение 3 час и получают (метиламнно) -этил -2,9-дигидро-ЗН-ди)бензо с, / -с«лш-триазол 4,3-а азепин-3-он с т. пл. 125-126°С.
Хлоргидрат 2,9-дигидро-2-|2- (метиламино) -эт,ил -ЗН-дибензо с, / -с« ия-триазол 4,3-а азепин-3-она получают путем смешивания основания с хлористым водородом в эфире; т. пл. 257-259°С.
Пример 46. 6-хлор-2,9 -дигидро - (морфолин)-э11Ил -ЗП-дибензо с, / -смл«ж-триазол 4,3-а диазепин-3-он.
По способу, описанному в примере 2, получают из 6-хлор-2,9-дигидро-ЗН-дибензо
с, / -сы ш-триазол 4,3-а азепин-3-она, гидрида натр.ия и морфолинэтилхлорида 6-хлор-2,9дигидро-2- 2- (морфолин) - этил - ЗН - дибензо с, / -сылж-триазол 4,3-а диазепин-3-он.
Пример 47. Хлоргидрат 2-(1-метилпиперидинил-2-ил)-мет.,9-дигидро-ЗН-диббнзо с, / -с«ЖуИ-триазол 4,3-а азепин-3-она.
По способу, описанному в примере 2, получают из 2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, Ц-симм-триазол 4,3-а азепин-З-она, гидрида натрия и 1-метил-2-хлорметилпиперидина после экстракции соляной кислотой хлоргидрат-2-(1-метилпиперидинил-2-ил)-метил -2,9 - дигидро-ЗН-дибензо с, / -сыжл -триазол 4,3-а азепин-3-она с т. пл. 150-151°С.
Пример 48. 7-Хлор-2- 2-(диметиламино)этил -ЗН-дйбензо {Ь, / -с«лж-триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3-(2Н)-он.
По способу, описанному в примере 2, получают из 7-хлордибензо Ь, / -сыжлг-триазол 4,3-ti 1,4 оксазепин-3-(2Н)-она, гидрида натрия и 2- (диметиламино) -этилхлорида 7-хлор-2-| 2 - (дЕметиламйНо) - этил -дибензо Ь, .«-триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3-(2Н)-оп с т. пл. 142-143°С.
Пример 49. Дибензо Ь, / -сы иж-триазол 4,3-u 1,4 тиазепин-3-(2Н)-он.
Согласно описанному в примере 1 способу подвергают дибензо Ь, / 1,4 -тиазепин-11 (10Н)-тион взаимодействию с этиловым эфиром гидразинкарбоновой кислоты и получают дибензо Ь, / -сиуиж-триазол- 4,3-d 1,4 тиазепи:н-3(2Н)-он; т. пл. 302-303°С.
Пример 50. Хлоргидрат (диметиламино)-этил -дибензо {Ь, .млг-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-З (2Н)-она.
По способу, описанному в примере 4, обрабатывают дибензо Ь, / -сижлг-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3(2Н)-он сперва гидридом натрия, а затем 2-(диметиламино)-этилхлоридом и после экстракции хлористоводородной кислотой получают хлоргидрат (диметилам.ино)-этил -дибензо Ь, / -смлш-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3(2Н)-она с т. пл. 292-
- 293°С.
Пример 51. 6-Хлор-2- 2-(Диметиламино)-этил -дибензо Ь, / -смл«л«-триазол 4,3-cf| 1,4 оксазепин-3 (2Н)-он.
По способу, описанному в примере 2, получают из 6-хлордибензо Ь, / -сижж-триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3 (2Н)-она, гидрида натрия и 2-(диметиламино)-этилхлорида 6-хлор-2 - 2 - (диметиламино) - этил - дибензо Ь, / -сыжж-триазол 4,3-с 1,4 оксазепин-3
(2Н)-он.
Пример 52. Хлоргидрат 7-хлор-2- 2-(диметиламино) -этил - 2,9 - дигидро-ЗН - дибензо с, ./иж-тр.иазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-она. По способу, описанному в примере 4, получают из 7-хлор-2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -сыжуК-триазол 4,3-d диазепин-З-она (т. пл. 289-290°С) и 2-(диметиламино)-этилхлорида после экстракции соляной кислотой хлоргидрат 7-хлор-2- 2- (диметиламино) -этил -2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, .м.1г триазол
4,,4 диазепи:н-3-она с т. пл. 263-264°С.
Пример 53. 2- 3-{Фталимид)-этил -2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -с«лл-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Гидрид натрия (0,421 г, 0,01 моль 57%-ной суспензии в минеральном масле) при бавляют к раствору 2,9-дигидро-ЗН-ди:бензо с, / -сылиг-триазол 4,3-й азепин 3-она (2,49 г, 0,01 моль) в 50 мл диметилформам.ида и смесь нагревают при 95°С в течение 40 м.ин. Прибавляют раствор -(2-бромэтил)-фталимида (2,54 г, 0,01 моль) в 15 мл диметилформамида в течение 2 мин. Смесь вновь нагревают при 95°С в течение 17 час. Ее выпаривают, прибавляют 50 мл воды и фильтруют. Твердое вещество кристаллизуют из метанола и получают 2,8 г (фталимид)-этил -2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -с«уИлг-тр.иазол ,3-а азепин-3-она с т. пл. 184-185С, которая повышалась до 186-187° после повторной перекристалл-изации.
Найдено, %: С 71, 10; Н 4,29; N 13,13.
CssHisNiOs.
Вычислено, %: С 71,08; Н 4,29; N 13,26.
Пример 54. (Амино) -Э1 ,9-дигидро-ЗП-дибензо с, (;ижл«-триазол 4,3-а азепин-3-она и его аддитивная напсилатная соль.
Смесь из (фтал.имид)-этил -2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, 1 -симм-триазол 4,3-а азепин-3-она (1,89 г, 4,47 моль), гидразингидрата (9,0 г, 0,0179 моль) и 25 мл этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Образующуюся густую суспензию фильтруют, фильтрат выпаривают, остаток растворяют в смеси хлористого метилена - воды. Экстракт нромьгвают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, получают 0,649 г (амино)-эт.,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -сижж-триазол 4,3-а азепин-3-она.
Соль напсилата (аддитивная соль с р-нафталенсульфокислотой) получают в метаноле и кристаллизуют из метанола; т. пл. 281,5- - 283°С.
Пример 55. Хлоргидрат-2-12- (М-бензил-К-мет.иламино)-этил -2,9-дигидро - ЗН - д.ибензо с, / -сильи-триазол 4,3-а азепин-3-она.
По способу, описанному в примере 2, обрабатывают 2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, f -сыжлг-триазол 4,3-а азепин-3-он гидридом натрия, затем 2-(бензилметилам,ияо)-этилхлоридом и получают (М-бензил-Ы-метиламино)-эт,,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -симм-триазол 4,3-а азепил-З-он; т. пл. 98- -99,5°С. Путем гидрирования этого соединения получают соединение примера 45, а именно 2,9-дигидро-2- 2- (метил амино) -этил -ЗН-дибензо с, / -сыжж-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Пример 56. 6-Хлор-2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, fl-симм-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Смесь из 3-хлор-6-(5П)-морфантридинтиона (26,5 г, 0,103 моль) и этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты (107 г, 1,03 моль) погружают на 120 мин (т. пл. 210 - -215°С) в масляную баню, которую предварительно нагревают до этой температуры. В течение этого времени собирают 45 мл жидкости при помощи конденсатора, отводящего жидкость. Твердый остаток растирают и к
нему прибавляют воду и хлороформ.
Смесь экстрагируют несколько раз хлороформом. Экстракты объединяют, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и вынаривают досуха. Кристаллизацией остатка из мета.нола - хлороформа получают 9,5 г 6-хлор-2,9-дигидро - ЗН - дибензо с, f -cuMM-триазол ,3-а азепин-3-она с т. пл. 266 - -267°С; т. пл. не изменяется при перекристаллизации. Второе количество составляет 3,65 г с т. пл. 265-266°С.
Найдено, %: С 63,43; П 3,70; С1 12,80; N 14,79.
CisHioClNsO.
Вычислено, %: С 63,50; Н 3,55; С1 12,50; N 14,81.
Пример 57. 6-Хлор-2- 2- (диметиламино) этил -2,9-дигидро-ЗП-дибензо с, / -саллг-триазол 4,3-а азепин-3-он.
Гидрид натрия (0,97 г, 23 моль 57%-ной суспензии в минеральном масле) прибавляют к раствору 6-хлор-2,9-дигидро - ЗН-дибензо с, / -сылл-триазол 4,3-а азепин-3-она (6,5 г, 23 ммоль) в 230 мл диметилформам.ида и
смесь нагревают нри 95°С в течение 40 мин. После реакции с 2-(диметиламино)-этилхлоридом выделяют продукт по способу примера 2. Кристаллизацией из эфира получают 6-хлор-2- - (диметиламино)-этил -2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -сыиыг-триазол 4,3-а азепии-3-он; т. пл. 158,5-160°С.
Найдено, %: С 64,39; Н 5,40; CI 9,85; N 16,20.
CigHigClNiO.
Вычислено, %: С 64,31; П 5,40; С1 9,85; N 16,20.
Пример 58. 7-Хлордибензо Ь, / -снлш-триазол 4,3-d 1,4 -оксазепин-3(2Н)-он.
По способу, описанному в примере 39,
подвергают 7-хлордибензо Ь, f 1,4 оксазепин-11 (10Н)-тион реакции с этиловым эфиром гидразинкарбоновой кислоты, получают 7-хлор-дибензо Ь, / -сылш-триазол I4,3-d 1,4 оксазепин-3(2Н)-он с т. пл. 313-314°С.
П р и м е р 59. 7-Хлор-2- 3- (диметиламино) пропилди.бензо Ь, / -снлгж-триазол 4,3-йГ 1,4 оксазепин-3(2Н)-он и его хлоргидрат.
По способу, описанному в примере 40, обрабатывают 7-хлор-дибензо Ь, / -с«иш-триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3(2Н)-он гидридом натрия, а затем 3-диметиламинопропилхлоридом и получают хлоргидрат 7-хлор-2- 3-(диметиламино)-пропил -дибензо Ь, / -сыжл -триазол 4,3-с 1,4 оксазепин-3(2Н)-она с т. пл.
228 - 229°С.
Пример 60. (Диметил-пропиламино дибензо Ь, / -сыл-ш-триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3(2Н)-он и его хлоргидрат.
По способу, описанному в примере 40, обрабатывают дибензо Ь, .1ш-триазол 4,3-с( 1,4 оксазепин-3(2Н)-он сначала гидридом натрия, а затем З-диметиламинонронилхлоридом, нол.учают после экстракции хлористоводородной кислотой хлоргидрат (диметил)-нропиламино -дибензо Ь, J -CUMM - триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3(2Ы)-она; т. пл. 183-184°С (в виде гидрата). Пример 61. 7-Хлордибензо Ь, 1 -симМ триазол 4,3-d 1,4 тиазепии-3(2Н)-он. По снособу, онисанному в нримере 1, подвергают 7-хлордибеизо Ь, / 1,4 тиазенин-11 (10П)-тион реакции с этиловым эфиром гидразинкарбОНовой кислоты и получают 7-хлордибензо Ь, / -сшыг-триазол 4,3-fi 1,-i тиазепин-3 (2Н)-он; т. пл. 293-294°С. Пример 62. 7-Хлор-2- 2- (диметиламипо)этил -дибензо Ь, / -силглг-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3 (2Н) -ои. По способу, описанному в примере 4, обрабатывают 7-хлордибензо b,f -cuMM-7ptia30Ji 4,3-d 1,4 тиазепин-3 (2Н)-OH сперва гидридом натрия, 2-(диметиламино)пропилхлоридом, получали 7-хлор-2- 2-(диметиламино)этил -дибензо Ь, / -сылш-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3(2П)-он с т. пл. 121 -122°С. Пример 63. 7-Хлор-2- 3-(диметиламино)пропил -дибеизо Ь / -балгл-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3 (2П)-он. По способу, описаиному в примере 4, подвергают 7-хлордибензо Ь, / -с-илаг-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3 (2П)-on сперва реакции с гидридом натрия, а образующийся продукт реакции с 3-(диметиламино)-пропилхлоридом, получают 7-хлор-2- 3- (диметиламино) -пропил дибеизо Ь, / -сн ш-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3 (2Н)-он с т. пл. 123-125°С. Пример 64. 9,9-Диоксодибеизо Ь, / ссаьи-триазол 4,3-d 1, 4 -тиазепин-3(2Н)-он. Дибензо Ь, / -сылгж-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3(2П)-ои растворяют в хлороформе - метаноле (1:1) на водяной бане и охлаждают до комнатной температуры. К этому раствору прибавляют при перемешивании м - хлорпербензойную кислоту (1,72 г, 0,01 моль, 85%). Через 10-15 мин образуется осадок. Перемешивание продолжают в течение ночи до тех пор, пока ие получится прозрачного раствора. Раствор переносят в делительную воронку и промывают 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 мл воды. Органический слой отделяют и промывают два раза по 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и раз 25 мл насыщенного раствора соли. Органический слой упаривают досуха и получают белое твердое вещество (1,7 г). Кристаллизацией из уксусной кислоты получают 9,9-диоксодибензо Ь, / -сМу1ьи-триазол 4,3-0 1,4 тиазепин-3 (2Н)-он; т. пл. 307°С (безводный). При перекристаллизации из метанола - хлористого метилена получают 0,763 г чистого соединения; т. пл. 304-306°С. Найдено, %: С 56,22; Н 3,20; N 14,26; S 10,53. CuHgNsOsS. Вычислено, %: С 56,18; Н 3,30; N 14,04; S 10,72. Мол. вес. 299,30. Пример 65. 9,9-Диоксо-2- 2- (диметиламино)-днбензо Ь, / -бшш-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3(2Н)-он. 9,9-Диоксодибензо Ь, / -с«у1ш-гриазол 4,3-d 1,4 тиазепин (1,49 г, 0,005 моль) растворяют в диметнлформамиде и прибавляют гидрид натрия (0,12 г, 0,005 моль), раствор нагревают на водяной бане в теченпе 40 мин до получения прозрачного раствора. Прибавляют 2-(диметилачМино)-этилхлорид (0,535 г) в ксилене (1:1, 1,07 г), и раствор нагревают на водяной бане в течение 17 час. Прибавляют воду и хлористый метилен, органический слой отделяют и экстрагируют 3 раза по 15 мл 10%-ной соляной кислоты. Кислый экстракт охлаждают, подщелачивают 20%-ной гидроокисью натрия и экстрагируют хлористым метиленом, сушат над AlgS04. Выпариванием получают твердое вещество (1,6 г). Кристаллизацией из металола-хлороформа (1:1) получают 9,9-диоксо-2- -2-(диметиламино)-дибензо Ь, .ил-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3 (2Н)-он; 1,3 г; т. пл. 200-20ГС. Этот продукт кристаллизуют еще раз и получают соединение в виде бесцветных призм; 1,175 г; т. пл. 202-203°С. Пайдепо, %: С 58,25; Н 4,92; N 15,16; S 8,66. С1зН,8М40з5. Вычислено, %: С 58,36; Н 4,89; N 15,13; S 8,66. Мол. вес. 370,42. Пример 66. 2,9-Дигидро-9,9-диметил-ЗПдибензо с, / -смльи-триазол 4,3-а азепин3-он. A.6-Хлор-11,11-диметилморфантридин. Расплав 11,11-диметил-6(5П) - .морфантридина (4,72 г, 0,02 моль) перемещивают с пятихлористым фосфором (5,8 г, 0,028 моль) в атмосфере азота при 130°С в течение 2 час. Образующийся РОС1з отгоняют при пониженном давлении и получают красное вязкое масло (5,1 г). Это соединение кристаллизуют и применяют далее без дополнительной очистки. Б. 11,11-Диметилморфангридин-1М - карбэтоксигидразид. 6-Хлор-11,11-диметилморфантридин (5,1 г, 0,02 моль), полученный по описанному выше способу, этиловый эфир гидразинкарбоновой кислоты (10,4 г, 0,1 моль) в 200 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 21 час и затем выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл хлористого метилена и промывают 2%-ным холодным раствором едкого натра, затем водой и упаривают в вакууме, получают 6,1 г 11,11-ди.метилморфаптридин-Х -карбэтоксигидразида, который применяют в следующей стадии без дополнительной очистки. B.2,9-Дигидро-9,9-диметил-ЗН - дибензо с, / -силуИ-триазол 4,3-а азепин-3-он. Полученный по описанному выще сносебу 11,11-диметилморфантридин-Х-карбэтоксигидразид (6,4 г, 0,02 моль) в 100 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 часов. Растворитель упаривают в вакууме, получают масло, которое затем растворяют в 40 мл хлороформа; промывают холодным 5%-ным раствором едкого натра, водой и концентрируют до вязкого, бесцветного сироца. Этот сирон кристаллизуют из ацетона и получают 1,53 г 2,9-дигидро-9,9-диметил-3-дибензо с, f -cuMMтриазол 4,3-а азепин-3-он в виде бесцветных игл; т. нл. 311-314°С. Найдено, %: С 73,14; Н 5,43; N 14,89. CiyHisNsO. Вычислено, %: С 73,63; Н 5,45; N 15,15. П р и м е р 67. 2,9-Дигидро-2- 2- (диметиламино)-этил -9,9-диметил-ЗИ - дибеизо с, / силш-трназол 4,3-а азепин-3-он. Смесь из 2,9-дигидро-9,9-диметил-ЗН-дибензо с, / -силмг-триазол 4,3-а азепин-3-она (1,38 г, 0,005 моль) и гидрида натрия в минеральном масле (50%, 250 мг, 0,006 моль) в 50 мл ДМФ нагревают в атмосфере азота при 95°С в течение 40 мин. К этой смеси прибавляют 2-(диметиламино) -этилхлорид (0,01 моль) в бензоле и продолжают перемешивание и нагревание в течение 7 час. ДМФ удаляют в вакууме и получают сироп, который растворяют в 50 мл хлористого метилена и воды. Органический слой экстрагировали ХОЛОД-НОЙ 10% водной соляной кислотой, кислый раствор подщелачивают и экстрагируют хлористым метиленом. Упариванием растворителя получают остаток, который кристаллизуют из хлор.истого метилена. Скеллизольв В дал 6,50 мг 2,9-дигидро-2- 2-(диметиламино)-этил -9,9-диметил-ЗН-дибензо с, / сажж-триазол 4,3-а азепин-3-она с т. пл. 148-149°С. Найдено, %: С 72,42; Н 6,97; N 16,38. C21H24N4O. Вычислено, %: С 78,38; Н 6,94; N 16,08. Пример 68. 6-Хлор- 3-(диметиламино)процил -2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, f -cuMMтриазол 4,3-а азепин-3-он и его оксалат. По способу, описанному в нримере 2, обрабатывают 6-хлор-2,9-дигидро-ЗН-дибепзо с, f -cuMM-TpEa30Ji 4,3-а азепин-3-он гидридом натрия и после этого З-(диметилаМИно)пропилхлорндом, получают 6-хлор-2- 3-(диметиламино) -пропил -2,9-дигидро - ЗН - дибензо с, .шж-триазол 4,3-а азенин-3-оп в виде масла. Оксалат этого вещества получают действием щавелевой кислоты в эфире; т. пл. 235-236°С. Пример 69. 2-(4-Мет1ИЛ-1-П|Иперазинил)этил -ЗН-дибензо с, / -смлж-триазол 4,3-а азепин-3-он и его дигидрохлорид. По способу, описанному в примере 2, обрабатывают 2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, f -симм-трлазол 4,3-а азеп«н-3-он гидридом натрия и затем 1-(2-хлорэтил)-4-метилниперазином, получают (4-метил-1-пиперазинил)-этил -ЗН-д«бензо с, / -си ш-триазол 4,3-а азепин-3-он в виде масла. Масло растворяют в эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода, получают дигидрохлорид в виде гидрата; т. пл. 245°С. Безводную соль получают сушкой в вакууме. Согласно способам, описанным в предыдущих примерах, можно превращать другие тионы формулы II с метиловым, этиловым, прониловым или изопропяловым эфирами гидразинкарбоновой кислоты, такие как азепин, диазепин, оксазепин или тиазепин формулы III. Представительными соединениями формулы III, полученными таким образом, являются: 6,12-дибром-2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, f сг/лглг-триазол 4,3-а азепип-3-оп.; 6-Амино-12-бром-2.9-дпгндро ЗН - дибензо с, / -сгб1ш-триазол 4,3-а азепин-З-он; 13-метил-2,9-Д 1гидро-5- (метилтио) -ЗН - дибепзо с, Д-с.ч.и-триазол 4.3-Q азепин-3-он; 2,9-диг11дро-5-изопроп 1Л-10-йод-ЗН-днбензо с, / -сг/л..1(-триазол 4.3-а азепин-3-он; 6,11 -диэтокси-2,9-дигидро-ЗП-дибензо с f С7мьи-триазол i4,3-a азеппн-З-он. 7,12-диизопропокси-2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -сы1Ы{-триазол 4,3-а азенин-3-он; 13-ацетамид-2,9-дигидро-6 - изопропил-ЗНдибензо с, / -сг;лмг-тр11азол 4,3-а азеппн-Зон;12-формамил,-2,9-дигидро-ЗН-дибензо с,/ сылш-трйазол 4,3-а азепин-3-он; 5-фтор-2,9-дигидро-ЗН-Д|Ибензо с, / -смиштриазол 4,3-а азепип-3-он; 12-амино-2.9-дигидро-ЗН-дибензо с, / смльи-триазол J4,3-a азеппн-З-он. 2,9-дигидро-11-йод-ЗН-д,ибензо с, f -cuMMтриазол 4,3-а азепин-3-он; 11-бром-2,9-дпгидро-ЗН-дпбензо с, J -CUMMтриазол 4,3-а азен1П1-3-он; 12-бром-6-фтор - 2,9-дигидро - ЗН - дибензо с, / -силгл«-Т|риазол 4,3-а азепи-н-3-он; 6,12-дихлор-9,9-диметил-2,9 - дигидро - ЗНдибензо с, / -с«лглг-трпазол 4,3-а азепин-Зон;5-амино-9,9-диэтил-2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -силш-триазол 4,3-а -азепи.н-3-он; 2,9-дигидро-9-метил-ЗН-дибепзо с, f -CLiMMтриазол 4,3-а азепин-З-он; 2,9-диг:Идро-9-пропил-ЗН-дибензо с, j сальн-триазол 4,3-а азепнн-3-он; 6,12-дибром-2,9-дигидро-ЗН-дибензо Ь, f бмлыг-трлазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-он; 6,11-диамино-2,9-диридро-ЗН-дибвнзо Ь, f сылыг-триазол 4,3-d 1,4 диазепнн-3-он; 7,11-дийод-2,9-дигндро-ЗН-дибензо Ь, f с«лглг-триазол 4,3-а 1,4 диазепин-3-он; 5-формамид-2,9-дигидро-19-метил - ЗН - дибензо Ь, П-сг(л;лг-трпазол 4,3-d 1,4 диазепин-З-он;2,9-дигидро-11-йод-ЗН-дибензо b,f -cuMMтриазол 4,3-а ,4 диазеппп-З-он; 13-фтор-2,9-дигидро-ЗН-дибеизо Ь, } -симмтриазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-он; 6-бром-2,9-дигидро-ЗН-дибензо Ь, / -сылштриазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-он; 12-хлор-2,9-дигидро-ЗН-дибензо b, .симмтриазОл 4,3-(i 1,4 диазепин-3-он; 2,9-ди,гидро- 5 - метил - 10 - (пропилсульфонил)-ЗН-дибензо Ь, / -с/гжж-триазол 4,3-cf 1,4 диазепин-3-он; 2,9-дигидр0-8- (изапропилт.но) - ЗН-дибензо Ь, / -с«жлг-триазол 4,3-6 1,4 диазепвн-З-он; 12- (диэтиламино) -8-фтор-2,9 - дигидро - ЗНдИбензо Ь, / -салш-триазол 4,3-(fj 1,4 диазен.ин-3-он; 2,9-дигидро-11-пропокси-б-п;ронил - ЗН - дибензо Ь, / -силж-триазол 4,3-(1 1,4 диазепин-З-он;7- (эт.илсульфинил) -2,9-дигидро-ЗН-дибензо Ь, Л-сижж-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-он; 7,13-диэт|Ил-2,9-д.игидро-ЗН-дибензо {Ь, / cuмм-т ) {4,-d 1,4 диазепин-3-он; 5- (димет,иламино)-2,9-дигидро-ЗН - дибензо Ь, / -с«ж г-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-З-он; 6,12-дихлор-9-.(диметиламино) - метил - 2,9дигидро-ЗН-дибензо Ь, / -с«1/лг-триазол 4,3-d 1,4 диазенвн-3-ол; : 9- 3-диэтиламино)-нронил -11 - фтор-2,9-дипидро-ЗН-дибензо Ь, f -cылыг-тpиaзoл 4,3-(i 1,4 диазенин-3-он; 2,9-дигидро-3-метил-9 - (2 - морфолинэтил)ЗН-дибензо Ь, / -сиж7И-триазол 4,3-d 1,4 диазени1н-3-он;6,12-дихлордибензо Ь, } -симм-тряазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3-(2Н)-он; 6-хлордибензо Ь, П-сгш.и-триазол 4,3-сО 1,4 оксазепин-3 {2Н)-он; 7-хлордибензо Ь, / -сг; ьк-триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3 (2Н)-он; 7-|НИТ:рОДибензо Ь, fl-симм-гриз.зол 4,3-d 1,4 оксазеп,ин-3(2Н)-он; 6-(трифтормет,ил)-дибензо Ь, / -сну1Ш-триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3-(2Н)-о«; 5-брам-12-(д.инропиламино)-дибензо Ь, .f ciiMM-трказол 4,3-cf 1,4 оксазепин-3(2Н)-он; 8-амнно-13-(изонропил)-д,Ибензо Ь, .иазол 4,3-d 1,4 о-ксазени1Н-3(2Н)-01н; 1 Ьциандибензо Ь, / -си/иж-триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3 (2Н)-он; 10-метилД|Ибанзо Ь, .и-триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3 (2Н)-on; 12-этоксидибензо Ь. fJ-cuMM-rpiiasoj} 4,3-d 1,4 о;ксазепин-3(2Н)-он; 7-хлордибензо 6, .м-ьн-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3{2Н)-он; 6,12-дихлордибеНзо Ь, f -cuMM - грпазол 4,3-d 1,4 Т(Иазепи1Н-3-(2Н)-он; 7,12-динитродибензо Ь, / -снлш-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3-(2Н)-он; 7-(этилсульфонил)-дибензо Ь, .иж-триазол 4,,4 тиазепин-3(2Н)-ан; 13-(метилтио)-дибензо Ь, 1 -симм-триазол 4,3-d 1,4 т,иазепнн-3-(211)-оч; 10-(пронилсульфонил)-дибензо Ь, f -cuMMтриазол 4,3-d 1,4 т,иазбпк1Н-3(2Н)-он; 6,7-дифтордибензо Ь, / -смдьи-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3 (2Н)-он; 10-формамиддибензо Ь, / -ашж-тр,иазол 4,3-d 1,4 тиазенин-3(2Н)-он; 5-йоддибензо Ь, / -сыл-ш-триазол 4,3-d 1,4 т,иаэепин-3- {2Н) -он; 13-{диэтиламино)-5-это.ксидибензо Ь, / сг/лл-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3 (2Н)-он; и т. п. Путем обра.ботки соединений формулы III сильным основанием, например, гидридом натрия, гидридом калия, бутилатом натр.ия, изон1р0пилатом калия, и последующей обработки галогенированным соединением формулы КзХ, где Кз имеет вышеуказанное значение и X означает галоген ,т. е. хлор, бром или йод, получаются соответствующие соединения фор.мулы 1. Полученные таким образом представительные соединения включают: 6,12-дибрОМ-2 3-(диэтилаМино)-пропил -2,9дигидро-ЗН-дибензо с, f -cuMM, триазол 4,3-fl азепин-3-ои; 6-амино-12-б,ром-2-(2 - морфолинэтил) - 2,9дигидро-ЗН-дНбензо с, / -силж-триазол 4,3-а азеП(Ин-3-он; (диметиламино)-пропил -2,9 - дигидро13-метил-5 - (метилтио) - ЗН - дибеизо с, / симм-г риазол 4,3- азепнн-3-о«; 2-(3-(ДИпропила.ми,но)-п,р01ПИл 2,9-дигидро5-изонровил-10-йод-ЗН-дибензо с, / -сыжлг-триазол 4,3-а авепил-3-он; 6,11 -дизтокои-2- 3- (диэтиламино) - проп.,9-дипи)дро-ЗН-дибензо с, J симм-тр азол 4,3-а азепин-3-он; 7,12-диизанропокси - - (диметилам.ино)этил -2,9-ди1Гидро-ЗН-д.ибензо с, .ил-триазол 4,3-а азепин-3-он; 13-ацетамид-2 2- (диэтиламияо) - этил - 2,9дигидро-6-изап,ропил-ЗН-дибензо с, fl-симмтриазол 4,3-а азепин-3-он; 12-формамид-2,9-дигидро-2- 3-(1 - пирролндинил)-прон«л -ЗН-дибензо с, 1 -симм-трлазол 4,3-d аз&пин-З-ои; 5-фтор-2,9-дигидро-2- 2 - (1 - нипер«дии.ил)этил -ЗН-дибензо с, fj-симм-трказол 4,3-а азеп:ин-он; 12-амино-2- 2-(4 - метил - 1 - пинеразинил)этил -2,9-д.игидро-ЗП-дибепзо с fl-симм-триазол 4,3-а азепин-З-он; 2,9-дигидро- 11-ЙОД-2 (1-метил-2-пиперидинил) - - дибеизо с, ,«лг-триазол 4,3-а азепин-3-он; 2,9-ди.гидро-Л -i6poM-:2- 3- 2- (1 этанол)пиперазил 11рапил -ЗН-диббнзо с, f -cuм - pliaзoл 4,3-а азепвн-З-ол; 12- бром-6-фтор-2,9-днгидро-2-(2-морфолинэтил)-ЗН-дибензо с, / -с«лш-триазол 4,3-а азепин-3-он; 6,12-дихлор-2- 3-(д.иэтилам,ино)-нропил -9,9ди.метил-2,9-дигидро-ЗН-днбензо с, f -cuMMтриазол 4,3-а азепин-3-он; 5-амино-9,9-диэтил-2 - 2 - (диэтиламино)этил -2,9-д.и;гидро-ЗН-дибензо с, П-сгшж-триазол 4,3-а азепин-3-он; 6,12-д:ибром-2- 3 - (диметиламино) - нронил 2,9-дитидро-ЗН-дибензо Ь, f -cuм t- pyiaзoл 4,3-d 1,4 диаз-епин-З-он; 6,11-диамиио-2,9-дигидро-2 - (3 - морфолин29
)-ЗН-дибензо b, f -cuMM-ipvia3on 4,3-d 1,4 д;иазепи,н-3-он;
7,11-дийод-2,9-дигидро-2 - 3 - (1 - пиперидинил)-п-роп,ил -ЗН-дибензо b, -с«жд1-триазол 4,3-d 1,4 диазбпин-3-он;
(д.иэтилам,ино)-этил -5-формамид - 2,9дигидро-10-1метил-ЗН-дибензо Ь, / -силг;И-триазол 4,3-rf 1,4 диазеп.ин-3-он;
2-этил-2,9-дигвдро-11-йод-ЗН-дибензо Ь, f сижж-триазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-он;
13-фтор-2,9-дигидро-2 - метил - ЗН - дибензо Ь, 1 -симм-тр-цазол 4,3-d 1,4 диазепин-З-он;
6-бром-2- 2-(диметиламино) - ,9-дигидро-ЗН-дибензо Ь, / -сижж-триазол l4,3-d 1,4 диазепин-3-он;
12-хлор-2- диэтиламино)-этил -2,9-дигидроЗН-дибензо Ь, / -с«/И;И-т1риазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-он;
2,9-дигидро-5-метил-2-пропил - 10-(пропилсульфонил)-ЗН-яИбвнзо Ь, / -сижлг-триазол 4,3-й( 1,4 диазбпин-3-о:н;
2,9-диг,идро-8(изопропИлтио)-2 - (2 - мо,рфолинэтил)-ЗН-дибензо Ь, 1 -сим/и-тр-яазол 4,3-й 1,4 диазепин-3-он;
12- (диэтиламипо) -8 - фтор-2,9 - дигидро - 2морфол;инм€тил-ЗН-дибепзо Ь, -симм-трказол 4,3-(f| 1,4 диазепин-З-он;
2,9-дигидро-11-:пропокси-2,6 - дииропил-ЗНдибензо Ь, / -с«л«ж-триазол {4,3-о 1,4 диазенин-З-он;
7- (этилсульфинил) -2,9-дигидр0-2- 3- (1-пиперИдинил)-пропил -ЗН-дибензо Ь, fl-cuMM-rp-Kазол 4,3-сГ| 1,4 диазепи«-3--он;
7,13-диэтил-2,9-диг.идро-2-{2-(1 - плрролидинил)-зтил -ЗН-дибензо Ь, 1 -симм-тр азол 4,3-d 1,4 диазепи«-3-он;
5- (диметиламино) - 2,9 - дигидро-2 - пропилЗН-дибензо Ь, П-с«жж-тр-иазол 4,3-сГ 1.4 диазшин-3-он;
6,12-дихлор-2,9-бис:(диметиламино)-метил 2,9-дигидро-ЗН-дибвнзо Ь, f -cuMM - трназол 4,3-d 1,4 диазбпи;н-3-он;
5-бро,(диэтиламино)-этил - - (дипропилами,но)-про/пил -2,9-дигидро-ЗН-ДИббнзо Ь, / -с«ж/ -триазол 4,3-d 1,4 диазепин-3-оаг,
6,12-д«хлор-2- 3- (ди1Метилами Но) - пропил дибензо Ь, / -с«лш-триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3 (2Н)-он;
6-хлор-2- 2(4-метил-1-пиперазинил) - этил дибензо Ь, / -сыл«ж-триазол {4,3-d 1,4 оксазепин-3(2Н)-он;
7-хлор-2-{4- (диэтиламиио) -2-бут.ин-1-ил -дибензо Ь, fj-сажл-триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3 (2Н)-он;
7-нитродибензо Ь, f -cuмм-тpяaзoл 4,3-d 1,4 оксазепин-3(2Н)-он;
6- (трифторметил)-2- 2-метил-3 - (2-пиридинил)-нропил -дибензо Ь, / -с«И1Л -триазол 4,3-d 1,4 оксазепи1Н-3(2Н)-ан;
5-бром-12-дипропиламино-2-дибензо Ь, f сиуиж-триазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3(2Н)-он;
8-амино-13-изопропил-2-диббнзо Ь, f -cuMMтриазол 4,3-d 1,4 оксазепин-3(2Н)-он;
11-циан - (2-оксиэтил)-пиперазинил пронил -дибензо Ь, 1 -симм-триазол 4,3-d
475777
30
1,4 оксазепин-3(2Н)-он;
10-метил-2- 2-кротил-1 - (пипериди.нил)-дн бензо Ь, f -cuмм- pяaзoл 4,3-d 1,4 оксазепин-3(2Н)-он;
(диметиламино) - 2 - метилпропил - 125 этоксидибензо Ь, f -cuмм-тpt aзoл 4,3-d 1,4 оксазепин-3 (2Н) -он;
7-хлор-2- 3-(дипропиламИ|Но) - пропил - дибензо Ь, / -силыг-триазол 4,3-d 1,4 тиазепмн3(2Н)-он;
P6,12-дихлор-2- 2-(морфолин)-этил -дибензо
Ь, / -сижж-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3 (2Н)-он;
7,11-динитро-2- 4- (1-этил-3-;пирролиди1НИл) 5 бутил -дибензо Ь, / -сыигиг-триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3 (2Н) -он;
7- (этилсульфонил) (1 -пропил-4-пиоеридинил)-иропил -дибензо Ь, / -сил ж-триазол 4,3-d 1,4 тиазелин-3(2Н)-он;
2-ЭТИЛ-13 метилтиодибензо 6, / -смлш-триазол 4,3-d тиазепин-3(2Н)-он; 10-(лропилсульфоннл)-2-дибензо b,f -cuMM триазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3(2Н)-он;
6,7-дифтор-2- 4- (диметиламино) -.кроти и -дибензо Ь, / -с«ли{-триазол 4,3-d 1,4 тиазеg пи,н-3(2Н)-он;
(диэтиламино) -этил -5-йоддибензо Ь, / симм-трцазол 4,3-d 1,4 тиазепин-3(2Н)-он;
7-хлор-2- 2-(4-метил-1-пиперазинил)-этил 2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -смж {-триазол 4,3-а азепии-3-он;
7-хлор-2- 3- (диметиламино) -нропил -2,9-дигидро-ЗН-дибензо с, / -сила1-триазол 4,3-а азепин-3-он;
7-хлор-9,9-диметил-2 - 2 - (диметиламино)этил -2,9-дигидро-ЗН-дибвнзо с, 1 -симм-тр 1язол 4,3-а азепин-3-он;
6-хлор-2- 3-(4-метил-1 - пиперазинил) - пропил -ЗН - дибензо с, .иж-триазол 4,3-о азепи;н-3-он;
6-хлор-2- 2- (днметнламино) -эти.,9-диметил-ЗН-диббнзо с, f -cг иLw-тpиaзoл 4,3-а азепин-З-он;
(диметиламино) -этил -2,9-дигидро-ЗНдибензо- Ь, / -с«лиг-триазол 4,3-а 1,4 диазе5 пин 3-он; и т. н.
Путем обработки соединений формулы 1 с фармакологически приемлемой кислотой, например хлористоводородной, бромистоводо0 родной, фосфорной, серной, уксусной, нроПИОновой, толуолсульфо-, нафтален-р-сульфо-, мет-ансульфокислотами, винной, лимонной, молочной, яблочной, малеиновой или циклогексансульфаминовой кислотами образуются 5 фармакологически приемлемые соли этих соединений формулы I. Эти соли можно применять для тех целей, что и свободные основные соединения формулы I. 0 Синтез соли достигается путем реакции соединений формулы I с избытком выбранной кислоты Б подходящей среде, например в воде, спирте, эфире или ацетоне. Соли выделяют путем упаривания растворителя, предпочтительно в вакууме.
