ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ Δ3-ПИПЕРИДИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2004 года по МПК C07D491/48 C07D495/04 A61K31/4355 A61K31/4365 A61P25/00 C07D491/48 C07D221/00 C07D307/00 C07D495/04 C07D221/00 C07D333/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к трициклическим Δ3-пиперидинам общей формулы (1), где Х означает О или S, R₁ означает водород, галоген, C_1-6алкил или С_1-4алкилокси, Alk означает C_1-6алкандиил, a D такой как определено в формуле изобретения. Также описаны способы получения соединений формулы (1) и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении центрального α₂-адренорецептора, на основе этих соединений. Технический результат - получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. 6 с. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл., 17 ил.

1. Трициклические Δ3-пиперидины формулы (1)

его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемые аддитивные соли или стереохимически изомерная форма,

где Alk представляет C_1-6алкандиил;

n равно 0 или 1;

Х представляет собой -О-, -S-;

каждый R¹, замещающий водород, присоединенный к ароматическому кольцу, независимо представляет собой галоген, C₁-₆алкил или С₁-₄алкилокси;

D представляет собой радикал формулы

где каждый m независимо равен 0 или 1;

каждый Y независимо представляет собой -О-, -S-;

R² представляет водород;

каждый R⁴ представляет собой галоген.

с помощью алкилирующего реагента формулы (III)

где W¹ представляет подходящую уходящую группу;

D, Alk, X, n и R¹ такие, как определены в п.1,

в инертном растворителе, в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора, и, если желательно, превращение соединений формулы (I) друг в друга с помощью известных в данной области преобразований и, далее, если желательно, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой или в терапевтически активную нетоксичную соль добавления основания путем обработки основанием, или, наоборот, превращение кислотно-аддитивной солевой формы в свободное основание путем обработки щелочью или превращение соли добавления основания в свободную кислоту путем обработки кислотой, и, если желательно, получение их стереохимически изомерных форм или N-оксидов.

с промежуточным соединением формулы (VIII)

где W¹ представляет подходящую уходящую группу;

Alk, X, n, m и R¹, R² и R⁴ такие, как определены в п.1,

в инертном растворителе, в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора, получая при этом соединения формулы (1-h)

и, если желательно, превращение соединений формулы (I) друг в друга с помощью известных в данной области преобразований и, далее, если желательно, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой или в терапевтически активную нетоксичную соль добавления основания путем обработки основанием, или, наоборот, превращение кислотно-аддитивной солевой формы в свободное основание путем обработки щелочью или превращение соли добавления основания в свободную кислоту путем обработки кислотой, и, если желательно, получение их стереохимически изомерных форм или N-оксидов.

с помощью альдегидного производного формулы (IV-с) или (IV-g)

где Alk’ представляет собой С_1-5алкандиил;

p равно 0 или 1;

X, Y, n и R¹ такие, как определены в п.1,

путем восстановления смеси реагентов в подходящем инертном растворителе, следуя известным в данной области методикам восстановительного N-алкилирования, получая при этом соединения формулы (I-с) или (I-g)

и, если желательно, превращение соединений формулы (I) друг в друга с помощью известных в данной области преобразований и, далее, если желательно, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой или в терапевтически активную нетоксичную соль добавления основания путем обработки основанием, или, наоборот, превращение кислотно-аддитивной солевой формы в свободное основание путем обработки щелочью или превращение соли добавления основания в свободную кислоту путем обработки кислотой, и, если желательно, получение их стереохимически изомерных форм или N-оксидов.