Производные 1,2,3,4-тетрагидробензофуро[3,2-с]-пиридина или хлоргидрат, обладающие рядом свойств анальгетиков и антагонистов морфина Советский патент 1992 года по МПК C07D491/48 A61K31/4355 A61P29/00 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к производным 1,2,3, - тетрагидробензофуро- З ,2-сЗ -пиридина или хлоргидрату, обладающим рядом свойств анальгетиков и антагонистов морфина.

Известно применение препарата налорфина в качестве антагониста анальгетиков.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Предлагаемые производные 1,2,3, тeтpaгидpoбeнзoфypo- JЗ, 2-c j-пиридина или хлоргидратом формулы II и I 5 . HCl Вычислено,%: С 67,32; Н 6,46; N 5,61 ; Cl 1А,19. П р и м е р 5. Хлоргидрат 2-алли 4-метил-1 ,2,3 ,-тетрагидробензофуро L3 2-CJ-пиридина (т.г) . I., Из 2 г (0,0085 моль) ,-метил-1 ,2 3,А-тетра гидробензофуро- jj , ридина , 1 мл хлористого аллила и 0,2 г соды аналогично примеру А пол чают О, г (32%) 1г, т.пл. 22.2 223,. Найдено,%: С 68,0; Н 7,11; N 5,59; С1 13,17. C S n OHCl. Вычислено,%: С 68,32, Н 6,87; N 5,31 ; С1 13,45. П р и м е р fio Хлоргидрат 3,те раметилеио-1,2,3,-тетрагидробензофуро- 3,2-cj-пиридина (1д). Смесь П,) г (П.ОЛЗ моль) хлорги |рата фенилгидроксиламина и О,5т г (П,0031 моль) декагидрохинолона-4 кипятят 3ч в 10 мл 27 j-Horo раств ра соляной кислоты в спирте, реакц онную смесь охлаждают, подщелачива 10%-ным раствором аммиака, осадок затирают, отфильтровывают, получаю 0,35 г ( основания 1д, т.пл. 9 9бС (гептан). Найдено,%: С 79,46; Н 7,48; N 6,07. Вычислено,: С 79,26; И 7,54; N 6,16„ Хлоргидрат получают обработкой эфирного раствора основания эфирным раствором хлористого водорода ТоПЛо 281-283°С. Вычислено,%: С 68,23; Н 6,87; N 5,15; С1 13,17. Cj5H,7NO.nCl Найдено,%: С 68,32; Н 6,87; N 5,31, С1 13,45., Фармакологическую активность сое динений I и II изучали в острых опы тах на белых мышах весом 20-22 г. Вещества вводили внутрибрюшинно . в .дозе 10 мг/кг в виде водных раств ров или водной эмульсии при добавле .нии твина-80. Эффекты регистрировал . через 20-30 мин после введения вещества. Использовали 9 тестов. Двигательную активность измеряли фотоэлектрическим способом. Ректал ную температуру тела измеряли элект ротермометром. Изучали влияние на наркотическое действие-тиопентала . натрия при его внутривенном введении в дозе 35. мг/кг. Способность вызывать миорелаксацию оценивали по тесту вращающегося стержня „ Анальгетический эффект определяли методом горячей пластинки. Взаимодействием с фенамином в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно изучали по двигательной активности, латентному периоду и продолжительности стереотипии. Исследовали влияние веществ на частоту дыхания и взаимодействие по этому тесту с морфином в дозах 5 и 1П мг/кг подкожно. Параллельно по в.сем тестам проводилось сравнительное изучение действия налорфина. Токсичность соединений определяли по количеству погибших мышей в течение 1 сут после введения вещества. Для об 5аботки опытных данных использовали критерий Стьюдента при вероятностном уровне р 0,05 Результаты исследования представлены в таблице. Все вещества, как и налорфин,значительно угнетают спонтанную двигательную активность мышей. Соединения IB, la, 1б, II подобно налорфину повышают температуру тела. Вещества не влияют на продолжительность тиопенталового наркоза. Несколько уменьшает время удерживания мышей на вращающемся стержне 1а. Все соединения обладают анальгетической активностью,. Однако только IB, Тд, 1г подобно морфину в З- раза увеличивают время нахождения мышей на горячей пластине. Ми одно BeinecTBo не влияет на фенаминовую гиперактивность. Все соединения, кроме 1д, существенно удлиняют латентный период и продолжитель ность фенаминовой стереотипии. Налсрфин увеличивает только длительность стереотипии. Стимулирующее влияние на дыхание животных оказывают все соединения, кроме 1Го Причем по активности этого действия IB, 1д и 16 превосходят налорфиНо Все соединения ослабляют угнетающее действие морфина на дыхание, при этом усиление антагонистического эффекта с увеличением дозы морфина наблюдается при введении 1в. Однако по выраженности антагонистического влияния aeuiecTRa несколько уступают налорфину.

Производные 1,2,3,тетрагидробензофуро З,2-е пиридина II или хлоргидрат I общей формулы U/1U R где 1а R R R3 IB R R Ir R R (Л R I . 1 RR R NH CH II Z R2. гСбН, ,R R4- со ьо H, обладающие рядом свойств анальгетиков Од и антагонистов морфина. ;о