ТВЕРДАЯ СМЕСЬ, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ПОЖАРО- И ВЗРЫВОБЕЗОПАСНОЙ ТРАНСПОРТИРОВКИ Российский патент 2004 года по МПК A61K47/26 A62C3/06 A62C3/07 C09K3/00 

Данное изобретение относится к смесям, предназначенным для транспортировки, в частности к твердой смеси, предназначенной для пожаро- и взрывобезопасной транспортировки.

Нитроглицерин (тринитрат глицерина, пропантриол-1,2,3-тринитрат) представляет собой хорошо известный жидкий нитроэфир, широко используемый в качестве активного действующего вещества в многочисленных лекарственных средствах для лечения коронарных сосудов, которое может использоваться как в виде быстродействующей лекарственной формы для экстренных случаев, так и в виде пролонгированной лекарственной формы для медленного всасывания активного вещества в целях пролонгированной защиты от приступов стенокардии.

В зависимости от состава лекарственных средств, применяемых в области коронарной терапии, например для орального, дермального или парэнтерального применения, возможность использовать нитроглицерин в производстве фармацевтических препаратов представляет постоянную производственную проблему. Нитроглицерин представляет собой активное вещество, обладающее высокой взрывчатой способностью, его можно использовать и транспортировать лишь в виде полностью флегматизированных (то есть содержащих инертные наполнители) и безопасных в обращении концентратов или в виде конечных нерасфасованных лекарственных средств, которые можно приготовить только с использованием соответствующих инертных материалов-носителей в качестве эксципиентов, которые подбираются в соответствии со специальными физико-химическими свойствами нитроглицерина и являются предметом многих книжных монографий по лекарственным средствам.

Различные типы лекарственных средств, содержащих нитроглицерин, требуют различных типов эксципиентов для поступления нитроглицерина в организм с тем, чтобы получить продукты, которые сами по себе в экстремальных условиях, как, например, при воздействии огня, будут абсолютно безопасны, что необходимо при производстве этих лекарственных средств, их упаковке, хранении, транспортировке и конечном использовании.

Потребности практики способствовали развитию главным образом двух различных групп флегматизированных концентратов, которые являются коммерческими и используются в качестве предварительной смеси для последующей переработки.

Группа А: Форма нитроглицерина в жидких эксципиентах, например в спиртах, триглицеридах со средней цепью, растительных или синтетических маслах, органических растворителях, органических полимерах (растворы, дисперсии).

Группа В: Форма нитроглицерина в твердых эксципиентах, например в сахаре и полисахаридах, целлюлозе и ее производных, полимерных материалах, неорганических эксципиентах.

Среди веществ, относящихся к группе В, особый коммерческий интерес представляют твердые концентраты нитроглицерина в сахарах, как, например, лактозе, широко используемые как фармацевтические промежуточные продукты, для производства, например, таблеток, капсул, мазей или пластырей.

Большое значение для выдачи национальными и/или международными транспортными органами разрешения на транспортировку имеют результаты теста на безопасность, а также характеристики безопасности веществ, полученные на основании национальных и/или международных методов контроля безопасности в соответствии с установленным стандартом, а также в соответствии с нормативными требованиями согласно стандартам Accord relatif au transport international des marchandises dangereuses par route (ADR, европейская конвенция о международной перевозке опасных грузов на суше), internationale concernant le transport des marchandises dangereuses par chemin de fer (RID, международные правила по перевозке опасных грузов железнодорожным транспортом), International Air Transport Association (IATA, международная ассоциация по разработке правил по перевозке опасных грузов воздушным транспортом), Intergovernmental Maritime Consultative Organization (IMCO, межправительственная организация по разработке правил по перевозке опасных грузов морским транспортом), с инструкциями ООН и соответствующими инструкциями для проведения предписанных испытаний.

Для классификации вещества в качестве взрывчатого или невзрывчатого вещества большое значение имеют результаты определенных тестов, проводимых для определения нижеприведенных параметров:

- термическая чувствительность при включении согласно Koenen-Test; Справочник тестов ОНН, серия 2 (b), “Koenen-Test”;

- детонационная способность согласно 2"-тесту стальной трубки; Справочник тестов ОНН, тест А, серия А1, ВАМ 50/60 “steel tube”;

- чувствительность к удару согласно тесту свободно падающего молота; Справочник тестов ОНН, тест 3 (a), (i) “ВАМ - свободно падающий молот”;

- чувствительность к трению согласно ВАМ-фрикционному тесту; UN - Справочник тестов ООН, тест 3 (b),(i) “ВАМ-friction apparatus”;

- термическая чувствительность согласно тесту наружного пламени “bonfire-test” (тест костра) с использованием емкостей для хранения и транспортировки; Справочник тестов ООН, “external fire (bonfire)test” серия 6 (с).

Для каждого теста указаны предельные величины, превышение которых недопустимо для невзрывчатых веществ. Но если предельные величины хотя бы в одном единственном тесте, например при “Koenen-Test” и/или при “bonfire-test”, превышаются, то исследуемый материал классифицируется как взрывчатое вещество. Невзрывчатые вещества подлежат необходимости в последующем классифицирования как опасный груз, например, класс 3 (горючие вещества), класс 4.1 (горючие твердые вещества) или класс 6 (ядовитые вещества).

Обычно встречающаяся в торговле стандартная нерасфасованная форма нитроглицерина с твердыми эксципиентами представляет собой смесь твердых веществ, содержащую порядка 10 мас.% нитроглицерина (С₃Н₅N₃O₉) в 90 мас.% моногидрата лактозы (C₁₂H₂₂O₁₁ x 1 Н₂O). Эта форма была исследована в соответствии с вышеназванной программой контроля. Если результаты тестов “Koenen-Test”, “Steel tube-Test”, “ВАМ Fallhammer-Test” и “ВАМ-friction apparatus-Test” были ниже предельной величины, то тест “bonfire-test” привел к сильным взрывам. Так, например, бочки для транспортировки и хранения, содержащие 50 кг (нетто) твердой смеси из нитроглицерина и моногидрата лактозы, упакованные в 100-литровые фибровые барабаны, выложенные изнутри полиэтиленовыми мешками, подвергались длительное время воздействию открытого огня, при этом регулярно по истечении 45 мин происходил сильный взрыв.

По этой причине встречающаяся в торговле стандартная нерасфасованная форма, состоящая из порядка 10 мас.% нитроглицерина и 90 мас.% моногидрата лактозы, классифицируется национальными и международными транспортными органами как взрывчатое вещество класса 1.1 D. Производственная, складская и в особенности транспортная деятельность настолько связаны законодательными ограничительными мерами, что транспортировка такого материала международным транспортом исключается. Так, для такого материала существует общий запрет на воздушные перевозки, перевозки дорожным, железнодорожным и морским транспортом можно осуществлять лишь как перевозку взрывчатых веществ. Существуют ограничения по количеству отдельных упаковок и на общее количество груза; транспортные расходы очень высоки, для каждого транзитного транспорта требуется отдельное разрешение; в зависимости от страны-получателя предъявляются дополнительные особые требования к зданиям (склад, производство) и сооружениям для дальнейшей переработки; требуется специально обученный персонал и наличие лицензии; возможности сбыта сильно ограничены.

Добавки незначительных количеств аддитивных веществ, например тонко измельченной (дисперсной) двуокиси кремния (аэросила), щелочных или щелочноземельных карбонатов, бикарбонатов, гидроксидов или оксидов (патент США US-A-428378; европейская заявка на патент ЕР-А-0104877), не сказываются на результатах релевантного теста на термическую чувствительность, например тест коробки из листовой стали, и не могут предупредить взрыв.

Задачей данного изобретения является предоставление твердой смеси, содержащей нитроглицерин, обладающей высокой термической стабильностью по перевозке, исключающей риск взрыва, благодаря чему такая смесь не может классифицироваться как взрывчатое вещество.

Поставленная задача решается твердой смесью, предназначенной для пожаро- и взрывобезопасной транспортировки, содержащей нитроглицерин и безводную лактозу.

Исследования реакций, протекающих при взрыве в “bonfire-test”, проведенные с применением термогравиметрического анализа (TGA), показали, что моногидрат лактозы, который используют в качестве эксципиента для адсорбции нитроглицерина в известных твердых смесях, высвобождает при повышенных температурах свою кристаллическую воду в температурных пределах от 100 до 150°С с последующей плавкой выше 215°С. Благодаря этому эффекту адсорбированный на моногидрате лактозы нитроглицерин, который практически нерастворим в воде, смывается высвобождаемой водой (пар/конденсат) с поверхности кристалла моногидрата лактозы и сепарируется. В связи с этим изменяется статус безопасности полностью флегматизированной до этого при температуре окружающей среды твердой смеси. Путем миграции и обогащения нитроглицерином жидкой фазы смесь превращается в бризантное взрывчатое вещество, взрывающееся в условиях “bonfire-test”. Эти результаты поддержаны и документально подкреплены последующими обследованиями места взрыва и фрагментов обломков.

В противоположность этому исследования твердых смесей согласно изобретению, содержащих более или равное 10 мас.% нитроглицерина с соответствующим количеством безводной лактозы, дают во всех вышеназванных тестах величины, которые ниже соответствующих предельных величин. И при проведении Brand-Test (тест на воспламеняемость) твердые смеси рассматриваемого изобретения не приводят к взрывам.

Серия опытов по исследованию термической чувствительности показала, что используемый диапазон термической безопасности (воспламеняемость) позволяет увеличить долю нитроглицерина выше 10 мас.% с соответствующим количеством безводной лактозы.

Предлагаемую твердую смесь получают в обычной, имеющейся в торговле мешалке, например планетарной мешалке, в которую предварительно подают сухую безводную лактозу согласно стандартам европейской, американской или японской фармакопей (ЕР, USP, JP) и в условиях перемешивания подают чистый нитроглицерин из специального (пригодного для этих целей) дозирующего устройства. Смесь по окончании подачи еще длительный период, не менее двух часов, перемешивают. Полученную таким образом гомогенную растертую твердую смесь нитроглицерина в безводной лактозе упаковывают в фибровые барабаны, обложенные изнутри полиэтиленовыми мешками, и хранят в сухом месте при комнатной температуре.

Твердая смесь согласно изобретению, содержащая нитроглицерин и безводную лактозу, не должна классифицироваться как взрывчатое вещество согласно вышеприведенным стандартам ADR, RID, IATA, IMCO- и/или ООН. Поэтому она должна рассматриваться как взрывобезопасный материал.

Согласно предпочтительной форме выполнения данного изобретения предлагаемая твердая смесь содержит смесь из (4+х) мас.%, в частности 13 мас.%, нитроглицерина и (96-х) мас.%, в частности 87 мас.%, безводной лактозы, в пересчете на смесь нитроглицерина и безводной лактозы, где х представляет величину от 0 до 9, преимущественно 4, 6 или 8.

Данное изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1

В обычную мешалку подают 14,40 кг сухой безводной лактозы согласно стандарту европейской фармакопеи. В условиях перемешивания из пригодного дозирующего устройства добавляют 0,6 кг нитроглицерина. Полученную смесь перемешивают в течение 3 часов. Получают гомогенную твердую смесь, содержащую 4 мас.% нитроглицерина и 96 мас.% безводной лактозы.

Пример 2

Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что используют 13,05 кг сухой безводной лактозы и 1,95 кг нитроглицерина. Получают гомогенную твердую смесь, содержащую 13 мас.% нитроглицерина и 87 мас.% безводной лактозы.

Пример 3

Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что используют 1,26 кг сухой безводной лактозы и 0,24 кг нитроглицерина. Получают гомогенную твердую смесь, содержащую 16 мас.% нитроглицерина и 84 мас.% безводной лактозы.

Пример 4

Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что используют 13,80 кг сухой безводной лактозы и 1,20 кг нитроглицерина. Получают гомогенную твердую смесь, содержащую 8 мас.% нитроглицерина и 92 мас.% безводной лактозы.

Исследования твердых смесей согласно примерам 1 до 4 дают во всех вышеназванных тестах величины, которые ниже соответствующих предельных величин, а также при проведении Brand-Test (тест на воспламеняемость) данные смеси не вызывают взрывы.

Кроме того, исследования по определению LD 50 острой оральной токсичности и острой дермальной токсичности твердых смесей из 10 мас.% нитроглицерина и 90 вес.% лактозы на крысах дали соответственно величины порядка более 2000 мг/кг. Поэтому на основании вышесказанного не требуется классифицировать данный материал, как относящийся к классу 6 (сильно ядовитый).

Предложено: твердая смесь, предназначенная для пожаро- и взрывобезопасной транспортировки, при этом она представляет собой (4+х) мас.% нитроглицерина и (96-х) мас.% безводной лактозы в пересчете на смесь нитроглицерина и безводной лактозы, где х представляет величину от 0 до 9, в частном случае - 13 мас.% нитроглицерина и 87 мас.% безводной лактозы. Изобретение позволяет осуществлять международные перевозки указанной смеси не только дорожным, железнодорожным, морским, но и воздушным транспортом ввиду того, что указанная смесь не классифицируется как взрывчатое вещество. 2 з.п. ф-лы.

1. Твердая смесь, предназначенная для пожаро- и взрывобезопасной транспортировки, содержащая нитроглицерин и безводную лактозу.2. Твердая смесь по п.1, отличающаяся тем, что она содержит смесь из (4+х) мас.% нитроглицерина и (96-х) мас.% безводной лактозы в пересчете на смесь нитроглицерина и безводной лактозы, где х представляет величину от 0 до 9, преимущественно 4, 6 или 8.3. Твердая смесь по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит 13 мас.% нитроглицерина и 87 мас.% безводной лактозы в пересчете на смесь нитроглицерина и безводной лактозы.