ПРОИЗВОДНЫЕ ДИТИЕПИНО[6,5-B]ПИРИДИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2004 года по МПК C07D495/04 A61K31/548 A61P9/00 A61P11/06 A61P13/00 

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым дитиепино[6,5-b]пиридинам, полезным в качестве блокаторов кальциевых каналов. Данные соединения и их фармацевтические композиции полезны для лечения и профилактики ряда заболеваний, таких как повышенная чувствительность, аллергия, астма, бронхоспазм, дисменорея, эзофагоспазм, глаукома, преждевременные роды, расстройства мочевых путей, расстройство двигательной функции желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистые расстройства.

Предпосылки изобретения

Тиациклоалкено[3,2-b]пиридины являются ингибиторами поглощения ионов кальция тканью гладких мышц. Их действие приводит к расслаблению или предотвращает сокращение ткани, опосредованное механизмами, в которых задействованы ионы кальция (Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997, 15:135-48). Данные соединения являются активными гипотензивными и бронхолитическими средствами.

Тиациклоалкено[2,3-b]пиридины полезны также для лечения сердечно-сосудистых расстройств, в том числе гипертензии, ишемии, стенокардии, застойной сердечной недостаточности, мигреней, инфаркта миокарда и удара. Данные соединения полезны также для лечения других расстройств, таких как повышенная чувствительность, аллергия, астма, дисменорея, эзофагоспазм, расстройства двигательной функции желудочно-кишечного тракта, глаукома, преждевременные роды и расстройства мочевых путей.

Dodd et al. исследована активность в качестве антагонистов кальция ряда тиациклоалкено[3,2-b]пиридинов с сульфоновыми кольцами, содержащими от пяти до девяти атомов. Было установлено, что увеличение размера сульфонового кольца от 5 до 8 членов приводит в опыте in vitro к повышению активности на два порядка. Установлено, что примерами ароматического замещения, которое способствует преобладанию трахеальных эффектов над аортальными, являются 2-NO₂ и 2-Сl, 6-F. Было также установлено, что боковой сложноэфирной цепью, максимально повышающей активность in vivo, является N-бензил-N-метиламиноэтильный фрагмент (Dodd et al. Drug Des. Discov. 1997, 15:135-48, и Drug Des. Discov. 1993, 10:65-75).

Известно большое количество соединений, относящихся к производным тиациклоалкено[3,2-b]пиридинов, которые описаны, например, в следующих публикациях. В патенте США № 5708177 (Straub) описывается способ получения оптически активных ортозамещенных 4-арил- или гетероарил-1,4-дигидропиридинов окислением и последующим восстановлением из их зеркальных энантиомеров. В патенте США № 5075440 (Wustrow et al.) описываются пиридо[2,3-f][1,4]тиазепины и пиридо[3,2-b][1,5]бензотиазепины, которые полезны в качестве антагонистов кальциевых каналов и обладают сердечно-сосудистой, антиасматической и антибронхостенозной активностью. В патентах США № 4879384 и 4845225 (авторами которых являются Schwender и Dodd) описываются замещенные тиациклоалкено[3,2-b]пиридины, которые также полезны в качестве антагонистов кальциевых каналов и обладают сердечно-сосудистой, антиастматической и антибронхостенозной активностью. В патентах США № 4285955 и 4483985 описывается ациклическое сульфон-замещение простых дигидропиридинов, которые обладают активностью в качестве антагонистов кальциевых каналов. В патенте США № 4532248 описывается большой класс дигидропиридинов, включая циклические сульфоны, конденсированные с дигидропиридиновыми ядрами. Для всего класса данных соединений описана кардиотоническая активность. И наконец, в публикации Pagani G.P.A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1392 (1974) описаны 10-фенил-2Н-тиопирано[3,2-b]хинолины. Однако эти соединения не являются антагонистами кальциевых каналов.

″Мягкими лекарстами″ (известными также как ″антилекарства″) являются биологически активные лекарственные средства, которые метаболически инактивируются после осуществления их терапевтического действия на целевом сайте. Применение мягких лекарств вместо их аналогов, не способных инактивироваться, устраняет нежелательные побочные эффекты. Мягкие лекарства в целом хорошо известны (см., например, публикации Biggadike et al., 2000, J. Med. Chem. 43:19-21; Lee et al., 1998, Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 1:235-44). Однако мягкие лекарства класса дигидропиридинов не известны.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение предоставляет новые дитиепино[6,5-b]пиридины, описанные ниже, а также способы их получения. Данное изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, содержащую данные соединения и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение дополнительно предоставляет способ лечения субъекта, страдающего расстройством, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции данного изобретения.

Кроме того, данное изобретение предоставляет способ ингибирования у субъекта с начальной стадией расстройства, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение данному субъекту профилактически эффективной дозы фармацевтической композиции данного изобретения.

И наконец, данное изобретение предоставляет аппарат для введения субъекту фармацевтической композиции данного изобретения, включающий емкость с содержащейся в ней фармацевтической композицией, где емкость снабжена средствами для доставки субъекту терапевтической и/или профилактической дозы фармацевтической композиции.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение предоставляет соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль, где

(a) R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, включающей Н, ОН, галоген, цианогруппу, NO₂, алкил, C_1-8алкоксигруппу, С_1-8валкилсульфонил, С_1-4карбоалкоксигруппу, C_1-8алкилтиогруппу, дифторметоксигруппу, дифторметилтиогруппу, трифторметил и оксадиазол (образованный R₁ и R₂);

(b) R₆ выбран из группы, включающей Н, С_1-5алкил с прямой или разветвленной цепью, арил, 3-пиперидил, N-замещенный 3-пиперидил, N-замещенный 2-пирролидинилметилен и замещенный алкил, где указанный N-замещенный 3-пиперидил и указанный N-замещенный 2-пирролидинилметилен могут быть замещены C_1-8алкилом с прямой или разветвленной цепью или бензилом, и указанный замещенный алкил может быть замещен C_1-8алкоксигруппой, С_2-8алканоилоксигруппой, фенилацетилоксигруппой, бензоилоксигруппой, гидроксигруппой, галогеном, п-тозилоксигруппой, мезилоксигруппой, аминогруппой, карбоалкоксигруппой или NR’R’’, где (i) R’ и R’’ независимо выбраны из группы, включающей Н, C_1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, С_3-7циклоалкил, фенил, бензил и фенетил, или (ii) R’ и R’’ вместе образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидино-, пирролидино-, морфолино-, тиоморфолино-, пиперазино-, 2-тиено-, 3-тиенокольцо и N-замещенное производное указанных гетероциклических колец, причем указанное N-замещенное производное замещено Н, C_1-8алкилом с прямой или разветвленной цепью, бензилом, бензгидрилом, фенилом и/или замещенным фенилом (который замещен NO₂, галогеном, С_1-8алкилом с прямой или разветвленной цепью, С_1-8алкоксигруппой и/или трифторметилом);

(c) R₇ выбран из группы, включающей Н, аминогруппу, алкил, арил, трифторметил, алкоксиметил, 2-тиеногруппу и 3-тиеногруппу;

(d) R₈ соединен с бис-сульфоновым кольцом с помощью одинарной или двойной связи и выбран из группы, включающей Н, алкилгидроксигруппу, алкенил, аминогруппу, фенил, бензил, C_1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, трифторметил, алкоксиметил, С_3-7циклоалкил, замещенный бензил, формил, ацетил, трет-бутоксикарбонил, пропионил, замещенный алкил и R’’’CH₂C=O, где (i) указанный замещенный бензил замещен галогеном, трифторметилом, C_1-8алкилом с прямой и/или разветвленной цепью или C_1-8алкоксигруппой, (ii) указанный замещенный алкил замещен аминогруппой, диалкиламиногруппой, С_1-8алкоксигруппой, гидроксигруппой и/или галогеном, и (iii) R’’’ представляет аминогруппу, диалкиламиногруппу, C_1-8алкоксигруппу, гидроксигруппу или галоген; и

(е) m, n и их сумма каждый принимает целые значения от 0 до 4.

В одном воплощении данного соединения R₆ представляет (СН₂)₂N(CH₃)CH₂Ph. В другом воплощении R₆ представляет метил и предпочтительно (a) R₄ представляет СF₃, R₅ представляет метил, R₈ представляет метилен, m равно 0, и n равно 1, или (b) R₄ представляет СF₃, R₅ представляет F, R₇ представляет метил, R₈ представляет алкилгидроксигруппу, m равно 0 и n равно 1. В другом воплощении R₇ представляет метил, и предпочтительно (а) R₆ представляет -(CH₂)₂N(СН₃)CH₂Ph, (b) R₄ представляет СF₃ и R₅ представляет F, (с) R₅ представляет Сl, или (d) R₁ представляет F и R₅ представляет Сl.

Приведенные далее соединения представляют собой предпочтительные воплощения данного изобретения:

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(2-тиенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, (9R);

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, (9S);

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-гидроксифенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3-нитрофенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлор-5-нитрофенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(пентафторфенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2,6-дифторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2,3-дифторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(2-нитрофенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-9-(3-нитрофенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты,

1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(3-нитрофенил)-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;

1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;

1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(пентафторфенил)-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;

1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;

1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-(2-хлорфенил)-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;

1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(2-нитрофенил)-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;

1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 8-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-5,8-дигидро-6-метил-4Н-1,3-дитиино[5,4-b]пиридин-7-карбоновой кислоты и

1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 8-(2-хлорфенил)-5,8-дигидро-6-метил-4Н-1,3-дитиино[5,4-b]пиридин-7-карбоновой кислоты.

Данное изобретение предоставляет также мягкие лекарства - аналоги соединений формулы I. Данные мягкие лекарства характеризуются химически лабильным фрагментом, соединенным со сложноэфирной группой, которая, в свою очередь, соединена с дигидропиридиновой кольцевой структурой. Мягкие лекарства позволяют данным лекарствам усилить местное действие и затем метаболизироваться в кровоток, снижая таким образом побочные системные эффекты (например, низкое кровяное давление). Применение таких мягких лекарственных аналогов позволяет вводить более высокие дозы указанных дигидропиридиновых соединений без недопустимых для субъекта нежелательных системных эффектов.

В частности, данное изобретение предоставляет соединения формулы II

или их фармацевтические приемлемую соль, где

(a) R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, включающей Н, ОН, галоген, цианогруппу, NO₂, алкил, C_1-8алкоксигруппу, C_1-8алкилсульфонил, С_1-4карбоалкоксигруппу, С_1-8алкилтиогруппу, дифторметоксигруппу, дифторметилтиогруппу, трифторметил и оксадиазол (образованный R₁ и R₂);

(b) R₇ выбран из группы, включающей Н, аминогруппу, алкил, арил, трифторметил, алкоксиметил, 2-тиеногруппу и 3-тиеногруппу;

(c) R₈ соединен с бис-сульфоновым кольцом с помощью одинарной или двойной связи и выбран из группы, включающей Н, алкилгидроксигруппу, алкенил, аминогруппу, фенил, бензил, С_1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, трифторметил, алкоксиметил, С_3-7циклоалкил, замещенный бензил, формил, ацетил, трет-бутоксикарбонил, пропионил, замещенный алкил и R’’’СН₂С=О, где (i) указанный замещенный бензил замещен галогеном, трифторметилом, C_1-8алкилом с прямой и/или разветвленной цепью или C_1-8алкоксигруппой, (ii) указанный замещенный алкил замещен аминогруппой, диалкиламиногруппой, С_1-8алкоксигруппой, гидроксигруппой и/или галогеном, и (iii) R’’’ представляет аминогруппу, диалкиламиногруппу, C_1-8алкоксигруппу, гидроксигруппу или галоген;

(d) R₉ выбран из -алкил-ОН, алкиламиногруппы, лактона, циклического карбоната, алкилзамещенного циклического карбоната, арил-замещенного циклического карбоната, -арил-С(О)ОR’, -алкиларил-С(O)ОR’, -алкил-ОС(O)R’, -алкил-С(O)R’, -алкил-С(O)ОR’, -алкил-N(R’’)С(O)R’ или -aлкил-N(R’’)C(O)OR’, где R’ и R’’ независимо выбраны из группы, включающей водород, аминогруппу, алкил, арил, арилконденсированный циклоалкил и гетероциклил, причем аминогруппа, алкил, арил, арилконденсированный циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, цианогруппой, NO₂, лактоном, аминогруппой, алкиламиногруппой, арилзамещенной алкиламиногруппой, амидом, карбаматом, карбамоилом, циклическим карбонатом, алкилом, галогензамещенным алкилом, арилалкилом, алкоксигруппой, гетероциклилом и/или арилом (где арил необязательно замещен ОН, галогеном, цианогруппой, NO₂, алкилом, аминогруппой, диметиламиногруппой, алкоксигруппой, алкилсульфонилом, С_1-4карбалкоксигруппой, алкилтиогруппой, алкилтиогруппой и/или трифторметилом);

(e) m, n и их сумма каждый принимает целые значения от 0 до 4;

(f) р равно целому числу от 0 до 4.

Каждое из предпочтительных воплощений соединений формулы I, представленной выше, рассматривается также как воплощение соединений формулы II. Кроме того, в предпочтительном воплощении соединений формулы II R₉ представляет -арил-алкил-OC(О)R’, -алкил-N(R’’)С(O)R’ или -алкил-ОС(O)R’, где R’ и R’’ принимают значения, описанные выше.

Приведенные далее соединения также представляют собой предпочтительные воплощения данного изобретения:

1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил) карбонил]окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[(циклогептилкарбонил)окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[[4-(1-метилэтокси)бензоил]окси] этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты,;

1,1,4,4-тетраоксид 2-(2-метил-1-оксопропокси)этилового эфира 9-(2,3-дихлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты и

1,1,5,5-тетраоксид 2-[[4-(1-метилэтокси)бензоил]окси] этилового эфира 10-(2-хлор-6-фторфенил)-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2Н,6Н-[1,5]дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты.

Если не указано иначе, термин ″алкил″ относится к прямому, разветвленному или циклическому заместителю, состоящему только из атомов углерода и Н и не содержащему ненасыщенных связей. Термин ″алкоксигруппа″ относится к O-алкилу, в котором алкил определен выше. Арильные заместители включают, например, фенил, нафтил, дифенил, фторфенил, дифторфенил, бензил, бензоилоксифенил, карбоэтоксифенил, ацетилфенил, этоксифенил, феноксифенил, гидроксифенил, карбоксифенил, трифторметилфенил, метоксиэтилфенил, ацетамидофенил, толил, ксилил, диметилкарбамилфенил, -(СН₂)₂N(СН₃)СН₂РН, -СН₂СН₂-N(Ме)-СН₂-гетероарил и т.п. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод. Символом ″Ph″ обозначен фенил. Термин ″независимо″ означает, что когда имеется более одного заместителя, данные заместители могут отличаться друг от друга. Агенты дегидратации, используемые при получении соединений формулы I, в которых R₈ представляет алкенил (например, Н₂C=), включают, но не ограничиваясь ими, серную кислоту и уксусный ангидрид.

Соединения данного изобретения авляются асимметричными относительно положения 4 дигидропиридинового кольца и, следовательно, существуют в виде оптических антиподов. Как таковые, возможные оптические изомеры, антиподы, энантиомеры и диастереомеры, являющиеся результатом наличия дополнительных асимметрических центров, которые могут иметь место в оптических антиподах, рацематы и рацемические смеси, также являются частью данного изобретения. Антиподы могут быть разделены методами, хорошо известными специалисту в данной области, например фракционной перекристаллизацией диастереомерных солей энантиомерно чистых кислот. Альтернативно, антиподы могут быть разделены хроматографией на колонке типа Пиркле.

Как используется в данном описании, термин ″фармацевтически приемлемая соль″ означает соль свободного основания, которая обладает нужной фармакологической активностью свободного основания и которая не является нежелательной с биологической или иной точки зрения. Такие соли могут быть получены из неорганических или органических кислот. Примерами неорганических кислот являются хлористоводородная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Примерами органических кислот являются уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пирувиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метилсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.

Соединения данного изобретения могут быть получены с использованием доступных исходных материалов и хорошо известных в данной области реакций (Edema et al., J. Org. Chem. 58:5624-7, 1993; Howard et al., J. Amer. Chem. Soc. 82:158-64, 1960).

Данное изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, содержащую одно из соединений данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение данного изобретения в смеси с фармацевтическим носителем, могут быть получены в соответствии со стандартными фармацевтическими методами.

Носитель может принимать самые различные формы в зависимости от формы целевой композиции, требуемой для введения, например, такого как системное введение, включая, но не ограничиваясь ими, внутривенное, пероральное, назальное или парентеральное. При получении композиций в дозированной форме для перорального введения могут использоваться любые обычные фармацевтические носители, например вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители, сироп и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения (например, суспензии, эликсиры и растворы), а носители, такие как крахмалы, сахара, разбавители, средства для гранулирования, смазки, связующие добавки, дезинтеграторы и т.п., - в случае твердых препаратов для перорального введения (например, порошки, капсулы и таблетки).

В одном воплощении соединения данного изобретения вводятся ингаляцией. Для введения ингаляцией соединения могут находиться в растворе, предназначенном для введения с помощью ингалятора с установленной дозировкой, или в форме, предназначенной для порошковдувателя или инсуффлятора. То есть рассматриваемые соединения могут удобно доставляться в форме аэрозоля из емкости под давлением, упаковки или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода и другого подходящего газа. Единичная доза может устанавливаться с помощью клапана для доставки определенного количества. Капсулы и картриджи, изготовленные из фармацевтически приемлемого материала, такого как желатин, для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать порошкообразную смесь соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.

Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой преимущественную единичную дозированную лекарственную форму для перорального введения, в которой применяются твердые фармацевтические носители. Если нужно, на таблетки стандартными методами может наноситься покрытие из сахара или энтеросолюбильное покрытие. При парентеральном введении носитель обычно будет включать стерильную воду, хотя для повышения растворимости или в качестве консервантов могут добавляться и другие ингредиенты. Кроме того, могут быть получены суспензии для инъекций, в которых используются подходящие жидкие носители, суспендирующие добавки и т.п. Соединения данного изобретения могут также вводиться в форме аэрозоля, как описано выше.

В одном воплощении фармацевтические композиция данного изобретения содержит из расчета на одну дозировочную единицу (например, таблетку, капсулу, порошк, инъекцию, чайную ложку и т.п.) от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 20 мг/кг данного соединения.

Соединения данного изобретения ингибируют поступление ионов кальция в клетки гладких мышц и, следовательно, вызывают расслабление или предотвращают сокращение ткани гладких мышц, опосредуемое ионами кальция.

Таким образом, данное изобретение дополнительно предоставляет способ лечения субъекта, страдающего расстройством, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение субъекту терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции данного изобретения. Например, у субъекта, страдающего астмой, дыхательные пути сокращаются вследствие воспаления клеток гладких мышц дыхательных путей ("SNC"). Следует ожидать, что снижение поступления ионов кальция в SMC, действие которых (т.е. воспаление) способствует расстройству, должно смягчать данное расстройство.

Кроме того, данное изобретение предоставляет способ ингибирования расстройства у субъекта, страдающего расстройством, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение субъекту профилактически эффективной дозы фармацевтической композиции данного изобретения.

В одном воплощении расстройство выбрано из группы, включающей повышенную чувствительность, аллергию, астму, бронхоспазм, дисменорею, эзофагоспазм, глаукому, преждевременные роды, расстройство мочевых путей, расстройство двигательной функции желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистое расстройство. В предпочтительном воплощении расстройством является астма. Сердечно-сосудистым расстройством может быть, например, гипертензия, ишемия, стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миакарда или удар.

Как используется в данном описании, термин ″лечение″ расстройства означает устранение или иное облегчение его течения и/или его эффектов. Термин ″ингибирование″ расстройства означает профилактику, замедление или снижение вероятности такого расстройства.

Термин ″субъект″ включает, но не ограничиваясь им, любое животное или искусственно измененное животное. В предпочтительном воплощении субъектом является человек.

Методы определения терапевтически и профилактически эффективных доз для данной фармацевтической композиции хорошо известны в данной области. Например, эффективная доза для введения фармацевтической композиции человеку может рассчитываться математически на основе результатов исследований, проводимых на животных.

Данное изобретение предоставляет также аппарат для введения субъекту фармацевтической композиции данного изобретения, включающий емкость с содержащейся в ней фармацевтической композицией, где емкость снабжена средством для доставки субъекту терапевтической и/или профилактической дозы фармацевтической композиции. В предпочтительном воплощении аппарат представляет собой устройство аэрозольного распыления для лечения и/или профилактики астмы посредством местного респираторного введения.

Данное изобретение дополнительно предоставляет способ получения соединений формулы I

где m, n и их сумма каждый принимает значения целых чисел от 1 до 4, включающий следующие стадии:

(а) взаимодействие соединения формулы 1а с соединением формулы 1b

с получением соединения формулы 1с

(b) взаимодействие соединения формулы 1с с м-хлорпероксибензойной кислотой с получением соединения формулы 1d;

(с) взаимодействие соединения формулы 1d с соединениями формул 1е и 1f

с получением соединения формулы I. В одном воплощении данного способа R₈ в соединении формулы I представляет метиленовую группу, полученную из метилольной группы с использованием агента дегидратации.

И наконец, данное изобретения предоставляет способ получения соединений формулы II

который включает следующие стадии:

(а) взаимодействие соединения формулы 3а’ с муравьиной кислотой с образованием соединения формулы 3b’;

и

(b) взаимодействие соединения формулы 3b с R₉Вr или R₉Cl с образованием соединения формулы II.

В одном воплощении данного способа R₇ в соединении формулы II представляет метил.

Далее данное изобретение будет описано более подробно с использованием экспериментальных данных, но специалисту и данной области будет очевидно, что они являются только иллюстрацией изобретения, которое более полно описано в формуле изобретения, представленной ниже. Кроме того, в данном описании приводятся ссылки на различные публикации. Таким образом, содержание данных публикаций полностью введено в данную заявку для более полного описания состояния области техники, к которой относится данное изобретение.

Экспериментальная часть

А. Схемы и методы синтеза

На Схеме I, где R₈ принимает значения, указанные выше, показано получение ключевого промежуточного соединения 1с в синтезе соединений формулы I, где n+m≠0. Howard et al., (J Amer. Chem. Soc. 82, 158-164, 1960) подробно описано получение промежуточного соединения 1с, где n+m=0.

Схема I

Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с общими методиками, представленными на схеме II, где R₁, К₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ принимают значения, определенные выше:

Схема II

Методики получения дигидропиридинов подробно описаны в данной области, как показано в Eistert et al., Chem. Ber. 110, 1069-1085, 1977; G.A.Pagani, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7, 1974; Mason et al., J. Chem. Soc. (C) 2171-76, 1967; E.A.Fehnel, J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569-74, 1952, и заявке на патент Японии № 58201764, 1984 (М. Seiyaku).

Соединения формулы II могут быть получены в соответствии со схемами III и IV, где соединения IIb и IIе представляют собой различные подгруппы соединений IIа, и R_1-8 принимают значения, описанные выше:

Схема III

Схема IV

В примерах, представленных ниже, более подробно описаны способы химического синтеза представителей соединений данного изобретения. Остальные описанные соединения могут быть получены аналогичным образом в соответствии с одним или несколькими из данных способов. Попытки оптимизации выходов, получаемых в данных способах синтеза, не предпринимались, и специалисту в данной области очевидно, что для повышения выходов можно изменять время, температуры, растворители реакций и/или реагенты.

В таблицах 1-5 представлены данные масс-спектров и результаты определения ингибирования связывания нитриндипа и ингибирования кальций-зависимого сокращения гладких мышц выбранных соединений формулы I.

Пример 1

1,1,4,4,-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты и его фосфатные соли

1,1,4,4-Тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он (5,0 г, 0,0236 моль), 2-хлор-6-фторбензальдегид (3,7 г, 0,0236 моль), 2-(N-метил-N-метилфенил)аминоэтил 3-аминокротонат (5,9 г, 0,0236 моль) и этанол (50 мл) нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO₂, элюируя 50% гексанами в этилацетате. Продукт (соединение 1) выделяют в виде твердого белого вещества (3,9 г, 28% выход).

Соединение 1 (5,0 г, 0,0085 моль) разделяют на два энантиомера (>97 ее) с использованием хиральной хроматографии, элюируя 0,05% диэтиламином в этаноле. Соответствующие фосфатные соли получают растворением каждого энантиомера (2,1 г, 0,0036 моль) в этилацетате (15 мл) и добавлением по каплям 85% раствора фосфорной кислоты (0,41 г, 0,0036 моль) в эфире (100 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь разбавляют до объема 200 мл. Спустя 4,5 часа полученный осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат с получением 2,3 г фосфатной соли (соединения 2 и 3, которые представляют собой 1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, (9R) и 1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, (9S)). Корреляция R и S стереохимии для соединений 2 и 3 не была устанавлена. Пик 1: Вычислено для C₂₆H₂₈ClFN₂O₆S₂·H₂O·H₃O₄P: С 44,67; Н 4,76; N 4,01; Р 4,43. Найдено: С 44,44; Н 4,55; N 3,78; Р 4,30. Пик 2: Вычислено для C₂₆H₂₈ClFN₂O₆S₂·H₂O·H₃O₄P: С 44,67; Н 4,76; N 4,01; Р 4,43. Найдено: С 44,68; Н 4,49; N 3,85; Р 4,58.

Пример 2

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(2-тиенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5Н-1,4-дитиепино[5,6-b]пиридин-8-карбоновой кислоты

1,1,4,4-Тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он (0,3 г, 0,0014 моль), 3,4,5-трифторбензальдегид (0,22 г, 0,0014 моль), 2-N-метил-(N-метил-2-тиофен)аминоэтилкротонат (0,36 г, 0,0014 моль), ацетат аммония (0,21 г), триэтиламин (2,0 мл) и диоксан (7 мл) нагревают до 100°С и выдерживают при этой температуре в течение 48 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO₂, элюируя 40% этилацетатом в гексанах. Продукт растворяют в эфире и через раствор барботируют газообразный хлористый водород. Полученный осадок (соединение 10) фильтруют с получением твердого белого вещества (0,118 г, 13% выход).

Пример 3

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты

соединение 20

1,1,4,4-Тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение 22, 0,33 г, 0,643 мМ), тозилхлорид (0,24 г, 0,643 мМ) и триэтиламин (0,13 г, 1,29 мМ) кипятят с обратным холодильником в СНСl₃ (50 мл) в течение 16 часов. Охлажденную смесь промывают водой (2×20 мл) и сушат над МgSO₄. Растворитель выпаривают в вакууме, полученное масло очищают на SiO₂, элюируя 50% этилацетатом в гексанах. Продукт (соединение 20) получают в виде твердого бесцветного вещества (0,158 г, 49% выход).

Пример 4

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты

2-гидроксиметил-1,4-дитиепан-6-он

Гидроксиметилэтандитиол (20,0 г, 0,161 моль) растворяют в 120 мл 21% этоксида натрия в этаноле, затем разбавляют метанолом до объема 250 мл. Дихлорацетон (20,4 г, 0,161 моль) разбавляют в эфире и общий объем раствора доводят до 250 мл. Раствор метанола (100 мл) и эфира (100 мл) перемешивают при 0°C на ледяной бане. Оба раствора реагентов одновременно добавляют по каплям в течение 2,5 часов. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 30 минут и выливают в ледяную воду, содержащую 1N NaOH (20 мл). Продукт экстрагируют эфиром (3×200 мл) и фильтруют для удаления нерастворимых веществ. Раствор сушат над сульфатом магния и упаривают до масла. Полученное масло очищают на SiO₂, элюируя 30% этилацетатом в гексанах. Продукт 2-гидроксиметил-1,4-дитиепан-6-он выделяют в виде бесцветного масла (10,7 г, 37% выход).

2-гидроксиметил-1,1,4,4-тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он

2-Гидроксиметил-1,4-дитиепан-6-он (9,5 г, 0,532 моль) растворяют в хлороформе (750 мл) и перемешивают при 5°С. Порциями добавляют МСРВА (м-хлорпероксибензойная кислота, 45,6 г, 0,213 моль), поддерживая температуру ниже 10°С. Смеси дают нагреться до 25°С и перемешивание продолжают в течение 24 часов. Полученный осадок фильтруют и дважды промывают CH₂Cl₂. Затем твердый осадок промывают метанолом, получая 2-гидроксиметил-1,1,4,4-тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он (9,7 г, 75% выход) в виде твердого белого вещества.

2-Гидроксиметил-1,1,4,4-тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он (0,6 г, 0,0025 моль), 2-фтор-3-трифторметилбензальдегид (0,5 г, 0,0025 моль), метил 3-аминокротонат (0,3 г, 0,0025 моль) и диоксан (30 мл) нагревают до 110°С и выдерживают при этой температуре в течение 40 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO₂, элюируя 40% гексанами в этилацетате. Продукт (соединение 22) выделяют в виде твердого белого вещества (0,37 г, 28% выход). Элементный анализ: Вычислено для C₁₉H₁₉F₄NO₇S₂: С 44,44; Н 3,73; N 2,73. Найдено: С 44,32; Н 3,78; N 2,52.

Пример 5

1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(3-нитрофенил)-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты

1,1,5,5-Тетраоксид-1,5-дитиокан-3-он (0,3 г, 0,0013 моль), 3-нитробензальдегид (0,2 г, 0,0013 моль), 2-(N-метил-N-метилфенил)аминоэтил 3-аминокротонат (0,33 г, 0,0013 моль) и диоксан (15 мл) нагревают до 101°С и выдерживают при этой температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO₂, элюируя 50% гексанами в этилацетате. Полученное масло растворяют в этилацетате и через раствор барботируют газообразный хлористый водород. Полученный осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Продукт представляет собой соединение 25 (0,11 г, 13% выход). Элементный анализ: Вычислено для С₂₇Н₃₁Н₃O₈S₂·0,5Н₂О·НСl: С 51,06; Н 5,24: N 6,62. Найдено: С 50,76; Н 5,15; N 6,44.

Пример 6

1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметид)амино]этилового эфира 8-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-5,8-дигидро-6-метил-4Н-1,3-дитиино[5,4]пиридин-7-карбоновой кислоты

1,1,3,3-Тетраоксид-1,3-дитиан-5-он (0,3 г, 0,0015 моль), 2-фтор-3-трифторметилбензальдегид (0,29 г, 0,0015 моль), 2-(N-метил-N-метилфенил)аминоэтил 3-аминокротонат (0,38 г, 0,0015 моль) и диоксан (15 мл) нагревают до 101°С и выдерживают при этой температуре в течение 48 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO₂, элюируя 50% гексанами в этилацетате. Полученное масло растворяют в этилацетате и через раствор барботируют газообразный хлористый водород. Полученный осадок отфильтровывают и промывают эфиром (0,14 г, 26% выход). Элементный анализ: Вычислено для C₂₆H₂₆F₄N₂O₆S₂·HСl: С 48,86; Н 4,26; N 4,38. Найдено: С 49,45; Н 4,62; N 4,34.

Пример 7

1,1,4,4-тетраоксид 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты

1,1,4,4-Тетраоксид 1,1-диметилэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (11,8 г, 0,024 моль) суспендируют в 96% муравьиной кислоте (70 мл) и перемешивают при 25°С в течение 16 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, затем эфиром. Твердое бесцветное вещество сушат в вакууме при 60°С с получением 8,4 г (81% выход) 1,1,4,4-тетраоксида 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты.

В таблицах 6 и 7 ниже представлены данные масс-спектров и ингибирования связывания нитрендипина для выбранных соединений формулы II.

Пример 8

1,1,4,4-тетраоксид-2-(1,1-диметилэтилокси)-2-оксоэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение 69)

1,1,4,4-Тетраоксид 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,29 ммоль) растворяют в ДМФА (2 мл) и добавляют карбонат калия (0,6 г, 4,34 ммоль). Раствор перемешивают в течение 15 минут и добавляют трет-бутилбромацетат (0,34 мл, 2,29 ммоль). Спустя 1 час в реакционный раствор добавляют 50 мл воды. Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут, затем полученный осадок отфильтровывают. Твердое вещество растворяют в 35 мл этилацетата и очищают на слое силикагеля (75 мл) с получением чистого 1,1,4,4-тетраоксида 2-(1,1-диметилэтилокси)-2-оксоэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b] пиридин-8-карбоновой кислоты в виде твердого бесцветного вещества (0,81 г, 64% выход).

Пример 9

1,1,4,4-тетраоксид карбоксиметилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновая кислота (соединение 98)

1,1,4,4-Тетраоксид 2-(1,1-диметилэтилокси)-2-оксоэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (0,7 г, 1,273 ммоль) суспендируют в 96% муравьиной кислоте (6 мл) и перемешивают при 25°C в течение 16 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой с получением твердого бесцветного вещества. Твердое вещество растворяют в 1N NaOH и промывают этилацетатом для удаления непрореагировавшего исходного вещества. Водный слой подкисляют 1N НСl и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Твердое вещество сушат в вакууме при 60°С с получением 0,35 г (56% выход) 1,1,4,4-тетраоксида карбоксиметилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты.

Пример 10

1,1,4,4-тетраоксид 2-(l-N-метилбензиламин)этилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидрокарбокси-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение 74)

1,1,4,4-Тетраоксид карбоксиметилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (0,278 г, 0,563 ммоль) растворяют в ДМФА (2 мл) и добавляют карбонат калия (0,4 г, 2,894 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут добавляют гидрохлорид N-(2-хлорэтил)-N-метилбензиламина (0,124 г, 0,563 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С и выдерживают при этой температуре в течение 60 минут, затем охлаждают и разбавляют 50 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 минут, затем экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Органический слой промывают водой (3×20 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают в вакууме, получая масло, которое очищают на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны (70/30). Растирание с эфиром приводит к получению чистого 1,1,4,4-тетраоксида карбокси-2-(l-N-метилбензиламин)этилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, который выделяют в виде твердого бесцветного вещества (0,077 г, 21% выход).

Пример 11

1,1,4,4-тетраоксид 3-бензоилоксипропилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (Соединение 41)

1,1,4,4-Тетраоксид 3-гидроксипропилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (0,179 г, 0,362 ммоль), бензоилхлорид (42 мкл, 0,362 ммоль) и триэтиламин (0,10 мл) перемешивают в метиленхлориде (50 мл) в течение 16 часов. Для полного взаимодействия добавляют вторую порцию бензоилхлорида (42 мкл, 0,362 ммоль). Спустя 1 час реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (50 мл) и промывают 3N НСl (2×30 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до масла. Полученное масло очищают на слое силикагеля (40 мл), элюируя метиленхлоридом для полного удаления избытка бензоилхлорида. Продукт выделяют элюированием этилацетатом с получением 0,12 г (55% выход) 1,1,4,4-тетраоксида 3-бензоилоксипропилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b] пиридин-8-карбоновой кислоты в виде твердого бесцветного вещества.

Пример 12

1,1,4,4-тетраоксид 2-[1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил]оксиэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение 42)

1,1,4,4-Тетраоксид 2-гидроксиэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (0,3 г, 0,627 ммоль) и 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтойную кислоту (0,177 г, 1,00 ммоль) суспендируют в 6 мл смеси дихлорметан/тетрагидрофуран (2:1). К полученному раствору добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,36 г, 1,88 ммоль) и диметиламинопиридин (0,04 г) и полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 4 часов. Смесь разбавляют 10 мл дихлорметана и промывают водой (1×15 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×15 мл) и насыщенным раствором соли (1×15 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют через слой целита. Растворитель выпаривают в вакууме с получением масла, которое очищают на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны (50/50), в результате получают 1,1,4,4-тетраоксид 2-[1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил)оксиэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,101 г, 26% выход).

Пример 13

2-бромэтиловый эфир N-бензил-N-метилглицина

Калиевую соль N-бензил-N-метилглицина (2,00 г, 11,16 ммоль) и 2-бромэтанол (2,48 г, 17,86 ммоль) суспендируют в 20 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (6,40 г, 33,5 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (1,00 г) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение ночи. Смесь разбавляют 40 мл дихлорметана и промывают водой (1×60 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×60 мл) и насыщенным раствором соли (1×60 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют через слой целита. Выпаривание растворителя приводит к получению масла, которое очищают на силикагеле, элюируя этилацетом с получением 2-бромэтилового эфира N-бензил-N-метилглицина в виде масла (0,70 г, 27% выход).

Пример 14

Количественное определение ингибирования связывания нитрендипина

Самок белого новозеландского кролика (1-2 кг) умерщвляют смещением шейного отдела позвоночника, сразу удаляют сердце, очищают и измельчают. Ткань гомогенизируют в 5-кратном объеме 0,05 М Hepes буфера, рН 7,4. Гомогенат центрифугируют при 4000g в течение 10 минут, супернатант повторно центрифугируют при 42000g в течение 90 минут. Полученный мембранный осадок повторно суспендируют (0,7 мл/г массы) в 0,05 М Hepes (рН 7,4) и хранят при -70°С до применения. Каждая пробирка в опыте определения связывания содержит ³H-нитрендипин (0,05-0,50 нМ), буфер, мембраны (0,10 мл) и испытываемое соединение в общем объеме 1,0 мл. После выдерживания в течение 90 минут при 4°С связанный нитрендипин отделяют от несвязанного фильтрованием на фильтрах Whatman GF/C. После промывки фильтры сушат и проводят подсчет в жидкостном сцинтилляционном счетчике.

Неспецифическое связывание ³H-нитрендипина (то есть количественное связывание в присутствии избыточного немеченного нитрендипина) вычитают из общего связывания для получения специфически связанного меченого радиоактивной меткой нитрендипина. Количество специфически связанного нитрендипина в присутствии испытываемого соединения сравнивают с количеством связанного нитрентипина в отсутствии соединения. После этого может быть вычислен процент замещения (или ингибирования).

Пример 15

Опыт на ингибирование кальций-зависимого сокращения гладких мышц

Трахеи и аорты собак, умерщвленных инъекцией избытка КСl, хранят в течение ночи при 4°С в оксигенированном буфере Кребса-Генселейта (Krebs-Henseleit). Кольца трахеи толщиной в один сегмент хряща (5-10 мм) вырезают, начиная от бронхиального конца. Приготавливают также кольца ткани аорты такой же толщины. После вырезания хряща ткань мышц трахеи и ткань аорты суспендируют в оксигенированном буфере Кребса-Гензелейта при 37°С в 25 мл тканевой ванне. После выдерживания в течение 60 минут для достижения равновесия ткани стимулируют 10 мкМ карбахолом. Спустя 5 минут ткани промывают и оставляют на 50 минут. Затем ткани стимулируют 50 мМ КСl и спустя 30 минут подсчитывают сокращения. После этого ткани промывают и повторно уравновешивают в течение 50 минут. Затем добавляют испытываемые соединения и через 10 минут ткань стимулируют 50 мМ КСl. Спустя 30 минут подсчитывают сокращения. После этого может быть вычислен процент ингибирования сокращения гладких мышц.

Изобретение предоставляет новые дитиепино[6,5-b]пиридины формул (I) и (II)

где значения радикалов представлены в формуле изобретения. Соединения полезны в качестве антагонистов кальциевых каналов с сердечно-сосудистой, антиастматической и бронхолитической активностью. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям и способам профилактики и лечения расстройств, таких как повышенная чувствительность, аллергия, астма, бронхоспазм, дисменорея, эзофагоспазм, глаукома, преждевременные роды, расстройства мочевых путей, расстройства двигательной функции желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистые расстройства. 7 с. и 20 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Производные дитиепино[6,5-b]пиридина формулы I

или их фармацевтически приемлемая соль, где

(a) R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, включающей Н, ОН, галоген, NO₂ или трифторметил;

(b) R₆ выбран из группы, включающей Н, С_1-5алкил с прямой или разветвленной цепью, арил или алкил, замещенный группой NR’R”, где R’ и R” независимо выбраны из группы, включающей С_1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, бензил, фенетил и тиенилметил;

(c) R₇ означает алкил;

(d) R₈ присоединен к бис-сульфоновому кольцу с помощью одинарной или двойной связи и выбран из группы, включающей Н, алкилгидроксигруппу или алкенил; и

(e) m, n и их сумма каждый принимает целые значения от 0 до 4.

-(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH.

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(2-тиенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты (9R);

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты (9S);

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-гидроксифенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино-[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3-нитрофенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлор-5-нитрофенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(пентафторфенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2,6-дифторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2,3-дифторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(2-нитрофенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-9-(3-нитрофенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(3-нитрофенил)-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;

1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;

1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(пентафторфенил)-2H,6H-1,5-дитиоцино [3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;

1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;

1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-(2-хлорфенил)-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]-пиридин-9-карбоновой кислоты;

1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(2-нитрофенил)-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;

1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 8-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-5,8-дигидро-6-метил-4H-1,3-дитиино[5,4-b]-пиридин-7-карбоновой кислоты или

1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 8-(2-хлорфенил)-5,8-дигидро-6-метил-4H-1,3-дитиино[5,4-b]пиридин-7-карбоновой кислоты.

или его фармацевтически приемлемая соль,

где (a) R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, включающей Н или галоген;

(b) R₇ означает алкил;

(c) R₈ означает водород;

(d) R₉ выбран из -алкил-ОН, алкиламиногруппы, лактона, циклического карбоната, алкилзамещенного циклического карбоната, арил-замещенного циклического карбоната, -арил-С(О)ОR’, -алкил-арил-С(O)OR’, -алкил-OC(O)R’, -алкил-С(О)R’, -алкил-С(О)ОR’, -алкил-N(R”)C(O)R’ и -алкил-N(R”)C(O)OR’, где R’ и R” независимо выбраны из группы, включающей водород, аминогруппу, алкил, арил, арилконденсированный циклоалкил и гетероциклил, причем аминогруппа, алкил, арил, арилконденсированный циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, цианогруппой, NO₂, лактоном, аминогруппой, алкиламиногруппой, арилзамещенной алкиламиногруппой, амидогруппой, карбаматом, карбамоилом, циклическим карбонатом, алкилом, галогензамещенным алкилом, арилалкилом, алкоксигруппой, гетероциклилом и/или арилом (где арил необязательно замещен ОН, галогеном, цианогруппой, NO₂, алкилом, аминогруппой, диметиламино-группой, алкоксигруппой, алкилсульфонилом, С_1-4карбоалкоксигруппой, алкилтиогруппой, алкилтиогруппой и/или трифторметилом);

(e) m, n и их сумма каждый принимает целые значения от 0 до 4;

(f) р равно целому числу от 0 до 4.

1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)карбонил]окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[(циклогептилкарбонил)окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино [6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(4-(1-метилэтокси)бензоил]окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;

1,1,4,4-тетраоксид 2-(2-метил-1-оксопропокси)этилового эфира 9-(2,3-дихлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты или

1,1,5,5-тетраоксид 2-[[4-(1-метилэтокси)бензоил]окси]этилового эфира 10-(2-хлор-6-фторфенил)-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2H,6H-[1,5]дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты.

где m, n и их сумма каждый представляет целое число от 1 до 4;

R₁-R₈ имеют значения, указанные в п.1,

включающий следующие стадии: (a) взаимодействие соединения формулы 1a с соединением формулы 1b

c получением соединения формулы 1с;

(b) взаимодействие соединения формулы 1с с м-хлорпероксибензойной кислотой с образованием соединения формулы 1d

(c) взаимодействие соединения формулы 1d с соединениями формул 1е и 1f

с образованием соединения по п.1.

где m, n, R₁-R₅ и R₇-R₉ имеют значения, указанные в п.12, который включает следующие стадии:

(a) взаимодействие соединения формулы 3a’ с муравьиной кислотой с образованием соединения формулы 3b’;

(b) взаимодействие соединения формулы 3b’ с R₉Br или R₉Cl с образованием соединения по п.12.