СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 3-(4-ГИДРОКСИ-3,5-ДИТРЕТБУТИЛФЕНИЛ)-ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2004 года по МПК C07C69/612 C07C67/347 

Изобретение относится к органическому синтезу, а именно, к способу получения метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты, используемого в производстве стабилизаторов полимерных материалов, в сельском хозяйстве в качестве кормовой добавки, а также в медицине в качестве компонента лекарственных препаратов.

Известна группа способов получения метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты путем взаимодействия метилакрилата с 2,6-ди-трет-бутилфенолом при повышенной температуре с участием щелочных катализаторов, таких как трет-бутилат калия, феноляты щелочных металлов, металлический литий в присутствии растворителей, таких как трет-бутиловый спирт, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметоксибензол. [Патент США 3247240 (1966 г.); Журнал органической химии, 1984 г., т.20, №9, с. 1899; Российский химический журнал, 2000 г., т.44, №2, с. 81; патент США 5264612 (1994 г.)].

Недостатком этих способов является необходимость использования больших количеств катализаторов, поскольку их активность снижается в присутствии органических растворителей. Например, при проведении реакции в растворе диметоксибензола при 130-140°С для получения 94%-ного выхода целевого продукта катализатор трет-бутилат калия используется в концентрации, сопоставимой с концентрацией 2,6-ди-трет-бутилфенола. [Патент США 3247240 (1966 г.)]. Возникает необходимость отделения целевого продукта от растворителя и остатков катализатора.

Известен способ получения метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты взаимодействием 2,6-ди-трет-бутилфенола с 50%-ными водными растворами гидроксидов калия и натрия при 100°С в течение 1 часа с удалением воды путем вакуумирования с последующим прибавлением по каплям метилакрилата в течение 2 часов при температуре 115°С и выдерживанием реакционной массы до образования прозрачного раствора с последующей нейтрализацией щелочного катализатора муравьиной кислотой. [Патент США 5177247 (1993г.)]. Недостатком этого способа является снижение эффективности катализатора на стадии вакуумирования, приводящее к понижению выхода продукта, а также то, что вакуумирование приводит к выбросу паров 2,6-ди-трет-бутилфенола в атмосферу и кристаллизации 2,6-ди-трет-бутилфенола в вакуум-системе, что затрудняет и усложняет практическое использование данного способа.

Известен способ получения метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-третбутилфенил)пропионовой кислоты взаимодействием 2,6-ди-трет-бутилфенола с метилакрилатом при мольном соотношении 1:1,1 в присутствии 2 мол.% катализатора при температуре 115°С в атмосфере азота путем прикапывания метилакрилата к смеси 2,6-ди-третбутилфенол - катализатор в течение 2 часов с последующей выдержкой реакционной массы 2 часа, отделением катализатора путем фильтрования и фракционной перегонкой остатка в вакууме при температуре 124-126°С и разрежении 10 мм рт. ст. Катализатор алкилирования получают путем нагревания соединения, содержащего оксид кальция, при 1100°C с последующей гидратацией, смешиванием с фтористым калием, дополнительным смешиванием с гидроксидом калия или без него, прокаливанием и использованием полученного щелочного продукта в реакции с 2,6-ди-трет-бутилфенолом при температуре 115-120°С в течение 1 часа в условиях отделения воды вакуумированием [US 5206414A, опубл. 27.04.93]. Недостатком данного способа является сложность получения катализатора, длительность получения целевого продукта, необходимость отделения избытка катализатора фильтрованием, а также возможность выброса фенолсодержащих продуктов в атмосферу в процессе вакуумирования.

Наиболее близким техническим решением, выбранным в качестве прототипа, является способ получения метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенил)пропионовой кислоты взаимодействием 2,6-ди-трет-бутилфенола с метилакрилатом при мольном соотношении 1:1-1,3 в присутствии катализатора, содержащего, наряду с гидроксидом калия или натрия, 2,6-ди-трет-бутилфенолят калия или натрия в количестве 2-20 мол.% от 2,6-ди-трет-бутилфенола в пересчете на сумму гидроксида щелочного металла и 2,6-ди-трет-бутилфенолята щелочного металла. Катализатор получают при нагревании 2,6-ди-трет-бутилфенола с гидроксидом калия или натрия в атмосфере инертного газа (аргона или азота) при температуре 50-150°С с отделением воды путем азеотропной отгонки с 2,6-ди-трет-бутилфенолом. Реакция протекает в течение 1,5-3,5 часов. Содержание продуктов в твердом плаве (т. пл. 64-65°С), полученном после обработки реакционной массы 5%-ной серной кислотой, составляет 86% [а.с. СССР 1001649 (1980 г.), Бюлл. изобр. и откр. 1986, (23), 258]. Для получения более чистого продукта требуется дополнительное фракционирование с последующей кристаллизацией.

Недостатками этого способа являются сложность процесса получения катализатора, связанная с необходимостью отгонки воды, невысокая активность катализатора, обуславливающая длительность процесса алкилирования (1,5-3,5 часа), и не позволяющая получить целевой продукт с высокой степенью чистоты, в результате чего необходима дополнительная очистка целевого продукта фракционной перегонкой.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты, позволяющего упростить и интенсифицировать процесс при одновременном улучшении качества целевого продукта, а также исключить загрязнение окружающей среды в процессе выброса отходящих фенолсодержащих продуктов в атмосферу.

Сущность предлагаемого способа состоит в том, что метиловый эфир 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты получают в атмосфере инертного газа взаимодействием 2,6-ди-трет-бутилфенола с метилакрилатом в присутствии катализатора, полученного при повышенной температуре из 2,6-ди-трет-бутилфенола и гидроксидов калия и (или) натрия в присутствии водопоглощающего вещества, например гидрида лития, оксида кальция, силикагеля или их комбинаций, расположенного, в зависимости от формы реализации способа и свойств водопоглощающего вещества, в реакционной системе непосредственно в реакционной смеси или вне ее. Катализатор 2,6-ди-трет-бутилфенолят щелочного металла получают при температуре 151-240°С и используют в реакции в количестве 1-4 мол.% от 2,6-ди-трет-бутилфенола, а 2,6-ди-трет-бутилфенол и метилакрилат вводят в реакцию при их мольном соотношении 1:1-1,3 соответственно и реакцию алкилирования проводят при температуре 80-140°С в течение 15-60 минут.

Получение катализатора при повышенной температуре в присутствии водопоглощающего вещества позволяет быстро (за 2-30 минут) получить наиболее активную форму катализатора в виде мономеров 2,6-ди-трет-бутилфенолята калия и (или) натрия, что, в свою очередь, позволяет уменьшить необходимое количество катализатора до 1-4 мол.%, а также сократить время алкилирования до 15-60 минут. При этом содержание целевого продукта в реакционной массе достигает 94-98%, а после кристаллизации - более 99%. Предлагаемый способ не содержит операций отгонки воды на стадии получения катализатора, и не требует фракционной перегонки на стадии выделения целевого продукта, что исключает выброс фенолсодержащих продуктов в атмосферу. Важное значение для возможности промышленного применения предлагаемого способа имеет то, что он может быть использован в непрерывном процессе.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом: к нагретому до заданной температуры 2,6-ди-трет-бутилфенолу в атмосфере инертного газа (аргона или азота) прибавляют рассчитанные количества гидроксида щелочного металла в виде твердого вещества или водного раствора, а в качестве водопоглощающего вещества используют, например, гидрид лития, силикагель или оксид кальция. Получение катализатора протекает в интервале температур 151-240°С. К смеси 2,6-ди-трет-бутилфенола и катализатора метилакрилат прибавляют при температуре 80-140°С. По окончании реакции реакционную массу нейтрализуют или целевой продукт выделяют в виде плава, а в случае необходимости кристаллизуют, например, из изопропилового спирта или гептана.

Возможность практического осуществления предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

В колбе, снабженной обратным холодильником и вводом для инертного газа, в атмосфере аргона при перемешивании нагревают 20,6 г (0,1 г-мол) 2,6-ди-трет-бутилфенола с 50% водным раствором 0,22 г (0,004 г-мол) гидроксида калия и 0,8 г гидрида лития при температуре 151-165°С в течение 30 мин, после чего реакционную массу охлаждают до температуры 120°С и в колбу в течение 1 минуты приливают 9,5 г (0,11 г-мол) метилакрилата. Температура понижается до 85°С, а затем самопроизвольно повышается до 110°С. Через 15 минут по данным жидкостной хроматографии (ЖХ) конверсия 2,6-ди-трет-бутилфенола составляет 94%. Через 30 минут после окончания прибавления метилакрилата реакционную массу отделяют от гидрида лития, нейтрализуют уксусной кислотой. При охлаждении образуется 29,0 г бесцветного кристаллического продукта, содержащего по данным ЖХ 98,5% целевого продукта. После кристаллизации из водного изопропилового спирта содержание метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты в целевом продукте составляет 99,6%, температура плавления 68°С. Проведение реакции по способу-прототипу в сопоставимых условиях обеспечивает выход целевого продукта в количестве 32%.

Пример 2

В шариковом холодильнике закрепляют 50 г силикагеля. Из 51,6 г (0,25 г-мол) 2,6-ди-трет-бутилфенола, 0,1 г (0,0025 г-мол) гидроксида натрия, взятого в сухом виде, при температуре 240°С в атмосфере аргона в течение 2 минут получают катализатор. Реакционную массу охлаждают до 135°С и прибавляют 21,5 г (0,25 г-мол) метилакрилата. Реакционную смесь выдерживают при температуре 100-125°С в течение 60 минут. По данным ЖХ содержание метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты в бесцветной прозрачной реакционной массе составляет 94%. После перекристаллизации из гептана содержание основного вещества 99,6%, температура плавления 68°С.

Пример 3

В шариковом холодильнике закрепляют 20 г оксида кальция. Из 51,6 г (0,25 г-мол) 2,6-ди-трет-бутилфенола, 0,1 г (0,00179 г-мол) гидроксида калия и 0,13 г (0,00325 г-мол) гидроксида натрия в атмосфере азота при температуре 180-200°С в течение 12 минут получают катализатор. Реакционную массу охлаждают до 100°С и прибавляют 27,95 г (0,325 г-мол) метилакрилата. Реакцию проводят при температуре 100-120°С. По данным ЖХ через 45 минут содержание метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты в реакционной массе составляет 98%. После кристаллизации из гексана содержание целевого продукта увеличивается до 99,7%. Температура плавления 68°С.

Возможность использования предлагаемого способа в непрерывном процессе иллюстрируется следующим примером.

Пример 4

Получение метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенил)пропионовой кислоты проводят в стальном реакторе в виде колонны, состоящей из трех секций, соединенных между собой клапанами для перевода реакционной смеси из одной секции в другую и снабженных приспособлениями для ввода компонентов реакции - гидроксидов калия и (или) натрия, расплава 2,6-ди-третбутилфенола, метилакрилата, инертного газа и для вывода продуктов реакции. Верхняя необогреваемая часть верхней секции содержит сетку, на которой помещается смесь оксида кальция и силикагеля при массовом соотношении 1:1. Нижняя, обогреваемая часть верхней секции, в которой происходит собственно получение катализатора, содержит сетку, на которой помещают гидрид лития. Верхняя секция реакционной колонны вместе с обогреваемой емкостью для 2,6-ди-трет-бутилфенола образуют замкнутую систему. Процесс осуществляют следующим образом: систему заполняют аргоном, после чего в верхнюю секцию через дозатор подают 20,6 г (0,1 моль) нагретого до 200°С 2,6-ди-трет-бутилфенола и 0,12 г (0,0021 моль) гидроксида калия. Взаимодействие происходит в обогреваемой зоне верхней секции при температуре 200°С в течение 5 минут, при этом гидрид лития находится на поверхности плава. Образующуюся в процессе реакции воду улавливают гидридом лития, а избыток в виде пара, увлекаемого током аргона, поглощают смесью силикагеля и оксида кальция, расположенной в необогреваемой зоне. Открывают соединительный клапан между верхней и средней секцией, и образовавшаяся суспензия 2,6-ди-трет-бутилфенолята калия в 2,6-ди-трет-бутилфеноле поступает в среднюю секцию, нагретую до температуры 100°С где взаимодействует с 10,3 г (0,12 моль) метилакрилата, подаваемого через дозатор. Через три минуты открывают клапан, соединяющий среднюю и нижнюю секции, и реакционная смесь поступает в нижнюю секцию, в которой смесь выдерживают при температуре 100-120°С в течение 1 часа. По данным ЖХ чистота продукта составляет 98%. Одновременно с переводом реакционной смеси в нижнюю секцию в верхнюю секцию подают 2,6-ди-тре-бутилфенол и гидроксид калия.

Таким образом, использование предлагаемого способа получения метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты путем алкилирования 2,6-ди-трет-бутилфенола метилакрилатом в присутствии катализатора, полученного нагреванием 2,6-ди-трет-бутилфенола с гидроксидом калия и (или) натрия при температуре 151-240°С в условиях поглощения воды водопоглощающим веществом, например гидридом лития, силикагелем или оксидом кальция, позволяет сократить время процесса, повысить селективность алкилирования при уменьшении количества катализатора, в результате чего получить целевой продукт более высокого качества с выходом, превышающим 99%, а также исключить выброс фенолсодержащих продуктов в атмосферу.

Предлагаемый способ можно использовать для осуществления непрерывного процесса получения метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты, при котором возможно осуществить одновременное введение в реакционную среду исходных компонентов и выведение целевого продукта из сферы реакции.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты, используемого в производстве стабилизаторов полимерных материалов, в сельском хозяйстве в качестве кормовой добавки, а также в медицине в качестве компонента лекарственных препаратов. Способ заключается во взаимодействии 2,6-ди-трет-бутилфенола с метилакрилатом в присутствии щелочного катализатора - 2,6-ди-трет-бутилфенолята щелочного металла, полученного взаимодействием 2,6-ди-трет-бутилфенола с гидроксидом щелочного металла, при повышенной температуре в инертной атмосфере, включающий удаление воды из реакционной среды, причем используют катализатор, полученный при температуре 151-240⁰С в присутствии водопоглощающего вещества. Способ позволяет получить высококачественный целевой продукт с выходом, превышающим 99%. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения метилового эфира 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты взаимодействием 2,6-ди-трет-бутилфенола с метилакрилатом в присутствии щелочного катализатора - 2,6-ди-трет-бутилфенолята щелочного металла, полученного взаимодействием 2,6-ди-трет-бутилфенола с гидроксидом щелочного металла при повышенной температуре в инертной атмосфере, включающий удаление воды из реакционной среды, отличающийся тем, что используют катализатор, полученный при температуре 151-240°С в присутствии водопоглощающего вещества.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве водопоглощающего вещества используют, например, гидрид лития, оксид кальция, силикагель.