МАЗЬ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K9/10 A61K9/06 A61K31/405 A61K31/137 A61P29/00 

Изобретение относится к медицине, конкретно к противовоспалительным средствам для наружного применения. Средство может быть использовано при физиотерапевтических процедурах и массаже.

Известно большое количество препаратов противовоспалительного действия, особого внимания заслуживают нестероидные противовоспалительные средства - НСПВС [Иванова Л.А., Коптяева Е.Ю., 1991; Клюев М.А. и др., 1990; Машковский М.Д., 1993; Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1989; Нелюбов М.В. и др., 1998; Орлова Т.В., 1990; Ackerman S.J. et al., 1983].

К сожалению, все они обладают побочными эффектами. Прежде всего, это изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, которые могут сопровождаться кровотечением; повреждение и некроз почек, задержка родов [Дейл М.М., Формен Дж.К; Машковский М.Д., 1993; Adams D.O., Hamilton T.A., 1988]. Существенным моментом является и усугубление тяжести заболеваний при длительном применении НСПВС (например, поражение суставов при ревматоидном артрите) [Клионер И.Л., 1962].

Наиболее близким к патентуемому средству (прототип) является 10% индометациновая мазь. Однако большое содержание индометацина (10%) нередко приводит к вышеизложенным нежелательным эффектам, а также к развитию аллергических и токсических проявлений, к индивидуальной непереносимости.

Технической задачей является повышение лечебного эффекта индометациновой мази при снижении числа вероятных осложнений.

Технический результат достигается путем добавления в мазь эфтиллина, содержащего 40% эфтидерма, и 0,1% димедрола, при значительном (в пять раз) снижении концентрации индометацина.

Технический результат обеспечивается за счет способности эфтидерма проводить активные компоненты мази через кожу и слизистые оболочки, пролонгируя и значительно усиливая их активность, что и позволяет снизить концентрацию индометацина в 5 раз.

Для осуществления предложенного технического решения мазь содержит следующие компоненты, мас.%:

Индометацин 0,20-2,5

Димедрол 0,05-0,25

Эфтиллин 97,25-99,75

Включение в мазь эфтиллина в сочетании с димедролом в приведенных соотношениях значительно повышает лечебный эффект индометацина, что поволяет в несколько раз уменьшить его концентрацию.

Известно, что индометацин, обладая выраженным противовоспалительным и обезболивающим действием, к сожалению, плохо проникает через кожу и слизистые оболочки. Кроме того, его действие продолжается только 3-6 часов.

Сущность предложенного технического решения заключается в том, что эфтиллин, присоединяя индометацин и димедрол, не только легко проводит их в ткани, но и продлевает их действие до 20-22 часов. Эфтиллин, являясь антиоксидантом, повышает жизнеспособность клеток, воздействуя на ферментативные системы биологических мембран, что приводит к усилению и пролонгации лечебного эффекта всех компонентов мази.

При содержании индометацина в мази менее 0,2% его эффект незначителен, а при содержании индометацина более 2% эффект действия практически не повышается (разница показателей недостоверна).

Введение димедрола приводит к повышению проводниковой активности эфтиллина, а также к усилению противовоспалительного и обезболивающего действия индометацина. Кроме того, димедрол оказывает антигистаминное, холинолитическое и седативное действие.

При содержании димедрола менее 0,05% повышения лечебного эффекта практически не происходит (разница недостоверна), а при содержании димедрола более 0,25% противовоспалительное действие не повышается.

Для получения предлагаемой в качестве объекта патентования противовоспалительной мази используют следующие ингредиенты:

- индометацин по НД 42-6915-97 в виде порошка,

- димедрол по ФС 42-2802-97 в виде порошка,

- эфтиллин по ФС 42-3809-99 в виде мази.

Для приготовления мази в котел с мешалкой и гомогенизатором загружают 75% нужного количества эфтиллина.

Каждый, входящий в состав мази сухой ингредиент, взвешивается на аналитических весах в нужном количестве, растирается в мельчайший порошок, просеивается через сито № 38, затем тщательно растирается с эфтиллином в соотношении не менее 1:10 и вносится в котел с последующим перемешиванием в течение 5-7 минут (каждый ингредиент отдельно).

В полученную массу добавляют до нужного количества эфтиллин и тщательно перемешивают в течение 15-20 минут до образования гомогенной массы светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом.

Мазь наносят на нужные участки кожи 1-2 раза в день в течение 7-14 дней. Мазь можно применять длительное время: 1-2 года непрерывно.

Предварительно были проведены экспериментальные исследования на животных, что позволило определить оптимальный состав мази, названной эфтиметацин.

Состав композиций для сравнительных экспериментальных испытаний по группам животных представлен в таблице.

Было установлено, что все приведенные в таблице композиции не обладают острой и хронической токсичностью, местным раздражающим действием, не кумулируют, не являются потенциальными аллергенами.

Результаты экспериментального изучения противовоспалительного действия эфтиметацина в сравнении с 10% индометациновой мазью.

1. При изучении местной и резорбтивной противовоспалительной активности мазей при отеке лапы у крыс (по 10 в каждой группе, поровну самцов и самок), вызванном введением формалина, установлено следующее:

все мази при нанесении на лапу за 1 час до инъекции в нее формалина тормозят развитие отека в течение четырехчасового наблюдения. Местная активность в первые 2 часа наблюдения у животных 1, 2, 3 групп была на 40-45% меньше, чем в контроле; а через 3-4 часа у крыс 2 группы (Эфтиметацин) отек был на 88% меньше, чем у контрольных. Наименьшая местная активность отмечена у животных 4 группы (10% индометациновая мазь). Она во все сроки наблюдения была ниже чем в контроле всего на 13-39%.

Все препараты оказывали также резорбтивное действие. Самый высокий эффект отмечен у мази Эфтиметацин (группа 2).

2. При изучении интенсивности и скорости образования эритемы (гиперимии, покраснения) кожи у морских свинок, (по 10 в каждой группе, поровну самцов и самок), вызванной ультрафиолетовым облучением, на протяжении пятичасового наблюдения было установлено, что все мази уменьшают ее развитие. Однако снижение выраженности эритемы во все сроки наблюдения у животных второй группы было на 12-17% меньше чем у морских свинок четвертой группы.

3. Результаты четырехчасового изучения местной и резорбтивной анальгетической активности (по 20 мышей в каждой группе, поровну самцов и самок) свидетельствуют о том, что порог местной болевой чувствительности повышался во всех группах животных. Так, местная анальгетическая активность у мышей 2 и 4 групп была примерно одинаковой и превышала таковую контрольных животных на 62-73%, у мышей 1 и 3 групп - на 36-58%.

Резорбтивная анальгетическая активность у мышей 4 группы (10% индометациновая мазь) была значительно меньше, чем у мышей 2 группы (Эфтиметацин).

4. Результаты сравнительной оценки жаропонижающего действия мазей (по 10 крыс в каждой группе, поровну самцов и самок) показали, что ректальная температура через 2 часа после введения пирогенала поднималась на 1,9-2,0°С у всех животных. Нанесение мази эфтиметацина сопровождалось падением температуры в течение часа на 1,3°С, а за 3 часа температура снижалась на 2,1°С. Нанесение 10% индометациновой мази через один час вызывало падение температуры на 0,8°С, а за 3 часа - на 1,2°С. Выраженность резорбтивного эффекта эфтиметацина была значительно выше чем у остальных мазей.

5. Специфическое действие мазей на заживление язв, вызванных ультрафиолетовым облучением (экспериментальный фотодерматоз, по 10 крыс в каждой группе, поровну самцов и самок).

Заживление очагов фотодерматоза у крыс 1-4 групп произошло в течение 9-10 суток. Однако у крыс, получавших лечение эфтиметацином (группа 2), заживление произошло с образованием “нежного” рубца, инфильтрация тканей оставалась только в течение 3-4 дней, осложнений не было. У крыс контрольной группы в 3-х случаях отмечено кровотечение из язв, заживление произошло грубым рубцом, а инфильтрация тканей сохранялась в течение 10-15 дней. При лечении 10% индометациновой мазью (4 группа) в 2-х случаях наблюдали кровотечение на 3-5 дни, заживление в 8-ми случаях произошло нежным рубцом, в 2-х - плотным рубцом с инфильтрацией тканей, которая исчезала на 5-7 сутки после полной эпителизации.

При определении биохимических показателей крови у всех животных отклонений от нормы не было выявлено.

Минимальные изменения показателей периферической крови были отмечены при лечении эфтиметацином (мазь 2). При лечении 10% индометациновой мазью была выражена эозинофилия и моноцитоз.

Бактериальная загрязненность на третьи сутки после облучения перед началом лечения была одинаковой у всех животных. Наибольшая антибактериальная активность была отмечена у эфтиметацина (мазь 2) на 8 сутки: бактериальная обсемененность была на 46%, а на 13 сутки на 75% меньше, чем у контрольных животных.

Исходя из полученных данных, эфтиметацин обладает наиболее высоким репаративным и антибактериальным действием.

Таким образом, была установлена оптимальная рецептура эфтиметацина (мазь 2), и было определено, что Эфтиметацин не уступает, а в ряде случаев превосходит лечебный эффект 10% индометациновой мази.

Клинические исследования проведены в установленном порядке в терапевтических клиниках медицинских академий г.Перми и г.Ижевска. У всех больных через сутки значительно снижались боли, через 3 дня лечения резко уменьшались отеки. Курс лечения для стационарных больных составлял 10-14 дней. Ни одного случая осложнений, в т.ч. местного раздражающего действия, отмечено не было. Эфтиметацин (мазь для наружного применения) рекомендован для местного лечения при заболеваниях суставов (деформирующий артроз, ревматоидный полиартрит и т.д.).

Как следует из вышеизложенного, патентуемая противовоспалительная мазь не уступает аналогам по противовоспалительному и обезболивающему эффекту, значительно снижает отеки, гиперемию и местную температуру.

Таким образом, можно сделать вывод, что предложенная противовоспалительная мазь ЭФТИМЕТАЦИН отвечает критерию “промышленная применимость”. Считаем необходимым отметить, что себестоимость эфтиметацина в 1,5-2,0 раза меньше чем у 10% индометациновой мази.

Источники информации

1. Иванова Л.А., Коптяева Е.Ю. Выбор оптимальной концентрации кислоты мефенамовой и бензафлавина в мазях. - Фармация. 1991, 40, №3. - С.15-17.

2. Клионер И.Л. Старческие и дегенеративные изменения в суставах и позвоночнике.//М. - Медгиз. - 1962.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства.//М. - Медицина - 1993. - Ч.1, 2.

4. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология.//М. - Медицина. - 1989. - 592 с.

5. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР./Под ред. Клюева М.А., М. - Медицина. - 1990. - 512 с.

6. Нелюбов М.В., Баштаненко А.Ф., Кунашева М.М. и др. Применение галавита в лечении заболеваний урогенитальной сферы.//Научно-практ. конф.: Галавит в эксперименте и клинике. - М. - 1998. - С.26-28.

7. Орлова Т.В. Разработка состава и технологии глазных суспензий нестероидных противовоспалительных средств.//Автореф. канд. дисс. - М. - 1990.

8. Руководство по иммунофармакологии./Под ред. Дейла М.М., Формена Дж.К., М. - Медицина. - 1998. - 332 с.

9. Ackerman S.J., Kephart G., Habermann T. et al. Localization of eosinophil granule major basic protein in human basophils.//J. exp. Med. -1983. - V. 158. - № 3. - Р.946-961.

10. Ackerman S.J., Loegering D.A., Velge P. et al. Distinctive cationic proteins of the human eosinophil granule major basic protein, eosinophil cationic protein, and eosinophil-derived neurotoxin.//J.Immunol. - 1983. - V. 131, № 6. - Р.2977-2982.

11. Adams D.O., Hamilton T.A. Phagocitic Cells: Cytotoxyc Activities of Macrophagesio//Inflammation: Basic Principles and clinical cjrrelates.//Eds. By J.I.Gallin et al. - New York, 1988. - P.471- 492.

Изобретение относится к фармацевтике, и касается противовоспалительного средства для наружного применения. Может применяться для лечения заболеваний суставов воспалительного характера. Изобретение заключается в том, что мазь содержит индометацин, эфтиллин и димедрол при определенном соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает повышение лечебного эффекта при снижении числа вероятных осложнений. 1 табл.

Мазь противовоспалительная, содержащая индометацин, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит эфтиллин, димедрол при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Индометацин 0,20-2,5

Димедрол 0,05-0,25

Эфтиллин 97,25-99,75