СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10-(3-ДИМЕТИЛАМИНО-2-МЕТИЛПРОПИЛ)-2-МЕТОКСИФЕНОТИАЗИНА Российский патент 2004 года по МПК C07D279/24 

Изобретение относится к способу получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина (рацемат) (I), который является промежуточным продуктом синтеза лекарственного препарата левомепромазина.

Известен способ получения соединения (I) алкилированием 2-метоксифенотиазина (II) 3-диметиламино-2-метилпропилхлоридом (III) в присутствии щелочного агента - амида натрия (Патент ФРГ №1034638, кл. 12р4, 1958). К кипящему раствору соединения (II) в безводном ксилоле прибавляют амид натрия, кипятят при перемешивании 1,5 часа, затем в течение 45 минут при этой же температуре прибавляют раствор соединения (III) в безводном ксилоле и кипятят еще 18 часов. После охлаждения реакционную смесь перемешивают с водным раствором метансульфокислоты, водный слой промывают эфиром едкого натра и экстрагируют выделившееся основание эфиром. Экстракт сушат безводным карбонатом калия, упаривают, остаток перегоняют в глубоком вакууме, отбирая фракцию с т.кип. 182-191°С/0,15 мм рт. ст. и получают соединение (I) с т.пл. 103°С и выходом 65%.

Недостатками известного способа являются:

- невысокий выход целевого продукта, требующего очень сложной для производства очистки - перегонки в глубоком вакууме;

- использование дорогостоящего и небезопасного амида натрия.

Задача изобретения - усовершенствование способа получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина и увеличение выхода целевого продукта. Это достигается взаимодействием 2-метоксифенотиазина (II) с 3-диметиламино-2-метилпропилхлоридом (III) с использованием в качестве щелочного агента твердого гидроксида щелочного металла в присутствии катализатора межфазного переноса - краун-эфира и с азеотропной отгонкой образующейся воды. Для исключения образования примесей реакцию необходимо проводить в атмосфере инертного газа. При использовании чистого соединения (II) и соблюдении всех указанных условий реакция протекает количественно. Это исключает необходимость перегонки продукта в глубоком вакууме.

Пример 1 (прототип)

К кипящему раствору 12 г 2-метоксифенотиазина (т.пл. 180-182°С) в 150 мл безводного ксилола прибавляют 2,33 г 95%-ного амида натрия и нагревают при перемешивании 1,5 часа с обратным холодильником. Затем в течение 45 минут при той же температуре прибавляют раствор 8,2 г 1-диметиламино-2-метил-3-хлорпропана в 90 мл безводного ксилола и кипятят еще 18 часов. После охлаждения реакционную массу смешивают со смесью 40 мл воды и 70 мл п-метансульфокислоты и отделяют органический слой. Водный слой промывают 200 мл эфира и подщелачивают 10 мл раствора NaOH (d=1,33). Выделившееся основание экстрагируют эфиром, эфирный раствор сушат безводным карбонатом калия, упаривают при обычном давлении и остаток дистиллируют при пониженном давлении. Получают 11,3 г 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина с т.кип. 182-191°C/0,15 мм рт. ст. и выходом 65%, т.пл. 103°С.

Пример 2

В колбу с насадкой Дина-Старка при освещении красной лампой вносят 2300 мл ксилола и деаэрируют его, барботируя сухой деоксигенированный азот, создают слабый ток азота и поддерживают его в ходе процесса. Загружают 229 г (1 г-моль) 2-метокси-фенотиазина (т.пл. 184-185°С), начинают нагревание, внося при 100°С и перемешивании 92,8 г (2,25 г-моль) измельченного едкого натра, 11,5 г (0,021 г-моль) 18-краун-6 эфира и 227 г (2 г-моля) 3-диметиламино-2-метилпропилхлорида, доводят до кипения и перемешивают 5-6 часов до окончании реакции, о чем судят по прекращению выделения воды и отсутствию 2-метоксифенотиазина по ТСХ. Ксилол отгоняют с водяным паром, к остатку прибавляют 1 л воды и 3 л этилацетата, органический слой промывают дважды по 300 мл 10%-ным раствором хлористого натрия и смешивают со 120 мл 5%-ной соляной кислоты. Водный слой постепенно прибавляют к 1800 мл 4%-ного раствора аммиака, отфильтровывают выделившейся осадок, промывают водой, сушат и получают 302 г 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина, т.пл. 102-103°С. Выход 92%.

Пример 3

Проводят аналогично примеру 2, используя в качестве щелочного агента гидроксид калия. Выход 93%. Т.пл. 102-103°С.

Пример 4

Проводят аналогично примеру 2, используя в качестве катализатора 15-краун-5-эфира. Выход 91%. Т.пл. 102-102,5°С.

Как видно из приведенных примеров, заявленный способ позволяет увеличить выход целевого продукта до 93% (прототип 65%) и упростить процесс его получения, исключив очистку - перегонку в глубоком вакууме, а также использование дорогостоящего и небезопасного амида натрия, причем время реакции сокращается в 3 раза.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина (рацемат) (I), который является промежуточным продуктом синтеза лекарственного препарата левомепромазина. Описывается способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина взаимодействием 2-метоксифенотиазина с 3-диметиламино-2-метилпропилхлоридом в присутствии щелочного агента, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии катализатора – краун-эфира, а в качестве щелочного агента используют твердый гидроксид щелочного металла, проводя реакцию с азеотропной отгонкой воды, в инертной атмосфере. Технический результат - предложенный способ позволяет увеличить выход целевого продукта, а также упростить и удешевить процесс его получения.

Способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина взаимодействием 2-метоксифенотиазина с 3-диметиламино-2-метилпропилхлоридом в присутствии щелочного агента, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии катализатора - краун-эфира, а в качестве щелочного агента используют твердый гидроксид щелочного металла, проводя реакцию с азеотропной отгонкой воды в инертной атмосфере.