Способ получения тиоамида 2-пропилизоникотионовой кислоты Советский патент 1976 года по МПК C07D213/34 

аммония и выделением целевого проду та известными приемами. Предлагаемый способ получения ти амида 2-пропилизоникотиновой кислот протекает по следующей схеме CjHrCHCH.COOAlH- С,Н,СНСН,еоОА1к - нг I /} кнен,сн,соол1к оно CN д s , If С, ,Hr где ,At.l - низший алкйл, .При взаимодействии алкилового эфн ра ji -аминокапроновой кислоты I , на пример этилового, с эфиром акриловой кислоты, например метиловым, образуется алкиловый эфир (Ы карбоалкоксиэтил)-аминокапроноврй кислоты II с выходом 95-96%, Циклизацию соединения П в 2-пропилпиперидон-4 проводят в присутствии аделочных аге тов, обычно используемых в реакции Дикмана, например алкоголятов или амидов щелочных металлов. При использовании этилата натрия в кипящем толуоле выход Ш в этой реакции составил 60,4%, с амидом натрия - 63,2%, Превращение, 2-пропилпиперидона 4 в 1 -пропил-4-циан-4-оксипиперидии осуществляют, например при действии ацетонциангидрина при комнатной тем пературе. Выход кристаллического циангидрина1Усоставляет85%, При дегидратации соединения 5Унаил5 чи1ие результаты дало использование в качестве дегидратирующего агента хлйр окиси фоЪфора, Ша1ход соединения V составил 76,4%, По данным протонйог магнитного резонанса продукт дегидратации представляет собой смесь пр мерно равных количеств двух изомерных 2-пропил-4-циандегидропиперидинов« Л и л. Разделение этих изоме ров не проводилось, поскольку оба они при нах евании в высококипящйх органических растворителях (наприме в ксилоле) в присутствии каталиэаторов дегидрирования, например 4%-н п ипладиевый катализатор, на окиси магния или активированном угле, пре ращаются в 2-пропил-4-цианпиридин V Выход перегнанного соединения V) с тавляет 83%, 2-Пропил-4-цианпиридин при обработке водным раствором гидро сульфида аммония известным способом превращается в тиоамид 2-пропилиэони котиновой кислоты с выходом 95,4%. Исходный алкиловый эфир ,f -аминокапроновой кислоты легко получается по описанному в литературе способу из масляного альдегида, аммиака и моноэтилового эфира малоновой кисло.ты по реакции Радионова с выходом 85,,5%| Моноэтиловый эфир малоновой кислоты получают из малонового эфира с выходом 82.%. Таким образом, по предлагаемому способу в качестве Исходного сырья используют доступные масляный альдегид, диэтило ый эфир малоновой кислоты и метиловый эфир акрилбвой кислоты. Общий выход целевого продукта составляет 20,7%, считая ;на диэтиловый эфир малонЬвой кислоты, П р и м е, р 1, Этиловый эфир (i ,N - карбометоксиэтил) аминокапроновой кисдотй.И- . . Смешивают 37,8 г (0,24 моля) этилового эфира |i -аминокаироновой кислоты I и 39,4 мл (37,3 г; 0,43 моля) метилового эфира акриловой кислоты. После вьщержки при комнатной температуре в течение 7 дней (полноту прохождения реакции контролируют методом ГЖХ на хроматографе ve-Unicom - 104 с пламенно-ионизационным детектором, колонка 2,1 MX 4 мм, заполненная 10%-ным силиконовым эластомером SE-30 на силанизированном диатомите с размером частиц 100-120 меш., скорость тока азЪта 29 мл/мин при , 200 С. Время удерживания соединения 4,76 мин, соединения И 9,40 мин. Избыток метилового эфира акриловой кислоты отгоняют в вакууме водоструйного насоса. Соединение II перегоняют при 122-124 с 3 мм рт.ст. Получают 55,8 г бесцветной подвижной жидкости, хорошо растворимой в обычных органических растворителях, трудно раст1,4438. Выворимой в воде; ;П хрд 95,4%. . Найдено, %: С 59,09; Н 9,70; К5,70. 04 Вычислено/ %г С 58,75; Н 9,45; /71- ./ ... J. П р и Me р„2. 2-Пропилпиперидон-4 ||ti а) К 110 мл Абсолютного этанола прибавляют 10,0 т. (0,435 г атома) натрия; после.образования этилата натрия избыток спирта , периодически дрба.вляя ;5рО мл безводнргЬ олуола, после чего к этилату натия в толуоле приливают раствор 40,12 г (0,) этилового эфира -(М-карбметоксиэтил) аминокапронрвой кислоты JI в 50 мл безводного толуола. Реакционную массу кипятят 5 ч. охлаждают, прибавляют 150 мл 18%-но соляной кислоты. -Толуольный слой от деляют и экстрагируют 18%-ной соляHpg кислотой. Солянокислые растворы кипятят 6 ч, упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде, подщелачивают 50%-ным поташом и экстрагируют хлористым метиленом. После пер гонки получают 13,94 г 2-пропилпипер дона-4 с т.кип. 77-82 С/2,5 мм рт в виде подвижной бесцветной жидкости хорошо растворимой в обычных органических растворителях в воде; Пд 1,4701. ИК-спектр. 1702 см -; 3320 см . Выход 60,4% Найдено, %: С 68,25; Н 10,41; N10,05. Вычислено/ %: С 68,04; Н 10,70; N9,92. б) К 700 мл жидкого аммиака добав ляют 5 мг катализатора (хлорного жел за) и затем в течение 15 мин 3,8 г (0,165 г-атома) натрия. Через 1,5 ч прикапывают 38,1 г (0,155 моля) этилового эфира р-(N-карбметоксиэтил) г1минокапроновой кислоты П и дают амляаку испариться. Затем приливают 150 мл безводного эфира, кипятят 30 с обратным холодильником, охлаждают прибавляют 150 мл 18%-ной соляной ки лоты, эфир отгоняют, солянокислый раствор обрабатывают, как описано в примере 2 а. Выход, соединения Ш 13,82 г (63,2%). Пример 3. 2-Пропил-4-циан-4-оксипипёридин1У. К 28,5 г (0,2моля) свежеперегнанного 2г-пррпилпиперидона-411 при охлаждении и :переме1аивании прибавляют 29,3 мл (27,3 г; 3,21 моля) ацетонциангидрина. Через несколько часов начинает выпадать осадок соединения IV Реакционную массу остав ляют при комнатной температуре на несколько дней, осадок отфильтровывают, промывают безводным эфиром. Получгиот 29,23 г соединения IV, Бесцв ные кристёшлы, Т.Ш1. 117-119 С. Вещ ство хорошо растворимо в обычных органических ра :творителях, плохо растворимо в водеи гептане. ИК-спе VCN 2240 см , Выход 85%. Найдено, %« С 64,59; Н 9,46; N16,72. C,H,,N,0. Вычислено, %: С 64,24; Н 9,59; Ы16,66. Пример 4. 2-Пропил-4-циакд ( 4 ) дегидропиперидин V. К взвеси 12 г (0,07 моля) 2-проп -4-циан-4-6ксипиперйдина в 120 мл пиридина прибавляют 27,5 г (46,1 г; 0,3 моля) хлорокиси фосфора и смесь кипятят 1 ч. Затем реакционную масс упаривают в вакууме, к остатку прибавляют 280 мл 2%-ного раствора кислоты, кипятят 15 мин, подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра, осадок отфильтровывают, фильтрат экстрагируют хлороформом. После перегонки получают 8,17 .г (76,4%) соединения У в вид% подвижной жидкости с т.кип. 96-98 С/ 0,7 мм рт.ст. растворимой в спирте, хлороформе, умеренно растворимой в воде, Л 0,34 (в виде желтого пятна на пластинке, покрытой слоем (0,25 мм) силикагеля КСК, закрепленного слоем гипса и активированного Л предварительм нагреванием при система - хлороформ метанол-17:1, проявление - хлортолидиновый реактив). Найдено, %: С 71,99;, Н 9,38; N 18,37. C,. Вычислено, %: С 71,96; Н 9,39; N18,65. Пример 5. 2-Пропил-4-цианпиридина W 10,2 г (0,0676 моля) 2-пропил-4-циан-АСл) дегидропиперидин V кипятят в 800 МП безводного ксилола, периодически добавляя катализатор (4%-ный Pd на MtfO и активированном угле; всего 32 г) до исчезновения исходного V по ГЖХ (в условиях примера 1. Время удерживания V 0,39 мин., Vt 0,26 мин). Катсшизатор отфильтровывают, прокшвают его бензолом и, после отгонки растворителей, VI перегоняют. Получают 8,22 г (83%) 2-пропил-4-цианпиридина с т.кип. 93-98 С/ /5 мм рт.ст. П р и м е р 6. Тиоамид 2-пропилизоникотиновой кислоты, о Смесь 550 мл 10%-ного водного раствора гидросульфида аммония и 54,86 г (0,37 моля) 2-пропил-4-циан пиридина выдерживают 28 ч при температуре 20-25 с, охлаждают до выпавший осадок отфильтровывают и промывают 600 мл холодной воды. Осадок сушат при , затем 2. ч при ипромывают 155 мл охлажденного до хлористого метилена. Получают 65,75 г (95,35%) тиоамида 2-прош1Лизоникотиновой кислоты с т.пл. 140-141 С (по лит. данным т.пЛ. 142с). Формула изобретения 1. Способ получения тиоамида2-пропилизоникотиновой кислоты с примене- нием сульфида аммония, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода и упрощения процесса, алкиловый эфир -аминокапроновой кислоты подвергают взаимодействию с эфиром акриловой кислоты, обраэоваяшееся соединение циклизуют а присутствии щелочного агента, например алкоголята или амида целочного MeTaj ла, 2-пропилпиперидон-4, на который действуют ацетднциангидрином; полученный при этом 2-пропил-4-цнан-4-оксипиперидин дегидратируют хлорокисью фосфора и продукт дегидратации каталитически дегидрируют в оргаиическом растворителе при кипении до

2--пропил-4-цианпиридина с последукяце обработкой последнего водньш раствором сульфида аммония и выделением целевого продукта известными приеM(U4H.

2, Способ ПОП.1, отличающий с я тем, что процесс дегидрирования ведут в присутствии 4%-ного палладиевого катализатора на окиси магния или активированном угле.