ПРИМЕНЕНИЕ АНТИПРОГЕСТАГЕНОВ В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/58 A61P15/18 

Настоящее изобретение относится к медицине, а в частности к антипрогестагенному стероиду 11β-арил, 17-спирометиленового типа. Указанные антипрогестагенные соединения известны из ЕР 549041 и ЕР 582338. Как указывалось, терапевтическое использование таких соединений определяется несколькими преимуществами, в том числе, их усиленной активностью и высокой селективностью, чем указанные соединения значительно отличаются от соединения RU 486, которое приводится как стандартный антипрогестаген, известный в настоящее время в данной области.

Настоящее изобретение относится к области применения антипрогестагенов, причем с точки зрения применения указанных антипрогестагенов не для ежедневной терапии, но в прерывистом или дробном режиме, то есть не ежедневно или постоянно, но в таком режиме введения, когда после каждого введения антипрогестагена следует период в один или более дней без лечения антипрогестагенами. Более конкретно, такое прерывистое использование сочетается с другими методами лечения, в частности это может быть терапия только прогестагенами.

Было обнаружено, что в составе указанной выше известной группы 11β-арил, 17-спирометиленовых стероидов, одно соединение обладает значительно улучшенными свойствами для введения их в прерывистом режиме, чем другие. Такое соединение, описываемое структурной формулой I, приведенной ниже, далее в описании будет фигурировать как Оrg 33245:

Приведенное в описании конкретное соединение обладает в высшей степени полезным свойством, связанным с тем, что оно может использоваться в специфичном варианте комбинированной терапии препаратами только прогестагенного действия.

Известны препараты только прогестагенного действия для контрацепции или для проведения ГЗТ (HRT, гормон-заместительной терапии). Препараты указанного типа, используемые в контрацептивном режиме, обычно относят к “пилюлям только прогестагенного действия” или “POP”. Основное преимущество таких пилюль заключается в том, что они позволяют избежать введения эстрогенов. Известно использование антипрогестагенов для улучшения эффекта введения препаратов только прогестагенного действия. Указанный вариант в особенности относится к улучшению картины кровотечения. Так, в соответствии с основным предложенным усовершенствованием, периодически вводят антипрогестаген, что ведет к достижению такой картины кровотечения, которая достаточно близко отражает естественный менструальный цикл. Одно усовершенствование такого рода было введено Ходженом (Hodgen, WO 93/21927), который описал контрацептивный курс, не содержащий эстрогенов, тогда как активный, ингибирующий овуляцию ингредиент представлял собой прогестаген, в рамках указанного курса антипрогестаген вводился в прерывистом режиме для достижения лучшей картины кровотечения (в том числе, за счет минимизации связанного с прогестагеном обильного кровотечения). Антипрогестаген вводится, например, один раз в 30, 60, 90 или 120 дней, и предпочтительно один раз в течение каждого цикла по 30 дней (наиболее предпочтительно на 28 день каждого цикла). Другое указанное улучшение раскрывается в WO 97/49407, где описано введение, в дополнение к препарату только прогестагенного действия, от двух до семи стандартных доз, включающих антипрогестаген, одна их которых вводится в начале цикла, вторая или другие разделяются равномерно по всему циклу (описанному как период, составляющий 20-32 дней, и предпочтительно 28 дней).

Концепцию указанной выше терапии “только прогестагенного действия” не следует путать с терапией или контрацептивными методами, при которой и прогестаген, и антипрогестаген вводят в течение ряда последовательных дней в виде одной многодневной фазы в многофазном режиме. Такой режим известен и описан, например, в публикации WO 94/04156, в которой раскрывается контрацептивный набор, обеспечивающий прием в первую фазу в период с 5 до 20 дня последовательных ежедневных стандартных доз, содержащих антипрогестаген, и прием во вторую фазу в период с 10 до 25 дня последовательных ежедневных стандартных доз, содержащих прогестаген.

Было обнаружено, что Оrg 33245 обладает не только значительной активностью и высокой селективностью, но демонстрирует сильное связывание с человеческим орозомукоидом, что является показателем относительно длительного периода полувыведения (Steingold et al. 1990, American Journal of Obstetrics and Gynaecology 162, 532-524). Указанное обстоятельство делает соединение чрезвычайно пригодным для прерывистого введения и более удобным в применении, чем предлагавшиеся ранее антипрогестагены, такие как RU 486 и Оrg 33628.

Следует отметить, что превосходная пригодность Оrg 33245 становится еще более удивительной, поскольку она не ожидалась на основании близкого родственного препарата Оrg 33628, который фактически был предложен для использования в курсах лечения, описанных в ЕР 549041 и ЕР 582338. Org 33628, будучи приемлемым и перспективным препаратом с точки зрения его стоимости и активности, имеет недостаток, особенно проявляющийся при использовании в режиме прерывистого введения. Указанный недостаток связан с его относительно быстрым метаболизмом, что видно из короткого периода полувыведения его из организма человека (примерно 12 часов). Указанная проблема ставит перед специалистами в данной области необходимость поиска альтернативы такому соединению, которое обладало бы преимуществами Org 33628, но не имело бы свойственного ему недостатка.

Указанное изобретение преодолевает приведенный выше недостаток и позволяет использовать Оrg 33245 при получении контрацептива или средства для ГЗТ, при этом Оrg 33245 вводится прерывисто, и период отдыха между каждой парой последовательно вводимых стандартных доз антипрогестагена составляет более чем 1 день. Изобретение в особенности относится к использованию Оrg 33245 для получения препарата с целью его прерывистого введения в курсе только прогестагенной терапии (включая контрацепцию). С другой стороны, изобретение охватывает способ лечения, включающий проведение только прогестагенной терапии в сочетании с прерывистым введением Оrg 33245. Настоящее изобретение также относится к сочетанию, включающему прогестаген и антипрогестаген, в котором антипрогестагеном является Оrg 33245.

Термин “прерывистый” не следует путать с термином “непостоянный”. Регулярное последовательное ежедневное введение (в рамках которого одно введение, например ежедневное введение таблетки, сопровождается естественным периодом 24-часовой паузы до введения следующей ежедневной дозировки) не представляет собой прерывистое введение, определяемое в контексте настоящего изобретения. В контексте настоящего описания термин “прерывистый” следует понимать как относящийся к “последовательному, ежедневному введению” таким образом, что указанное введение можно рассматривать как “последовательное не ежедневное прерывистое введение”. Иными словами, когда в данной последовательности дней последовательное ежедневное введение означает введение одной стандартной дозы каждый день в этой последовательности (например, таблетки), затем идущее последовательно не ежедневное введение означает, что за каждым введением следует пауза, включающая по меньшей мере один день, в который не вводится антипрогестаген, и за указанным периодом паузы следует другое введение антипрогестагена. Иными словами, прерывистое введение согласно настоящему изобретению требует, чтобы перерыв между каждой парой последовательно вводимых доз антипрогестагена был больше чем 1 день. Разумеется, что при перерыве в 2 дня или более, преимущество использования Оrg 33245 становится еще более явным, поскольку проблема, только усугубляемая при использовании Оrg 33628, с помощью Оrg 33245 может быть разрешена.

Как совершенно очевидно каждому специалисту со средним уровнем знаний в данной области, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, а также к его пролекарствам и предшественникам, то есть к тем близким родственным соединениям, заместители которых легко метаболизируются до активных соединений формулы I или легко расщепляются до такого соединения при их введении. Кроме самых обычных пролекарств, настоящее изобретение охватывает соединения формулы II и их фармацевтически приемлемые соли.

где X обозначает (Н, Н), (О) или (N-OH). При этом предпочтительно 3-кетосоединение, например, сам Оrg 33245, в котором Х обозначает (О). Другие возможности замещений при третьем атоме углерода удовлетворяют тому требованию, согласно которому соединения по настоящему изобретению являются предшественниками (пролекарствами) предпочтительного 3-кетосое-динения, что является одним из важных свойств указанных соединений. Для целей ясности настоящее изобретение будет описано ниже со ссылкой на сам препарат Оrg 33245.

Относительно препарата Оrg 33245 в описании даны ссылки на ЕР 549041 и ЕР 582338, более конкретно на пример 1 ЕР 549041. В курсе прерывистого использования согласно настоящему изобретению Оrg 33245 в основном вводят в дозе, варьирующей от 0,1 до 300 мг, и предпочтительно от 0,5 до 150 мг. Дозировка Оrg 33245 может быть в каждый момент времени той же самой, но может также и снижаться, как описано в WO 97/49407.

Тип введения Оrg 33245 может относиться к любому типу стандартной дозировки, которая пригодна для прерывистого введения, то есть может включать инъекцию, которая может вводиться один или несколько раз в месяц или может включать чрескожный пластырь, который наносится и удаляется снова один или несколько раз в месяц, и в каждом случае большая часть дней не включает введения Оrg 33245. Однако наиболее удобной и желательной формой прерывистого введения Оrg 33245 является пероральная стандартная доза, предпочтительно таблетка.

Прерывистое введение Оrg 33245 особенно выгодно при проведении курса терапии только прогестагенного действия (включая контрацепцию). Поскольку антипрогестаген дают в прерывистом режиме, то есть только в определенные дни, предпочтительно, чтобы в такой день он вводился совместно с дозой прогестагена. В то время как антипрогестаген характеризуется очень быстрым метаболизмом, что налагает требования по соблюдению точности во времени его введения, причем необязательно одновременно с прогестагеном, Оrg 33245 может вводиться в форме, физически объединенной с прогестагеном. Таким образом, настоящее изобретение также включает комбинированную стандартную дозу, включающую прогестаген и антипрогестаген, в которой антипрогестагеном является Оrg 33245.

Изобретение включает также систему доставки лекарственного средства для контрацептивного использования (контрацептивный набор), содержащую ежедневную пероральную стандартную дозу, при этом каждая стандартная доза содержит прогестаген и 1-7, предпочтительно 1-4 единиц, включающих антипрогестаген, предпочтительно объединенный с прогестогеном. Одна из стандартных доз антипрогестагена вводится в конце (или в определенных случаях, в начале цикла). Фактически доза антипрогестагена, которую дают один раз в цикл, отмечает переход от одного цикла к следующему (то есть термин “конец цикла” может также интерпретироваться как “начало цикла”). Вторую антипрогестагенную дозу, в случае ее использования, вводят в середине цикла. Если применяют более двух стандартных доз антипрогестагена, то одну из них дают в конце цикла, а другие равномерно распределяют по циклу. Предпочтительный конкретный курс ввода дозировок описан в документах WO 93/21927 и WO 97/49407. Термин “цикл” относится к периоду, охватывающему в основном 20-35 дней, и предпочтительно более близко к естественному менструальному циклу, то есть периоду в 28-32 дня.

Настоящее изобретение включает также систему доставки лекарственного препарата для проведения ГЗТ (гормон-заместительной терапии), включающую ежедневные стандартные дозы, причем каждая доза включает прогестаген при наличии эстрогена или без него, или только эстроген и 1-7, предпочтительно 1-4 дозировки, включающие антипрогестаген, одну из которых предпочтительно вводят в начале цикла и другие равномерно распределяют по циклу (если есть одна вторая дозировка, то в середине цикла).

В общем, изобретение относится к контрацептиву и/или к набору для ГЗТ (гормон-заместительной терапии), включающим последовательно принимаемые ежедневные стандартные дозы для перорального введения, каждая из которых содержит в качестве единственного эффективного в контрацептивном отношении ингредиента прогестаген или в качестве эффективного ингредиента для ГЗТ прогестаген в сочетании с эстрогеном или без него, или один эстроген, а также две или более стандартных единиц, включающих антипрогестаген.

При желании наборы могут содержать пилюли с плацебо для объединения двух периодов введения активных ингредиентов.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому продукту (т.е. стандартным дозам или упаковке, содержащей стандартные дозы), к способу использования продукта и способу получения фармацевтического продукта.

Настоящее изобретение также относится к способу контрацепции и/или проведения ГЗТ у женщин перед менопаузой, во время или после менопаузы, которые включают проведение такой женщине вышеуказанных курсов лечения. Таким образом, изобретение также охватывает способ контрацепции, включающий ежедневное введение женщине детородного возраста эффективного в контрацептивном отношении количества прогестогена и прерывистое введение антипрогестагена, при этом антипрогестаген представляет собой Оrg 33245. Другим объектом изобретения является способ лечения нерегулярного или обильного кровотечения у женщины с использованием препарата только прогестагенного действия, который включает прерывистое введение Оrg 33245. В рамках указанных способов предпочтительно, чтобы Оrg 33245 вводился в 1-4 дни 28-32-дневного цикла, при разделении на период указанного цикла, при этом одно введение обычно осуществляют в конце (или, в зависимости от рассмотрения, в начале цикла).

Прогестагены, используемые в рамках настоящего изобретения, представляют 3-кетодезогестрел (этоногестрел), дезогестрел, гестоден, левоногестрел, норгестрел и другие прогестогены, обычно используемые для контрацепции и ГЗТ. Дезогестрел имеет химическое название 13-этил-11-метилен-18,19-ди-нор-17α-прегн-4-ен-20-ин-17-ол и представляет предпочтительный прогестаген. Считается, что дезогестрел метаболизируется в организме до 3-кетодезогестрела. Предпочтительно, стандартная доза содержит 75 мкг дезогестрела или 3-кетодезогестрела, или количество других прогестогенов, эквивалентное по эффекту 75 мкг дезогестрела. С точки зрения практически вводимых доз, левоногестрел, дезогестрел и 3-кетодезогестрел являются относительно равными по силе прогестагенной активности. Гестоден примерно в 1,5 раз более активен, чем указанные соединения. Норгестрел имеет активность, равную примерно половине активности левоногестрела. Другой предпочтительный прогестаген представляет собой Оrg 30659, см. ЕР 897927.

Ниже настоящее изобретение описывается со ссылкой на приведенные примеры.

Пример 1

Оrg 33245 ((11β, 17α)-17, 23-эпокси-11-[(4-диметиламино)фенил]-19, 24-динорхола-4, 9, 20-триен-3-он) синтезируют в соответствии с процедурой примера 1 ЕР 549041.

Пример 2

Получают ряд фармацевтических композиций, содержащих стероид, в соответствии с настоящим изобретением. Оrg 33245 перемешивают стандартным способом с другими ингредиентами и смесь гранулируют.

Композиция имеет следующий состав:

Оrg 33245 (активный ингредиент) 1-10 мас.%

Кукурузный крахмал (дезинтегрирующее средство) 15 мас.%

Гидроксипропилцеллюлоза (связующее вещество) 3 мас.%

Лакстоза 200 М (разбавитель) До 100 мас.%

Полученные гранулы могут быть использованы для таблетирования после проведения процедур, обычно применяемых в технике, и таким образом получают стандартные дозы, пригодные для использования в рамках настоящего изобретения.

Пример 3

Определяют связывание нескольких антипрогестагенов с орозомукоидом, как описано в литературе (Philibert et al., Antihormones in Health Disease (M.K.Agarwal, ed.), 1991, 19, 1-17). Результаты показаны в приведенной ниже таблице. Из результатов видно, что связывание других исследованных антипрогестагенов ниже, чем величина, полученная для RU 486 (100%), тогда как Оrg 33245 демонстрирует значительное улучшение.

Пример 4

Антипрогестагенную активность определяют по тесту анти-Мак-Файла (anti-McPhail test), известному специалистам в данной области и описанный, например, в Kloosterboer et al., Humah Reproduction (1994), Volume 9, Supplement q, p.47-52. В приведенной ниже таблице даны результаты, выраженные в виде минимальной активной дозы (МАД).

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может быть использовано при проведении контрацепции или заместительной гормональной терапии у женщин. Для этого в схемах, предполагающих участие антипрогестагена, в качестве последнего предлагают использовать антипрогестаген – Org 33245, вводя его в прерывистом режиме, когда перерыв между каждой парой последовательно вводимых стандартных доз составляет более чем 1 день. Изобретение обеспечивает минимизацию маточного кровотечения при высокой активности и селективности воздействия антипрогестина. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Применение Оrg 33245 для изготовления контрацептива или средства для ГЗТ, отличающееся тем, что Оrg 33245 вводят в прерывистом режиме, причем перерыв между каждой парой последовательно вводимых стандартных доз антипрогестагена составляет более чем один день.2. Применение по п.1, отличающееся тем, что прерывистое введение Оrg 33245 осуществляют в дополнение только к прогестагенной терапии.3. Применение Оrg 33245 для изготовления лекарственного средства для минимизации маточного кровотечения у женщины, которая использует фармацевтический препарат только прогестагенного действия, отличающееся тем, что антипрогестагеном является Оrg 33245, который должен вводиться прерывисто, с перерывом между каждой парой последовательно вводимых стандартных доз антипрогестагена более чем один день.4. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что дозировку Оrg 33245 вводят в период 1-7 дня 28-32-дневного цикла, причем прием одной дозировки отмечает конец цикла, и необязательные другие дозировки вводят равномерно разделенными в течение оставшихся дней цикла.5. Контрацептивный набор, содержащий средство, обеспечивающее ежедневное введение прогестагена, и средство, обеспечивающее прерывистое введение антипрогестагена, причем последнее является соединением Оrg 33245.6. Комбинированное средство для дозировки прогестагена и антипрогестагена, отличающееся тем, что антипрогестагеном является Оrg 33245, который должен вводиться прерывисто, с перерывом между каждой парой последовательно вводимых стандартных доз антипрогестагена более чем один день.7. Способ контрацепции, включающий ежедневное введение женщине детородного возраста контрацептивно эффективного количества прогестагена и прерывистое введение антипрогестагена, при этом антипрогестагеном является Оrg 33245 с перерывом между каждой парой последовательно вводимых стандартных доз антипрогестагена более чем один день.8. Способ лечения нерегулярного или обильного маточного кровотечения у женщины, которая использует препарат прогестагенного действия, включающий прерывистое введение антипрогестагена, при этом антипрогестагеном является Оrg 33245, который должен вводиться прерывисто, с перерывом между каждой парой последовательно вводимых стандартных доз антипрогестагена более чем один день.9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что указанный антипрогестаген вводят в период 1-4 дня 28-32-дневного цикла.