НОВЫЕ РЕЖИМЫ ПРИМЕНЕНИЯ УСТРОЙСТВ КОНТРОЛИРУЕМОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ ДЛЯ КОНТРАЦЕПЦИИ Российский патент 2011 года по МПК A61F6/06 A61K31/565 A61K31/57 A61P15/18 

Настоящее изобретение относится, в общем, к области репродуктивной медицины женщин и, в частности, женской контрацепции. Настоящее изобретение относится к новым режимам применения устройств контролируемой доставки лекарств, например, для достижения контрацепции или для лечения и/или предотвращения других симптомов, зависимых от гормонального цикла, например дисменореи, меноррагии, нерегулярной менструации, менструальной мигрени и предменструального синдрома (PMS).

Стандартной практикой в области режимов приема пероральных контрацептивов является определение продолжительности цикла путем привязки к фиксированному количеству дней и недель. Данный вид режимов создан вследствие необходимости имитации менструального цикла при разработке контрацептивов. В результате женщины начинают новый цикл контрацепции в фиксированный день недели, например воскресенье, понедельник и т.п. Другой результат упомянутого подхода состоит в том, что можно изготавливать упаковки для пациентов с одинаковым содержимым и формой (например, контурные упаковки пероральных контрацептивов, с 21 или 28 пилюлями), что, в свою очередь, обеспечивает экономичные способы производства и помогает пользователю приобретать привычку последовательного самостоятельно приема контрацептивных таблеток.

С развитием технологии и новых способов доставки лекарств цикл устанавливается уже не ежедневным приемом активных ингредиентов, а определяющими факторами самого устройства или системы доставки лекарств.

Устройства контролируемой доставки лекарств широко известны в соответствующей области. Например, из уровня техники известны вагинальные кольца, имплантаты, пластыри, гормональные внутриматочные контрацептивные средства (IUD), аэрозольные средства и т.п., применяемые для обеспечения контрацепции. Например, вагинальное кольцо является устройством контролируемой доставки лекарств для полного цикла.

В патенте EP 876815 описано единственное коммерчески выпускаемое контрацептивное вагинальное кольцо (Nuvaring®), которое предназначено для одновременного высвобождения стероидного соединения с прогестагенной активностью и стероидного соединения с эстрогенной активностью.

Кольцо Nuvaring содержит 11,7 мг этоногестрела (высвобождаемого со скоростью 0,120 мг за 24 часа), 2,7 мг этинил-эстрадиола (выделяемого со скоростью 0,015 мг за 24 часа) и этиленвинилацетатный сополимер.

В соответствии с нынешним режимом применения данного вагинального кольца его вводят на 21 сутки и затем извлекают на однонедельный (7-дневный) период для пропуска вагинального кровотечения. Через неделю, пропускаемую для вагинального кровотечения, во влагалище вводят новое кольцо для обеспечения контрацепции в течение следующего женского цикла или циклов.

Недостаток такого режима состоит в том, что он требует от женщины вовремя вспоминать многие моменты. При применении каждого кольца женщина должна помнить о необходимости извлечения кольца, когда проходят 21 сутки со дня введения, и затем помнить о необходимости введения нового кольца, когда проходит 7 суток. Данные ключевые моменты, которые следует помнить, каждый раз попадают на разные даты. Например, если женщина извлекла кольцо 1 января, то новое кольцо следует ввести 8 января и снова извлечь 29 января. Затем новое кольцо потребуется ввести 5 февраля, и уже это кольцо потребуется извлечь 26 февраля и т.д. и т.п. Очевидна сложность отслеживания данных дат. В результате этого некоторые женщины забывают своевременно ввести и/или извлечь кольцо, что приводит к незапланированным беременностям.

Даже несмотря на наличие устройств, помогающих женщинам помнить о введении и извлечении контрацептива (см, например, патент EP 1257244), желательно было бы наличие режима, который сохраняет контрацептивное действие, и который также автоматически напоминает женщине о ключевых датах и, тем самым, исключает для женщин риски забывания о необходимости извлечь кольцо (или другую лекарственную форму) или ввести новое кольцо (или другую лекарственную форму) и зачатия.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые режимы применения контрацептивных лекарственных форм (и применения лекарственных форм для лечения и/или предотвращения других симптомов, зависимых от гормонального цикла), обеспечивающие в результате более точное соответствие требованиям, при сохранении эффективности контрацептива. Такое более точное соответствие требованиям обеспечивается функциональным сочетанием, по меньшей мере, двух лекарственных форм, определенных в настоящем описании в течение, по меньшей мере, двух циклов, определенных в настоящем описании. Соответствие требованиям возможно при применении, по меньшей мере, второй лекарственной формы. Без применения какой-либо, по меньшей мере, второй лекарственной формы потребовалось бы проверять соответствие требованиям. Поэтому, для получения эффекта более точного соответствия требованиям, необходимым условием является функциональное сочетание, по меньшей мере, двух лекарственных форм.

Новые режимы в соответствии с настоящим изобретением дополнительно приводят к тому, что женщины будут иметь дело только с 12 периодами в году вместо тринадцати при стандартных режимах 21/7.

Устройства контролируемой доставки лекарств не налагают ограничительных условий, предусматривающих фиксированную продолжительность цикла. Настоящее изобретение использует данную новую возможность путем обеспечения режимов, которые не ограничиваются идентичными циклами фиксированной продолжительности, но допускают гибкую продолжительность цикла. Настоящее изобретение обладает важным преимуществом в том, что помогает пользователю в приобретении навыков, так как допускает начало применения и извлечение лекарственной формы, используемой в режиме в соответствии с настоящим изобретением, по фиксированным числам месяца. Следовательно, изобретение обеспечивает режим применения контрацептива с циклами введения гормонов в течение таких определенных продолжительностей циклов, что продолжительности циклов изменяются так, чтобы соответствовать количеству дней в календарном месяце, в котором начинается цикл.

Оба термина «месяц» и «календарный месяц» означают, для целей настоящей заявки, любой месяц, т.е. январь, февраль, март, апрель, май, июнь, июль, август, сентябрь, октябрь, ноябрь или декабрь.

Термин «число» означает, для целей настоящей заявки, любую существующую дату месяца. Например, январь содержит 31 число. 1 января, 2 января, 3 января и т.д. и т.п. Февраль содержит 28 или 29 чисел; март содержит 31 число; апрель содержит 30 чисел и т.п.

Термин «цикл» означает, для целей настоящей заявки, продолжительность из количества дней в месяце, в котором начинается цикл. В продолжении цикла существует фаза (или период, или интервал) введения гормона и фаза без гормона (или период, или интервал). Например, цикл, который начинается в январе, состоит из 31 дня; цикл, который начинается в феврале, состоит из 28 или 29 дней, в зависимости от того, является ли год обычным или високосным; цикл, который начинается в марте, состоит из 31 дня; цикл, который начинается в апреле, состоит из 30 дней, и т.д. и т.п. Кроме того, цикл в соответствии с настоящим изобретением представляет собой частичную последовательность событий, в ходе которых уровни гормонов в организме женщины повышаются и снижаются благодаря применению лекарственной формы. Для завершения последовательности событий, в ходе которых уровни гормонов повышаются, снижаются, снова повышаются и снова снижаются, женщина должна завершить, по меньшей мере, два цикла применения лекарственной формы.

Термин «начало применения» означает, для целей настоящей заявки, наложение или введение, или любой другой вид применения контрацептива или фармацевтического препарата. Например, пластыри накладывают, и кольца вводят.

Термин «извлечение» означает, для целей настоящей заявки, извлечение или отрыв, или любой другой вид извлечения контрацептива или фармацевтической лекарственной формы. Например, вагинальное кольцо извлекают, и пластырь отрывают.

Термин «лекарственная форма» означает, для целей настоящей заявки, устройство доставки лекарств с их контролируемым высвобождением, например, вагинальное кольцо или пластырь.

Пластырь (трансдермальная система) может быть, для целей настоящей заявки, любым (контрацептивным) пластырем любого типа, например матричного типа, резервуарного типа, пластырем с несколькими слоями или пластырем, в котором лекарство присутствует в адгезиве, пока пластырь, который применяется, содержит достаточно активных ингредиентов на, по меньшей мере, один цикл контрацепции.

Единственным контрацептивным пластырем, существующим на рынке в настоящее время, является Evra®. Однако пластырь Evra® содержит активные ингредиенты в количестве, достаточном только на одну неделю контрацепции, т.е. не на весь цикл, определенный в настоящей заявке.

Вагинальное кольцо может быть, для целей настоящего изобретения, любым (контрацептивным) вагинальным кольцом, например, Nuvaring® или такими вагинальными кольцами, которые описаны в публикациях и патентах WO 2004/103336, PCT/EP05/051189, US 4,292,965, WO 97/02015, EP 887074.

Лекарственная форма, пригодная для настоящего изобретения, может содержать эстроген, прогестаген или их комбинацию. При желании, лекарственная форма может также содержать другие активные ингредиенты, например противомикробные средства, фолиевую кислоту, витамины и т.п.

Прогестаген может быть, для целей настоящего изобретения, любым подходящим прогестагеном, например дезогестрелом, этоногестрелом, левоноргестрелом, норгестиматом, норелгестромином, гестоденом, номегестрола ацетатом, диеногестом, дроспиреноном или любым другим стероидным или нестероидным соединением с прогестагенной активностью.

Эстрогенное соединение может быть, для целей настоящего соединения, любым подходящим эстрогеном (или его солью, или его сложным эфиром), например эстрадиолом, эстриолом, местранолом, и этинил-эстрадиолом или любым другим стероидным или нестероидным эстрогеном с эстрогенной активностью.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения прогестаген является этоногестрелом. В другом варианте осуществления прогестаген является номегестрола ацетатом.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения эстроген является этинил-эстрадиолом. В другом варианте осуществления эстроген является эстрадиолом или его сложным эфиром, или его солью, например, полугидратом эстрадиола.

В конкретном варианте осуществления прогестаген является этоногестрелом, и эстроген является этинил-эстрадиолом или его солью, или его сложным эфиром.

В другом конкретном варианте осуществления прогестаген является номегестрола ацетатом, и эстроген является эстрадиолом или его солью, или его сложным эфиром.

В конкретном варианте осуществления прогестаген является этоногестрелом, и эстроген является эстрадиолом или его солью, или его сложным эфиром.

В другом конкретном варианте осуществления прогестаген является номегестрола ацетатом, и эстроген является этинил-эстрадиолом.

Для целей настоящего изобретения оба термина «негормональная фаза» и «безгормональная фаза» означают фазу (или период, или интервал) во время цикла, в которой гормоны не вводятся.

Для целей настоящего изобретения, термин «гормональная фаза» означает фазу (или период, или интервал) во время цикла, в которой вводятся гормоны.

Вагинальное кольцо, применяемое в настоящем изобретении, может содержать один или несколько отсеков. Каждый отсек может содержать один или несколько слоев. Данное вагинальное кольцо может быть изготовлено из любого материала, подходящего для изготовления подобных лекарственных форм. Например, полимер, который можно использовать при практическом применении изобретения, может быть, в принципе, термопластическим полимером или эластомерным материалом, подходящим для фармацевтического применения, например полиэтиленом низкой плотности, этиленвинилацетатными сополимерами, полисилоксаном, полиуретаном, полиакрилатом и блок-сополимерами стирола и бутадиена с чередованием блоков. В конкретном варианте осуществления применяется этиленвинилацетатный сополимер (поли-EVA), который коммерчески выпускается например, под товарными названиями: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva и Vestypar.

Следовательно, более точное соответствие требованиям становится возможным за счет применения способа женской контрацепции, в котором лекарственную форму начинают применять в день, обозначенный числом «n+3», любого месяца и извлекают в день, обозначенный числом «n», следующего месяца, где «n» является числом месяца от 1 до 25, не зависящим от того, который месяц, и, при этом, способ повторно выполняют в течение, по меньшей мере, двух циклов. При применении данного способа негормональная фаза составляет период не более чем 4 дня.

Данное более точное соответствие требованиям становится возможным также благодаря применению способа женской контрацепции, в котором лекарственную форму начинают применять в день, обозначенный числом «m+4», любого месяца и извлекают в день, обозначенный числом «m», следующего месяца, где «m» является числом месяца от 1 до 24, не зависящим от того, который месяц, и, при этом, способ повторно выполняют в течение, по меньшей мере, двух циклов. При применении данного способа негормональная фаза составляет период не более чем 5 дней.

Данное более точное соответствие требованиям дополнительно становится возможным благодаря применению способа женской контрацепции, в котором лекарственную форму начинают применять в день, обозначенный числом «y+5», любого месяца и извлекают в день, обозначенный числом «y», следующего месяца, где «y» является числом месяца от 1 до 23, не зависящим от того, который месяц, и, при этом, способ повторно выполняют в течение, по меньшей мере, двух циклов. При применении данного способа негормональная фаза составляет период не более чем 6 дней.

Данное более точное соответствие требованиям дополнительно становится возможным благодаря применению способа женской контрацепции, в котором лекарственную форму начинают применять в день, обозначенный числом «z+6», любого месяца и извлекают в день, обозначенный числом «z», следующего месяца, где «z» является числом месяца от 1 до 22, не зависящим от того, который месяц, и, при этом, способ повторно выполняют в течение, по меньшей мере, двух циклов. При применении данного способа, негормональная фаза составляет период не более чем 7 дней.

Способ в соответствии с настоящим изобретением можно применять в продолжение любого числа циклов, начиная с, по меньшей мере, двух циклов, т.е. в течение двух, трех, четырех, пяти, шести и т.п. циклов. В конкретном варианте осуществления способ применяют в течение, по меньшей мере, трех циклов.

В способах контрацепции в соответствии с настоящим изобретением гормональная фаза не является постоянной от месяца к месяцу. Напротив, негормональная фаза является постоянной между календарными месяцами. Несмотря на это во всех вариантах осуществления, предполагаемых настоящим изобретением, обеспечивается и, в некоторых случаях, даже совершенствуется подавление овариальной функции (необходимое для достижения контрацепции).

Таким образом, соответствие требованиям становится возможным благодаря тому, что женщина может выбрать конкретное число месяца, которое она находит наиболее легко запоминающимся числом. В этот день всегда будут извлекать лекарственную форму. Эффективность контрацептива поддерживается в течение периода контрацепции независимо от того, что гормональная фаза не является постоянной от месяца к месяцу, в то время, как негормональная фаза является постоянной от месяца к месяцу.

Следовательно, например, в режиме (n, n+3) женщина может выбрать в качестве «n» любое число между 1 и 25, независимо от того, который месяц.

Например, первое число месяца является легче всего запоминаемым числом. В данном примере в режиме (n, n+3) женщина выбирает 1 в качестве «n» 1, т.е. первое число месяца. Тогда лекарственную форму вводят (начинают применять) в каждый 4-й день месяца («n+3» является числом месяца). Например, 4-го января, 4-го февраля, 4-го марта и т.д. и т.п. Тогда лекарственную форму извлекают в каждый первый день месяца, например 1-го января, 1-го февраля, 1-го марта и т.д. и т.п. Следовательно, женщина в данном случае должна запомнить только два упомянутых числа каждого месяца, а именно 1-ое и 4-ое, независимо от месяца. Без ограничения настоящего изобретения нижеизложенным, в предположении, что лекарственную форму начинают применять на четвертый день месяца в то же самое время, когда ее извлекают в первый день месяца, продолжительность гормональной фазы составляет:

- 25 суток в феврале,

- 26 суток в феврале високосного года,

- 27 суток в апреле, июне, сентябре, ноябре,

- 28 суток в январе, марте, мае, июле, августе, октябре, декабре.

При том же предположении, продолжительность безгормональной фазы является постоянной и длится 3 суток. Если время введения (начала применения) в день введения (начала применения) не является тем же самым, что время извлечения в день извлечения, то безгормональная фаза может быть увеличена до, максимум, 4 суток, когда, например, женщина извлекает лекарственную форму в 00.01 часов первого числа месяца и вводит (начинает применение) новую лекарственную форму в 23.59 часов в четвертый день месяца. Следовательно, в приведенном примере режима (n, n+3), безгормональной интервал составляет 3-4 суток, но не более, чем 4 суток.

Например, при рассмотрении полного (невисокосного) года, начинающегося в январе, и в предположении, что лекарственную форму вводят в четвертый день каждого месяца в то же самое время, когда ее извлекают в первый день следующего месяца, данный режим (n, n+3) каждый месяц содержит 3-суточный безгормональный период, и следующее количество суток введения гормонов:

Янв. Фев. Март Апр. Май Июнь Июль Авг. Сент. Окт. Нояб. Дек. 28 25 28 27 28 27 28 28 27 28 27 28

Принцип режимов (m, m+4), (y, y+5) и (z, z+6) аналогичен. В режиме (m, m+4) безгормональная фаза составляет, по меньшей мере, 4 суток, но не более, чем 5 суток, в режиме (y, y+5) безгормональная фаза составляет, по меньшей мере, 5 суток, но не более, чем 6 суток, и в режиме (z, z+6) безгормональная фаза составляет, по меньшей мере, 6 суток, но не более, чем 7 суток.

Режим в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает, по меньшей мере, два преимущества: во-первых, становится возможным соответствие требованиям, поскольку женщине, пользующейся конкретной лекарственной формой, намного легче запоминать, что в конкретный день любого месяца она должна извлечь (прекратить применение) лекарственной формы, и через 3, 4, 5 или 6 суток (в зависимости от выбранного женщиной режима), а именно также фиксированного числа любого месяца, женщина должна вводить (начинать применение) лекарственную форму. Во-вторых, режим в соответствии с настоящим изобретением сохраняет или усиливает подавление фолликулярного развития благодаря более длинному периоду установки лекарственной формы и сокращенному безгормональному периоду; другими словами, режим в соответствии с настоящим изобретением сохраняет или, в некоторых случаях, даже усиливает подавление овариальной функции.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также контрацептивный набор для женской контрацепции, который содержит, по меньшей мере, две лекарственные формы, при этом каждая лекарственная форма подлежит применению в одном из двух последовательных циклов, и каждую лекарственную форму следует начинать применять «n+3»-го числа месяца и извлекать «n»-го числа следующего месяца, где «n» является числом месяца от 1 до 25.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также контрацептивный набор для женской контрацепции, который содержит, по меньшей мере, две лекарственные формы, при этом каждая лекарственная форма подлежит применению в одном из двух последовательных циклов, и каждую лекарственную форму следует начинать применять «m+4»-го числа месяца и извлекать «m»-го числа следующего месяца, где «m» является числом месяца от 1 до 24.

В соответствии с настоящим изобретением дополнительно предлагается контрацептивный набор для женской контрацепции, который содержит, по меньшей мере, две лекарственные формы, при этом каждая лекарственная форма подлежит применению в одном из двух последовательных циклов, и каждую лекарственную форму следует начинать применять «y+5»-го числа месяца и извлекать «y»-го числа следующего месяца, где «y» является числом месяца от 1 до 23.

В соответствии с настоящим изобретением дополнительно предлагается контрацептивный набор для женской контрацепции, который содержит, по меньшей мере, две лекарственные формы, при этом каждая лекарственная форма подлежит применению в одном из двух последовательных циклов, и каждую лекарственную форму следует начинать применять «z+6»-го числа месяца и извлекать «z»-го числа следующего месяца, где «z» является числом месяца от 1 до 22.

Контрацептивный набор в соответствии с настоящим изобретением можно обеспечивать на любое число месяцев, начиная с набора на, по меньшей мере, два цикла, т.е., набор на два, три, четыре, пять, шесть и т.п. циклов. Если набор составлен, например, на три месяца, то, разумеется, каждая лекарственная форма подлежит применению в одном из трех последовательных циклов; если набор составлен, например, на четыре месяца, тогда каждая лекарственная форма подлежит применению в одном из четырех последовательных циклов и т.п.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также система напоминания о режиме дозирования, содержащая выбор одного конкретного числа месяца от 1 до 25, независимо от месяца, в качестве числа, когда лекарственную форму всегда извлекают, и новую лекарственную форму всегда начинают применять через три дня после этого.

В соответствии с настоящим изобретением дополнительно предлагается система напоминания о режиме дозирования, содержащая выбор одного конкретного числа месяца от 1 до 24, независимо от месяца, в качестве числа, когда лекарственную форму всегда извлекают, и новую лекарственную форму всегда начинают применять через четыре дня после этого.

В соответствии с настоящим изобретением дополнительно предлагается система напоминания о режиме дозирования, содержащая выбор одного конкретного числа месяца от 1 до 23, независимо от месяца, в качестве числа, когда лекарственную форму всегда извлекают, и новую лекарственную форму всегда начинают применять через пять дней после этого.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также система напоминания о режиме дозирования, содержащая выбор одного конкретного числа месяца от 1 до 22, независимо от месяца, в качестве числа, когда лекарственную форму всегда извлекают, и новую лекарственную форму всегда начинают применять через шесть дней после этого.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также режим контрацепции для лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением, по которому гормоны вводят в течение периода определенной продолжительности, отличающийся тем, что продолжительности циклов изменяются так, чтобы соответствовать количеству дней в месяце, в котором начинается цикл. Определенная продолжительность может составлять любое количество месяцев, начиная с, по меньшей мере, двух месяцев, т.е. два, три, четыре, пять, шесть и т.п.месяцев. В конкретном варианте осуществления определенная продолжительность составляет три месяца.

Ниже настоящее изобретение дополнительно описано на примерах, которые ни в коем случае не предполагают ограничения объема изобретения, определенного формулой изобретения.

ПРИМЕР 1

Фармакодинамическое исследование: n, n+3, где n=1

Открытое рандомизированное сравнительное фармакодинамическое исследование выполняют в течение февраля, марта и апреля месяцев с коммерчески выпускаемым контрацептивным вагинальным кольцом (Nuvaring®) в ежемесячном режиме в соответствии с настоящим изобретением, при этом кольцо вводят каждого 4-го (n+3) числа месяца и затем извлекают первого (n) числа следующего месяца, в сравнении со стандартным режимом 21/7. Данное исследование выполняют на здоровых добровольцах женского пола для оценки влияния вагинального кольца в упомянутом ежемесячном режиме на овариальную функцию (фармакодинамика) в сравнении с влияниями на овариальную функцию стандартного режима 21/7.

Сорок (40) здоровых женщин в предклимактерическом возрасте от 18 до 40 лет во время скрининга участвуют в исследовании в течение трех процедурных циклов.

Женщин делят на две группы, опытное отделение A и опытное отделение B. Опытное отделение A использует вагинальное кольцо в стандартном режиме, в котором кольцо носят в течение 21 суток, с последующими 7 днями без кольца. Опытное отделение B использует вагинальное кольцо в режиме в соответствии с настоящим изобретением, в котором кольцо вводят в каждый 4-й день месяца и извлекают в каждый первый день следующего месяца.

Трижды в неделю измеряют содержание эстрадиола (E2), прогестерона (P), LH (лютеотропина) и FSH (фоллитропин) в сыворотке и выполняют чрезвлагалищное ультразвуковое сканирование. Физическое и гинекологическое исследование выполняют при скрининге и в конце процедуры, и при скрининге проверяют цитологии шейки матки.

ПРИМЕР 2

Фармакодинамическое исследование: m, m+4, где m=1

Открытое рандомизированное сравнительное фармакодинамическое исследование, по существу, такое, как в примере 1, выполняют в ежемесячном режиме в соответствии с настоящим изобретением, при этом кольцо вводят каждого 5-го (m+4) числа месяца и затем извлекают первого (m) числа следующего месяца, в сравнении со стандартным режимом 21/7.

ПРИМЕР 3

Фармакодинамическое исследование: y, y+5, где y=1

Открытое рандомизированное сравнительное фармакодинамическое исследование, по существу, такое, как в примере 1, выполняют в ежемесячном режиме в соответствии с настоящим изобретением, при этом кольцо вводят каждого 6-го (y+5) числа месяца и затем извлекают первого (y) числа следующего месяца, в сравнении со стандартным режимом 21/7.

ПРИМЕР 4

Фармакодинамическое исследование: z, z+6, где z=1

Открытое рандомизированное сравнительное фармакодинамическое исследование, по существу, такое, как в примере 1, выполняют в ежемесячном режиме в соответствии с настоящим изобретением, при этом кольцо вводят каждого 7-го (z+6) числа месяца и затем извлекают первого (z) числа следующего месяца, в сравнении со стандартным режимом 21/7.

ПРИМЕР 5

Экспериментальное сравнительное исследование

Открытое рандомизированное исследование, проводимое в нескольких учреждениях по пяти отделениям со сравнением групп, в режимах, описанных в примерах 1, 2, 3 и 4, в сравнении со стандартным режимом 21/7, выполняют с тем же самым коммерчески выпускаемым вагинальным контрацептивным кольцом для изучения разных ежемесячных режимов в соответствии с настоящим изобретением на здоровых добровольцах женского пола. Эффективность контрацептива, характеристики вагинального кровотечения, безвредность, соответствие требованиям и переносимость упомянутых различных ежемесячных режимов оценивают в сравнении со стандартным режимом 21/7.

Пятьсот (500) здоровых женщин в предклимактерическом возрасте от 18 до 40 лет во время скрининга участвуют в исследовании в течение одного года, т.е. в течение 12 месяцев для режимов в соответствии с настоящим изобретением или в течение 13 процедурных циклов для стандартного режима 21/7.

Женщины разделены на пять (5) групп:

опытное отделение A: стандартный режим, 21 сутки применения кольца, с последующим 7-суточным периодом без кольца;

опытное отделение B: ежемесячный режим в соответствии с настоящим изобретением, в котором кольцо вводят 4-го числа каждого месяца (n+3) и извлекают первого числа следующего месяца (n); (3-4-суточный период без кольца);

опытное отделение C: ежемесячный режим в соответствии с настоящим изобретением, в котором кольцо вводят 5-го числа каждого месяца (m+4) и извлекают первого числа следующего месяца (m) (4-5-суточный период без кольца);

опытное отделение D: ежемесячный режим в соответствии с настоящим изобретением, в котором кольцо вводят 6-го числа каждого месяца (y+5) и извлекают первого числа следующего месяца (y) (5-6-суточный период без кольца);

опытное отделение E: ежемесячный режим в соответствии с настоящим изобретением, в котором кольцо вводят 7-го числа каждого месяца (z+6) и извлекают первого числа следующего месяца (z) (6-7-суточный период без кольца).

Оценки производят при скрининге (в течение одного месяца перед началом процедуры) и на 3, 6, 9 и 12 месяцы или при преждевременном прерывании. Во время визита для скрининга обследуемые предоставляли медицинскую и гинекологическую историю болезни и проходили медицинский и гинекологический осмотр, включая цитологическое исследование шейки матки. Медицинский и гинекологический осмотры повторяли во время последнего визита при обследовании. Кроме того, во время скрининга и в конце процедуры выполняют клинические лабораторные тесты на безвредность. Во время всех визитов при исследовании измеряют артериальное давление и массу тела. Во время скрининга и повторного через год выполняют чрезвлагалищное ультразвуковое сканирование для оценки толщины эндометрия. Биопсию эндометрия делают, если толщина двух слоев эндометрия составляет 10 мм или более. Анализы мочи на беременность выполняются испытуемыми перед началом процедуры исследования, во время каждого визита при исследовании и при подозрении на беременность во время исследования. В процессе всего исследования регистрируют обнаружение побочных эффектов и проведение сопутствующего медикаментозного курса. Картины вагинальных кровотечений и соответствие требованиям регистрируют в дневниках.

ПРИМЕР 6

Исследование безопасности и эффективности: n, n+3, где n=1

Открытое рандомизированное исследование, проводимое в нескольких учреждениях по двум отделениям со сравнением групп, выполняют для изучения эффективности контрацептива, характеристик вагинальных кровотечений, соответствия требованиям, безвредности и переносимости с тем же самым вагинальным кольцом, которое применяли в примерах 1-5, в ежемесячном режиме в соответствии с настоящим изобретением, при этом кольцо вводят каждое 4-ое (n+3) число месяца и извлекают каждое 1-ое (n) число следующего месяца, причем в сравнении со стандартным режимом 21/7.

Одна тысяча триста тридцать (1330) здоровых женщин в предклимактерическом возрасте от 18 до 40 лет во время скрининга участвуют в исследовании в течение одного года, т.е. в течение 12 месяцев для режимов в соответствии с настоящим изобретением или в течение 13 процедурных циклов для стандартного режима 21/7.

Женщины разделены на две (2) группы:

опытное отделение A: 330 женщин участвуют в исследовании по стандартному режиму, включающему в себя 21 сутки применения кольца и последующий 7-суточный период без кольца (т.е. безгормональному периоду);

опытное отделение B: 1000 женщин участвуют в исследовании по ежемесячному режиму в соответствии с настоящим изобретением, в котором кольцо вводят 4-го числа каждого месяца (n+3) и извлекают первого числа следующего месяца (n); (3-4-суточный период без кольца);

оценки производят при скрининге (в течение одного месяца перед началом процедуры) и на 3, 6, 9 и 12 месяцы или при преждевременном прерывании. Во время визита для скрининга обследуемые предоставляли медицинскую и гинекологическую историю болезни и проходили медицинский и гинекологический осмотр, включая цитологическое исследование шейки матки. Медицинский и гинекологический осмотры и цитологическое исследование шейки матки повторяли во время последнего визита при обследовании. Кроме того, во время скрининга и в конце процедуры выполняют клинические лабораторные тесты на безвредность. Во время всех визитов при исследовании измеряют артериальное давление и массу тела. Анализ мочи на беременность выполняется испытуемыми перед началом процедуры исследования, во время каждого визита при исследовании и при подозрении на беременность во время исследования. В процессе всего исследования регистрируют обнаружение побочных эффектов и проведение сопутствующего медикаментозного курса. Картины вагинальных кровотечений и соответствие требованиям регистрируют в дневниках.

Выявлено, что исследуемый режим обеспечивает, в результате, очень высокое соответствие требованиям в сравнении со стандартным режимом 21/7.

ПРИМЕР 7

Исследование безвредности и эффективности: m, m+4, где m=1

Открытое рандомизированное исследование, проводимое в нескольких учреждениях по двум отделениям со сравнением групп, по существу, такое же, как описанное в примере 6, выполняют для изучения эффективности контрацептива, характеристик вагинальных кровотечений, соответствия требованиям, безвредности и переносимости с тем же самым вагинальным кольцом, которое применяли в примерах 1-5, в ежемесячном режиме в соответствии с настоящим изобретением, при этом кольцо вводят каждое 5-ое (m+4) число месяца и извлекают каждое 1-ое (m) число следующего месяца, причем в сравнении со стандартным режимом 21/7.

Выявлено, что исследуемый режим обеспечивает, в результате, очень высокое соответствие требованиям в сравнении со стандартным режимом 21/7.

ПРИМЕР 8

Исследование безвредности и эффективности: y, y+5, где y=1

Открытое рандомизированное исследование, проводимое в нескольких учреждениях по двум отделениям со сравнением групп, по существу, такое же, как описанное в примере 6, выполняют для изучения эффективности контрацептива, характеристик вагинальных кровотечений, соответствия требованиям, безвредности и переносимости с тем же самым вагинальным кольцом, которое применяли в примерах 1-5, в ежемесячном режиме в соответствии с настоящим изобретением, при этом, кольцо вводят каждое 6-ое (y+5) число месяца и извлекают каждое 1-ое (y) число следующего месяца, причем в сравнении со стандартным режимом 21/7.

Выявлено, что исследуемый режим обеспечивает, в результате, очень высокое соответствие требованиям в сравнении со стандартным режимом 21/7.

ПРИМЕР 9

Исследование безвредности и эффективности: z, z+6, где z=1

Открытое рандомизированное исследование, проводимое в нескольких учреждениях по двум отделениям со сравнением групп, по существу, такое же, как описанное в примере 6, выполняют для изучения эффективности контрацептива, характеристик вагинальных кровотечений, соответствия требованиям, безвредности и переносимости с тем же самым вагинальным кольцом, которое применяли в примерах 1-5, в ежемесячном режиме в соответствии с настоящим изобретением, при этом кольцо вводят каждое 7-ое (z+6) число месяца и извлекают каждое 1-ое (z) число следующего месяца, причем в сравнении со стандартным режимом 21/7.

Выявлено, что исследуемый режим обеспечивает, в результате, очень высокое соответствие требованиям в сравнении со стандартным режимом 21/7.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использована для женской контрацепции. Изобретения включают способы женской контрацепции. Для этого повторно в течение, по меньшей мере, двух циклов, начинают использовать лекарственную форму в день месяца, обозначенный числом «n+3», или «n+4», или «n+5», или «n+6», и извлекают лекарственную форму в день, обозначенный числом «n», следующего месяца, где «n» является числом месяца от 1 до 25, или от 1 до 24, или от 1 до 23, или от 1 до 22 соответственно. Изобретения включают также наборы для женской контрацепции, которые содержат, по меньшей мере, две лекарственные формы и указания по их применению, согласно заявленным режимам контрацепции. Изобретения включают также систему напоминания о режиме дозирования, установленную таким образом, что позволяет выбрать одно конкретное число месяца от 1 до 25, или от 1 до 24, или от 1 до 23, или от 1 до 22, независимо от месяца, в качестве числа, когда лекарственную форму всегда извлекают, и число, когда следует использовать новую лекарственную форму, через три, или четыре, или пять, или шесть дней после этого соответственно. Изобретения обеспечивают удобство использования контрацептивов при сохранении эффективности контрацепции и в ряде случаев при ее повышении. 12 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ женской контрацепции, который заключается в том, что начинают применять лекарственную форму в день, обозначенный числом «n+3», месяца и извлекают лекарственную форму в день, обозначенный числом «n», следующего месяца, где «n» является числом месяца от 1 до 25, и при этом способ повторно выполняют в течение, по меньшей мере, двух циклов.

2. Способ женской контрацепции, который заключается в том, что начинают применять лекарственную форму в день, обозначенный числом «m+4», месяца и извлекают лекарственную форму в день, обозначенный числом «m», следующего месяца, где «m» является числом месяца от 1 до 24, и при этом способ повторно выполняют в течение, по меньшей мере, двух циклов.

3. Способ женской контрацепции, который заключается в том, что начинают применять лекарственную форму в день, обозначенный числом «y+5», месяца и извлекают лекарственную форму в день, обозначенный числом «y», следующего месяца, где «y» является числом месяца от 1 до 23, и при этом способ повторно выполняют в течение, по меньшей мере, двух циклов.

4. Способ женской контрацепции, который заключается в том, что начинают применять лекарственную форму в день, обозначенный числом «z+6», месяца и извлекают лекарственную форму в день, обозначенный числом «z», следующего месяца, где «z» является числом месяца от 1 до 22, и при этом способ повторно выполняют в течение, по меньшей мере, двух циклов.

5. Способ по пп.1-4, в котором лекарственная форма является вагинальным кольцом.

6. Способ по пп.1-4, в котором началом применения является вагинальное введение.

7. Способ по пп.1-4, в котором лекарственная форма является пластырем.

8. Способ по пп.1-4, в котором лекарственная форма содержит эстроген и прогестаген.

9. Способ по п.8, в котором прогестаген является этоногестрелом и эстроген является эстрадиолом, или его солью, или его сложным эфиром или эстроген является этинил-эстрадиолом.

10. Способ по п.8, в котором прогестаген является номегестрола ацетатом и эстроген является эстрадиолом, или его солью, или его сложным эфиром или эстроген является этинил-эстрадиолом.

11. Способ по п.5, в котором лекарственная форма выполнена из термопластического материала.

12. Способ по п.5, в котором лекарственная форма содержит один или несколько отсеков.

13. Способ по п.12, в котором каждый отсек содержит один или несколько слоев.

14. Набор для женской контрацепции, который содержит, по меньшей мере, две лекарственные формы и указания о том, что каждая лекарственная форма подлежит применению в одном из двух последовательных циклов и каждую лекарственную форму следует начинать применять «n+3»-го числа месяца и извлекать «n»-го числа следующего месяца, где «n» является числом месяца от 1 до 25.

15. Набор для женской контрацепции, который содержит, по меньшей мере, две лекарственные формы и указания о том, что каждая лекарственная форма подлежит применению в одном из двух последовательных циклов и каждую лекарственную форму следует начинать применять «m+4»-го числа месяца и извлекать «m»-го числа следующего месяца, где «m» является числом месяца от 1 до 24.

16. Набор для женской контрацепции, который содержит, по меньшей мере, две лекарственные формы и указания о том, что каждая лекарственная форма подлежит применению в одном из двух последовательных циклов и каждую лекарственную форму следует начинать применять «y+5»-го числа месяца и извлекать «y»-го числа следующего месяца, где «y» является числом месяца от 1 до 23.

17. Набор для женской контрацепции, который содержит, по меньшей мере, две лекарственные формы и указания о том, что каждая лекарственная форма подлежит применению в одном из двух последовательных циклов и каждую лекарственную форму следует начинать применять «z+6»-го числа месяца и извлекать «z»-го числа следующего месяца, где «z» является числом месяца от 1 до 22.

18. Контрацептивный набор по любому из пп.14-17, который содержит три лекарственные формы.

19. Набор по любому из пп.14-17, в котором лекарственная форма является вагинальным кольцом.

20. Набор по любому из пп.14-17, в котором началом применения является вагинальное введение.

21. Набор по любому из пп.14-17, в котором лекарственная форма является пластырем.

22. Набор по любому из пп.14-17, в котором лекарственная форма содержит эстроген и прогестаген.

23. Набор по п.22, в котором прогестаген является этоногестрелом и эстроген является эстрадиолом, или его солью, или его сложным эфиром или эстроген является этинил-эстрадиолом.

24. Набор по п.22, в котором прогестаген является номегестрола ацетатом и эстроген является эстрадиолом, или его солью, или его сложным эфиром или эстроген является этинил-эстрадиолом.

25. Набор по п.19, в котором лекарственная форма выполнена из термопластического материала.

26. Набор по п.19, в котором лекарственная форма содержит один или несколько отсеков.

27. Набор по п.26, в котором каждый отсек содержит один или несколько слоев.

28. Система напоминания о режиме дозирования, установленная таким образом, что позволяет выбрать одно конкретное число месяца от 1 до 25, независимо от месяца, в качестве числа, когда лекарственную форму всегда извлекают, и начало применения новой лекарственной формы через три дня после этого.

29. Система напоминания о режиме дозирования, установленная таким образом, что позволяет выбрать одно конкретное число месяца от 1 до 24, независимо от месяца, в качестве числа, когда лекарственную форму всегда извлекают, и начало применения новой лекарственной формы через четыре дня после этого.

30. Система напоминания о режиме дозирования, установленная таким образом, что позволяет выбрать одно конкретное число месяца от 1 до 23, независимо от месяца, в качестве числа, когда лекарственную форму всегда извлекают, и начало применения новой лекарственной формы через пять дней после этого.

31. Система напоминания о режиме дозирования, установленная таким образом, что позволяет выбрать одно конкретное число месяца от 1 до 22, независимо от месяца, в качестве числа, когда лекарственную форму всегда извлекают, и начало применения новой лекарственной формы через шесть дней после этого.

32. Система напоминания по пп.28-31, в которой лекарственная форма является вагинальным кольцом.

33. Система напоминания по пп.28-31, в которой началом применения является вагинальное введение.

34. Система напоминания по пп.28-31, в которой лекарственная форма является пластырем.