СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ТЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ Российский патент 2004 года по МПК A61B5/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии, патоморфологии.

Интерес к возможности прогнозирования течения опухолевого процесса на основе математических принципов способствовал выделению критериев лечения и послеоперационной выживаемости больных почечно-клеточным раком (ПКР). Одним из методов, который применяется с этой целью, является метод автоматической классификации (Марвичев А.С., Почечно-клеточный рак: классификация, морфология, диагностика, клиника, лечение. -Минск, 1996. - 334 с.). В основе его лежит анализ клинико-морфологических признаков, таких как данные пальпации опухоли, температура тела, уровень СОЭ, данные рентгенологического, УЗИ, КТ исследований, опухолевый тромб в вене, поражение регионарных лимфатических узлов, гистологический вариант рака, степень дифференцировки опухолевой ткани. Решаются уравнения и по большему значению определяется прогноз.

Однако результаты прогноза зависят от набора признаков, характеризующих опухолевый процесс. Информативность и диагностическая ценность некоторых, по данным различных авторов, неоднозначны (Влодавский Е.А., Значение морфологических признаков первичной опухоли для прогнозирования метастазов почечноклеточного рака.// Урология и нефрология. - 1986. - С.25-27). В отношении состояния регионарных лимфоузлов в прогнозе выживаемости больных ПКР в литературе также имеются разноречивые сведения (Glaves D., Huben R.P., Weiss L. Haematogenous dissemination of cells from human renal cell carcinoma.// Br.J.Cancer. - 1988. - Vol.57, №1. - P.32-35. Naitoh J. et. al.; Metastatic renal cell carcinoma with concurrent inferior vena caval invasion: long-term survival after combination therapy with radical nephrectomy, vena caval trombectomy and postoperative immunotherapy.// J. Urol. - 1990. - Vol.162, №1. - P.46-50).

Учитывая, что основным путем развития отдаленных метастазов при ПКР является гематогенная диссеминация раковых клеток, мы акцентировали внимание на структуре новообразованного микроциркуляторного русла (МЦР) опухоли, как одном из компонентов метастатического каскада. Исследование его проводилось не изолированно, а во взаимосвязи с вариантом строения кровеносной системы почки, который обусловливал различную морфологическую основу гемодинамики органа.

Предлагаемый “Способ прогнозирования послеоперационного течения опухолевого процесса у больных почечно-клеточным раком” основан на анализе результатов ангиографического и патоморфологического исследования сосудистого русла удаленной почки, пораженной злокачественным процессом. При наличии типичного варианта строения кровеносной системы почки (одиночной почечной артерии с юкстаренальным ветвлением на переднюю и заднюю междолевые, дуговые, междольковые, приносящие и т.д. ветви), высокой структурно-функциональной организации новообразованного МЦР раковой опухоли (сумма баллов меньше -13) прогноз определяется как благоприятный. Нетипичное строение кровеносной системы почки (множественные почечные артерии, перфорантные ветви, экстраренальное ветвление ПА) в сочетании с низкой структурно-функциональной организацией опухолевого МЦР (сумма баллов больше +12) обусловливают раннее метастазирование ПКР и неблагоприятный прогноз.

Технический результат предлагаемого способа состоит в сокращении сроков вынесения заключения о прогнозе и повышении точности диагностики за счет клинико-морфологического анализа сосудистого русла органа и развивающейся в нем злокачественной опухоли, как немаловажного компонента метастатического каскада.

Способ прогнозирования послеоперационного течения опухолевого процесса у больных почечноклеточным раком разработан на материале результатов до- и послеоперационного обследования 55 больных раком данной локализации. При анализе предоперационных ангиограмм определяли вариант строения сосудистой системы почки. Типичный вариант строения имели 14 человек (25,5%). Нетипичное строение кровеносной системы почки было у 22 больных (40%). У 19 больных (34,5%) оказался промежуточный вариант (одиночная почечная артерия с юкстаренальным ветвлением на 3,4 междолевые, междольковые, приносящие и т.д. ветви - 19 человек). После нефрэктомии почка, пораженная злокачественным процессом, была подвергнута патоморфологическому исследованию с акцентом на новообразованное микроциркуляторное русло. Результаты исследования были сопоставлены с продолжительностью жизни больных, перенесших нефрэктомию, в течение 3-летнего периода (см. табл.1). На основании проведенного анализа были выделены признаки, способствующие метастазированию, и определен их прогностический коэффициент (см. табл.2). Для определения прогноза необходимо суммировать прогностические коэффициенты с учетом вычета поправочного прогностического коэффициента и по итоговой сумме судить о вероятности наличия метастазов и неблагоприятного прогноза.

Ниже приводятся расчеты коэффициентов и этапы построения данной прогностической модели. В основе предлагаемого способа лежит прогностическая модель, базирующаяся на формуле Байеса для независимых признаков, метода последовательного анализа Вальда и оценке информативности на основе информационной меры Кульбака с использованием рекомендаций, предложенных Гублером Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - Л., 1978; Гюменюк Е.Г. Прогнозирование возникновения миомы матки в зависимости от периода полового созревания.//Вопросы охраны материнства. - 1985. - №10. - С.46 и методических разработок кафедры социальной медицины Ивановской Гос.Мед.Академии по теме: “Методы прогнозирования в социально-гигиенических условиях”. - Иваново, 1993. После набора эмпирическим способом клинико-морфологических признаков, встречавшихся в группе обследованных больных, последовательно вычислялись следующие параметры:

1. Частота (условная вероятность) - Р - каждого значения в диапазоне каждого фактора:

1.2 в группе умерших от прогрессирования основного заболевания и/или с наличием метастазов – P1 - это отношение числа умерших и/или с метастазами при наличии данного фактора к общему числу умерших и/или с метастазами;

1.2 в группе выживших пациентов после операции в течение 3 лет без метастазов - Р2 - это отношение числа живых с наличием того же, что и при 1.1 фактора к общему числу живых.

2. Отношение частот - Р1/Р2 - каждого значения в диапазоне каждого фактора у умерших и/или с метастазами и у живых с учетом знака (+/-) перед полученным значением.

3. Расчет прогностического коэффициента (ПК) для каждого значения в диапазоне каждого фактора: ПК=10·lg (P1/P2);

4 Расчет информативности (I) каждого значения в диапазоне каждого фактора: 1= ПК·1/2 (Р1-Р2). В таблице 2 приведены признаки, вероятность влияния которых на прогноз течения опухолевого процесса достоверна, т.е I больше 0,5;

5. Расчет поправочного прогностического коэффициента (ППК): ППК= 10·lg (A1/A2), А - число больных. В связи с запросом эксперта по расчету данного коэффициента обнаружилось, что была допущена неточность в трактовке формулы. В результате чего была рассчитана поправка для каждого признака, в то время как ППК следует указывать для всей выборки по этой же формуле, выведенной на основании априорной вероятности (АВ) метастазирования. АВ наличия метастазов - отношение числа больных, умерших от прогрессирования рака или с обнаруженными метастазами, ко всем обследуемым лицам (А1/А1+А2). АВ отсутствия метастазов - отношение здоровых больных к общему числу обследуемых лиц (А2/А1+А2). Т.е. ППК-10·lg ((A1/A1+A2)/(А2/А1+А2))→ППК=10·lg (A1/A2). Исправление этой ошибки не изменяет сути формулы и результатов прогноза.

Согласно теории вероятностей, прогноз не следует рассматривать как директиву, а нужно принимать лишь как гипотезу наиболее вероятного развития патологии (в частности, метастазирования почечноклеточного рака) в будущем. При изучении точности прогнозирования используются графики для количественной оценки надежности сделанного прогноза при ошибках, равных 1, 5, 10% (фиг.1); график для оценки вероятности возникновения прогнозируемой патологии (фиг.2).

С учетом заданных ошибок, для установления диапазона прогноза патологического процесса определяются пороговые значения прогностических коэффициентов по графикам фиг.1. Пороговым считается такое превышение вероятности одной из прогностических гипотез, которое соответствует требуемому - превышению частоты правильных прогнозов над частотой ошибочных. При 5%-ном уровне вероятности ошибки пороговые значения прогностических коэффициентов (ПК) и составят ПК+пор=+12, ПК-пор=-13.

Пороговые значения ПК делят весь диапазон прогноза на 3 интервала:

1 интервал - высокая вероятность отсутствия прогнозируемого заболевания. У лиц, итоговая сумма ПК которых находится в данном интервале, высока вероятность отсутствия метастазов. Прогноз благоприятный.

2 интервал - высокая вероятность наличия заболевания. У лиц, итоговая сумма ПК которых находится в данном интервале, высока вероятность наличия метастазов. Прогноз неблагоприятный.

3 интервал - судить о наличии или отсутствии заболевания однозначно сложно. Лица, итоговая сумма которых находится в данном интервале, требуют повышенного внимания. При этом в зависимости от вероятности возникновения прогнозируемой патологии выделяют две подгруппы:

- подгруппа с вероятным отсутствием патологии (в частности, метастазов) - прогноз неопределенный благоприятный;

- подгруппа с вероятным наличием патологии (в частности, метастазов) - прогноз неопределенный неблагоприятный.

Для этой группы необходимо дополнительное углубленное обследование. Несмотря на вышеизложенное, заявитель согласен с экспертом, что данные категории можно исключить из формулы на основании неоднозначности суждения о прогнозе течения опухолевого процесса.

Пример 1. Больной К., 58 лет. На профосмотре обнаружена опухоль правой почки. По результатам ангиографического исследования установлено, что пораженный орган кровоснабжается одиночной ПА с юкстаренальным ветвлением на переднюю и заднюю междолевые ветви (типичный вариант). Опухолевый узел локализуется в верхнем полюсе почки, кровоснабжается 2 артериями, отходящими от междолевой ветви. При патоморфологическом исследовании операционного материала выявлен светлоклеточный высокодифференцированный вариант ПКР, удельный объем МЦР составил 11,5%. Микрососуды имели достаточно ровные контуры стенок, аневризматические выпячивания отсутствовали, базальные мембраны и адвентициальное микроокружение хорошо выражены, состояли преимущественно из зрелых коллагеновых волокон (преобладали ярко-красные оттенки при окраске по ван-Гизону, синие при окраске по Маллори), эндотелиальная выстилка прослеживалась на всем протяжении микрососуда, участки инвазии и раковые эмболы в просвете не обнаружены.

Заключение: -31,1 балл - прогноз благоприятный.

Пример 2. Больная М., 46 лет. Опухоль правой почки. Ангиографическое исследование обнаружило, что пораженная почка кровоснабжается 2 артериями, отходящими от аорты (основная ветвь входила в ворота органа, добавочная подходила к верхнему полюсу - нетипичный вариант строения сосудов почки). Опухолевый узел, размерами 4-5 см, локализовался в верхнем полюсе почки, кровоснабжался 2 ветвями добавочной и 2 ветвями от междолевой артерий. Патоморфологическое исследование обнаружило смешанный вариант ПКР (светлоклеточный с участками полиморфноклеточного преимущественно низкой степени дифференцировки). Удельный объем сосудистого русла составил 5,3%. Микрососуды рака, преимущественно центра узла, были четкообразно деформированы, встречались в небольшом количестве аневризматические выпячивания с инвазией стенки раковыми клетками именно в этих участках. В просвете обнаруживались опухолевые эмболы. Стенка большинства микрососудов была тонкая, в составе преобладали незрелые структуры. Тонкая эндотелиальная выстилка местами отсутствовала, местами была слущена в просвет. Преимущественно в центре ракового узла были выражены явления застоя крови и тромбообразования.

Заключение: +19,1 баллов - прогноз неблагоприятный, велика вероятность наличия метастазов. Больная умерла от основного заболевания через 1 год 6 мес. после нефрэктомии.

Способ прогнозирования послеоперационного течения опухолевого процесса у больных почечноклеточным раком.

Оценка риска неблагоприятного прогноза после операции при почечно-клеточном раке: ∑ ПК<-13 - прогноз благоприятный; ∑ ПК>+12 - прогноз неблагоприятный.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для прогнозирования послеоперационного течения опухолевого процесса у больных с почечно-клеточным раком. Выделяют следующие клинико-патоморфологические признаки: вариант строения сосудов почки, количество артерий третьего порядка, кровоснабжающих опухолевый узел, удельный объем микроциркуляторного русла, наличие аневризматических выпячиваний стенок микрососудов рака, зрелость соединительнотканных структур в составе их стенки, наличие инвазии стенки микрососудов и/или опухолевых эмболов в просвете. Определяют прогностические (ПК) и поправочный прогностический (ППК) коэффициенты. По суммарному значению ПК с учетом вычета ППК осуществляют прогноз течения опухолевого процесса: при Σ ПК<-13 - прогноз благоприятный; Σ ПК>+12 - прогноз неблагоприятный. Способ позволяет повысить эффективность и точность прогнозирования послеоперационного течения опухолевого процесса у больных с почечно-клеточным раком. 2 табл., 2 ил.

Способ прогнозирования послеоперационного течения опухолевого процесса у больных почечно-клеточным раком, включающий выделение клинико-патоморфологических признаков, отличающийся тем, что в качестве признаков используют вариант строения сосудов почки, количество артерий третьего порядка, кровоснабжающих опухолевый узел, удельный объем микроциркуляторного русла, наличие аневризматических выпячиваний стенок микрососудов рака, зрелость соединительно-тканных структур в составе стенки микрососудов, наличие инвазии стенки микрососудов и/или опухолевых эмболов в просвете, определяют прогностические (ПК) и поправочный прогностический (ППК) коэффициенты и по суммарному значению ПК с учетом вычета ППК осуществляют прогноз течения опухолевого процесса: 1) ΣПК<-13 - благоприятный; 2) ΣПК>+12 - неблагоприятный.