ГЕЛЬ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНО-ДИСТРОФИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ СУСТАВНОГО ХРЯЩА И МЕЖПОЗВОНОЧНЫХ ДИСКОВ "СТОПАРТРОЗ" И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K35/32 A61F2/28 A61L27/00 A61L27/54 A61P19/00 

Изобретение относится к препаратам, применяемым для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений хрящевой ткани суставов и межпозвоночных дисков.

Известен препарат “Хондроксид мазь 5%” [1], являющийся лекарственным средством, в состав которого входит кислый мукополисахарид из хрящей трахеи крупного рогатого скота. Использование указанного средства предупреждает прогрессирование заболевания, продлевает сроки ремиссии, оказывает анальгезирующее действие. Однако данный препарат показан в ранних и недалеко зашедших стадиях болезни, когда обнаруживаются лишь слабовыраженные признаки разрушения хряща и нет поражения субхондральной кости. Кроме того, он не содержит незаменимых аминокислот, не обладает иммуномодулирующим действием и плохо всасывается.

Известен также препарат “стимбон-3” для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений суставного хряща [2], содержащий костный коллаген, продукты гидролиза гликозаминогликанов костной ткани, костные неколлагеновые белки с молекулярной массой 5-10 кД, обладающие гипогликемическими свойствами, и новокаин кристаллический. Однако данный препарат показан к применению при последствиях преимущественно механических поражений суставного хряща и вводится внутриартикулярно, что не всегда показано и не исключает дополнительной механической травматизации тканей сустава. Кроме того, известный препарат не может быть использован при дегенеративно-дистрофических процессах в межпозвонковых дисках как в силу ограниченности возможности внутриартикулярного введения, так и биомеханических характеристик и структуры тканей позвоночного столба.

Одновременно способ получения указанного препарата, предусматривающий диссоциативное экстрагирование кости, хроматографическое фракционирование белков и стерилизацию радиацией, достаточно трудоемок и в тоже время не может быть использован при обработке костной ткани для получения хондроитинсульфатов и смеси аминокислот.

Задачей изобретения является разработка геля, оказывающего стимулирующее воздействие на обменные процессы и корректирующего метаболизм соединительной ткани суставов, включая хрящ и субхондральную кость, а также способа его получения, обеспечивающего обработку костной ткани для получения хондроитинсульфатов и смеси аминокислот, оказывающих хондропротекторное и иммуномодулирующее действие.

Указанная задача решается тем, что гель для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений суставного хряща, субхондральной кости и межпозвоночных дисков “Стопартроз”, включающий производные костной ткани и диметилсульфоксид, содержит раствор коллагена, хондроитинсульфаты и гидролизат органического матрикса в расчете на 1 л:

Костный коллаген 80,0-100,0 г

Хондроитинсульфаты 4,0-5,5 г

Белки и олигопептиды 2,0-2,5 г

Смесь аминокислот 0,1-0,2 г

Гексозамины 0,7-0,8 г

Уроновые кислоты 0,4-0,5 г

Гексозы 0,8-0,9 г

Диметилсульфоксид 12,5-25,0 г

Аминный азот 3,8-1,4 г

Вода до 1 литра

Одновременно в способе получения геля для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений суставного хряща, субхондральной кости и межпозвоночных дисков “Стопартроз”, включающем ферментативный гидролиз деминерализованного костного матрикса, первоначально осуществляют полную деминерализацию костного матрикса, часть полученного материала подвергают мягкому кислотному гидролизу до получения олигопептидов, гексозаминов, уроновых кислот и гексоз, из оставшейся части выделяют коллаген и хондроитинсульфаты, полученные продукты кислотного гидролиза и ферментативной обработки смешивают из расчета соответственно 75 мл и 900 мл, а затем добавляют в полученную смесь 25 мл 50% раствора диметилсульфоксида до получения геля с вязкостью 28,2-29,0 мПа·с.

При этом предусматривается также, что полученные продукты экстракции и ферментативной обработки могут быть смешаны из расчета соответственно 75 мл и 925 мл на литр, а затем добавлено 12,5 г кристаллического диметилсульфоксида.

Заявляемое изобретение поясняется описанием, примером практического использования, а также иллюстративным материалом, включая:

фиг.1 - рентгенограммы коленных суставов больного К.Л.А., 53 г. с II стадией остеоартроза а) до применения; б) после применения геля “Стопартроз”;

фиг.2 - сонографическое исследование коленных суставов больного К.Л.А., 53 г. с II стадией остеоартроза а) до применения; б) после применения геля “Стопартроз”.

Гель для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений суставного хряща, субхондральной кости и межпозвоночных дисков “Стопартроз” получают следующим образом.

Отпрепарированную, отмытую и измельченную костную ткань деминерализуют. Для этого кость заливают 0,5 Н раствором HCl в соотношении 1:10 и выдерживают в течение трех суток. В результате этого получают деминерализованный матрикс, 90% сухого веса которого составяет коллаген. Часть полученного костного матрикса (до 20-30%) подвергают мягкому кислотному гидролизу путем кипячения с 0,5 М раствором НС1 на песочной бане, в условиях вакуума. Указанный гидролиз проводят до получения аминокислот, олигопептидов, гексозаминов, уроновых кислот и гексоз, на которые в течение 20 часов разлагается деминерализованный костный матрикс.

Паралелльно оставшуюся часть ранее полученного костного матрикса (до 70-80%) подвергают протеолизу пепсином из расчета 10 г на 200 г ткани в 0,01 М растворе соляной кислоты в течение 2-3 суток, до получения раствора коллагена и хондроитинсульфатов, который затем фильтруют через ткань.

Добавляя концентрированный раствор хлорида натрия до 25% насыщения, из отфильтрованного раствора высаливают коллаген. Полученную смесь центрифугируют до получения осадка - коллагена и супернатанта - хондроитинсульфатов. Разделенные коллаген и раствор хондроитинсульфатов диализуют против дистиллированной воды в течение суток. Полученный в результате диализа чистый раствор хондроитинсульфатов имеет 0,5% концентрацию. Для придания же массе коллагена нужной консистенции и однородности его дополнительно центрифугируют и гомогенизируют, получая приблизительно 20% водный раствор. Затем продукты ферментативной обработки деминерализованного костного матрикса - раствор коллагена и раствор хондроитинсульфатов - смешивают из расчета соответственно 1:8.

Вслед за этим, полученные продукты кислотного гидролиза - раствора, содержащего аминокислоты, олигопептиды, гексозамины, уроновые кислоты и гексозы, и продукты ферментативной обработки - раствор коллагена и хондроитинсульфатов в полученной консистенции смешивают из расчета соответственно 75 мл и 900 мл, а затем добавляют в полученную смесь 25 мл 50% раствора диметилсульфоксида до получения геля с вязкостью 28,2-29,0 мПа·с.

Предусматривается также, что вместо 25 мл 50% раствора диметилсульфоксида может быть использовано 12,5 г кристаллического диметилсульфоксида, при этом соотношение смеси ингредиентов продуктов кислотного гидролиза и ферментативной обработки берут соответственно 75 мл и 925 мл.

Полученный в результате этого препарат - гель содержит:

Костный коллаген 80,0-100,0 г

Хондроитинсульфаты 4,0-5,5 г

Белки и олигопептиды 2,0-2,5 г

Смесь аминокислот 0,1-0,2 г

Гексозамины 0,7-0,8 г

Уроновые кислоты 0,4-0,5 г

Гексозы 0,8-0,9 г

Диметилсульфоксид 12,5-25,0 г

Аминный азот 3,8-1,4 г

Вода До 1 литра

Он представляет собой жидкость светло-желтого цвета, со слабым специфическим запахом, с рН при 20°С 7,0-7,2, динамической вязкостью 28,2-29,0 мПа·с.

Применение предложенного препарата - геля для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений суставного хряща, субхондральной кости и межпозвоночных дисков - оказывает стимулирующее воздействие на обменные процессы и корректирует метаболизм соединительной ткани суставов, включая хрящ и субхондральную кость.

Поскольку помимо хондроитинсульфатов гель “Стопартроз” содержит коллаген и аминный азот в виде свободных аминокислот и олигопептидов, он является источником не только дериватов гликозаминогликанов, а также незаменимых аминокислот, предшественников биосинтеза нуклеотидов, биогенных аминов и других биологически активных веществ. Содержание в препарате свободных аминокислот, способных участвовать в биосинтезе новообразованной хрящевой и костной ткани, является дополнительным положительным свойством геля. При этом аминокислотный состав геля приближается к аминокислотному составу коллагена.

Указанные положительные свойства заявляемого препарата подтверждаются его практическим использованием в условиях ортопедо-травматологической клиники.

Для назначения геля “Стопартроз” из числа больных, находившихся на стационарном лечении в отделении реабилитации РНЦ “ВТО” им. академика Г.А.Илизарова, выбирались пациенты зрелого и старческого возраста с односторонним и двухсторонним гонартрозом I-III стадии.

При поступлении больные предъявляли жалобы на постоянные боли ноющего характера и миофасциальный болевой синдром в области коленных суставов, усиливающиеся при нагрузке, ограниченные болезненные движения и хромоту при ходьбе. В анамнезе имелась хроническая перегрузка либо переохлаждение суставов. При клиническом обследовании больных с первой стадией гонартроза выявлено умеренное уменьшение амплитуды движений в суставе, активные триггерные точки, которые определялись как плотные мышечные комочки, расположенные в основном в области границы коленного сустава. При клиническом обследовании больных со второй - третьей стадией гонартроза выявлено умеренное уменьшение амплитуды движений в суставе, гипотрофия мышц бедра и голени по сравнению со здоровой конечностью, в мышцах определялись плотные мышечные тяжи, преобладающие в задней группе мышц бедра. В этой стадии у больных имелись рентгенологические признаки деструктивных изменений в области коленного сустава (фиг.1а). Высота суставной щели была снижена по сравнению с контрлатеральным суставом в 2-2,5 раза. Практически во всех случаях (85%) уже имелись слабые и умеренные краевые костные разрастания вокруг мыщелков коленного сустава. Разгибание в коленном суставе было 150+30° (при норме 180-190°), амплитуда движений составляла 80° (при норме 120-140°).

Больным проведено консервативное лечение по разработанной в РНЦ “ВТО” схеме лечения гонартроза, включающее инактивацию болевого синдрома. Помимо этого, в комплекс входили методики миофасциального релизинга, физиотерапия и ЛФК. 10 пациентам (из 15) в комплексе с консервативным лечением был назначен гель “Стопартроз”, дважды в день в течение месяца.

По данным рентгенографии коленных суставов в сроке 1-го месяца после начала лечения гелем отмечалось улучшение структуры гиалинового хряща и увеличение его рентгенологической плотности, что свидетельствовало о метаболической перестройке хрящевой ткани (фиг.1б). Высота суставной щели оставалась сниженной, но на 20% приблизилась к норме.

Все пациенты с начальными стадиями гонартроза отмечали купирование боли в коленном суставе после лечения, восстановление движений, разгибание и амплитуда движений в суставе были в норме и составили соответственно 180° и 120°. У больных с поздними стадиями обменно-дистрофического гонартроза у 2 из 15 больных болевой синдром уменьшился на 50%, у остальных - исчез. Положительная динамика наблюдалась и по объему движений в суставе.

Сонографические исследования, проведенные до и после лечения, показали увеличение высоты суставного хряща и суставной щели под воздействием препарата (фиг.2).

Результаты клинико-лабораторных исследований испытуемых сопоставлялись с результатами, полученными при лечении аналогичных больных, которым гель не назначался (табл.1, 2). Приведенные результаты свидетельствуют о том, что после применения геля изменились показатели обмена как хрящевой, так и костной ткани. У больных, получавших препарат, отмечено наступление метаболических изменений, характеризующих сдвиг баланса между резорбцией и костеобразованием в сторону преобладания последней.

Изменение концентраций электролитов крови не носило столь яркого характера, однако исследуемые показатели после лечения достоверно (по критерию Вилкоксона-Манна-Уитни) отличались от таковых до применения указанного средства (табл.3).

Таким образом, применение предложенного препарата - геля для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений суставного хряща, субхондральной кости и межпозвоночных дисков “Стопартроз” - оказывает стимулирующее воздействие на обменные процессы и корректирует метаболизм соединительной ткани суставов, включая хрящ и субхондральную кость.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств // Москва, - 2002. - вып.9. - С.947.

2. Заявка РФ №97116345 - “Препарат стимбон-3 для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений суставного хряща и способ его получения” / К.С.Десятниченко, С.Н.Лунева, А.А.Ларионов, РНЦ “ВТО” (РФ), заявлено 01.10.97, опубл. 10.08.99.

Изобретение относится к медицине, а именно к препаратам, применяемым для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений суставного хряща, субхондральной кости и межпозвоночных дисков. Препарат представляет собой гель, который содержит костный коллаген, хондроитинсульфаты, гидролизат органического матрикса и диметилсульфоксид. Способ получения геля заключается в том, что костную ткань деминерализуют, костный матрикс подвергают мягкому кислотному гидролизу, получают аминокислоты, олигопептиды, гексозамины, уроновые кислоты и гексозы, из того же матрикса путем протеолиза пепсином в растворе соляной кислоты выделяют коллаген и хондроитинсульфаты, полученные продукты кислотного гидролиза и ферментативной обработки смешивают, добавляют в полученную смесь диметилсульфоксид до получения геля с вязкостью 28,2-29,0 мПа·с. Технический результат: разработка геля, стимулирующего воздействие на обменные процессы и корректирующего метаболизм соединительной ткани суставов, восполняющего дефицит дериватов гликозаминогликанов и незаменимых аминокислот, что позволяет продлевать сроки ремиссии, предупреждать прогрессирование заболевания и оказывать анальгезирующее действие. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл.

1. Гель для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений суставного хряща, субхондральной кости и межпозвоночных дисков, характеризующийся тем, что он содержит костный коллаген, хондроитинсульфаты, гидролизат органического матрикса и диметилсульфоксид в расчете на 1 л:

Костный коллаген 80,0-100,0 г

Хондроитинсульфаты 4,0-5,5 г

Белки и олигопептиды 2,0-2,5 г

Смесь аминокислот 0,1-0,2 г

Гексозамины 0,7-0,8 г

Уроновые кислоты 0,4-0,5 г

Гексозы 0,8-0,9 г

Диметилсульфоксид 12,5-25,0 г

Аминный азот 3,8-1,4 г

Вода До 1 л