СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ АЗИДОВ Российский патент 2004 года по МПК C07H5/04 C07H9/04 C07B43/00 

Изобретение относится к способу присоединения азидной функции к органическому соединению. В таком способе для получения азидного производного органического соединения эпоксидное производное органического соединения и азидная соль щелочного металла вводятся в реакцию в растворителе.

Азидную функцию часто вводят в органическую молекулу, в особенности в углеводы, в течение многостадийного синтеза соединений с аминогруппами, введение азидной группы может достигаться либо замещением азидом соответствующей уходящей группы, такой как тозилат, мезилат или хлорид, или присоединением азидного аниона к эпоксиду. Например, азидогидрины, потенциальные предшественники 1,2-аминоспиртов могут быть получены из эпоксидов по реакции с азидом щелочного металла в щелочных или кислых условиях.

В большинстве известных в данной области способов для присоединения азида к эпоксиду процесс осуществляется в полярном органическом растворителе при температуре примерно 100-110°С, в сочетании с буферной системой, такой как аммонийхлорид, аммонийсульфат или три-изопропилбензолсульфоновая кислота/2,6-лутидин (Van Boeckel, et al., J. Carbohydr. Chem., 1985, 4, 293-321). Проблемами, с которыми сталкиваются в таких способах, являются побочные реакции, которые могут наблюдаться в кислотных или щелочных условиях, приводящие к изомеризации, эпимеризации и перегруппировке. Дополнительным серьезным недостатком использования солей аммония являются образование азида аммония, который считается взрывчатым соединением, а при использовании хлорида аммония к эпоксиду вместо азида может также присоединяться хлорид. Использование буферов, состоящих из смеси органического основания и кислоты, для регулирования рН может привести к образованию азотистоводородной кислоты, представляющей собой высокотоксичный и взрывчатый газ. В общем случае реакции с азидами щелочных металлов не могут проводиться в реакторах из нержавеющей стали, поскольку существует вероятность того, что при контакте со стенками реактора будут образовываться азиды тяжелых металлов, таких как азиды хрома или никеля. Такие азиды тяжелых металлов в сухом виде являются взрывчатыми. Кроме того, ион азида имеет те же самые коррозийные свойства, как, например, ион хлорида или бромида. С другой стороны, в реакторах с эмалированным покрытием при температурах 100-110°С может также наблюдаться серьезная коррозия эмалевого покрытия. В частности, это происходит в щелочных условиях, когда, например, при использовании азида натрия в воде и диметилформамиде рН может увеличиваться до значений свыше 12 из-за образования гидроксида натрия.

В настоящее время обнаружено, что можно избежать одного или нескольких из упомянутых выше недостатков известных способов присоединения азидной функции к органическому соединению, если до и/или во время реакции к реакционной смеси добавляется сложный (1-6С)алкиловый эфир (2-4С)карбоновой кислоты, имеющей температуру кипения выше температуры реакции в количестве, близком к эквимолярному, по отношению к эпоксидному производному.

Термин (1-6С)алкил относится к прямой или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода и (2-4С)карбоновая кислота относится к прямой или разветвленной карбоновой кислоте, имеющей 2-4 атома углерода.

Присутствие такого эфира в реакционной смеси обеспечивает поддержание рН в течение образования органического азида в приемлемом интервале. Сложный эфир омыляется гидроксидными ионами, образуемыми в течение реакции и, таким образом, рН сохраняется ниже 10. При использовании данной процедуры реакция присоединения азида может проводиться безопасно в реакторе с эмалевым покрытием без образования азотистоводорсдной кислоты и без коррозии эмалевого слоя стенки реактора.

Могут использоваться сложные эфиры, которые имеют температуру кипения выше температуры реакции. Температура кипения должна быть выше этой температуры, в противном случае сложный эфир будет выкипать из реакционной смеси. Примерами подходящих сложных эфиров являются (1-6С)алкилформаты, (1-5С)алкилацетаты, (1-4С)алкилпропионаты, (1-3С)алкилбутираты, при этом бутилацетат является предпочтительным.

Реакционную смесь нагревают до температуры реакции, при которой эпоксидное производное и азид могут реагировать с образованием азидного производного органического соединения. Обычно, температура реакции составляет между 60 и 120°С. Предпочтительно температура реакции поддерживается до тех пор, пока реакция не завершится.

Молярное соотношение между добавляемым количеством сложного эфира и добавляемым количеством эпоксида во время реакции должно быть близким к эквимолярному по отношению к эпоксидному производному. Обычно близким к эквимолярному является соотношение в диапазоне от 0,9 до 1,1. Соотношение 1,0 является предпочтительным. Соотношение меньшее, чем 0,9 в конечном счете может позволить рН достичь значения более 12 с отрицательными последствиями для эмалевого покрытия реактора, а соотношение более чем 1,1 может привести к образованию алкановой кислоты, с которой азид щелочного металла может давать летучую, токсичную и взрывчатую азотистоводородную кислоту.

Сложный эфир может добавляться к реакционной смеси перед началом реакции или во время реакции или одновременно и до и во время реакции, хотя с практической точки зрения предпочтительно добавлять сложный эфир перед началом реакции.

Способ данного изобретения может использоваться для получения азидного производного по соседству с гидроксильной функцией любого органического соединения, способного нести эпоксиднуго функцию. Примерами органических соединений, несущих эпоксидную функцию для данного процесса, являются оксид стирола, 2,3-эпоксибутан, оксид индена, но предпочтительными органическими соединениями являются производные углеводов с эпоксидной функцией. Более предпочтительно использовать в данном процессе эпокси производные 1,6:2,3-диангидро-4-O-фенилметил-β-D-маннопиранозы или 1,6: 2,3-диангидро-4-O-[2,3-бис-О-фенилметил-4,6-O-фенилметилиден-β-D-глюкопиранозил]-β-D-маннопиранозы или 1,6:2,3-диангидро-4-O-[2,3-бис-О-фенилметил-4,6-O-(1-метилэтилиден)-β-D-глюкопиранозил]-β-D-маннопиранозы. Дополнительно предпочтительным применением способа является получение 2-азид-2-дезокси-пиранозы, которая является предшественником гликозаминового фрагмента в гликозаминогликане с антитромботическими свойствами.

Азидами щелочных металлов, которые могут использоваться, являются азид лития, азид калия и азид натрия, при этом предпочтительным является азид натрия.

В способе может использоваться множество различных типов растворителей, например этанол, ацетонитрил, диметилсульфоксид или гексаметилен. Предпочтительно использовать полярный апротонный растворитель, который представляет собой растворитель, смешиваемый с водой, имеет высокую диэлектрическую константу (ε>15) и не способен давать водород для образования водородных мостиков. Предпочтительными растворителями являются диметилформамид, М-метилпирролидинон или диметилацетамид. N-метилпирролидинон является наиболее предпочтительным, когда азидируются углеводы. Предпочтительно к растворителю добавляют воду для того, чтобы добиться более высокой концентрации водорастворимого азида щелочного металла в реакционной смеси. В реакционной смеси может присутствовать значительное количество воды, вплоть до равного по объему органическому растворителю.

Реакция присоединения обычно может проходить при температуре реакции, изменяющейся в диапазоне 60-120°С, и предпочтительно при 110°С.

Завершение реакции присоединения может быть определено измерением содержания компонентов в смеси при помощи методов, общеизвестных специалистам в данной области. Реакция может длиться от одного часа до нескольких дней в зависимости от реакционной способности органического эпоксида и различных соединений в смеси. Когда не наблюдается значительного увеличения количества органического азида, образуемого в течение реакции, или количество продуктов нежелательных побочных реакций увеличивается, то реакция завершилась.

Следующий пример описан для иллюстрации изобретения.

Надписи к фигурам.

Фигура 1: Реакционная схема синтеза 1,6-ангидро-2-азид-4-O-фенилметил-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы.

Фигура 2: Реакционная схема присоединения азидных функций к следующим эпоксидам: 1,6:2,3-диангидро-4-0-[2,3-бис-О-фенилметил-4,6-О-фенилметилиден-β-D-глюкопиранозил]- β-D-маннопиранозе, 1,6:2,3-диангидро-4-O-[2,3-бис-O-фенилметил-4,6-O-(1-метилэтилиден)-β-D-глюкопиранозил]-β-D-маннопиранозе, циклогексеноксиду, глицидилизопропиловому эфиру, оксиду стирола и оксиду индена.

Пример

Описание процедуры присоединения азида к 1,6:2,3-диангидро-4-0-фенилметил-β-D-маннопиранозе.

10,88 кг 1,6:2,3-диангидро-4-O-фенилметил-β-D-маннопиранозы (1 на фигуре 1) растворяли в 54,4 л 1-метил-2-пирролидона в реакторе с эмалевым покрытием. Добавляли 6113 мл н-бутилацетата, 9028 г азида натрия и 38 л воды. Смесь подогревали при 100-110°С и перемешивали в течение 20 часов при l00-110°C. Смесь охлаждали до 25°С и добавляли воду и этилацетат. Продукт отделяли от реакционной смеси экстракцией этилацетатом.

Этилацетатный экстракт упаривали при 60°C в вакууме при введении воды и продукт кристаллизовали из воды при 30°С.

После фильтрования, промывки и сушки выход составил 11,935 кг 1,6-ангидро-2-азидо-4-O-фенилметил-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы (2 на фигуре 1).

ТСХ: толуол/этилацетат 70/30 R_F:0,35; температура плавления: 98,4°С.

Дополнительная идентификация: ¹Н ЯМР в СDСl₃ и химические сдвиги относительно к ТМС стандарту при 0 мд приведены в таблице.

Данная реакция проводилась со следующими эпоксидами согласно методу, описанному выше:

С 1,6:2,3-диангидро-4-O-[2,3-бис-О-фенилметил-4,6-O-фенилметилиден-β-D-глюкопиранозил]-β-D-маннопиранозой (3 на фигуре 2) с получением 1,6-ангидро-2-азидо-4-O-[2,3-бис-O-фенилметил-4,6-O-фенилметилиден-β-D-глюкопиранозил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы (4 на фигуре 2). ТСХ: толуол/этилацетат 70/30 на диоксиде кремния, R_F:0,42.

С 1,6:2,3-диангидро-4-O-[2,3-бис-О-фенилметил-4,6-O-(1-метилэтилиден)-β-D-глюкопиранозил]-β-D-маннопиранозой (5 на фигуре 2) с получением 1,6-ангидро-2-азидо-4-О-[2,3-бис-О-фенилметил-4,6-O-(1-метилэтилиден)-β-D-глюкопиранозил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы (6 на фигуре 2). ТСХ: дихлорметан/ацетон 90/10, R_F:0,50.

С циклогексеноксидом (7 на фигуре 2) с получением 2-азидоциклогексанола (8 на фигуре 2). ТСХ: дихлорметан/метанол 60/40, R_F:0,93.

С глицидилизопропиловым эфиром (9 на фигуре 2) с получением согласно ЯМР смеси 9:1 3-азидо-2-гидроксипропил изопропилового эфира (10 на фигуре 2) и 2-азидо-3-гидроксипропил изопропилового эфира (11 на фигуре 2). ТСХ: метанол, R_F:0,75.

С оксидом стирола (12 на фигуре 2) с получением согласно ЯМР смеси 1:1 2-азидо-1-фенилэтанола (13 на фигуре 2) и 2-азидо-2-фенилэтанола (14 на фигуре 2). ТСХ: дихлорметан/метанол 60/40, R_F:0,90.

С оксидом индена (15 на фигуре 2) с получением согласно ЯМР 2-азидоиндан-1-ола (16 на фигуре 2) и/или 1-азидоиндан-2-ола (17 на фигуре 2). ТСХ: толуол/этилацетат 1/1, R_F:0,74.

Способ получения азидного производного органического соединения по изобретению включает присоединение азидной функции к органическому соединению при помощи реакции эпоксидного производного органического соединения и азидной соли щелочного металла в растворителе. До и/или во время реакции к реакционной смеси добавляют (1-6С)алкиловый эфир (2-4С)карбоновой кислоты, имеющий температуру кипения выше температуры реакции, в количестве, близком к эквимолярному, по отношению к эпоксидному производному. Эпоксидное производное органического соединения выбирают из оксида стирола, 2,3-эпоксибутана, оксида индена и эпоксидного производного углевода. Температура реакции составляет между 60 и 120°С. Технический результат – снижение количества побочных продуктов, уменьшение коррозии эмалевого покрытия реактора. 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

1. Способ получения азидного производного органического соединения, включающий присоединение азидной функции к органическому соединению, в котором эпоксидное производное органического соединения и азидную соль щелочного металла вводят в реакцию в растворителе, отличающийся тем, что до и/или во время реакции к реакционной смеси добавляют (1-6С)алкиловый эфир (2-4С)карбоновой кислоты, имеющий температуру кипения выше температуры реакции, в количестве, близком к эквимолярному, по отношению к эпоксидному производному.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что эпоксидное производное органического соединения выбирают из оксида стирола, 2,3-эпоксибутана, оксида индена и эпоксидного производного углевода.3. Способ по п.2, отличающийся тем, что эпоксидное производное органического соединения представляет производное углевода.4. Способ по п.3, отличающийся тем, что эпоксидным производным углевода является 1,6:2,3-диангидро-4-О-фенилметил-в-D-маннопираноза или 1,6:2,3-диангидро-4-О-[2,3-бис-О-фенилметил-4,6-О-фенилметилиден-в-D-глюкопиранозил]-в-D-маннопираноза, или 1,6:2,3-диангидро-4-О-[2,3-бис-О-фенил-метил-4,6-О-(1-метилэтилиден)-в-D-глюкопиранозил]-в-D-маннопираноза.5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что температура реакции составляет между 60 и 120°С.6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что эфиром является бутилацетат.7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что к реакционной смеси добавляют воду в количестве самое большее, равном объему растворителя.