ПЕРФТОРАЛКИЛСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ УКАЗАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК C07F5/00 C07F13/00 A61K49/10 A61P35/00 A61P43/00 

Изобретение относится к объектам изобретения, охарактеризованным в пунктах формулы изобретения, т.е. к новым мономерным, перфторалкилзамещенным, парамагнитным металлическим комплексам и солям комплексов, фармацевтическим средствам, содержащим эти металлические комплексы, способам их получения и их применению в качестве контрастных веществ в ¹H-ЯМР-диагностике и спектроскопии, в рентгеновской диагностике, радиодиагностике, а также в качестве радиотерапевтических средств.

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) представляет собой сегодня широко применяемый метод медицинской диагностики, используемый для создания изображения in vivo, с помощью которого можно получить изображение сосудов и тканей тела (включая злокачественные опухоли), замеряя магнитные свойства протонов в жидкости организма. Для этой цели используют, например, контрастные вещества, которые благодаря воздействию определенных ЯМР-параметров протонов тела (например, времени релаксации Т¹ и Т²) способствуют усилению контрастности в получаемых изображениях или же делают эти изображения читаемыми. Прежде всего используются комплексы парамагнитных ионов, как, например, содержащие гадолиниевые комплексы (например, магневист, Magnevist), благодаря эффекту парамагнитных ионов, направленному на сокращение времени релаксации. Критерием сокращения времени релаксации является релаксация, которая указывается в мМ^-1·^сек-1.

Парамагнитные ионы, такие как Gd³⁺, Mn²⁺, Cr³⁺, Fe³⁺ и Cu²⁺, не могут быть использованы в свободной форме в виде растворов, поскольку они являются высоко токсичными. Для того чтобы сделать их пригодными для применения in vivo, они, как правило, преобразуются в комплексы, что впервые было описано в Европейской заявке ЕР 0071564 A1 (комплексообразование с аминополикарбоновыми кислотами, например диэтилентриаминпентауксусной кислотой [DTPA]). Ди-N-метилглюкаминовая соль комплекса Gd-DTPA известна под названием магневист и применяется наряду с прочими препаратами для диагностики злокачественных опухолей человеческого мозга и почек.

Описанная в патенте Франции 2539996 меглуминовая соль Gd-DOTA (гадолиний-III-комплекс 1,4,7,10-тетракарбоксиметил-1,4,7,10-тетраазоциклододекана) является еще одним контрастным веществом, которое очень хорошо зарекомендовало себя в ядерной спектрометрии и зарегистрировано под названием дотарем.

Однако эти контрастные вещества нельзя применять во всех случаях. Так, применяемые в настоящее время в клинических условиях контрастные вещества для современных способов получения изображения путем ядерной спинтомографии (ЯСГ) и компьютерной томографии (КТ), как, например Magnevist® , Pro Hance® , Ultravist® и Omniscan® , распределяются во всем внеклеточном пространстве тела (во внутрисосудистом пространстве и в промежуточном пространстве).

В частности, для изображения сосудов желательно все же иметь контрастные вещества, которые при введении во внутрисосудистое пространство исключительно в нем бы и распределялись, его тем самым маркируя (так наз. агент кровяного депо).

Были предприняты попытки решить эти проблемы путем применения комплексообразователей, которые связаны с макро- или биомолекулами. До сих пор это было недостаточно успешно.

Так, например, число парамагнитных центров в комплексах, которые описаны в ЕР 0088695 А1 и ЕР 0150844 A1, являются недостаточными для удовлетворительного изображения.

Если повышается число необходимых ионов металла за счет многократного введения комплексных единиц в макромолекулярную биомолекулу, то это связано с недопустимым ухудшением сродства и/или специфичности этой биомолекулы [J. Nucl. Med. 24, 1158 (1983)].

Макромолекулярные контрастные вещества для ангиографии, как например, альбумин-Gd-DTPA, описываются в Radiology 1987; 162:205. Однако альбумин-Gd-DTPA способствует у крыс спустя 24 часа после внутривенной инъекции обогащению в печеночной ткани, составляющему почти 30% дозы. Кроме того, через 24 часа выводится только 20% дозы.

Макромолекула полилизин-Gd-DTPA (ЕР 0233619 A1) может также использоваться в качестве агента кровяного депо. Однако это соединение состоит, что обусловлено процессом получения, из смеси молекул различной величины. Попытки их выделения у крыс показали, что эта макромолекула выделяется путем гломерулярной фильтрации через почки без изменений. Благодаря условиям синтеза полилизин-Gd-DTPA имеет, однако, также макромолекулы, которые имеют такую величину, что они в процессе гломерулярной фильтрации не могут пройти через капиллярные сосуды почек и остаются, таким образом, в организме.

Описаны были также и макромолекулярные контрастные вещества на основе углеводов, например декстрина (ЕР 0326226 A1). Недостаток этих соединений состоит в том, что они, как правило, содержат только 5% усиливающего сигнал парамагнитного катиона.

Задача изобретения состоит в получении новых ¹Н-ЯМР-контрастных веществ, которые не обладают названными недостатками и, в частности, имеют более высокий показатель релаксации протонов и позволяют, таким образом, при повышении интенсивности сигнала уменьшить дозу. Далее, контрастные вещества должны быть стабильными, хорошо переносимыми и, прежде всего, обладать органоспецифическими свойствами, причем, с одной стороны, их ретенция в исследуемых органах должна быть достаточной для того, чтобы при меньшей дозировке сохранить число изображений, необходимое для постановки не вызывающего сомнение диагноза, а с другой стороны, должна обеспечивать по возможности быстрое и полное выведение металлов из организма.

Поставленная задача решается с помощью мономерных перфторалкилсодержащих соединений общей формулы I согласно пункту 1 формулы изобретения, которые характеризуются неожиданно высоким показателем релаксации протонов, равным 20-50 [мМ^-1·^{сек-1, 39°С, 0,47 Т]. Для сравнения можно привести показатель релаксации протонов для имеющихся в продаже контрастных веществ 1Н-ЯМР, таких как Magnevist, Dotarem, Omniscan и Pro Hanse при значениях от 3,5 и 4,9 [мМ-1·сек-1, 39°С, 0,47 Т].}

Наряду с этим соединения согласно изобретению пригодны для распознавания и локализации заболеваний сосудов, так как они при введении во внутрисосудистое пространство распределяются исключительно в нем. Соединения согласно изобретению позволяют с помощью ядерной спинтомографии отграничить хорошо снабжающиеся кровью ткани от тканей, плохо снабжающихся кровью, и таким образом диагностировать ишемию. Также и инфарцированная ткань вследствие своей анемии может быть отграничена от окружающей здоровой или ишемической ткани, если применяются контрастные вещества согласно изобретению. Этот факт имеет особое значение, если речь идет, например, о том, чтобы отличить инфаркт сердца от ишемии.

В противоположность используемым в качестве агента кровяного депо макромолекулярным соединениям, как, например, Gd-DTPA полилизин, соединения согласно изобретению характеризуются также более высоким показателем релаксации Т¹ (смотри таблицу 3) и отличаются, таким образом, большим повышением интенсивности сигнала при ЯМР-передаче изображения. Поскольку они на ряду с этим обладают продленной ретенцией в кровяном пространстве, то они могут вводиться также в относительно малых дозировках (например, ≤ 50 ммоль Gd/кг веса тела). Но прежде всего соединения согласно изобретению, не являющиеся полимерными соединениями, быстро и полностью выводятся из организма.

Далее, оказалось, что соединения настоящего изобретения пригодны не только в качестве агента кровяного депо, но и могут быть использованы в качестве лимфоспецифических МР-контрастных веществ (лимфографика).

Изображение лимфоузлов имеет важное значение для раннего распознавания поражения метастазами пациентов, больных раком. Контрастные средства согласно изобретению позволяют различать небольшие метастазы в неувеличенных лимфоузлах (<2 см) гиперплазии лимфоузлов без злокачественного поражения.

При этом контрастные вещества можно вводить интравазально или интерстициально/интрадермально. Введение интерстициально/интрадермально имеет преимущество, поскольку вещество непосредственно транспортируется от очага распространения (например, от первичной опухоли) через соответствующие лимфопути в потенциально затрагиваемые, региональные позиции лимфоузлов. Одновременно с помощью незначительной дозы можно достичь высокой концентрации контрастного вещества в лимфоузлах.

Соединения согласно изобретению удовлетворяют всем условиям, которые предъявляются к контрастным веществам в косвенной МР-лимфографии: хорошая локальная переносимость, быстрое выведение от места инъекции, быстрое и полное выведение из организма. Далее, они в высокой степени обогащают места расположения лимфоузлов и позволяют, тем самым, делать релевантные диагностические заключения. Была возможность на модели морских свинок продемонстрировать высокую концентрацию по множеству мест расположения лимфоузлов (в области подколенной артерии, паха, в подвздошной области) после введения подкожно (2,5-10 мкмоль/кг веса тела, инъекция между пальцами задней лапы). В особо подходящих случаях таким образом были обнаружены во второй (паховой) и в третьей (подвздошной) области еще и концентрации гадолиния соответственно ≥ 200 или ≥ 300 ммоль/л. Обычно с помощью соединений согласно изобретению могут быть обнаружены концентрации лимфатических узлов в пределах от 100 до 1000 ммоль/л.

В результате МР-изображения на морских свинках можно было подтвердить особую пригодность соединений по изобретению. Спустя 120 мин после подкожного введения 10 ммоль/кг веса тела перфторсодержащего комплекса гадолиния (морские свинки, задняя лапа, пространство между пальцами), на Т¹-спин-эхо-снимках (TR 400 мс, ТЕ 15 мс) наблюдалось четкое увеличение лимфоузлов подколенной артерии (270%), а также лимфоузлов в области паха (104%) (сравни фиг. 1).

Соединения согласно изобретению можно инъецировать человеку локально (либо подкожно, либо непосредственно чрескожно в ткань). Возможно множество инъекций (с соответствующим инъекционным объемом от 0,2 до 1 мл, сгруппированных вокруг интересующей области (например, злокачественной опухоли)). Общий инъецированный объем ни в коем случае не должен при этом превышать 5 мл. Это означает, что в лекарственном средстве должна быть концентрация металла, равная 75-100 ммоль/л, для того чтобы с помощью этого объема можно было вводить потенциальную клиническую дозу, равную 5-10 ммоль/кг. Место введения зависит от того, следует ли специально подкрашивать определенную область оттока лимфы из соответствующей ткани (например, в случае гинекологических опухолей или опухолей прямой кишки) или должна быть получена неизвестная область оттока определенной области поражения (эргообласть возможного терапевтического вмешательства, например, в случае меланомы или рака молочной железы).

Для воспроизведения МР-изображения в нормальной ткани лимфатических узлов, где происходит повышение концентрации соединения, требуются концентрации гадолиния, равные, по меньшей мере, 50 ммоль/л и максимально 2500 ммоль/л. Воспроизведение изображения может происходить (в зависимости от места инъекции и ткани) спустя 30 минут или спустя 4-6 часов после инъекции соединений по изобретению. Поскольку с помощью соединений комплексов гадолиния согласно изобретению влияют прежде всего на времена релаксации Т¹ протонов воды ткани лимфатических узлов, то определенные как Т¹ последовательности могут наилучшим образом подтвердить МРТ-увеличение мест расположения лимфатических узлов. Поскольку лимфатические узлы очень часто вплетены в жировую ткань, а она имеет очень высокую интенсивность сигнала по отношению к таким последовательностям, то предлагаются методы измерения, подавляющие жировую ткань. Парамагнитные комплексы гадолиния в сочетании с подавляющими жировую ткань, определенными как Т¹ измерительными последовательностями имеют в противоположность готовым формам суперпарамагнитных частиц окиси железа одно большое преимущество, состоящее в том, что они позволяют получать МРТ-изображение с высоким пространственным разрешением, с минимальными артефактами искажения (на основе артефактов чувствительности) и с коротким временем съемки.

Поскольку осуществляется позитивная маркировка лимфоузлов (т.е. нарастание сигнала), то для сравнения нет больше необходимости в МРТ-съемках в отсутствии контрастных веществ, и время обследования одного пациента может быть сокращено.

Новые, перфторалкилсодержащие соединения общей формулы I согласно пункту 1 формулы изобретения включают как комплексообразователи, так и металлические комплексы. Соединения общей формулы I с Z¹ в качестве атома водорода обозначают как комплексообразователь, а соединения с, по меньшей мере, одним из возможных заместителей Z¹ в качестве эквивалента иона металла обозначают как комплексы металла.

Соединения общей формулы I согласно изобретению содержат в качестве предпочтительных остатков L следующие:

-СН₂-

-СН₂СН₂-

-(CH₂)_s- S=3-15

-СН₂-O-СН₂СН₂-

-CH₂-(O-CH₂-CH₂-)_t t=2-6

-CH₂-NH-CO-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(С₆Н₁₃)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-СН₂-С₆Н₅)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-

-CH₂-NHCO-(CH₂)₁₀-S-СН₂СН₂-

-CH₂NHCOCH₂-O-CH₂CH₂-

-CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-

-СН₂-С₆Н₄-O-СН₂СН₂-

-СН₂-O-СН₂-С(СН₂-ОСН₂СН₂-С₆F₁₃)₂-СН₂-ОСН₂-СН₂-

-СН₂-O-СН₂-СН(OC₁₀H₂₁)-CH₂-O-CH₂CH₂-

-(CH₂NHCO)₄-СН₂O-СН₂СН₂-

-(CH₂NHCO)₃-СН₂O-СН₂СН₂-

-СН₂-ОСН₂С(CH₂OH)₂-СН₂-O-СН₂СН₂-

-CH₂NHCOCH₂N(С₆Н₅)-SO₂-

-NHCO-CH₂-CH₂-

-NHCO-CH₂-O-CH₂CH₂-

-NH-CO-

-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-

-NH-CO-CH₂-N(С₂Н₅)-SO₂-

-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-

-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-

-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-

-NH-CO-CH₂-N(-СН₂-С₆Н₅)-SO₂-

-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-

-NH-CO-CH₂-

-СН₂-O-С₆Н₄-O-СН₂-СН₂-

-СН₂-С₆Н₄-O-СН₂-СН₂-

-N(C₂H₅)-SO₂-

-N(C₆H₅)-SO₂-

-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-

-N(C₆H₁₃)-SO₂-

-N(C₂H₄OH)-SO₂-

-N(CH₂COOH)-SO₂-

-N(СН₂С₆Н₅)-SO₂-

-N-[CH(CH₂OH)₂]-SO₂-

-N-[CH(CH₂OH)CH(CH₂OH)]-SO₂-

B соответствии с изобретением совершенно особым предпочтением пользуются остатки L соединений, названных в примерах настоящего описания изобретения.

Другие предпочтительные соединения являются таковыми, в которых Х из формулы –c_n-F_2nX означает фтор, а n представляет число 4-15.

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы IX, причем L содержит, по меньшей мере, одну группу –NHCO-, можно получить из соединений общей формулы 14

в которой R³ имеет значение Z¹, значение эквивалента иона металла порядковых чисел 21-19, 39, 42, 44 или 57-83,

М¹ имеет значение L,

путем взаимодействия с соединениями общей формулы 15

в которой R^F имеет указанное выше значение,

М² находится в значении L и

Nu имеет значение нуклеофуга.

В качестве нуклеофуга предпочтительно являются остатки

Cl, F, -OTs, -OMs,

Взаимодействие осуществляют в смеси воды и органических растворителей, таких как изопропанол, этанол, метанол, бутанол, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилацетамид, формамид или дихлорметан. Предпочтительны тройные смеси из воды, изопропанола и дихлорметана.

Взаимодействие проводят в температурном интервале от -10°С до 100°С, предпочтительно в интервале от 0°С до 30°С.

В качестве улавливателя кислоты служат неорганические и органические основания, как, например, триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, их карбонаты или гидрокарбонаты, как, например, гидроокись лития, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, карбонат гидроокиси натрия, карбонат гидроокиси калия.

Соединения общей формулы 15 получают из соединений общей формулы 16

в которой

R^F, M² имеет названное выше значение согласно способам активирования кислоты, которые известны специалисту, как, например, путем взаимодействия кислоты с дициклогексилкарбодиимидом, N-гидроксисукцинимидом/дициклогексилкарбодиимидом, карбонилдиимидазолом, 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолином, дихлоридом щавелевой кислоты или изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты с применением описанных в литературе способов:

* Активирование карбоновых кислот. Обзор в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1-9.

* Активирование с помощью карбодиимидов. R. Schwyzer и H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963).

* E. Wunsch et al., B. 100: 173 (1967).

* Активирование с помощью карбодиимидов/гидроксисукцинимида: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964), а также J. Org. Chem. 53:3583 (1988). Synthesis 453 (1972).

* Ангидридный способ 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин: В. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc., 90: 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 26: 493 (1985) и J.R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (1951).

* Метод имидазолида: B.F. Gisin, R.B. Menifield, D.C. Tosteon, Am. Soc. 91: 2691 (1969).

* Методы хлорида кислоты, тионилхлорид: Helv., 42: 1653 (1959).

* Хлорид оксалила: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).

Соединения общей формулы 16 имеются в продаже (Fluorochem, ABCR) или их получают из соединений общей формулы 17

где М³ имеет значение L и

Q имеет значение кислорода, серы, группы >СО, >N-R³, со связью от атома азота к атому водорода, путем взаимодействия с соединениями общей формулы 18

в которой Hal обозначает Сl, Вr, I, и

R⁴ обозначает Н, метил, этил, трет-бутил, бензил, изопропил, например, согласно C.F. Ward, Soc. 121 1161 (1922), согласно известным специалисту способам, таким как алкилирование спиртов с помощью алкилгалогенидов [Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Sauerstoffverbindungen I (соединения кислорода I), Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern (Методы получения и преобразования простых эфиров), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkyl-halogeniden (Алкилирование спиртов с помощью алкилгалогенидов) S. 24, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylsulfaten (Алкилирование спиртов с помощью алкилсульфатов) S.33] или N-алкилирование сульфонамида с помощью алкилсульфонатов [Houben-Weyl Methoden der Organischen Cheraie (Методы органической химии), XI/2 Stickstoffverbindungen (Соединения азота), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, S. 680; J.E. Rickman and Т. Atkins, Am. Chem. Soc., 96: 2268, 1974, 96: 2268; F. Chavez and A.D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54: 2990].

Для случая, когда Q означает группу >СО, взаимодействие проводят с реактивом Виттига, имеющего структуру

при этом r означает числа 0-16.

Образующаяся при этом двойная связь -СН=СН- может сохраняться в качестве составной части структуры или путем каталитического гидрирования (Pd 5%/С) может быть переведена в группировку –СН₂-СН₂.

Соединения общей формулы 18 имеются в продаже (Fluorochem, ABCR).

В качестве альтернативного варианта соединения формулы I со значением А общей формулы IX могут быть получены из соединений общей формулы 19

в которой R^F, R³ и R⁴ имеют названное выше значение, а

L’ имеет значение L, при необходимости с защищенными гидроксильными или карбоксильными функциями, по мере того, как в случае необходимости имеющиеся защитные группы отщепляют, а полученные таким образом комплексообразователи вводят во взаимодействие с окислами металла или солями металла при комнатной температуре или при повышенной температуре с использованием известных специалисту методов (ЕР 250358, ЕР 255471), а затем при желании замещают имеющиеся ацидные атомы водорода катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислоты.

Соединения общей формулы 19 получают из соединений общей формулы 20 (DO3A или же сложных эфиров)

в которой R⁴ имеет названное выше значение,

путем взаимодействия с соединениями общей формулы 21

в которой R³ имеет значение R¹ при необходимости в защищенной форме или -(CH₂)_m-L’-R^F. причем m равно 0, 1 или 1, a L’ и R^F имеют названное выше значение. Взаимодействие проводится в спиртах, как, например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, простых эфирах, как, например, диоксан, тетрагидрофуран, в диметоксиэфирах, или в воде, или в смесях воды и одного из названных органических растворителей, а также в ацетонитриле, ацетоне, диметилформамиде, диметилацетамиде или диметилсульфоксиде, дихлорметане, дихлорэтане, хлороформе, при температурах в интервале между -10°С и 180°С, предпочтительно при 20°-100°C. Предпочтительно добавление органических или неорганических оснований, как, например, триэтиламина, пиридина, диметиламинопиридина, N-метилформалина, диизопропиламина, гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, или их карбонатов, или гидрокарбонатов, как, например, гидроокиси лития, гидроокиси натрия, гидроокиси калия, карбоната натрия, карбоната калия, гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия. В случае низкокипящих гидроокисей реакция обмена проводится в автоклаве.

Соединения общей формулы 21 имеются в продаже (Fluorochem, ABCR) или их получают из соединений общей формулы 22

путем эпоксидирования с использованием известных специалисту методик, например путем окисления катализованного вольфраматом с помощью H₂O₂ согласно Пауне, циклизации галогенгидринов или путем щелочного окисления Н₂O₂ в присутствии нитрилов.

Особенно пригодной для этой реакции являются 3-хлорпербензойная кислота в дихлорметане при комнатной температуре. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Sauerstoffverbindungen I (Соединения кислорода I), Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung dreigliedriger cyclische Ether (1,2-Epoxide) (Методы получения и преобразования трехчленных цикличных простых эфиров (1,2-эпоксиды)), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965; G.B.Payne and P.H.Williams, J. Org. Chem., 159, 24: 54; Y. Ogata and Y. Samaki, Tetrahedron 1964, 20; 2065; К.В.Sharpless et al., Pure Appl. Chem. 55, 589 (1983).

Соединения общей формулы 22 получают предпочтительно с помощью реакции Виттига или же с помощью вариантов по Хорнеру, Шлоссеру или по Бестману, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1 (Методы органической химии XII/1), Organische Phosphorverbindungen (Органические фосфорные соединения) Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, Phosphoniumsalze (Соли фосфония) S.79, Phosphoniumylide (Фосфониумилиды) S.112, Wittig-Reaktion S. 121: A.W.Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993, Wittig-Reaktion S. 221; Schlosser-Modifikation der Wittig-Reaktion (Модификация Шлоссера реакции Виттига) S.240; Wadsworth-Emnions-Reaktion S.313; Horner Reaktion S.362, взаимодействия илида триарилфосфония

в которой L’ и R^F’ имеют названное выше значение, а Аr - значение арил, в частности фенил, с помощью известных методик (Merck Fluka) или в соответствии с известными специалисту методами, например путем окисления первичных спиртов с помощью хром-триоксида/пиридина, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Sauerstoffverbindungen II (Кислородные соединения II), Teil 1, Aldehyde, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1954, получают представленные общей формулой 20 альдегиды

в которой R³ может быть также и кислородом.

Илиды триарилфосфония 23 получают из соответствующих галогенидов общей формулы 25

в которой Hal, L’ и R^F имеют указанное выше значение, по известным специалисту методикам, например путем нагрева триарилфосфина с алкилгалогенидом, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1 (Методы органической химии XII/1), Organische Phosphorverbindungen (Органические соединения фосфора) Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963 или A.W. Johnson, Yldes and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993. Соединения общей формулы 25 являются коммерческим продуктом (Fluorochem, ABCR, 3М).

Соединения общей формулы 21, в которой R³=Н, предпочтительно получают из соединений общей формулы 17

в которой Q’ имеет значение Q, но не может означать группу >СО,

М³ имеет значение L за исключением прямой связи, а

R^F имеет указанное выше значение,

путем взаимодействия известным специалисту способом синтеза простого эфира или путем сульфонамидного алкилирования с эпигалогенгидрином (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Sauerstoffverbindungen I (Соединения кислорода I), Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ether (Методы получения и преобразования простых эфиров), Georg Тhiemе Verlag, Stuttgart, 1965, Alkylierung von Alkoholen (Алкилирование спиртов), S.24, 33; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), XI/2, Stickstoffverbindungen (Азотные соединения), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, S. 680; J.E.Rickman and T.J.J. Atkins, Am. Chem. Soc. 1974, 96: 2268; F. Chave and A.D. Sherry, 1989, 54: 2990) получают соединение общей формулы 26

с Наl’ в значении Hal, F, -OTs, OMs.

В случае низкокипящих эпоксидов взаимодействие проводят в автоклаве.

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы VIII получают из соединений общей формулы 27

R², R³, R⁴, L’ и R^F имеют названное выше значение, путем отщепления при необходимости друг от друга защитных групп и коплексообразования известным специалисту способом.

Соединения общей формулы 27 получают путем алкилирования соединений общей формулы 20 с соединениями общей формулы 28

в которой Hal, R², R³, R⁴, L’ и R^F имеют названное выше значение,

известным способом, например, как это описано в патенте ЕР 0232751 B1.

Соединения общей формулы 28 получают из соединений общей формулы 29

где L’, R³ и R^F имеют названное выше значение, и активированной галогенкарбоновой кислоты общей формулы 30

с Nu, R² и Hal в названном выше значении по известным специалисту методам амидообразования через активированные карбоновые кислоты (ср. источник информ.11).

Соединения общей формулы 30 могут быть получены из кислот в соответствии с С. Hell, В. 14: 891 (1881); J.Volhard, A 242, 141 (1887); N.Zelinsky, В. 20: 2026, (1887) или из галогенированных кислот в соответствии с методами активирования, как они описываются общей формулой 15.

Соединения общей формулы 29 могут быть получены в соответствии с известными специалисту методиками аминосинтеза [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Stickstoffverbindungen II (Азотные соединения), Amino, 1. Herstellung, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957] легко из коммерческих соединений (Fluorochem, ABCR) общей формулы 31

или 32

например, путем алкилирования соединения 31 с помощью амина PhCH₂NHR³ и последующим снятием защиты аминогруппы с помощью каталитического гидрирования или путем реакции Митсуноби [Н.Ibner и Е.Zbiral, Helv. 59 2100 (1976), А.К.Bose und В.Lal, Tetrahedron Lett. 3973 (1973)] соединения 32 с фталимидом калия и снятием защиты с помощью гидразингидрата.

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы VII получают из соединений общей формулы 33

с L’, R^F и R⁴ в названном выше значении и Y’ в значении Y, при необходимости с защитными группами путем отщепления при необходимости имеющихся защитных групп и путем комплексообразования по известным специалисту методам (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991; EP 0130934, ЕР 0250358).

Соединения общей формулы 33 получают из соединений общей формулы 20 и соединений общей формулы 34

в которой Hal’, L’, R^F имеют названное выше значение, a Y’ представляет радикалы

известным само по себе образом, например, как описано в ЕР 0232751 В1, ЕР 0292689 А2 или в ЕР 0255471 A1.

Получение соединений общей формулы 34 происходит по известным методам, например по Хелл-Волхард-Целинскому, из коммерческих предшественников (ABCR).

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы VI получают из соединений общей формулы 35

в которой L’, R⁴ и R^F имеют указанное выше значение, путем при необходимости отщепления защитных групп и комплексообразования известным способом [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W.Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley &, Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0130934, ЕР 0250358)].

Соединения общей формулы 35 получают путем взаимодействия сложных эфиров α -галогенкарбоновой кислоты или кислот общей формулы 18 с соединениями общей формулы 36

в которой L’ и R^F находятся в названном выше значении, по известным специалисту методикам, как, например, описано в ЕР 0255471 или в US 4885363.

Соединения общей формулы 36 могут быть получены путем отщепления при необходимости имеющихся защитных групп и путем последующего восстановления с помощью диборана в соответствии с известными способами из соединений общей формулы 37

в которой L’, R^F о, q имеют названное выше значение, а

К обозначает защитную группу.

Соединения общей формулы 37 являются доступными благодаря реакции конденсации из активированной, N-защищенной иминодиуксусной кислоты 38 и амина 39:

в которой L’, R^F, о, q, Nu и К имеют названное выше значение. В качестве нуклеофуга пригоден предпочтительно N-гидроксисукцинимид, в качестве защитной группы - бензилоксикарбонильная, трифторацетильная или трет-бутилоксикарбонильная группа.

Соединения общей формулы 38 могут быть получены по известным специалисту способам защиты аминогруппы и активирования карбоновой кислоты [Protective Groups, Aktivierung von Carboxylgruppen, S.11] через защищенную иминодиуксусную кислоту 40.

в которой К обозначает защитную группу, из иминодиуксусной кислоты 41

Альтернативно могут быть получены соединения общей формулы 36 путем в случае необходимости отщепления защитных групп и восстановления с помощью диборана по способу, описанному для формулы 37, из соединений общей формулы 42

Соединения общей формулы 42 могут быть получены путем циклизации втор-соединений 43

в которой L’ и R^F имеют названное выше значение, могут быть получены стандартным способом, например путем взаимодействия с реактивом Мукаияма тозилатом 2-фтор-1-метилпиридиния

[J. Org. Chem. 1994, 59, 415; Synthetic Commununications 1995, 25, 1401] или с азидом сложного дифенилового эфира фосфорной кислоты

[J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 3420; WO 94/15925].

Соединения общей формулы 43 являются доступными путем конденсации активированной кислоты 44

с Nu и К с названным выше значением, с соединением общей формулы 45

в которой L’, R⁴ и R^F имеют указанное выше значение, согласно описанному способу.

Соединения общей формулы 44 получают из имеющегося в продаже триглицина (Bachem, Fluka) 46

путем защиты аминогруппы с последующим активированием кислотной функции по известным специалисту методам для защиты амина и для активирования карбоновой кислоты (ист. инф.12).

Соединения общей формулы 45 могут быть легко получены из соединений формулы 62 путем введения защитной группы R⁴ по известным специалисту методикам, например путем переэтерификации сложного эфира сульфита.

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы II получают из соединений общей формулы 47

с L’, R³, R⁴, R^F и Y’ с названным выше значением, при необходимости путем отщепления защитных групп и комплексообразования известным специалисту образом (Protective Groups, EP 0250358, ЕР 0130934).

В случае, если Y’ в общей формуле 47 означает группу ОН, соединения получают путем взаимодействия соединения 48

с R⁴ с названным выше значением, полученным в соответствии с DE 3633243, с амином общей формулы 29 при уже описанных условиях и последующим отщеплении защитных групп.

Если Y’ в формуле 47 все же является группой

то взаимодействие с бисангидридом DTPA (коммерческий продукт, Merck) 49

осуществляют в аналогичных условиях.

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы III получают из соединений общей формулы 50

в которой L’, R², R³, R⁴ и R^F с названным выше значением, при необходимости путем отщепления защитных групп и комплексообразования известным специалисту образом [Protective Groups, ЕР 0071564, ЕР 0130934, DE-OS 3401052].

Соединения общей формулы 50 получают в соответствии с описанным в J. Org. Chem. 1993, 58: 1151 способом из соединений общей формулы 51

и производных галогенкарбоновой кислоты формулы 52

в которой R⁴ и Hal имеют описанное выше значение. Соединения общей формулы 51 получены путем ацелирования амина общей формулы 29 с активированной N-защищенной аминокислотой общей формулы 53

в которой Nu имеет названное выше значение, а К обозначает защитную группу, как, например, Z, -BOC, FMOC, -СОСF₃, и путем последующего отщепления защитной группы.

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы IV получают из соединений общей формулы 54

в которой L’, R^F и R⁴ имеют названное выше значение, путем в случае необходимости отщепления защитных групп и комплексообразования по известному специалисту методу, как это было уже описано [Protective Groups, EP 0071564, ЕР 0130934, DE-OS 3401052].

Соединения общей формулы 54 можно получить известным способом из галогенированных соединений общей формулы 55

которые могут быть получены в виде коммерческого продукта (Fluorochem, ABCR) путем взаимодействия с гидроксикислотами 56

в которой R⁴ имеет указанное выше значение. Соединения общей формулы 56 могут быть получены известным способом в соответствии с J. Org. Chem. 58, 1151 (1993), из имеющегося в продаже сложного серинового эфира 57 (Bachem, Fluka)

c R⁴ с названным выше значением, и сложных эфиров галогенкарбоновой кислоты 58

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы V получают из соединений общей формулы 59

в которой L’, о, q, R⁴ и R^F имеют названное выше значение, при необходимости путем отщепления защитных групп и путем комплексообразования по известной специалисту методике [Protective Groups, ЕР 0071564, ЕР 0130934, DE-OS 3401052].

Соединения общей формулы 59 могут быть получены известным способом, например, в соответствии с J. Org. Chem. 58, 1151 (1993) путем взаимодействия сложных эфиров галогенкарбоновой кислоты 18

с Hal и R⁴ с названным выше значением и соединения общей формулы 39

в которой L’, о, q и R^F имеют названное выше значение. Соединения общей формулы 39 могут быть получены для случая q=0 из соединений общей формулы 60

с L’, R^F и К с названным выше значением, известным образом [Helv. Chim. Acta, 77: 23 (1994)] путем восстановления с помощью диборана и расщепления защитных групп. Соединения общей формулы 60 получают путем аминолиза активированных соединений общей формулы 61

в которой L’, Nu, R^F и К имеют названное выше значение, с помощью этилендиамина.

Соединения общей формулы 61 получают по известным методикам защитных групп из незащищенной кислоты общей формулы 62

а именно на первой стадии защищается аминогруппа, сопровождающаяся на второй стадии активированием кислотной группы.

Соединения общей формулы 62 получают по методике аминокислотного синтеза [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Методы органической химии), XI/2 Stickstoffverbindungen (Азотные соединения) II und III, II (Аминокислоты); Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1958, Strecker-Reaktion, S. 305; Erlenmeyer-Reaktion, S. 306; Aminolyse von α -Halogencarbonsauren (Аминолиз а-галогенкарбоновых кислот), S. 309] из имеющихся в продаже альдегидов общей формулы

например, по Штрекеру через ацлактон или через циангидрин.

Соединения общей формулы 39 получают для случая о=0 из соединений общей формулы 64

с R^F, L’ и К с названными выше значениями, известным образом путем отщепления защитных групп и восстановления с помощью диборана.

Соединения общей формулы 64 получают путем аминолиза N-защищенных, активированных глицинов 53 с соединениями общей формулы 65

в которой R^F и L’ имеют названные значения.

Соединения общей формулы 65 получают простым способом из соединений общей формулы 61 путем амидообразования с помощью аммиака и путем последующего отщепления защитной группы.

Соединения общей формулы XIII могут быть получены аналогично соединениям общей формулы III путем взаимодействия производных галогенкарбоновой кислоты общей формулы 52 с соединением общей формулы 66

в которой R^F, L’ и R² имеют названные выше значения.

Соединения общей формулы 66 получают путем взаимодействия соединения общей формулы 67

с активированной, N-защищенной аминокислотой общей формулы 53 по аналогии с взаимодействием амина 29 с соединением 53.

Соединения общей формулы 67 могут быть получены путем взаимодействия пиперазина, свободного или при необходимости парциально защищенного, с фторидами или хлоридами перфторалкилсульфоновой кислоты (Сульфонамидное образование из амина и сульфофторида описано в DOS 2118190, DOS 2153270).

Соединения общей формулы XI со значением q, равным 0 или 1, получают аналогично соединениям общей формулы VIII, путем взаимодействия соединения общей формулы 20 с соединениями общей формулы 68

в которой R^F, L’, R² и Hal имеют названные выше значения, или с соединениями общей формулы 68а

в которой R^F, L’, R², p и Hal имеют названные выше значения.

Соединения общей формулы 68 могут быть получены из соединений общей формулы 30 и производных пиперазина общей формулы 67 известным способом.

Соединения общей формулы 68а могут быть получены из соединений общей формулы 67 путем амидного связывания с соединениями общей формулы 68б

Соединения общей формулы XII получают аналогично соединениям общей формулы II, например, путем взаимодействия соединений формулы 49 с производными пиперазина общей формулы 67.

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы Х получают из соединений общей формулы 69

в которой L’, R³, R⁴ и R^F имеют указанное выше значение, a Sg обозначает защитную группу путем при необходимости отщепления защитных групп и комплексообразования известным образом [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0130934, ЕР 0250358)].

Соединения общей формулы 69 получают путем взаимодействия сложных эфиров α -галогенкарбоновой кислоты или кислот общей формулы 18 с соединениями общей формулы 70

с L’, R^F, R³ и Sg имеют названные выше значения согласно известным специалисту методам, как, например, описано в ЕР 0255471 или US 4885363.

Соединения общей формулы 70 могут быть получены путем отщепления при необходимости имеющихся защитных групп и путем последующего восстановления с помощью диборана в соответствии с известными способами из соединений общей формулы 71

в которой L’, R^F, R³ и Sg имеют названное выше значение.

Соединения общей формулы 71 получают путем реакции конденсации из активированного производного иминодиуксусной кислоты общей формулы 72 и диэтилентриамина формулы 73

в которой L’, R^F, R³, Sg и Nu имеют названное выше значение.

В качестве нуклеофуга служит предпочтительно N-гидроксисукцинимид.

Соединения общей формулы 72 получают из соединений общей формулы 74

в которой L’, R^F и Sg имеют названное выше значение, путем активирования карбоновых кислот как это описано выше.

Соединения общей формулы 74 получают путем взаимодействия сложных эфиров α -галогенкарбоновой кислоты или кислот общей формулы 18 с соединениями общей формулы 75

в которой L’, R^F, R³ и Sg имеют названное выше значение,

причем при необходимости имеющиеся сложноэфирные группы омыляются.

Соединения общей формулы 75 получают из соединений общей формулы 76

в которой L’, R^F, R³, Sg и К имеют названное выше значение,

путем отщепления защитной группы К в соответствии с известными способами.

Соединения общей формулы 76 получают из соединений общей формулы 77

в которой L’, R^F, R³ и К имеют названное выше значение,

путем введения защитной группы Sg известным специалисту образом.

Соединения общей формулы 77 получают из соединений общей формулы 78

в которой L’, R^F и К имеют названное выше значение,

в соответствии с известными специалисту методами (Ноuben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), XII 2а, Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1973, s.285 ff, Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden (Взаимодействие магниевоорганических соединений с альдегидами); s. 809 ff, Umsetzung von zinkorganischen Verbindungen mit Aldehyden (Взаимодействие цинкоорганических соединений с альдегидами); Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии) XIII/1, Metallorganische Verbindungen (Металлоорганические соединения), Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1970; S.175 ff, Umsetzung lithiumorganischer Verbindungen mit Aldehiden (Взаимодействие литийорганических соединений с альдегидами) путем взаимодействия с металлоорганическими соединениями, которые можно получить из соединений общей формулы 79

в которой Hal и R³ имеют названное выше значение, такими как соединения магния, лития или цинка.

Соединения общей формулы 79 являются коммерческими продуктами (ABCR, Fluka).

Соединения общей формулы 78 получают из соединений общей формулы 80

в которой L’, R^F и К имеют названное выше значение,

путем восстановления гидрида диизобутилалюминия (Tett. Lett., 1962, 619; Tett. Lett., 1969, 1779; Sythesis, 1975, 617).

Соединения общей формулы 80 получают из соединений общей формулы 45

в которой L’ и R^F имеют указанное выше значение, известным специалисту образом путем введения защитной группы К.

Нейтрализация, по возможности, еще имеющихся свободных карбоксильных групп осуществляется с помощью неорганических оснований (например, гидроксидов, карбонатов или бикарбонатов), например натрия, калия, лития, магния или кальция и/или органических оснований, как, например, первичных, вторичных и третичных аминов, как, например, этаноламина, морфолина, глюкамина, N-метил- и N,N-диметилглюкамина, а также аминокислот, как, например, лизина, аргина и орнитина или амидов первоначально нейтральных или кислых аминокислот.

Для получения нейтральных комплексных соединений можно добавлять, например, к кислым комплексным солям в водном растворе или суспензии достаточное количество основания для достижения нейтральной точки. Полученный раствор может затем быть упарен в вакууме досуха. Часто преимущество состоит в том, что полученные нейтральные соли путем добавления растворителей, смешиваемых с водой, как, например, низших спиртов (метанола, этанол, изопропанол и другие), низших кетонов (ацетон и другие), простых полярных эфиров (тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и другие), осаждают и получают так легко выделяемые и хорошо очищаемые кристаллы. Особенно предпочтительным оказалось добавление желаемого основания уже во время комплексообразования реакционной смеси и вследствие этого экономия одного технологического этапа.

Предметом изобретения являются далее фармацевтические средства, которые содержат, по меньшей мере, одно физиологически приемлемое соединение общей формулы I при необходимости с обычными галеновыми добавками.

Получение фармацевтических средств по изобретению осуществляется известным образом, а именно комплексные соединения согласно изобретению, при необходимости с добавками обычных галеновых добавок, суспендируют или растворяют в водной среде, а затем суспензию или раствор при необходимости стерилизуют. Пригодными добавками являются, например, физиологически приемлемые буферы (как, например, трометамин), добавки комплексообразователей или слабых комплексов (как, например, диэтилентриаминпентауксусная кислота или комплексы Са, относящиеся к металлическим комплексам согласно изобретению), или, если необходимо, электролиты, как, например, хлорид натрия, или, если необходимо, антиоксиданты, как, например, аскорбиновая кислота.

Если для энтерального, или парентерального введения, или для других целей желательны суспензии или растворы средств по изобретению в воде или в физиологическом соляном растворе, то они смешиваются с одним или несколькими традиционными галеновыми вспомогательными веществами [например, метилцеллюлозой, лактозой, маннитом], и/или тензидами [например, лецитинами, Tween® , Myrj® ], и/или ароматическим веществом (веществами) для коррекции вкуса [например, эфирные масла].

В принципе имеется также возможность получать фармацевтические средства без выделения комплексов. В каждом случае должна быть особая тщательность в отношении хелатообразования, так что комплексы согласно изобретению практически свободны от незакомплексованных токсических ионов металла.

Это может быть, например, обеспечено с помощью цветных индикаторов, таких как ксиленовый оранжевый, путем контрольного титрования во время процесса получения. Изобретение относится также к способу получения комплексных соединений и их солей. Для безопасности возможна очистка выделенного комплекса.

Фармацевтические средства согласно изобретению содержат предпочтительно 0,1 мкМоль - 1 Моль/л комплекса и дозируются, как правило, в количествах 0,0001-5 мМоль/кг. Они предназначены для энтерального и парентерального введения. Комплексные соединения согласно изобретению применяются:

1) для ЯМР-диагностики в виде их комплексов с ионами элементов с порядковыми номерами 21-29, 39, 42, 44 и 57-83;

2) для радиодиагностики и радиотерапии в виде их комплексов с радиоизотопами элементов с порядковыми числами 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 и 77.

Средства согласно изобретению соответствуют многообразным требованиям в части пригодности в качестве контрастных веществ для ядерной спинтомографии. Так, они предпочтительно пригодны для улучшения четкости полученного изображения, полученного с помощью ядерной спинтомографии, после орального или парентерального введения за счет повышения интенсивности сигнала. Далее, они проявляют высокую активность, которая необходима для нагрузки организма по возможности малым количеством инородных частиц, и хорошую переносимость, которая необходима для поддержания неинвазивного характера исследований.

Хорошая водорастворимость и малая осмолярность средств по изобретению позволяет получать высококонцентрированные растворы для того, чтобы удержать объемную нагрузку циркуляции в необходимых границах и компенсировать разбавление за счет жидкости организма. Далее, средства по изобретению имеют не только высокую стабильность in vitro, но и поразительно высокую стабильность in vivo, так что освобождение или обмен ионов, которые сами по себе являются ядовитыми, связанных в комплексе в течение времени, когда новые контрастные вещества полностью будут выведены, происходит чрезвычайно медленно.

В общем и целом средства согласно изобретению для использования в качестве ЯМР-диагностика дозируются в количествах от 0,0001-5 мМоль/кг, предпочтительным образом 0,005-0,5 мМоль/кг. Особенно низкие дозировки (ниже 1 мг/кг веса тела) органоспецифических ЯМР-диагностиков используются, например, для обнаружения злокачественных опухолей и инфарктов сердца.

Далее, комплексные соединения по изобретению могут использоваться предпочтительно в качестве реагента чувствительности и в качестве реагента смещения для ЯМР-спектроскопии in vivo.

Средства по изобретению являются пригодными и в качестве радиодиагностических средств благодаря своим благоприятным радиоактивным свойствам и хорошей стабильности содержащихся в них комплексных соединений. Подробности такого применения и дозировка описываются, например, в "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida.

Соединения и средства по изобретению могут использоваться также в позитронно-эмиссионной томографии, в которой используются позитронно-эмиттирующие изотопы, как, например, ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Со и ⁶⁸Ga (Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1983).

Соединения по изобретению являются пригодными для дифференцирования злокачественных и доброкачественных опухолей в области гематоэнцифалического барьера.

Они отличаются тем, что полностью выводятся из организма и, таким образом, являются хорошо переносимыми.

Поскольку вещества по изобретению концентрируются в злокачественных опухолях (отсутствует диффузия в здоровую ткань, но сохраняется высокая пропускающая способность сосудов опухоли), то они могут способствовать лучевой терапии злокачественных опухолей. Она отличается от соответствующей диагностики только количеством и видом используемых изотопов. Целью при этом является разрушение клеток опухоли за счет энергетически обогащенного коротковолнового излучения по возможности с незначительным радиусом действия. Для этого используются взаимодействия содержащихся в комплексах металлов (как, например, железа или гадолиния) с ионизирующими излучениями (например, рентгеновские лучи) или нейтронное излучение. За счет этого эффекта значительно повышается локальная доза излучения на месте, где находится комплекс металлов (например, в злокачественных опухолях). Для того чтобы создать одинаковую дозу излучения в злокачественных тканях, при использовании таких металлических комплексов можно существенно уменьшить лучевую нагрузку здоровых тканей и, тем самым, избежать побочных явлений для пациентов. Конъюгаты металлических комплексов согласно изобретению пригодны поэтому также в качестве радиочувствительного средства при лучевой терапии злокачественных опухолей (например, использование эффектов Мёссбауэра или при терапии, связанной с улавливанием нейтронов). Подходящими β -испускающими ионами являются, например, ⁴⁶Sc, ⁴⁷Se, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga и ⁹⁰Y. Соответствующие, имеющие малое время полураспада α -испускающие ионы - это, например, ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi и ²¹⁴Bi, причем предпочтителен ²¹²Bi. Пригодным ионом, излучающим протоны и электроны, является ¹⁵⁸Gd, который может быть получен из ¹⁵⁸Gd путем улавливания нейтронов.

Если средство по изобретению предназначено для использования в варианте лучевой терапии, предложенном R.L.Mills et al. [Nature Vol.336, (1968), стр.787], то центральный ион должен выводиться из изотопа Мёссбауэра, как, например, ⁵⁷Fe или ¹⁵¹Еu.

При введении средства по изобретению in vivo их можно использовать вместе с соответствующим носителем, как, например, сывороткой или физиологическим раствором поваренной соли, и вместе с другим протеином, как, например, сывороточный альбумин человека. Дозировка зависит при этом от вида циллюлярного нарушения, используемого иона металла и способа формирования изображения.

Средства по изобретению вводятся обычно парентерально, предпочтительно внутривенно. Они могут вводиться также, как уже пояснялось, интравазально или интерстициально/интердермально в зависимости от того, сосуды или ткани тела должны быть обследованы.

Средства по изобретению пригодны в качестве контрастных веществ для рентгеноскопии, причем следует особенно подчеркнуть, что с помощью этих препаратов в процессе биохимических и фармакологических исследований не появляется признаков реакций анафилаксического типа, известных из йодосодержащих контрастных веществ. Особенно ценными они являются благодаря адсорбционным свойствам в области более высоких напряжений в трубке для цифровой субтрактивной техники.

Средства согласно изобретению дозируются при использовании в качестве рентгеновских контрастных средств по аналогии, например, с меглумин-диатриазоатом в количестве от 0,1-5 мМоль/кг, предпочтительно 0,25-1 мМоль/кг.

Таким образом удалось синтезировать новые комплексообразователи, металлические комплексы и соли металлических комплексов, которые открывают новые возможности в диагностической и терапевтической медицине.

Следующие примеры поясняют изобретение.

ПРИМЕР 1

а) Сложный трет-бутиловый эфир N-этил-N-(перфтороктилсульфононил)-аминоуксусной кислоты

20 г (37,94 ммоль) N-этилперфтороктилсульфонамид и 15,73 г (113,8 ммоль) карбоната калия суспендируют в 200 мл ацетона и прикалывают при 60°С 14,80 г (75,87 ммоль) сложного трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Перемешивают три часа при 60°С. Отфильтровывают соль и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон = 10/10/1). После выпаривания фракции, содержащие целевой продукт, кристаллизуют остаток из смеси метанол/этилацетат.

Выход: 21,66 г (89% от теории) воскообразного бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 29,96; Н 2,51; F 50,36; N 2,18; S 5,0

найдено: С 29,81; Н 2,70; F 50,15; N 2,30; S 4,83

б) N-этил-N-(перфтороктилсульфононил)-аминоуксусная кислота

20 г (31,18 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 1а), растворяют в 200 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Упаривание досуха производят в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола/эфира.

Выход готового продукта 17,34 г (95% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 24,63; Н 1,38; F 55,19; N 2,39; S 5,48

найдено: С 24,48; Н 1,50; F 55,01; N 2,17; S 5,59

в) Гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-нонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

10 г (17,09 ммоль) соединения, приведенного в названии из примера 1б), и 1,97 г (18,79 ммоль) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси 50 мл диметилформамида и 50 мл хлороформа. При 0°С добавляют 3,88 г (18,79 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, после чего 3 часа при комнатной температуре. Охлаждают снова до 0°С и добавляют 5,19 г (51,27 ммоль) триэтиламин/50 мл 2-пропанола. После чего добавляют 10,78 г (18,79 ммоль) гадолиниевого комплекса 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (WO 95/17451), растворенного в 50 мл воды, и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200 мл метанол/100 мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью RP-хроматогафии (RP-18 (с обращенной фазой) / Растворитель: градиент из смеси вода/н-пропанол/ацетонитрил).

Выход готового продукта: 16,37 г (78% от теорет.) бесцветного стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 7,1%

Релаксация T₁ (L/ммоль· сек) при 20 МГц, 37°С:

41 (вода)

49 (человеческая плазма)

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 30,58; Н 3,18; F 28,31; Gd 13,78; N 7,37; S 2,81

найдено: С 30,40; Н 3,29; F 28,14; Gd 13,55; N 7,28; S 2,65

г) 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-нонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

10 г (8,76 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 1в), растворяют в смеси из 100 мл воды/100 мл этанола и добавляют 1,73 г (13,71 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Нагревают 8 часов до 80°С. Охлаждают до 0°С и отфильтровывают от выпавшего в осадок оксалата гадолиния. Фильтрат упаривают досуха, а остаток очищают на RP-18 (RP-18/Paстворитель: градиент из смеси вода/изопропанол/ацетонитрил).

Выход готового продукта: 8,96 г (94% от теории) стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 9,3%

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 35,30; Н 3,98; F 32,73; N 8,52; S 3,25;

найдено: С 35,10; Н 4,15; F 32,51; N 8,35; S 3,15.

д) Марганцевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-нонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (в виде соли натрия)

5 г (5,07 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 1 г), растворяют в 100 мл воды и добавляют 0,58 г (5,07 ммоль) карбоната марганца(II). Перемешивают 3 часа при 80°С. Раствор фильтруют, а фильтрат доводят с помощью 1 N едкого натра до значения рН 7,2, после чего высушивают вымораживанием.

Выход готового продукта: 5,87 г (количественный) бесцветного аморфного порошка.

Содержание воды: 8,4%

Релаксация T₁ (L/ммоль· сек) при 20 МГц, 37°С:

2,7 (вода)

4,2 (человеческая плазма)

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 32,81; Н 3,42; F 30,42; Mn 5,17; N 7,92; Na 2,17;

S 3,02;

найдено: С 32,62; Н 3,57; F 30,21; Mn 5,06; N 7,80; Na 2,01;

S 2,90.

е) Комплекс иттербия 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-нонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

К 5 г (5,07 ммоля) соединения, приведенного в названии примера 1 г), в смеси из 100 мл воды/30 мл этанола добавляют 1,33 г (2,53 ммоль) карбоната иттербия и перемешивают 3 часа при 80°С. Раствор фильтруют, а фильтрат упаривают досуха в вакууме.

Выход готового продукта: 6,36 г (количественный) стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 7,8%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 30,11; Н 3,14; F 27,92; N 7,27; S 2,77; Yb 14,96;

найдено: С 30,02; Н 3,27; F 27,80; N 7,10; S 2,68; Yb 14,75.

ж) Комплекс диспрозия 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-нонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

К 5 г (5,07 ммоля) соединения, приведенного в названии примера 1 г), в смеси из 100 мл воды/30 мл этанола добавляют 0,95 г (2,53 ммоль) окиси диспрозия и перемешивают 3 часа при 80°С. Раствор фильтруют, а фильтрат упаривают досуха в вакууме.

Выход готового продукта: 6,35 г (количественный) бесцветного стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 8,5%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 30,39; Н 3,17; F 28,18; N 7,33; S 2,80; Dy 14,18;

найдено: С 30,17; Н 3,25; F 28,03; N 7,21; S 2,65; Dy 14,00.

ПРИМЕР 2

а) Сложный трет-бутиловый эфир 13,13,13,12,12,11,11, 10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-гептадекафтор-3-оксатридекановой кислоты

К смеси из 10 г (21,55 ммоль) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордекан-1-ола и 0,73 г (2,15 ммоль) гидроксисульфата тетрабутиламмония в 100 мл 60%-ного раствора едкого калия/50 мл толуола при сильном перемешивании при 0°С по каплям добавляют 10,51 г (53,9 ммоль) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Перемешивают в течение 1 часа при 0°С. Добавляют 200 мл толуола, водную фазу отделяют и 2 раза экстрагируют - каждый раз 50 мл толуола. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют (Растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон=20/10/1) над силикагелем.

Выход готового продукта: 9,72 г (78% от теории) бесцветного вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 33,23; Н 2,61; F 55,85;

найдено: С 33,09; Н 2,78; F 55,71.

б) 13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-гептадекафтор-3-оксатридекановой кислоты

9,0 г (15,56 ммоль) соединения, указанного в названии примера 2а), растворяют в 180 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Производят упаривание в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола/простого эфира.

Выход готового продукта: 7,80 г (96% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 27,60; Н 1,35; F 61,85;

найдено: С 27,48; Н 1,49; F 61,66.

в) Гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-гептадекафтор-гептадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

7,0 г (13,41 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 2б), и 1,70 г (14,75 ммоль) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 30 мл диметилформамида/20 мл хлороформа. При 0°С добавляют 3,04 г (14,75 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, после чего 3 часа при комнатной температуре. Охлаждают снова до 0°С и добавляют 4,48 г (44,25 ммоль) триэтиламин/50 мл 2-пропанола. После чего добавляют 8,46 г (14,75 ммоль) гадолиниевого комплекса 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7, 10-тетраазациклододекана, растворенного в 40 мл воды, и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 100 мл метанола/30 мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/растворитель: градиент из смеси вода/н-пропанол/ацетонитрил).

Выход готового продукта: 11,8 г (75% от теорет.) бесцветного стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 8,2%

Релаксация T₁ (L/ммоль· сек) при 20 МГц, 37°С:

19 (вода)

33 (человеческая плазма)

Элементный анализ:

рассч.: С 32,32; Н 3,27; F 29,96; Gd 14,59; N 6,50;

найдено: С 32,16; Н 3,42; F 29,78; Gd 14,39; N 6,40.

ПРИМЕР 3

а) 1,2-эпокси-4-окса-1Н,1H,2H,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтортетрадекан

К смеси из 20 г (43,09 ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордекан-1-ола и 0,79 г (2,32 ммоля) гидросульфата тетрабутиламмония в 200 мл 60%-ного раствора едкого калия/100 мл толуола при сильном перемешивании при 10°С по каплям добавляют 7,97 г (86,18 ммоля) эпихлоргидрина и температура реакционного раствора становится не более 20°С. Перемешивают 2 часа при 15°С, а затем по каплям добавляют, как описано выше, 3,99 г (43,09 ммоля) эпихлоргидрина. После этого перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют до 100 мл метил-трет-бутилового эфира и отделяют водную фазу. Ее экстрагируют 2 раза - каждый раз по 50 мл толуола. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/гексан/ацетон=20/10/1).

Выход готового продукта: 19,05 г (85% от теорет.) бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 30,02; Н 1,74; F 62,09;

найдено: С 29,87; Н 1,95; F 61,81.

б) 10-[2-гидрокси-4-окса-1Н,1H,2H,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтортетрадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 12,0 г (34,60 ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4, 7,10-тетраазациклододекана в 50 мл воды добавляют 8,3 г (207,6 ммоля) гидроксида натрия. По каплям добавляют раствор из 18,0 г (34,60 ммоля) соединения, указанного в названии примера 3а), растворенного в 60 мл н-бутанола/60 мл 2-пропанола, а раствор нагревают в течение ночи до 70°С. Упаривают в вакууме досуха, поглощают остаток в 300 мл воды и с помощью 3 N соляной кислоты устанавливают значение рН 3. Затем 2 раза экстрагируют 200 мл н-бутанола. Объединенные бутанольные фазы упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают путем RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/н-бутанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 26,61 г (79% от теорет.)

Содержание воды: 11,0%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 37,42; Н 4,07; F 37,27; N 6,47;

найдено: С 37,25; Н 4,19; F 37,08; N 6,30.

в) Гадолиниевый комплекс 10-[-2-гидрокси-4-окса-1Н,1Н, 2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтортетрадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

10 г (11,54 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 3б), растворяют в смеси из 100 мл воды/50 мл 2-пропанола и добавляют 2,09 г (5,77 ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 3 часа при 80°С. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.

Выход готового продукта: 12,48 г (количественно) стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 5,6%

Релаксация T₁ (L/ммоль· сек) при 20 МГц, 37°С:

15,2 (вода)

27,5 (человеческая плазма)

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 31,77; Н 3,16; F 31,64; Gd 15,40; N 5,49;

найдено: С 31,55; Н 3,30; F 31,49; Gd 15,28; N 5,35.

ПРИМЕР 4

а) 1,2-эпокси-4-окса-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтордодекан

К смеси из 20 г (54,93 ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктан-1-ола и 1,87 г (5,5 ммоля) гидросульфата тетрабутиламмония в 200 мл 60%-ного водного раствора едкого калия/100 мл толуола при сильном перемешивании при 10°С по каплям добавляют к 10,17 г (109,9 ммоля) эпихлоргидрина и температура реакционного раствора становится не более 20°С. Перемешивают 2 часа при 15°С, а затем по каплям добавляют, как описано выше, 5,08 г (54,93 ммоля) эпихлоргидрина. После этого перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 100 мл толуола и 100 мл метил-трет-бутилового эфира и отделяют водную фазу. Ее экстрагируют 2 раза - каждый раз 50 мл толуола. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/гексан/ацетон=20/10/1).

Выход готового продукта: 19,15 г (83% от теории) бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 31,44; Н 2,16; F 58,78;

найдено: С 31,40; Н 2,29; F 58,55.

б) 10-[2-гидрокси-4-окса-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтордодецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 14,84 г (42,84 ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (DО3A) в 70 мл воды добавляют 10,3 г (257,0 ммоля) гидроксида натрия. По каплям добавляют раствор из 18,0 г (42,84 ммоля) соединения, указанного в названии примера 4а), растворенного в 80 мл н-бутанола/60 мл 2-пропанола, а раствор нагревают в течение ночи до 70°С. Упаривают в вакууме досуха, поглощают остаток в 300 мл воды и с помощью 3N соляной кислоты устанавливают значение рН 3. Затем 2 раза экстрагируют 200 мл н-бутанола. Объединенные бутанольные фазы упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают путем RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/н-бутанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 27,4 г (75% от теорет.) стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 10,1%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 39,17; Н 4,60; F 32,22; N 7,31;

найдено: С 39,05; Н 4,85; F 32,05; N 7,19.

в) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4-окса-1Н,1Н,2Н, 3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтордодецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

10 г (13,04 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 4б), растворяют в смеси из 100 мл воды/50 мл 2-пропанола и добавляют 2,36 г (6,52 ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 3 часа при 80°С. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.

Выход готового продукта: 12,77 г (количественно) стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 6,1%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 32,61; Н 3,50; F 26,82; Gd 17,08; N 6,08;

найдено: С 32,43; Н 3,69; F 26,67; Gd 16,85; N 5,91.

ПРИМЕР 5

а) Трет-бутиловый эфир 9,9,9,8,8,7,7,6,6-нонафтор-3-оксанонановой кислоты

К смеси из 20 г (75,73 ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфторгексан-1-ола и 2,57 г (7,57 ммоля) гидросульфата тетрабутиламмония в 300 мл 60%-ного водного раствора едкого калия/200 мл толуола при сильном перемешивании при 0°С по каплям добавляют к 29,54 г (151,5 ммоля) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты. После этого перемешивают при температуре 0°С в течение одного часа. Добавляют 100 мл толуола, отделяют водную фазу и ее экстрагируют 2 раза - каждый раз 50 мл толуола. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон=20/10/1).

Выход готового продукта: 21,48 г (75% от теории) бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 38,11; Н 4,00; F 45,21;

найдено: С 37,95; Н 4,18; F 45,03.

б) 9,9,9,8,8,7,7,6,6-нонафтор-3-оксанонановая кислота

20 г (52,88 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 5а), растворяют в 300 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха. Остаток из гексана/простого эфира перекристаллизовывают.

Выход годного продукта: 14,82 г (87% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 29,83; Н 2,19; F 53,08;

найдено: С 29,71; Н 2,40; F 52,90.

в) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,13-нонафтортридецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

7,41 г (23,01 ммоля) соединения с названием примера 5б) и 2,91 г (25,31 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 40 мл диметилформамида/20 мл хлороформа. При 0°С добавляют 5,22 г (25,31 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, после этого 3 часа при комнатной температуре. Снова охлаждают до 0°С, добавляют 6,98 г (69 ммоль) триэтиламина/30 мл 2-пропанола. После этого добавляют 13,2 г (23,01 ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 40 мл воды, и 3 часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха. Поглощают остаток в смеси из 200 мл метанола/50 мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель, применяемый в хроматографии: градиент из воды/н-пропанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 15,20 г (71% от теор.) бесцветного стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 5,7%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 34,21; Н 4,02; F 19,48; Gd 17,91; N 7,98;

найдено: С 34,09; Н 4,18; F 19,31; Gd 17,74; N 7,87.

ПРИМЕР 6

a) N-(2-аминоэтил)амид-N-этил-N-(перфтороктилсульфонил)-аминоуксусной кислоты

15 г (25,63 ммоля) соединения, указанного в названии примера 1б), и 3,24 г (28,19 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в 80 мл диметилформамида и при 0°С добавляют 5,82 г (28,19 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. Перемешивают 1 час при 0°С, а после этого 2 часа при комнатной температуре. Производят фильтрацию от выпавшей в осадок дициклогексилмочевины, а фильтрат в течение 30 минут добавляют в раствор из 46,21 г (768,9 ммоль) этилендиамина в 300 мл дихлорметана. Перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Добавляют 1000 мл H₂O и отделяют органическую фазу. Ее промывают 2 раза, каждый раз по 500 мл, водой, затем высушивают над сульфатом магния и упаривают досуха в вакууме. Очистка осуществляется с помощью хроматографии на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/2-пропанол=15/1).

Выход готового продукта: 11,79 г (75% от теории) бесцветного, воскообразного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 27,42; Н 2,30; F 52,66; N 4,57; S 5,23;

найдено: С 27,20; Н 2,41; F 52,48; N 4,38; S 5,10.

б) N-[2-(бромацетил)-аминоэтил]-амид-N-этил-N-(перфтор-октилсульфонил)-аминоуксусной кислоты

10 г (16,3 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 6а) и 2,02 г (20 ммоль) триэтиламина растворяют в 40 мл дихлорметана. При -10°С в течение 30 мин по каплям добавляют 3,29 г (16,3 ммоля) бромацетилбромида и перемешивают 2 часа при 0°С. Раствор выливают в 300 мл 1 N соляной кислоты и хорошо перемешивают. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/ацетон=20/1).

Выход готового продукта: 11,1 г (91% от теории) легкого желтоватого цвета воскообразного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 25,68; Н 2,02; Вr 10,68; F 43,16; N 5,62; S 4,29;

найдено: С 25,47; Н 2,18; Br 10,45; F 43,29; N 5,47; S 4,10.

в) 10-[2-Оксо-3-аза-6-аза-7-оксо-9-аза-9-(перфтороктилсульфонил)-ундецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 10 г (13,36 ммоль) соединения, указанного в названии примера 6б), в 180 мл метанола добавляют 4,63 г (13,36 ммоль) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (DO3A) и 18,5 г (133,6 ммоль) карбоната калия. Кипятят 12 ч с обратным холодильником. Неорганические соли отфильтровываются, а фильтрат упаривается досуха. Остаток поглощается в 100 мл воды, его кислотность устанавливается с помощью 5 N соляной кислоты на значение рН 3. Проводят экстракцию 2 раза - каждый раз с помощью 150 мл н-бутанола. Объединенные органические фазы упариваются в вакууме досуха, а остаток очищается посредством RP-хроматографии (RP-18/растворитель, градиент из воды/н-бутанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта 10,43 г (67% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 13,0%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 35,55; Н 3,98; F 31,86; N 9,67; S 3,16;

найдено: С 35,37; Н 3,75; F 31,64; N 9,78; S 3,25.

г) Комплекс гадолиния 10-[2-Oксо-3-аза-6-аза-7-оксо-9-аза-9-(перфтороктилсульфонил)-ундецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

10 г (9,86 ммоль) соединения, указанного в названии примера 6а), растворяются в смеси из 50 мл воды/20 мл этанола и 1,79 г (4,93 ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 4 часа при 80°С. Раствор фильтруют и в вакууме упаривают досуха.

Выход готового продукта: 14,4 г (количественно).

Содержание воды: 7,1%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 30,85; Н 3,19; F 27,65; Gd 13,46; N 8,39; S 2,75;

найдено: С 30,64; Н 3,35; F 27,58; Gd 13,29; N 8,28; S 2,65.

ПРИМЕР 7

а) Сложный эфир 1H,1Н,2Н,2Н-перфтордекан-1-ол-п-толуол-сульфоновой кислоты

К 30 г (64,64 ммоля) 1Н, 1Н, 2Н,2Н-перфтордекан-1-ола в 300 мл дихлорметана и 10,12 г (100 ммоль) триэтиламина добавляют при 0°С 12,57 г (65,93 ммоля) хлорида п-толуолсульфоновой кислоты. Перемешивают 2 часа при 0°С, после чего перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Раствор выливают в 500 мл холодной 2 N соляной кислоты и усиленно перемешивают. Органическую фазу перемешивают, высушивают над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из небольшого количества метанола.

Выход готового продукта: 39,97 (95% от теории) бесцветного кристаллического порошка.

Элементный анализ:

рассч.: С 33,02; Н 1,7; F 52,2; S 5,1;

найдено: С 32,8; Н 1,93; F 52,04; S 5,05.

б) 10-[(1-гидроксиметил-1-карбокси)-метил]-1,4,7-трис-(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К раствору из 20 г (57,78 ммоль) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (DO3А), 31,21 г (780 ммоля) гидроокиси натрия и 2 г (12 ммоля) йодида калия в 100 мл диметилформамида добавляют 37,2 г (173,4 ммоля) 2-хлор-3-бензилоксипропановой кислоты и перемешивают 3 дня при 60°С. Упаривают досуха, а остаток упаривают в 300 мл воды. После этого с помощью 3 N соляной кислоты устанавливают кислотность рН 3 и производят экстракцию 2 раза, каждый раз по 250 мл дихлорметана. Для водной фазы дают 4 г палладиевого катализатора (10% Pd/C) и гидрируют 5 часов при 60°С. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/2-пропанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 5,92 г (21% от теории по отношению DO3A) бесцветного стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 11,1%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 47,00; Н 6,96; N 12,90;

найдено: С 46,81; Н 6,78; N 12,99.

в) 10-[1-гидроксиметил-1-(метоксикарбонил)-метил]-1,4,7-трис(метоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 200 мл метанола по каплям добавляют при 0°С 9,53 г (80 ммоль) тионилхлорида. После этого добавляют 5,8 г (13,35 ммоль) соединения, которое указано в названии примера 7б), и перемешивают 1 час при 0°С. Затем нагревают 6 часов до температуры 60°С. Упаривают досуха, поглощают остаток в 150 мл метиленхлорида и экстрагируют 3 раза - каждый раз 200 мл 8%-ного водного раствора соды. Органическая фаза высушивается и упаривается досуха. Получают 6,09 г (93% от теории) целевого соединения в виде слегка желтого масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 51,42; Н 7,81; N 11,42;

найдено: С 51,20; Н 7,95; N 11,28.

г) 10-[1-метоксикарбонил)-3-окса-1H,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецил]-1,4,7-трис(метоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 6 г (12,23 ммоль) соединения, указанного в названии примера 7в), в 40 мл диметилформамида добавляют 0,44 г (14,68 ммоль) гидрида натрия (80%-ная суспензия в минеральном масле) и перемешивают 30 мин при -10°С. Затем добавляют 8,32 г (13,45 ммоль) соединения, указанного в названии примера 7а), и перемешивают 8 часов при комнатной температуре. Осторожно добавляют 400 мл ледяной воды и два раза экстрагируют - каждый раз по 300 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные фазы этилового эфира уксусной кислоты промывают насыщенным водным раствором поваренной соли и высушивают над сульфатом магния. Упаривают в вакууме досуха и хроматографируют остаток на силикагеле (расворитель: дихлорметан/метанол=20/1).

Выход готового продукта: 7,68 г (67% от теор.) вязкого желтого масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 39,75; Н 4,41; F 34,48; N 5,98;

найдено: С 39,58; Н 4,60; F 34,27; N 5,75.

д) 10-[1-карбокси-3-окса-1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

7,5 г (8,01 ммоль) соединения, приведенного в названии из примера 7г), суспендируют в смеси из 50 мл воды/30 мл этанола, а затем добавляют 3,84 (96 ммоль) гидроокиси натрия. Кипятят в течение ночи с обратным холодильником. Охлаждают до комнатной температуры и с помощью 3 N соляной кислоты устанавливают рН 3. Упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из смеси вода/н-бутанол/ацетонитрил).

Выход готового продукта: 6,84 г (87% от теорет.) стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 10,3%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 36,83; Н 3,78; F 36,68; N 6,36;

найдено: С 36,67; Н 3,90; F 36,49; N 6,25.

е) Комплекс гадолиния 10-[1-карбокси-3-окса-1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (в виде соли натрия)

6 г (6,81 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 7д), суспендируют в 80 мл воды и добавляют 1,23 г (3,4 ммоль) окиси гадолиния. Нагревают 3 часа до температуры 90°С. Охлаждают до комнатной температуры и с помощью 2 N едкого натра устанавливают кислотность, равную рН 7,2. Раствор фильтруется, а затем высушивается вымораживанием.

Выход готового продукта: 7,83 г (количественно) бесцветный, порошок в виде хлопьев.

Содержание воды: 8,1%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 30,69; Н 2,77; F 30,56; Gd 14,88; N 5,30; Na 2,18;

найдено: С 30,48; Н 2,85; F 30,37; Gd 14,69; N 5,17; Na 1,95.

ПРИМЕР 8

а) 2Н,2Н-перфтороктанал

30 г (82,4 ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктан-1-ола растворяют в 500 мл дихлорметана и добавляют 17,76 г (82,4 ммоля) хлорохромата пиридиния. Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтруют через короткую колонку, наполненную окисью алюминия (нейтральной), фильтрат упаривают досуха, а остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/гексан/ацетон=10/10/1).

Выход готового продукта: 26,55 г (89% от теор.) воскообразного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 26,54; Н 0,84; F 68,21;

найдено: С 26,47; Н 1,05; F 68,10.

б) 2-амино-2Н,3Н,3Н-перфторнонановая кислота (в виде гидрохлорида)

7,04 г (143,6 ммоль) цианида натрия и 8,45 г (158 ммоль) хлорида аммония растворяют в 30 мл воды. К этому раствору добавляют 40 мл этанола и 26 г (71,8 ммоля) соединения, указанного в названии примера 8а). Нагревают 2 часа до температуры 45°С. Добавляют 300 мл воды и 3 раза экстрагируют, каждый раз 200 мл воды. Объединенные бензольные фазы три раза промывают водой, каждый раз 200 мл, а органические фазы упаривают досуха в вакууме. Остаток поглощают в 100 мл 6 N водной соляной кислоты/50 мл метанола и 2 часа нагревают при обратном холодильнике. Упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из малого количества 2-пропанол/метил-трет-бутиловый эфир.

Выход готового продукта: 11,15 г кристаллического твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 24,37; Н 1,59; Сl 7,99; F 55,68; N 3,16;

найдено: С 24,15; Н 1,72; Cl 7,65; F 55,51; N 3,05.

в) 2-[(N-бензилоксикарбонил)-триглицидил]-амино-2Н,3Н,3Н-перфторнонановая кислота

8,37 г (24,8 ммоль) N-бензилоксикарбонилтриглицина и 3,14 г (27,28 ммоль) N-гидроксисукцинимида растворяют в 80 мл диметилформамида и при 0°С добавляют 5,63 г (27,28 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. Перемешивают 1 час при 0°С, а затем 2 часа при комнатной температуре. Охлаждают до 0°С, добавляют 7,53 г (74,4 ммоля) триэтиламина и 11 г (24,8 ммоля) соединения, приведенного в названии примера 8б), и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха, поглощают остаток в 300 мл 5%-ной водной лимонной кислоты и экстрагируют 3 раза, каждый раз 200 мл этилового эфира уксусной кислоты и хорошо перемешивают. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель:дихлорметан/н-пропанол=20/1).

Выход готового продукта: 11,83 г (67% от теории) бесцветного, твердого вещества в виде чешуек.

Элементный анализ:

рассч.: С 38,78; Н 2,97; F 34,67; N 7,86;

найдено: С 38,59; Н 2,85; F 34,48; N 7,91.

г) 2-[триглицидил]-амино-2Н,3Н,3Н-перфторнонановая кислота

11,5 г (16,14 ммоля) соединения, приведенного в названии примера 8в), растворяют в 200 мл 2-пропанола и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10% Pd/C). Гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают от катализатора, а фильтрат упаривают досуха.

Выход готового продукта: 9,33 г (количественный) бесцветного твердого продукта.

Элементный анализ:

рассч.: С 31,15; Н 2,61; F 42,71; N 9,69;

найдено: С 31,29; Н 2,80; F 42,53; N 9,48.

д) 2-(1Н,1H-перфторгептил)-1,4,7,10-терааза-3,6,9,12-тетраоксоциклододекан

9,2 г (15,91 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 8в), растворяют в 1000 мл диметилформамида и добавляют 3,93 г (15,91 ммоля) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидроквинолина. Перемешивают 3 дня при комнатной температуре. Упаривают досуха, а остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/2-пропанол=20/1).

Выход готового продукта: 4,54 г (51% от теории) воскообразного твердого продукта.

Элементный анализ:

рассч.: С 32,16; Н 2,34; F 44,08; N 10,00;

найдено: С 32,05; Н 2,47; F 43,87; N 9,89.

е) 2-(1Н,lH-перфторгептил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (в виде тетрагидрохлорида)

К 4,4 г (7,85 ммоля) соединения, приведенного в названии примера 8д), добавляют 200 мл раствора комплекса 1 М-боран-тетрагидрофуран и кипятят 2 дна с использованием обратного холодильника. Упаривают досуха в вакууме, а остаток поглощают в 50 мл конц. соляной кислоты. Добавляют 100 мл этанола и кипятят 8 часов с использованием обратного холодильника. Упаривают досуха в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из этанола.

Выход готового продукта: 4,75 г (93% от теории) бесцветного кристаллического порошка.

Элементный анализ:

рассч.: С 27,71; Н 3,88; Сl 21,81; F 37,99; N 8,62;

найдено: С 27,65; Н 3,95; Cl 21,40; F 37,69; N 8,41.

ж) 2-(1Н,1H-перфторгептил)-1,4,7,10-тетра(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

4,6 г (7,07 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 8е), и 4,0 г (42,4 ммоль) хлоруксусной кислоты раствряют в 40 мл воды, а значение рН устанавливают путем добавления 30%-ного водного раствора едкого калия равным рН 10. Нагревают 8 часов до температуры 70°С и при этом удерживают значение рН между 8 и 10 (путем добавления 30%-ного водного раствора едкого калия). Раствор охлаждается до комнатной температуры с помощью конц. соляной кислоты, кислотность его устанавливается равной рН 2 и производится упаривание досуха. Поглощают остаток в 150 мл метанола, соли отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/2-пропанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 5,03 г (87% от теор.) стеклообразного твердого материала.

Содержание воды: 10,1%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 37,51; Н 3,97; F 33,53; N 7,61;

найдено: С 37,35; Н 4,12; F 33,40; N 7,45.

з) Комплекс гадолиния 2-(1Н,1H-перфторгептил)-1,4,7,10-тетра(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (в виде соли натрия)

4,5 г (6,11 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 8ж), суспендируют в 100 мл воды и добавляют 1,107 г (3,05 ммоль) окиси гадолиния. Нагревают 3 часа до температуры 90°С. Охлаждают до комнатной температуры и с помощью раствора 2 N едкого натра устанавливают значение рН 7,2. Раствор фильтруют, а затем высушивают вымораживанием.

Выход готового продукта: 6,03 г (количественно) бесцветного порошка.

Содержание воды: 7,5%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 30,23; Н 2,87; F 27,03; Gd 17,21; N 6,13; Na 2,52;

найдено: С 30,10; Н 3,05; F 26,81; Gd 17,15; N 5,95; Na 2,30.

ПРИМЕР 9

а) 10-[2-гидрокси-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н-перфторнонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тераазациклододекан

К 15 г (43,3 ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана в 50 мл воды добавляют 13,85 г (346,4 ммоль) гидроокиси натрия. Добавляют по каплям раствор из 27,68 г (64,95 ммоль) 1,2-эпокси-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н-перфторнонана, растворенного в 50 мл н-бутанола/50 мл 2-пропанола, и раствор нагревают в течение ночи до температуры 80°С. Упаривают в вакууме досуха, остаток поглощают в 200 мл воды и кислотность устанавливают с помощью 3 N соляной кислоты, равной рН 3. После этого 2 раза экстрагируют 200 мл н-бутанола. Объединенные бутанольные фазы упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/н-бутанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 30,34 г (78% от теории) стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 13,7%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 37,32; Н 4,04; F 36,89; N 7,25;

найдено: С 37,15; Н 4,21; F 36,70; N 7,19.

б) Комплексгадолиния 10-[2-гидрокси-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н-перфторнонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тераазациклододекан

10 г (12,94 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 9а), растворяют в 100 мл воды/50 мл этанола и добавляют 2,34 г (6,47 ммоля) окиси гадолиния. Перемешивают 3 часа при 80°С. Раствор фильтруют и упаривают в вакууме досуха.

Выход готового продукта: 13,16 г (количественно) бесцветного стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 9,1%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 31,11; Н 3,05; F 30,75; Gd 16,97; N 6,05;

найдено: С 31,01; Н 3,19; F 30,55; Gd 16,71; N 5,88.

ПРИМЕР 10

а) 9Н,9Н,10Н,11Н,12Н,12Н-перфторэйкоз-10-ен

24,77 г (52,26 ммоль) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил-1-йодида и 13,71 г (52,26 ммоля) трифенилфосфина нагревают в 500 мл ацетона при перемешивании до 70°С. Будучи вначале прозрачным, раствор быстро приобретает молочную мутность и осаждается бесцветная соль фосфония. Соль фосфония отфильтровывают, высушивают в вакууме при температуре 40°С.

Выход готового продукта: 38,9 г (89% от теории).

Эта соль фосфония без очистки используется непосредственно в последующей стадии: к полученной выше соли фосфиния, 38,9 г (46,5 ммоль) в 250 мл дихлорметана добавляют 5,22 г (46,5 ммоль) трет-бутилата калия, 0,20 г (0,75 ммоль) 18-крон-6 и 19,54 г (42,28 ммоль) 2Н,2Н-перфтордеканала и перемешивают 10 часов при комнатной температуре. Упаривают досуха, а остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/н-гексан/диэтиловый эфир=10/20/1).

Выход готового продукта: 30,3 г (65% от теории в расчете на используемый йодид) бесцветного воскообразного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 26,92; Н 0,68; F 72,40;

найдено: С 26,81; Н 0,79; F 72,20.

б) 10,11-эпокси-9Н,9Н,10Н,11Н,12Н,12Н-перфторэйкозан

К 25 г (28,02 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 10а), растворенного в 250 мл дихлорметана, добавляют при 0°С 10,47 г (36,42 ммоль) 3-хлорпероксибензойной кислоты (приблизительно 60%-ной) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 300 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия и хорошо перемешивают. Органическая фаза отделяется, высушивается над сульфатом натрия и упаривается в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: н-гексан/дихлорметан/диэтиловый эфир=10/10/1).

Выход готового продукта: 24,17 (95% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 26,45; Н 0,67; F 71,12;

найдено: С 26,25; Н 0,88; F 71,35.

в) 10-[1-(1Н,1Н-перфторнонил)-2-гидрокси-1Н,2Н,3Н,3Н-перфторундецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 7,63 г (22,02 ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)1,4,7,10-тетраазациклододекана в 35 мл воды добавляют 7,04 г (0,176 ммоля) гидроокиси натрия. Для этого по каплям добавляют раствор из 20 г (22,02 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 10б), растворенного в 50 мл в смеси н-бутанола/40 мл 2-пропанола, и раствор нагревают в течение ночи до 120°С в автоклаве. Производят упаривание досуха в вакууме, остаток поглощают в 200 мл воды, а кислотность устанавливают с помощью 3 N соляной кислоты на значение рН 3. После этого 2 раза экстрагируют 300 мл н-бутанола. Объединенные бутанольные фазы упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/н-бутанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 9,79 г (31% от теории) бесцветного стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 12,5%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 32,55; Н 2,57; F 51,49; N 4,47;

найдено: С 32,38; Н 2,75; F 51,29; N 4,28.

г) Комплекс гадолиния 10-[1-(1H,1H-перфторнонил)-2-гидрокси-1H,2Н,3Н,3Н-перфторундецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

8 г (6,38 ммоль) соединения, указанного в названии примера 10в), растворяют в 50 мл воды/40 мл этанола/20 мл хлороформа и добавляют 1,16 г (3,19 ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 4 часа при 90°С в автоклаве. Раствор фильтруют и упаривают в вакууме досуха.

Выход готового продукта: 9,47 г (количественно) стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 5,2%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 28,99; Н 2,07; F 45,85; Gd 11,16; N 3,98;

найдено: С 28,81; Н 2,19; F 45,71; Gd 11,03; N 4,03.

ПРИМЕР 11

а) 7Н,7Н,8Н,9Н,10Н,10Н-перфторгексадек-8-ен

18,7 г (50 ммоль) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктил-1-йодида и 13,11 г (50 ммоль) трифенил фосфина нагревают в 400 мл ацетона при перемешивании до 70°С. Прозрачный раствор быстро приобретает молочную мутность и выделяется бесцветная соль фосфония. Соль фосфония отфильтровывают, высушивают в вакууме при температуре 40°С.

Выход готового продукта: 28,95 г (91% от теории).

Эта соль фосфония без очистки используется непосредственно в следующей реакции: к полученной выше соли фосфония, 28,95 г (45,5 ммоль) в 200 мл дихлорметана добавляют 5,05 г (45,5 ммоль) трет-бутилата калия, 0,20 г (0,75 ммоль) 18-крон-6 и 14,98 г (41,36 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 8а), и перемешивают 10 часов при комнатной температуре. Упаривают досуха, а остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/н-гексан/диэтиливый эфир=10/20/1).

Выход готового продукта: 19,65 г (61% от теории) бесцветного воскообразного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 22,38; Н 0,94; F 76,69;

найдено: С 22,20; Н 0,99; F 76,51.

б) 8,9-эпокси-7Н,7Н,8Н,9Н,10Н,10Н-перфторгексадекан

К 19 г (29,5 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 11а), растворенного в 200 мл дихлорметана, добавляют при 0°С 11,03 г (38,35 ммоль) 3-хлорпероксибензойной кислоты (приблизительно 60%-ной) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 300 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия и хорошо перемешивают. Органическая фаза отделяется, высушивается над сульфатом натрия и упаривается в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: н-гексан/дихлорметан/диэтиловый эфир=10/10/1).

Выход готового продукта: 19,43 г (93% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 27,14; Н 0,85; F 69,75;

найдено: С 27,01; Н 0,97; F 69,60.

в) 10-[1-(1Н,1Н-перфторгептил)-2-гидрокси-1Н,2Н,3Н,3Н-перфторнонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 9,3 г (26,83 ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,1,10-тетраазациклододекана в 50 мл воды добавляют 8,59 г (214,6 ммоля) гидроокиси натрия. Для этого по каплям добавляют раствор из 19 г (26,83 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 11б), растворенного в смеси 70 мл н-бутанола/60 мл 2-пропанола, а раствор нагревают в течение ночи до 120°С в автоклаве. Производят упаривание досуха в вакууме, остаток поглощают в 200 мл воды, а кислотность устанавливают с помощью 3 N соляной кислоты на значение рН 3. После этого 2 раза экстрагируют 300 мл н-бутанола. Объединенные бутанольные фазы упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/н-бутанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 9,4 г (29% от теории) стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 12,7%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 34,17; Н 3,06; F 46,84; N 5,31;

найдено: С 33,98; Н 3,18; F 46,65; N 5,20.

г) Комплекс гадолиния 10-[1-(1H,1H-перфторгептил)-2-гидрокси-1H,2Н,3Н,3Н-перфторнонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

9 г (8,53 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 11в), растворяют в смеси из 60 мл воды/40 мл этанола/30 мл хлороформа и добавляют 1,54 г (4,27 ммоля) окиси гадолиния. Перемешивают 4 часа при 90°С в автоклаве. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.

Выход готового продукта: 11,45 г (количественно) бесцветного, стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 10,2%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 29,81; Н 2,42; F 40,86; Gd 13,01; N 4,63;

найдено: С 29,60; Н 2,60; F 40,63; Gd 12,84; N 4,51.

ПРИМЕР 12

а) 7,12-диокса-5Н,5Н,6Н,6Н,8Н,8Н,9Н,10Н,11Н,11Н,13Н,13Н,14Н,14Н-перфтороктадек-9-ен

30 г (91,74 ммоль) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфторгексил-1-бромида растворяют в 100 мл толуола, затем добавляют 3,23 г (36,7 ммоль) цис-1,4-бутендиола и 1 г (2,95 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония. Производят охлаждение до 0°С и добавляют 16 г (400 ммоль) гидроокиси натрия в виде тонкодисперсного порошка. Затем производят перемешивание в течение 1 часа при 0°С и в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают твердое вещество, дважды промывают фильтрат, каждый раз 200 мл воды, высушивают органическую фазу над сульфатом магния и затем упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/н-гексан/ацетон=15/15/1).

Выход готового продукта: 11,71 г (55% от теории в расчете на диол) воскообразного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 33,12; Н 2,43; F 58,93;

найдено: С 33,05; Н 2,61; F 5,73.

б) 9,10-эпокси-7,12-диокса-5Н,5Н,6Н,6Н,8Н,8Н,9Н,10Н,11Н,11H,13H,13H,14H,14Н-перфтороктадекан

К 11 г (18,96 ммоль) соединения, произведенного в названии примера 12а), растворенным в 100 мл дихлорметана, добавляют при 0°С 7,08 г (24,64 ммоль) 3-хлорпербензойной кислоты (приблизительно 60%-ной) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 150 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия и хорошо перемешивают. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируется на силикагеле (Растворитель: н-гексан/дихлорметан/диэтиловый эфир=10/10/1).

Выход готового продукта: 10,74 г (95% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 32,23; Н 2,37; F 57,35;

найдено: С 32,13; Н 2,51; F 57,20.

в) 10-[1-(2-окса-1Н,1H,3Н,3Н,4Н,4Н-перфтороктил)-2-гидрокси-4-окса-1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтордецил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 6,1 г (17,61 ммоль) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана в 40 мл воды добавляют 5,63 г (141 ммоля) гидроокиси натрия. По каплям добавляют раствор из 10,5 г (17,61 ммоля) соединения, приведенного в названии примера 12б), растворенным в 50 мл н-бутанола/40 мл 2-пропанола, и нагревают раствор в течение ночи до 120°С в автоклаве. В вакууме упаривают досуха, поглощают остаток в 200 мл воды и устанавливают кислотность с помощью 3 N соляной кислоты рН 3. Затем 2 раза экстрагируют, каждый раз 300 мл, н-бутанолом. Объединенные бутанольные фазы упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/н-бутанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 4,96 г (27% от теории) бесцветного стекловидного твердого вещества.

Содержание воды: 9,7%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 38,27; Н 4,17; F 36,32; N 5,95;

найдено: С 38,12; Н 4,20; F 36,20; N 5,81.

г) Комплекс гадолиния 10-[1-(2-окса-1Н,1H,3H,3H,4H,4H-перфтороктил)-2-гидрокси-4-окса-1Н,2Н,3H,3H,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтордецил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

4,7 г (5 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 12б), растворяют в смеси из 30 мл воды/30 мл этанола/20 мл хлороформа и добавляют 0,90 г (2,5 ммоля) окиси гадолиния. Перемешивают 3,5 часа при 90°С в автоклаве. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.

Выход готового продукта: 5,89 г (количественно) бесцветного стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 7,1%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 32,88; Н 3,31; F 31,21; Gd 14,35; N 5,11;

найдено: С 32,67; Н 3,45; F 31,04; Gd 14,18; N 5,02.

ПРИМЕР 13

а) 1-фенил-2,6-диокса-1H,1H,3H,3H,4Н,5Н,5Н,7Н,7Н,8Н,8Н-перфторгексадекан-4-ол

К 7,14 г (39,2 ммоль) глицерин-1-монобензилового эфира и 25 г (43,55 ммоль) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил-1-йодид в 100 мл толуола добавляют 1 г (2,94 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония и 15,6 г (390 ммоль) гидроокиси натрия в виде тонкодисперсного порошка. Перемешивают 24 часа при комнатной температуре. От твердого вещества отделяют органическую фазу и промывают дважды, каждый раз 5%-ной водной соляной кислоты. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: н-гексан/ацетон=15/1).

Выход готового продукта: 19,95 г (81% от теории) бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 38,23; Н 2,73; F 51,40;

найдено: С 38,10; Н 2,89; F 51,25.

б) 1-фенил-4-(децилокси)-2,6-диокса-1H,1Н,3Н,3Н,4Н,5Н, 5Н,7Н,7Н,8Н,8Н-перфторгексадекан

К 19,5 г (31,03 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 13а), растворенных в 100 мл диметилформамида, порциями добавляют 1,12 г (37,24 ммоля) гидрида натрия (80%-ная суспензия в минеральном масле) и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. После чего добавляют 8,24 г (37,24 ммоль) н-децилбормида и перемешивают в течение ночи при 50°С. Добавляют 150 мл ледяной воды и 2 раза экстрагируют, каждый раз по 150 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают 2 раза - каждый раз 150 мл воды, высушивают над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: н-гексан/ацетон=20/1).

Выход готового продукта: 22,66 г (95% от теории) воскообразного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 46,88; Н 4,85; F 42,02;

найдено: С 46,64; Н 4,97; F 41,87.

в) 2-(децилокси)-4-окса-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтортетрадекан-1-ол

20 г (26,02 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 13б), растворяют в 200 мл изопропанола и добавляют 3 г катализатора палладия (10% Pd/C). Гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха в вакууме.

Выход готового продукта: 17,65 г (количественно) бесцветного твердого материала.

Элементный анализ:

рассч.: С 40,72; Н 4,61; F 47,60;

найдено: С 40,55; Н 4,76; F 47,43.

г) 1,2-эпокси-4-окса-6-(децилокси)-8-окса-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,7Н,7Н,9Н,9Н,10Н,10Н-перфтороктадекан

К смеси из 17 г (25,06 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 13в), и 2 г (5,89 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония в 300 мл 60%-ного водного раствора едкого калия/100 мл толуола при сильном перемешивании при 10°С по каплям добавляют к 9,25 г (100 ммоля) эпихлоргидрина и следят за тем, чтобы температура реакционного раствора не превышала 20°С. Перемешивают при температуре 15°С в течение двух часов, а затем по каплям добавляют, как описано выше, 4,63 г (50 ммоль) эпихлоргидрина. После этого перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 100 мл толуола и метил-трет-бутилового эфира и отделяют водную фазу. Ее экстрагируют 2 раза - каждый раз 100 мл толуола. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/гексан/ацетон=20/10/1).

Выход готового продукта: 14,91 г (81% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 42,51; Н 4,80; F 43,97;

найдено: С 42,37; Н 4,96; F 43,68.

д) 10-[2-гидрокси-4,8-диокса-6-(децилокси)-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,7Н,7Н,9Н,9Н,10Н,10Н-перфтороктадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 6,6 г (19,06 ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан в 60 мл воды добавляют 6,11 г (152,8 ммоль) гидроокиси натрия. Сюда же по каплям добавляют раствор из 14 г (19,06 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 13 г), растворенного в 80 мл н-бутанола/40 мл 2-пропанола и нагревают раствор в течение ночи до 80°С в автоклаве. Производят упаривание в вакууме досуха, поглощают остаток в 200 мл воды и устанавливают кислотность с помощью 3 N соляной кислоты на значение, равное рН 3. Затем дважды экстрагируют 300 мл н-бутанола. Объединенные бутанольные фазы упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/н-бутанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 17,88 г (76% от теории) стекловидного твердого вещества.

Содержание воды: 12,5%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 44,49; Н 5,60; F 29,91; N 5,19;

найдено: С 44,31; Н 5,75; F 29,70; N 5,03.

е) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4,8-диокса-6-(децилокси)-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,7Н,7Н,9Н,9Н,10Н,10Н-перфтороктадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

10 г (9,26 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 13д), растворяют в 30 мл воды/100 мл этанола/30 мл хлороформа и добавляют 1,68 г (4,63 ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 3,5 часа при температуре 90°С в автоклаве. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.

Выход готового продукта: 12,39 г (количественно) бесцветного, стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 7,8%.

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 38,93; Н 4,66; F 26,17; Gd 12,74; N 4,54;

найдено: С 38,71; Н 4,82; F 26,01; Gd 12,55; N 4,38.

ПРИМЕР 14

а) 1-фенил-2-окса-4,4,4-трис(2-окса-1Н,1Н,3Н,3Н,4Н,4Н-перфтордецил)-бутан

К 4,24 г (18,74 ммоль) монобензилового эфира пентаэритрита и 40 г (93,7 ммоль) 1Н, 1Н, 2Н, 2Н-перфтороктил-1-бромида в 150 мл толуола добавляют 2 г (5,89 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония и 22,48 г (562 ммоль) тонкодисперсного порошка гидроокиси натрия. Затем производят перемешивание в течение 24 часов при комнатной температуре. От твердого вещества отделяют органическую фазу и промывают два раза - каждый раз 5%-ной водной соляной кислотой. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: н-гексан/ацетон=25/1).

Выход готового продукта: 14,45 г (61% от теории по отношению к бензиловому эфиру) бесцветного, воскообразного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 34,19; Н 2,15; F 58,59;

найдено: С 34,02; Н 2,31; F 58,41.

б) 2,2,2-трис(2-окса-1Н,1H,3Н,3Н,4Н,4Н-перфтордецил)-этан-1-ол

14 г (11,07 ммоля) соединения, приведенного в названии примера 14а), растворяют в 100 мл изопропанола/100 мл тетрагидрофурана и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10% Pd/C). Гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха в вакууме.

Выход готового продукта: 13 г (количественный) бесцветного твердого продукта.

Элементный анализ:

рассч.: С 29,66; Н 1,80; F 63,09;

найдено: С 29,45; Н 1,97; F 62,91.

в) 1,2-эпокси-4-окса-6,6,6-трис(2-окса-1Н,1Н,3Н,3Н,4Н,4Н-перфтордецил)-гексан

К смеси из 12,5 г (10,64 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 14б), и 1 г (2,95 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония в 150 мл 60%-ного водного раствора едкого калия/50 мл толуола при сильном перемешивании при 10°С по каплям добавляют 3,94 г (42,57 ммоля) эпихлоргидрина и следят за тем, чтобы температура реакционного раствора не превышала 20°С. Перемешивают при температуре 15°С в течение двух часов, а затем по каплям добавляют, как описано выше, 1,97 г (21,29 ммоль) эпихлоргидрина. После этого перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 100 мл толуола и 100 мл метил-трет-бутилового эфира и отделяют водную фазу. Ее экстрагируют 2 раза - каждый раз 50 мл толуола. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/гексан/ацетон=20/10/1).

Выход готового продукта: 8,12 г (62% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 31,24; Н 2,05; F 60,22;

найдено: С 31,09; Н 2,19; F 60,10.

г) 10-[2-гидрокси-4-окса-6,6,6-трис(2-окса-1Н,1Н,3Н,3Н,4Н,4Н-перфтордецил)-гексил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 2,25 г (6,50 ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана в 30 мл воды добавляют 2,08 г (52 ммоля) гидроокиси натрия. Для этого по каплям добавляют раствор из 8,0 г (6,50 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 14в), растворенного в смеси из 50 мл н-бутанола/30 мл 2-пропанола, и раствор нагревают в течение ночи до 100°С в автоклаве. Производят упаривание досуха в вакууме, остаток поглощают в 200 мл воды, а кислотность устанавливают с помощью 3 N соляной кислоты на значение рН 3. После этого 2 раза экстрагируют 100 мл н-бутанола. Объединенные бутанольные фазы упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/н-бутанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 7,79 г (67% от теории) бесцветного стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 11,9%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 35,06; Н 3,20; F 47,02; N 3,56;

найдено: С 34,90; Н 3,38; F 46,86; N 3,47.

д) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4-окса-6,6,6-трис(2-окса-1Н,1Н,3Н,3Н,4Н,4Н-перфтордецил)гексил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

7 г (4,44 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 14 г), растворяют в 30 мл воды/50 мл этанола/50 мл хлороформа и добавляют 0,80 г (2,22 ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 5 часов при температуре 90°С в автоклаве. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.

Выход готового продукта: 8,34 г (количественно) бесцветного, стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 8,1%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 31,94; Н 2,74; F 42,83; Gd 9,09; N 3,24;

найдено: С 31,74; Н 2,91; F 42,67; Gd 8,85; N 3,15.

ПРИМЕР 15

а) 1,7-бис[ацетил-(2-(N-этил-N-перфтороктилсульфониламино)]-1,4,7-триазагептан

20 г (34,17 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 1б), и 4,33 г (37,59 ммоль) N-гидроксисукцинимида растворяют в 150 мл диметилформамида. При 0°С добавляют 7,76 г (37,59 ммоля) дициклогексилкарбоксидиимида и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Отфильтровывают дициклогексилмочевину и прикалывают фильтрат к раствору из 1,76 г (17,09 ммоль) диэтилентриамина и 13,83 г (136,7 ммоль) триэтиламина в 200 мл диметилформамида при комнатной температуре. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха, а остаток поглощают в 200 мл 5%-ного водного содового раствора. Экстрагируют 2 раза - каждый раз 150 мл дихлорметана, высушивают объединенные органические фазы над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/2-пропанол=20/1).

Выход готового продукта: 16,5 г (78% от теории) воскообразного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 27,17; Н 2,04; F 52,19; N 5,66; S 5,18;

найдено: С 27,03; Н 2,17; F 52,04; N 5,49; S 5,07.

б) 4-(3-карбоксипропаноил)-1,7-бис-{ацетил-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфониламино)]}-1,4,7-триазагептан

К 16 г (12,93 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 15а), растворенных в 100 мл метиленхлорида, добавляют 3,92 г (38,78 ммоля) триэтиламина, и раствор охлаждают до 0°С. После чего добавляют 2,59 г (25,86 ммоль) ангидрида янтарной кислоты и перемешивают в течение 3 часов при 0°С, в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 200 мл 5%-ной водной соляной кислоты и хорошо встряхивают. Органическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом магния. Упаривают в вакууме досуха и остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/2-пропанол=15/1).

Выход готового продукта: 15,74 г (91% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 28,73; Н 2,19; F 48,29; N 5,24; S 4,79;

найдено: С 28,58; Н 2,40; F 48,17; N 5,17; S 4,65.

в) 10-[7-гидрокси-5-аза-4-оксооктановая кислота-N,N-бис(3-аза-4-оксо-6-аза-6-(перфтороктилсульфонил)-октил)-амид]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

15 г (11,21 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 15б), и 1,42 г (12,33 ммоль) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 80 мл диметилформамида/30 мл хлороформа. При 0°С добавляют 2,54 г (12,33 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, затем 3 часа при комнатной температуре. Снова охлаждают до 0°С и добавляют 4,05 (40 моль) триэтиламина/50 мл 2-пропанола. После этого добавляют 7,07 г (12,33 ммоль) комплекса гадолиния 10-[2-гидрокси-3-аминопропил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 30 мл воды, и 3 часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, а остаток поглощают в смеси из 100 мл метанола/50 мл хлороформа и фильтруют от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают путем RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/н-пропанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 17,76 г (78% от теории) бесцветного стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 6,8%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 31,08; Н 3,03; F 34,12; Gd 8,31; N 7,40; S 3,39;

найдено: С 30,89; Н 3,15; F 34,01; Gd 8,14; N 7,25; S 3,24.

ПРИМЕР 16

Комплекс гадолиния 1, 4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(2-гидрокси-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-гептадекафтор-4,7,10,13,16-пентаоксагексакозан)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

а) 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-гептадекафтор-3,6,9,12-тетраоксадокозан-1-ол

Смесь из 20 г (32,35 ммоль) 1-п-толуолсульфонилокси-1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордекан [см. пример 7а], 1 г гидросульфата тетрабутиламмония, 62,83 г (323,5 ммоля) тетраэтиленгликоля, 300 мл дихлорметана и 100 мл 50%-ного раствора едкого натра интенсивно перемешивается приблизительно при температуре 5°С в течение 24 часа. Затем производят разбавление 200 мл дихлорметана, отделяют фазы и промывают фазу дихлорметана водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 18,5 г желаемого указанного в названии соединения в виде светло-желтого масла.

б) 1,2-эпокси-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-гептадекафтор-4,7,10,13,16-пентаоксагексакозан

Смесь из 17 г (26,5 ммоль) 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-гептадекафтор-3,6,9,12-тетраоксадокозан-1-ола

0,5 г гидросульфата тетрабутиламмония, 2,94 г эпихлоргидрина, 200 мл дихлорметана и 50 мл 50%-ного раствора едкого натра интенсивно перемешиваются при комнатной температуре в течение 8 часов. Отделяют фазы, встряхивают водные фазы в 100 мл дихлорметана, объединенные органические фазы встряхивают с 50 мл воды, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью гексана/5 -50% этилацетата и получают 12,92 г указанного в названии соединения в виде масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 36,22; Н 3,62; F 46,62;

найдено: С 36,00; Н 3,78; F 46,20.

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(2-гидрокси-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-гептадекафтор-4,7,10,13,16-пентаоксагексакозан)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К раствору 6 г (17,3 ммоль) 1,4,7-(трискарбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 4 г гидроокиси натрия в 30 мл воды добавляют раствор 12,05 г (17,3 ммоль) 1,2-эпокси-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-гептадекафтор-4,7,10,13,16-пентаоксагексакозан в 50 мл тетрагидрофурана. Производят перемешивание в течение ночи при 70°С, затем упаривают в вакууме, поглощают остаток 150 мл воды и устанавливают кислотность с помощью 6 N соляной кислоты, равной рН 3, многократно экстрагируют с помощью н-бутанола. Объединенные экстракты упаривают в вакууме, а остаток очищают путем хроматографии на RP-18 с помощью градиента из воды/н-бутанола/ацетонитрила. Получают 13,71 г целевого соединения в виде желтоватого вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 40,31; Н 4,93; F 30,97; N 5,37;

найдено: С 40,08; Н 5,21; F 30,77; N 5,29.

г) Комплекс гадолиния 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(2-гидрокси-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-гептадекафтор-4,7,10,13,16-пентаоксагексакозан)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

Смешивают смесь из 5 г (4,79 ммоль) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(2-гидрокси-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-гептадекафтор-4,7,10,13,16-пентаоксагексанозан)-1,4,7,10-тетраазациклододекана, 50 мл воды и 30 мл этанола с 869 мг (2,397 ммоль) окиси гадолиния и нагревают 5 часов при обратном холодильнике. Горячий раствор фильтруют, упаривают в вакууме. Получают 5,60 г соединения, приведенного в названии, в качестве стеклообразного твердого вещества с содержанием воды=4,1%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 35,12; Н 4,04; F 26,98; Gd 13,14; N 4,68;

найдено: С 34,90; Н 4,38; F 26,70; Gd 13,10; N 4,62.

ПРИМЕР 17

Комплекс гадолиния 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(4-аза-2-гидрокси-26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20,19,19-гептадекафтор-5-оксо-16-тиагексакозил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

а) 22,22,22,21,21,20,20,19,19,18,18,17,17,16,15,15-гептадекафтор-12-тиадокозановая кислота

Смешивают раствор из 10 г (37,71 ммоль) 11-бромундекановой кислоты в 150 мл дихлорметана с 11,43 г триэтиламина и 18,11 г (37,71 ммоль) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецилмеркаптана и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор экстрагируют многократно с помощью 2 N соляной кислоты, промывают раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 21,5 г соединения, приведенного в названии, в виде желтого масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 37,96; Н 3,79; F 48,61; S 4,83;

найдено: С 38,30; Н 4,01; F 48,40; S 5,20.

б) Комплекс гадолиния 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(4-аза-2-гидрокси-26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20,19,19-гептадекафтор-5-оксо-16-тиагексакозил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

5 г (7,52 ммоль) соединения, указанного в названии примера 17а), и 0,95 г N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 25 мл диметилформамида и 15 мл хлороформа. При 0°С добавляют 1,71 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, затем 3 часа при комнатной температуре. Затем снова охлаждают до 0°С и смешивают с 3 мл триэтиламина и 20 мл н-пропанола. После этого добавляют 4,75 г (8,27 ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис-(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 25 мл воды, и перемешивают 3 часа при 20°С. Упаривают досуха, остаток поглощают в смеси из 55 мл метанола и 20 мл хлороформа и фильтруют от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают путем хроматографии на RP-18 с помощью градиента из воды/н-бутанола/ацетонитрила. Получают 6,15 г соединения, приведенного в названии, в виде стеклообразного твердого вещества с содержанием воды=2,3%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 37,41; Н 4,38; F 26,47; Gd 12,89; N 5,74; S 2,63;

найдено: С 37,08; Н 4,60; F 26,30; Gd 12,68; N 5,91; S 2,49.

ПРИМЕР 18

Комплекс гадолиния 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[1-(1,2-дигидроксиэтил)-3-окса-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафтор]ундекан-1,4,7,10-тетраазациклододекана

а) 1-п-толуолсульфонилокси-1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктан

К раствору 25 г (68,7 ммоль) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктан-1-ола в 300 мл дихлорметана при 0° C добавляют 20 мл пиридина и при перемешивании порциями добавляют 13,49 г (70,76 ммоль) п-хлорида толуолсульфоновой кислоты. Производят перемешивание еще 3 часа при 0°С, при комнатной температуре в вакууме вытягивают дихлорметан. Оставшийся раствор пиридина смешивают с ледяной водой, причем в осадок выпадает целевой продукт. Остаток растворяют в дихлорметане, раствор промывают водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью гексана/5-40% этилацетата. Получают 29,2 г соединения, указанного в названии, в виде пены.

Элементный анализ:

рассч.: С 34,76; Н 2,14; F 47,65; S 6,19;

найдено: С 34,98; Н 2,38; F 47,39; S 6,42.

б) 1,4,7-трис(бензилоксикарбонил)-10-[1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафтор-3-окса]-ундекан-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 7,33 г (10 ммоль) 1,4,7-трис(бензилоксикарбонил)-10-[2-гидрокси-1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)]-этил-1,4,7,10-тетраазациклододекана [J. Mag. Res. Imag. 5:7-10, (1955)], растворенного в 100 мл дихлорметана, добавляют поочередно 20 мл 50%-ного раствора едкого натра, 0,5 г гидросульфата тетрабутиламмония и 5,18 г (10 ммоль) 1-п-толуолсульфонилокси-1H,1Н,2Н,2Н-перфтороктана [см. пример 18а)] и интенсивно перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Фазы разделяют, органическую фазу промывают многократно водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью дихлорметана/1-10% этанола. Получают 8,02 г соединения, указанного в названии, в виде вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 53,01; Н 5,02; F 23,19; N 5,26;

найдено: С 53,30; Н 5,39; F 23,01; N 5,40.

в) 1-[1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафтор-3-окса]-ундекан-1,4,7,10-тетраазациклододекан

Раствор 7 г (6,57 ммоль) 1,4,7-трис(бензилоксикарбонил)-10-[1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафтор-3-окса]-ундекан-1,4,7,10-тетраазациклододекана в 100 мл изопропилового спирта смешивают с 0,7 г палладия на угле (10%-ном) и встряхивают 3 часа в атмосфере водорода. Производят отфильтровку от катализатора и упаривают раствор в вакууме. Получают 4,20 г соединения, указанного в названии, в виде стеклообразной пены.

Элементный анализ:

рассч.: С 41,70; Н 5,32; F 37,28; N 8,46;

найдено: С 41,61; Н 5,57; F 37,10; N 8,59.

г) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[1-(1,2-дигидроксиэтил)-3-окса-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафтор]-ундекан-1,4,7,10-тетраазациклододекан

Растворяют 3,36 г (24,15 ммоль) бромуксусной кислоты в 50 мл воды и смешивают с 6 N едкого натра до достижения рН 7. При 40°С при перемешивании одновременно по каплям добавляют раствор 4 г (6,04 ммоль) 1-[1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафтор-3-окса]-ундекан-1,4,1,10-тетраазациклододекана, растворенного в 20 мл изопропилового спирта, и столько 6 N едкого натра, что значение рН удерживается на уровне 9-10. После этого смешивают с полуконцентрированной соляной кислотой до получения значения рН 1 и продолжают перемешивать следующие 3 часа при 60°С. Охлаждают до комнатной температуры и раствор экстрагируют много раз с помощью н-бутанола. Органический экстракт упаривают, а остаток очищается посредством хроматографии на RF-18 с помощью градиента из воды/н-бутанола/ацетонитрила. Получают 3,85 г соединения, указанного в названии, в виде желтого масла с содержанием воды=3,9%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 39,20; Н 4,68; F 31,00; N 7,03;

найдено: С 39,08; Н 4,98; F 30,72; N 7,29.

д) Комплекс гадолиния 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[1-(1,2-дигидроксиэтил)-3-окса-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафтор]-ундекан-1,4,7,10-тетраазациклододекана

Смешивают смесь из 1,59 г (2 ммоль) 1,4,7-трис-(карбоксилатометил)-10-[1-(1,2-дигидроксиэтил)-3-окса-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафтор]ундекан-1,4,7,10-тетраазациклододекана, 25 мл воды и 15 мл этанола с 363 мг (1 ммоль) окиси гадолиния и нагревают 5 часов с обратным холодильником. Горячий раствор фильтруют, упаривают в вакууме и получают 1,85 г соединения, указанного в названии, в виде стекловидного твердого вещества с содержанием воды=4,2%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 32,84; Н 3,60; F 25,98; Gd 16,54; N 5,89;

найдено: С 32,53; Н 3,71; F 25,72; Gd 16,39; N 5,93.

ПРИМЕР 19

Комплекс гадолиния 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{2-гидрокси-4-окса-4-[4-(2Н,2Н,3Н,3Н-1-оксаперфторундек-1-ил)]-фенил}-бут-1-ил-1,4,7,10-тетраазациклододекана

а) 1-гидрокси-4-(2Н,2Н,3Н,3Н-1-оксаперфторундек-1-ил)-бензол

5 г (45,41 ммоль) гидрохинона смешивают со 100 мл ацетона и при перемешивании по очереди смешивают с 13,8 г карбоната калия и 14,04 г (22,7 ммоль) 1-п-толуолсульфонилокси-1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордекана [см. пример 7а)]. Нагревают 6 часов с обратным холодильником, затем упаривают в вакууме, разбавляют 200 мл воды, с помощью лимонной кислоты устанавливают рН 3 и экстрагируют несколько раз с помощью дихлорметана. Органический экстракт высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью гексана/5-30% этилацетата. Получают 8,20 г целевого соединения, указанного в названии, в виде вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 34,55; Н 1,63; F 58,07;

найдено: С 34,31; Н 1,79; F 58,01.

б) 1-(3,4-эпокси-1-оксабут-1-ил)-4-(2Н,2Н,3Н,3Н-1-оксаперфторундек-1-ил)-бензол

Смесь из 8 г (14,38 ммоль) 1-гидрокси-4-(2Н,2Н,3Н,3Н-1-оксаперфторундек-1-ил)-бензола, 0,4 г гидросульфата тетрабутиламмония, 1,60 г (17,26 ммоль) эпихлоргидрина, 150 мл дихлдорметана и 30 мл 50%-ного раствора едкого натра интенсивно перемешивают 30 минут в ледяной бане, затем интенсивно перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Отделяют фазы, промывают органическую фазу водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью гексана/5-30% этилацетата и получают 6,60 г соединения, указанного в названии, в виде вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 37,27; Н 2,41; F 52,75;

найдено: С 37,10; Н 2,66; F 52,80.

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{2-гидрокси-4-окса-4-[4-(2Н,2Н,3Н,3Н-1-оксаперфторундек-1-ил)]-фенил}-бут-1-ил-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К раствору 3,46 г (10 ммоль) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 2,5 г гидроокиси натрия в 25 мл воды добавляют раствор 6,12 г (10 ммоль) 1-(3,4-эпокси-1-оксабут-1-ил)-4-(2Н,2Н,3Н,3Н-1-оксаперфторундек-1-ил)-бензола в 25 мл тетрагидрофурана и нагревают 24 часа с обратным холодильником, после чего упаривают в вакууме, растворяют остаток в 100 мл воды, с помощью 6 N соляной кислоты устанавливают значение рН 3 и многократно экстрагируют с помощью н-бутанола. Объединенные экстракты упаривают в вакууме. Остаток очищается посредством хроматографии на RP-18 с помощью градиента из воды/н-бутанола/ацетонитрила. Получают 6,71 г соединения, указанного в названии, в виде вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 41,35; Н 4,10; F 33,69; N 5,84;

найдено: С 41,58; Н 4,38; F 33,50; N 5,91.

г) Комплекс гадолиния 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{2-гидрокси-4-окса-4-[4-(2Н,2Н,3Н,3Н-1-оксаперфторундек-1-ил)]-фенил}-бут-1-ил-1,4,7,10-тетраазациклододекана

Смешивают смесь из 4,79 г (5 ммоль) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{2-гидрокси-4-окса-4-[4-(2Н,2Н,3Н,3Н-1-оксаперфторундек-1-ил)]-фенил}-бут-1-ил-1,4,7,10-тетраазациклододекана, 50 мл воды и 30 мл этанола с 906 мг (2,5 ммоль) окиси гадолиния и нагревают 5 часов с обратным холодильником. Горячий раствор фильтруют и упаривают в вакууме. Получают 5,50 г соединения, приведенного в названии, в качестве стекловидного твердого вещества с содержанием воды 4,9%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 35,62; Н 3,26; F 29,02; Gd. 14,13; N 5,03;

найдено: С 35,40; Н 3,50; F 28,81; Gd 14,01; N 5,18.

ПРИМЕР 20

Комплекс гадолиния, соль динатрия 3,9-бис(карбоксиметил)-6-[(1-карбокси)-1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н,-3-оксаперфтортридецил]-3,6,9-триазаундекандикислоты

а) Сложный бензиловый эфир N-трет-бутоксикарбонилсерин-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-простого эфира

В растворе из 2,953 г (10 ммоль) сложного N-трет-бутилоксикарбонилсеринбензилового эфира (в продаже Bachem) в 30 мл сухого диметилформамида частично вводят 300 мг (10 ммоль) гидрида натрия (80% в масле). После последующего растворения производят смешивание с 6,072 г (10 ммоль) тозилата, полученного в соответствии с примером 7а). Перемешивают 12 часов при комнатной температуре. После этого выливают в 500 мл ледяной воды, поглощают продукт в дихлорметане, промывают органический раствор водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле. В качестве растворителя служит смесь из дихлорметана с увеличивающейся добавкой метанола. Соединение, приведенное в названии, получают в виде сиропа. Выход готового продукта: 5,902 г (79,6% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 40,50; Н 3,26; F 43,56; N 1,89;

найдено: С 40,64; Н 3,37; F 43,49; N 1,83.

б) Бензиловый сложный эфир серин-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-простого эфира (в виде соли трифторуксусной кислоты)

В 50 мл смеси из трифторуксусной кислоты и дихлорметана в соотношении 2:1 растворяют 7,414 г (10 ммоль) полученного в соответствии с примером 20а) N-защищенного соединения и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее упаривают досуха и удаляют остатки трифторуксусной кислоты путем содистилляции с помощью этанола. Выделяют соединение, приведенное в названии, в виде соли трифторуксусной кислоты.

Выход готового продукта: 7,418 г (98,2% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 34,98; Н 2,27; F 50,30; N 1,85;

найдено: С 34,89; Н 2,31; F 50,39; N 1,80.

в) Сложный ди(трет-бутил)эфир 3,9-бис(трет-бутоксикарбонилметил)-6-[(1-бензилоксикарбонил)-1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)-3,6,9-триазаундекандикислоты

В смесь из 10 мл ацетонитрила и 20 мл фосфатного буфера, имеющего значение рН 8,0, добавляют 3,777 г (5 ммоль) полученного в соответствии с 20б) трифторацетата амина и 3,523 г (10 ммоль) N,N-бис(трет-бутоксикарбонилметил)-2-(бромэтил)-амина и 2 часа интенсивно перемешивают при комнатной температуре. После этого отделяют буферную фазу, экстрагируют ее 10 мл ацетонитрила и добавляют ее к органической фазе. После добавления 20 мл свежего буферного раствора перемешивают еще 20 часов при комнатной температуре. Отделяют органическую фазу, упаривают ее и распределяют остаток между 100 мл фосфатного буферного раствора (рН 8,0) и 100 мл эфира уксусной кислоты. Органическую фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Соединение, указанное в названии, очищают хроматографией на силикагеле. В качестве растворителя служит смесь дихлорметана с увеличивающейся добавкой метанола. Соединение, приведенное в названии, получают в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 3,162 г (53,4% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 48,69; Н 5,62; F 27,28; N 3,55;

найдено: С 48,82; Н 5,72; F 27,37; N 3,50.

г) 3,9-бис(карбоксиметил)-6-[(1-карбокси)-1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил]-3,6,9-триазаундекандикислота

В смесь из 25 мл трифторуксусной кислоты/дихлорметана в соотношении 2:1 добавляют 5,920 г (5 ммоль) соединения, полученного по 20в). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, упаривают досуха, поглощают остаток в 100 мл с помощью 3 N соляной кислоты, нагревают 3 часа с обратным холодильником, затем упаривают в вакууме досуха и поглощают в 160 мл смеси из воды, этанола и хлороформа (10:5:1). Путем добавления ионообменника IRA-67 (ОН^--форма) в растворе устанавливают постоянное значение рН (равное 3). Быстро производят отсасывание и получают соединение, указанное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 3,080 г (71,3% от теории).

Содержание воды: 11,3%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 34,53; Н 3,25; F 37,15; N 4,83;

найдено: С 34,41; Н 3,32; F 37,29; N 4,90.

д) Комплекс гадолиния, динатриевая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6-[(1-карбокси)-1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил]-3,6,9-триазаундекандикислоты

В смесь из 60 мл дистиллированной воды и 30 мл этанола добавляют 2,941 г (3,0 ммоль, рассчитанных на 11,3% содержания воды) полученной в пункте 20 г) кислоты. При перемешивании и нагреве до 50°С добавляют по частям 543,8 мг (1,5 ммоля) окиси гадолиния. После окончания добавления перемешивают до образования раствора. После этого устанавливают значение рН раствора 7,2 путем добавления едкого натра. Затем раствор упаривается, причем наблюдается сильное вспенивание. Остаток содистиллируется дистиллированной водой. Получают соединение, указанное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 3,489 г (количественный).

Содержание воды: 8,2%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 28,12; Н 2,17; F 30,25; Gd 14,73; N 3,94; Na 4,31;

найдено: С 28,25; Н 2,26; F 30,40; Gd 14,85; N 3,99; Na 4,38.

ПРИМЕР 21

Комплекс гадолиния, мононатриевая соль 3,6,9-трис-(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислоты-моно-N-{этил-2-амино-[карбоксиметиламино-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)]-амида

а) 3,6,9-трис-(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислоты-моно-N-{этил-2-амино-[карбоксиметиламино-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)]}-амида

В 200 мл смеси из диметилформамида и дихлорметана в соотношении 4:1 суспендируют 17,87 г (50 ммоль) бисангидрида диэтилентриаминпентауксусной кислоты и порционно смешивают при сильном перемешивании со смесью из 3,137 г (5 ммоль) N-(2-аминоэтил)-амида [N-(2-аминоэтил)-N-перфтороктилсульфонил]-аминоуксусной кислоты и 6,50 г (64,2 ммоля) триэтиламина. 5 часов перемешивают, упаривают досуха, смешивают с 300 мл ледяной воды, устанавливают значение рН исходной смеси с помощью 3 N соляной кислоты равным приблизительно 3. Экстрагируют два раза, каждый раз по 200 мл н-бутанола, объединяют органические растворы и упаривают. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле RP-18. В качестве растворителя служат вода и тетрагидрофуран. Получают соединение, приведенное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 2,722 г (54,3% от теории).

Содержание воды: 9,7%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 33,54; Н 3,52; F 32,21; N 8,38; S 3,20;

найдено: С 33,65; Н 3,60; F 32,14; N 8,51; S 3,29.

б) Комплекс гадолиния, мононатриевая соль 3,6,9-трис-(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислоты-моно-N-{этил-2-амино-[карбонилметиламино-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)]-амида

В 90 мл смеси из дистиллированной воды и этанола (2:1) добавляют 3,259 г (3 ммоль, рассчитанного на 9,7% воды) соединения, полученного под пунктом 21а). При перемешивании по частям добавляют 543,8 мг (1,5 ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают до образования раствора, после этого устанавливают значение рН раствора 7,2 путем добавления едкого натра и упаривают, причем наблюдается сильное вспенивание. Остаток содистиллируется дистиллированной водой. Получают соединение, указанное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 3,861 г (количественный).

Содержание воды: 8,4%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 28,53; Н 2,65; F 27,40; Gd 13,34; N 7,13; Na 1,95;

S 2,72;

найдено: С 28,61; Н 2,68; F 27,48; Gd 13,40; N 7,08; Na 1,99;

S 2,76.

ПРИМЕР 22

Комплекс гадолиния, мононатриевая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6-1Н,1Н,4Н,4Н,5Н,5Н,8Н,8Н,10Н,10Н,11Н,11Н,-2,7-диоксо-3,6-диаза-9-оксаперфтормонодецил)-3,6,9-триазаундекандикислоты

a) N-(2-аминоэтил)-амид (1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-простого эфира гликолевой кислоты

В 80 мл дихлорметана растворяют 10,44 г (20 ммоль) соединения 2б) и смешивают с 2,30 г (20 ммоль) N-гидроксисукцинимида, а также 4,13 г (20 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Перемешивают в течение ночи, фильтруют от дициклогексилмочевины и фильтрат помещают в раствор 60,1 г (1000 ммоль) этилендиамина в 100 мл дихлорметана. Перемешивают в течение ночи, смешивают с 1,5 л воды и отделяют органическую фазу. Дихлорметановый раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, упаривают досуха и очищают остаток путем хроматографии на силикагеле. В качестве растворителя служит смесь из дихлорметана с увеличивающейся добавкой изо-пропанола.

Выход готового продукта: 9,615 г (85,2% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 29,80; Н 2,32; F 57,24; N 4,96;

найдено: С 29,96; Н 2,37; F 57,12; N 5,01.

б) N-[этил-2-(бензилоксикарбониламинометилкарбониламино)]-амид (1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил) простого эфира гликолевой кислоты

В 15 мл дихлорметана растворяют 2,092 г (10 ммоль) бензилоксикарбонилглицина и смешивают с 1,151 г (10 ммоль) N-гидроксисукцинимида, а также с 2,063 г (10 ммоль) дицикло-гексилкарбодиимида. Перемешивают в течение ночи, фильтруют от дициклогексилмочевины и упаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле с помощью хроматографии на колонке. В качестве растворителя служит смесь из дихлорметана и этанола. Получают соединение, приведенное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 6,905 г (91,4% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 38,16; Н 2,94; F 42,75; N 5,56;

найдено: С 38,28; Н 2,98; F 42,82; N 5,50.

в) N-[этил(2-аминометилкарбоксиламино)]-амид (1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-простого эфира гликолевой кислоты

В 100 мл смеси из тетрагидрофурана и этанола в соотношении 2:1 гидрируют 3,777 г (5 ммоль) соединения, полученного в пункте 22б), в присутствии 0,2 г Pearlman-катализатора (Pd 20%/С) до поглощения 112 мл водорода. Производят отсасывание катализатора, хорошо промывают этанолом и упаривают досуха. Получают соединение, приведенное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 3,097 г (99,7% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 30,93; Н 2,60; F 51,98; N 6,76;

найдено: С 30,87; Н 2,64; F 52,11; N 6,82.

г) Сложный бис(трет-бутиловый эфир) 3,9-бис(трет-бутилоксикарбонилметил)-6-(1Н,1Н,4Н,4Н,5Н,5Н,8Н,8Н,10Н,10Н,11Н,11Н-2,7-диоксо-3,6-диаза-9-оксаперфторнонадецил)-3,6,9-триазаундекандикислоты

В смесь из 10 мл ацетонитрила и 20 мл фосфорного буфера, имеющего значение рН 8, вводят 3,107 г (5 ммоль) амина, полученного в пункте 22в), и 3,523 г (10 ммоль) N,N-бис(трет-бутилоксикарбонилметил)-2-(бромэтил)-амина и 2 часа интенсивно перемешивают при комнатной температуре. После этого отделяют буферную фазу, экстагируют ее 10 мл ацетонитрила и добавляют ее к органической фазе. После добавления 20 мл свежего буфера перемешивают еще 20 часов при комнатной температуре. Отделяют органическую фазу, упаривают ее и распределяют остаток между 100 мл фосфатного буфера (рН 8,0) и 100 мл уксусного эфира. Органическую фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают на сульфатом натрия и упаривают. Соединение очищают на силикагеле с помощью хроматографии. В качестве растворителя служит дихлорметан с увеличивающейся добавкой метанола. Получают соединение, приведенное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 3,044 г (52,3% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 45,40; Н 5,71; F 27,75; N 6,02;

найдено: С 45,47; Н 5,78; F 27,68; N 6,10.

д) 3,9-бис(карбоксиметил)-6-(1Н,1Н,4Н,4Н,5Н,5Н,8Н,8Н, 10Н,10Н,11Н,11H-2,7-диоксо-3,6-диаза-9-оксаперфтормонодецил)-3,6,9-триазаундекандикислота

В смесь из 120 мл трифторуксусной кислоты/дихлорметана в соотношении 2:1 вводят 5,820 г (5 ммоль) соединения, полученного в пункте 22 г). Оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, упаривают досуха, удаляют остатки трифторуксусной кислоты путем содистилляции этанолом и поглощают в 240 мл смеси из воды, этанола и хлороформа. Раствор устанавливают добавлением ионообменника IRA-67 (ОН^--форма) на остающееся постоянным значение рН (приблизительно 3). Быстро отсасывают, упаривают и получают соединение, приведенное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 3,214 г (68,4% от теории).

Содержание воды: 10,3%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 35,79; Н 3,65; F 34,37; N 7,45;

найдено: С 35,90; Н 3,72; F 34,31; N 7,51.

е) Комплекс гадолиния, мононатриевая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6-(1Н,1Н,4Н,4Н,5Н,5Н,8Н,8Н,10Н,10Н,11Н,11Н,-2,7-диоксо-3,6-диаза-9-оксаперфторнонадецил)-3,6,9-триазаундекандикислоты

В смесь из 60 мл дистиллированной воды и 30 мл этанола добавляют 3,143 г (3,0 ммоль, рассчитанных на 10,3% содержания воды), полученной в пункте 22д), кислоты. При перемешивании и нагреве до 50°С добавляют по частям 543,8 мг (1,5 ммоля) окиси гадолиния. После окончания добавления перемешивают до образования раствора. После этого устанавливают рН раствора 7,2 путем добавления едкого натра. Затем раствор упаривается, причем наблюдается сильное вспенивание. Остаток содистиллируется дистиллированной водой. Получают соединение, указанное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 3,635 г (количественно).

Содержание воды: 7,9%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 30,14; Н 2,71; F 28,75; Gd 14,09; N 6,28; Na 2,06;

найдено: С 30,21; Н 2,78; F 29,03; Gd 14,16; N 6,22; Na 2,11.

ПРИМЕР 23

Комплекс гадолиния 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислота-бис{N-[2-аминоэтил-(N-этилперфтороктилсульфонил]-амида}

а) Амид N-этил-(2-бензилоксикарбониламиноэтил)-перфтороктилсульфоновой кислоты

В 30 мл диметилформамида растворяют 5,272 г (10 ммоль) N-этиламида перфтороктилсульфоновой кислоты. При исключении влажности смешивают с 330 мг (11 ммоль) гидрида натрия (80% в масле). После окончания выделения газа по каплям добавляют раствор 2,093 г (10 ммоль) N-бензилоксикарбонилазиридина. Выливают в 300 мл ледяной воды, экстрагируют дихлорметаном, промывают органический раствор водой, высушивают его над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью дихлорметана/этанола. Соединение, указанное в названии, является стеклообразным твердым веществом.

Выход готового продукта: 6,149 г (87,3% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 34,10; Н 2,43; F 45,85; N 3,98; S 4,55;

найдено: С 34,00; Н 2,49; F 45,97; N 4,06; S 4,49.

б) N-этил-N-2-(аминоэтил)-перфтороктилсульфонамид

В 100 мл смеси из тетрагидрофурана и этанола в соотношении 2:1 гидрируют 3,522 г (5 ммоль) соединения, полученного в пункте 23а), в присутствии 0,2 г Pearlman/катализатора (Pd 20%/С) до поглощения 112 мл водорода. Производят отсасывание катализатора, хорошо промывают этанолом и упаривают досуха. Получают соединение, приведенное в названии, в виде аморфного твердого вещества.

Выход готового продукта: 2,814 г (98,7% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 25,27; Н 1,9; F 56,6; N 4,9; S 5,6;

найдено: С 25,3; Н 1,9; F 56,5; N 4,9; S 5,53.

в) 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислота-бис{N-[2-аминоэтил-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)]-амид}

В 30 мл сухого диметилформамида растворяют 5,703 г (10 ммоль) соединения, полученного в пункте 23б), а также 1,518 г (15 ммоль) триэтиламина и частями при перемешивании и исключении влажности с 1,787 г (5 ммоль) бисангидрида диэтилентриаминпентауксусной кислоты. Оставляют перемешиваться на ночь, затем упаривают, смешивают с водой, а значение рН с помощью 3 N соляной кислоты устанавливают равным приблизительно 3 и экстрагируют два раза - каждый раз 100 мл н-бутанола. Органические растворы объединяют, упаривают и подвергают хроматографии на силикагеле RP-18. В качестве растворителя служат вода и тетрагидрофуран. Соединение, указанное в названии, является стеклообразным твердым веществом.

Выход готового продукта: 6,172 г (82,4% от теории).

Содержание воды: 9,8%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 30,47; Н 2,76; F 43,12; N 6,55; S 4,28;

найдено: С 30,59; Н 2,81; F 43,00; N 6,61; S 4,33.

г) Комплекс гадолиния 3,6, 9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислота-бис{N-[2-аминоэтил-(N-этилперфтороктилсульфонил]-амида}

В смесь из 120 мл дистиллированной воды, 60 мл этанола и 20 мл хлороформа добавляют 6,570 г (4,0 ммоль, рассчитанного на 9,8% содержания воды) соединения, полученного в пункте 23в). При перемешивании и нагреве до 50°С добавляют по частям 725 мг (82,0 ммоля) окиси гадолиния. Перемешивают до образования раствора, упаривают, причем наблюдается сильное вспенивание, а остаток содистиллируется дистиллированной водой. Содистилляцию повторяют дважды. Получают соединение, указанное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 7,191 г (количественно).

Содержание воды: 8,1%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 27,63; Н 2,32; F 39,10; Gd 9,52; N 5,93; S 3,88;

найдено: С 27,50; Н 2,37; F 39,22; Gd 9,61; N 5,85; S 3,93.

ПРИМЕР 24

Комплекс гадолиния 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислота-бис{N-<2-аминоэтил-[гликолевая кислота-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил-простой эфир)-амид]>-амида}

а) 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислота-бис{N-<2-аминоэтил-[гликолевая кислота-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил-простой эфир)-амид]>-амида}

В 40 мл сухого диметилформамида растворяют 6,771 г (12 ммоль) соединения, полученного в примере 22а), а также 1,821 г (18 ммоль) триэтиламина и частями при перемешивании и исключении влажности с 2,144 г (6 ммоль) бисангидрида диэтилентриаминпентауксусной кислоты. Оставляют перемешиваться на ночь, затем упаривают, смешивают с 20 мл воды, а значение рН с помощью 3 N соляной кислоты устанавливают равным приблизительно 3 и экстрагируют два раза - каждый раз 150 мл бутанола. Органические растворы объединяют, упаривают и подвергают осадок хроматографии на силикагеле RP-18. В качестве растворителя служат вода и тетрагидрофуран. Получают соединение, указанное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 6,989 г (78,4% от теории).

Содержание воды: 7,1%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 33,95; Н 3,05; F 43,47; N 6,60;

найдено: С 34,06; Н 3,11; F 43,40; N 6,67.

б) Комплекс гадолиния 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислота-бис{Н-<2-аминоэтил-[гликолевая кислота-(1H,1H,2H,2Н-перфтордецил-простой эфир)-амид]>-амида}

В смесь из 100 мл дистиллированной воды, 50 мл этанола и 20 мл хлороформа добавляют 4,798 г (3,0 ммоль, рассчитанного на 7,1% содержания воды) соединения, полученного в пункте 24а). При перемешивании и нагреве до 50°С добавляют по частям 543,8 г (1,5 ммоля) окиси гадолиния. Перемешивают до образования раствора, упаривают, причем наблюдается сильное вспенивание, а остаток кодистиллируется несколько раз дистиллированной водой. Получают соединение, указанное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 5,285 г (количественно).

Содержание воды: 6,9%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 30,76; Н 2,58; F 39,39; Gd 9,59; N 5,98;

найдено: С 30,87; Н 2,65; F 39,51; Gd 9,69; N 6,11.

ПРИМЕР 25

Комплекс гадолиния, натриевая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6-[N-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-аминокарбонилметил-3,6,9-триазаундекандикислоты

а) N-(1H,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-амид N-бензилоксикарбонилглицина

В 70 мл дихлорметана растворяют 7,877 г (15 ммоль) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордециламина [J.Fluor. Chem. 55, 85 (1991)] и смешивают с 1,726 г (15 ммоль) N-гидроксисукцинимида, 3,095 г (15 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 3,138 г (15 ммоль) N-бензилоксикарбонилглицина (в продаже Bachem). Оставляют перемешиваться на ночь, отфильтровывают дициклогексилмочевину, упаривают и остаток подвергают хроматографии на колонке на силикагеле. В качестве растворителей служит смесь дихлорметана и этанола. Соединение, приведенное в названии, получают в виде твердого вещества.

Выход готового продукта: 8,951 г (91,2% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 36,71; Н 2,31; F 49,36; N 4,28;

найдено: С 36,87; Н 2,39; F 49,51; N 4,37.

б) Глицин-N-(1H,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-амид

В 150 мл смеси тетрагидрофурана и этанола в соотношении 2:1 растворяют 7,594 г (10 ммоль) соединения, полученного в пункте 28а), и в присутствии 0,25 г Pearlman-катализатора (Pd 20%/С) до поглощения 224 мл водорода. Производят отсасывание катализатора, хорошо промывают этанолом и упаривают досуха. Получают соединение, приведенное в названии, в виде аморфного твердого вещества.

Выход готового продукта: 6,21 г (99,3% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 25,37; Н 1,60; F 56,84; N 4,93;

найдено: С 25,28; Н 1,65; F 56,92; N 4,99.

в) Ди(трет-бутиловый эфир) 3,9-бис(трет-бутилоксикарбонилметил)-6-N-[1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-аминокарбонилметил-3,6,9-триазаундекандикислоты

В смесь из 10 мл ацетонитрила и 20 мл фосфатного буфера, имеющего значение рН 8, вводят 2,841 г (5 ммоль) амина, полученного в пункте 25б), и 3,875 г (11 ммоль) N,N-бис(трет-бутилоксикарбонилметил)-2-(бромэтил)-амина и 2 часа интенсивно перемешивают при комнатной температуре. После этого отделяют буферную фазу, экстрагируют ее 10 мл ацетонитрила и добавляют ее к органической фазе. После добавления 20 мл свежего буфера перемешивают еще 20 часов при комнатной температуре. Отделяют органическую фазу, упаривают ее и распределяют остаток между 100 мл фосфатного буфера (рН 8,0) и 100 мл уксусного эфира. Органическую фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Соединение, приведенное в названии, очищают на силикагеле с помощью хроматографии. В качестве растворителя служит дихлорметан с увеличивающейся добавкой метанола. Получают соединение, приведенное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 4,161 г (78,3% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 45,20; Н 5,59; F 30,39; N 5,27;

найдено: С 45,35; Н 5,67; F 30,47; N 5,34.

г) 3,9-бис(карбоксиметил)-6-N-(1H,1H,2H,2Н-перфтордецил)-аминокарбонилметил-3,6,9-триазаундекандикислота

В смесь из 100 мл трифторуксусной кислоты/дихлорметана в соотношении 2:1 добавляют 4,783 г (4,5 ммоль) соединения, полученного по пункту 25в). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, потом упаривают досуха, поглощают остатки трифторуксусной кислоты путем содистилляции этанолом и поглощают в 160 мл смеси из воды, этанола и хлороформа (10:5:1). Путем добавления ионообменника IRA-67 (ОН^--форма) в растворе устанавливают (постоянное значение рН), равное приблизительно 3. Быстро производят отсасывание и получают соединение, указанное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 3,007 г (79,7% от теории).

Содержание воды: 10,9%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 34,38; Н 3,25; F 38,52; N 6,68;

найдено: С 34,29; Н 3,33; F 38,65; N 6,77.

д) Комплекс гадолиния, мононатриевая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6-N-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-аминокарбонилметил-3,6,9-триазаундекандикислоты

В смесь из 60 мл дистиллированной воды и 30 мл этанола добавляют 2,823 г (3,0 ммоль, рассчитанного на 10,9% содержания воды) соединения, полученного под пунктом 25 г). При перемешивании и нагревании до 50°С по частям добавляют 543,8 мг (1,5 ммоль) окиси гадолиния. После окончания добавления перемешивают до образования раствора. После этого устанавливают значение рН раствора 7,2 путем добавления едкого натра. Раствор упаривают. При этом наблюдается сильное вспенивание. Остаток содистиллируется дважды дистиллированной водой. Получают соединение, указанное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 3,353 г (квант).

Содержание воды: 9,2%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 28,41; Н 2,28; F 31,83; Gd 15,50; N 5,52; Na 2,27;

найдено: С 28,51; Н 2,33; F 31,76; Gd 15,57; N 5,46; Na 2,35.

ПРИМЕР 26

Комплекс гадолиния, динатриевая соль 3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-[4-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецилокси)-бензил]-3,6,9-триазаундекандикислоты

а) Ди(трет-бутиловый эфир) 3,6,9-трис(трет-бутилоксикарбонилметил)-4-[N-1H,1Н,2Н,2Н-перфтордецилокси)-бензил]-3,6,9-триазаундекандикислоты

В 50 мл сухого диметилформамида растворяют 6,131 г (5 ммоль) ди(трет-бутилового эфира) 3,6,9-трис(трет-бутилоксикарбонилметил)-4-(4-гидроксибензил)-3,6,9-триазаундекандикислоты, представленного по РСТ WO 88/07521, и порциями при перемешивании и исключении влажности смешивают с 150 г (5 ммоль) гидрида натрия (80% в масле). После растворения смешивают 3,092 г (5 ммоль) тозилата, полученного по примеру 7а). Перемешивают 12 часов при 40°С. Затем выливают в 500 мл ледяной воды, поглощают продукт в дихлорметане, промывают органический раствор водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. В качестве растворителя служит смесь из дихлорметана, изопропанола, гексана в соотношении 20:1:5.

Получают соединение, указанное в названии, в виде аморфного твердого вещества.

Выход готового продукта: 5,015 г (81,8% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 49,96; Н 5,92; F 26,34; N 3,43;

найдено: С 50,11; Н 6,00; F 26,43; N 3,38.

б) 3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-[4-(1H,1Н,2Н,2Н-перфтордецилокси)-бензил]-3,6,9-триазаундекандикислоты

В 100 мл смеси из трифторуксусной кислоты и дихлорметана в соотношении 2:1 растворяют 3,678 г (3 ммоль) соединения, полученного по пункту 26а), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Потом упаривают досуха, удаляют остатки трифторуксусной кислоты путем содистилляции этанолом. Поглощают остаток в 160 мл смеси из воды, этанола и хлороформа (10:5:1). Путем добавления ионообменника IRA-67 (ОН^--форма) в растворе устанавливают (постоянное значение рН), равное приблизительно 3. Быстро производят отсасывание и получают соединение, указанное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 2,357 г (83,1% от теории).

Содержание воды: 11,3%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 39,38; Н 3,41; F 34,16; N 4,44;

найдено: С 39,52; Н 3,47; F 34,32; N 4,36.

в) Комплекс гадолиния, динатриевая соль 3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-[N-{1H,1H,2Н,2Н-перфтордецилокси)-бензил]-3,6,9-триаза-ундекандикислоты

В смесь из 60 мл дистиллированной воды и 30 мл этанола добавляют 3,145 г (3,0 ммоль, рассчитанного на 11,3% содержания воды) соединения, полученного под пунктом 26б). При перемешивании и нагревании до 50°С по частям добавляют 543,8 мг (1,5 ммоль) окиси гадолиния. После окончания добавления перемешивают до образования раствора. После этого устанавливают значение рН раствора 7,2 путем добавления едкого натра. Раствор упаривают. При этом наблюдается сильное вспенивание. Остаток содистиллируется дважды дистиллированной водой. Получают соединение, указанное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 3,804 г (количественно).

Содержание воды: 9,8%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 32,55; Н 2,38; F 28,24; Gd 13,75; N 3,67; Na 4,02;

найдено: С 32,44; Н 2,43; F 28,30; Gd 13,66; N 3,71; Na 4,10.

ПРИМЕР 27

Комплекс гадолиния 10-[(-перфтороктилсульфонил)-пиперазин-1-ил-карбоксиметил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

а) 1-перфтороктилсульфонилпиперазин

34,39 г (398,3 ммоль) пиперазина, 50 г (99,6 ммоль) перфтороктилсульфонилфторида и 10,12 г (100 ммоль) триэтиламина нагревают 24 часа до температуры 85°С. Добавляют 500 мл воды и экстрагируют два раза - каждый раз 200 мл дихлорметана. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/2-пропанол=25/1).

Выход готового продукта: 17,55 г (31% от теории) бесцветного аморфного твердого вещества.

Элементный анализ;

рассч.: С 25,36; Н 1,60; F 56,84; N 4,93; S 5,64;

найдено: С 25,15; Н 1,80; F 56,65; N 4,81; S 5,70.

б) 1-(2-бромацетил)-4-перфтороктилсульфонилпиперазин

17 г (29,9 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 27а) и 5,1 г (50 ммоль) триэтиламина растворяют в 100 мл дихлорметана. При -10°С в течение 30 минут по каплям добавляют 9,1 г (44,9 ммоль) бромацетилбромида и перемешивают в течение 2 часов при 0°С. Раствор выливают в 200 мл 2 N соляной кислоты и хорошо перемешивают. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. (Растворитель: дихлорметан/ацетон=20/1).

Выход готового продукта: 18,55 г (90% от теории) слегка желтоватого воскообразного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 24,40; Н 1,46; F 46,86; N 4,06; S 4,65; Br 11,59;

найдено: С 24,22; Н 1,60; F 46,75; N 3,97; S 4,48; Br 11,41.

в) 10-[(-перфтороктилсульфонил)-пиперазин-1-ил-карбонилметил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 17,78 г (20 ммоль) соединения, указанного в названии примера 27б), в 180 мл метанола добавляют 4,63 (13,36 ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (≅ DО3A) и 18,5 г (133,6 ммоль) карбоната калия. Кипятят 12 часов с использованием обратного потока. Неорганические соли отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха. Остаток поглощают в 100 мл воды, а кислотность устанавливают 5 N соляной кислотой, равной рН 3. Экстрагируют 2 раза 150 мл н-бутанола. Объединенные органические фазы упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают хроматографией RP (RP-18/Растворитель: градиент из воды/н-бутанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 12,79 г (67% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 8,5%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 35,23; Н 3,70; F 33,83; N 8,80; S 3,36;

найдено: С 35,17; Н 3,81; F 33,67; N 8,65; S 3,18.

г) Комплекс гадолиния 10-[(-перфтороктилсульфонил)-пиперазин-1-ил-карбонилметил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

10 г (10,47 ммоль) соединения, указанного в названии примера 27в), растворяют в смеси из 50 мл воды/20 мл этанола и добавляют 1,90 г (5,23 ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают в течение 4 часов при 80°С. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.

Выход готового продукта: 12,2 г (количественно).

Содержание воды: 5,1%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 30,33; Н 2,91; F 29,13; Gd 14,18; S 2,89;

найдено: С 30,39; Н 2,81; F 29,02; Gd 14,01; S 2,78.

ПРИМЕР 28

Комплекс гадолиния, мононатриевая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6-[(4-перфтороктилсульфонил)-пиперазин-1-карбонилметил]-3,6,9-триазаундекандикислоты

а) 1-(2-бензилоксикарбониламино)-метил-карбонил-4-(перфтороктилсульфонил)-пиперазин

В 80 мл дихлорметана растворяют 8,524 г (15 ммоль) производного пиперазина, полученного в пункте 27а), и смешивают с 1,726 г (15 ммоль) N-гидроксисукцинимида, 3,095 г (15 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 3,138 г (15 ммоль) N-бензилоксикарбонилглицина (в продаже Bachem). Оставляют перемешиваться на ночь, отфильтровывают дициклогексилмочевину, упаривают и остаток подвергают хроматографии на колонне на силикагеле. В качестве растворителей служат смеси из дихлорметана и этанола. Соединение, приведенное в названии, получают в виде твердого вещества.

Выход готового продукта: 10,16 г (89,2% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 34,79; Н 2,39; F 42,53; N 5,53; S 4,22;

найдено: С 34,60; Н 2,43; F 42,65; N 5,66; S 4,17.

б) 1-(2-амино)-ацетил-4-(перфтороктил)-сульфонилпиперазин

В 150 мл смеси из тетрагидрофурана и этанола в соотношении 2:1 растворяют 7,594 г соединения, полученного в пункте 28а), и гидрируют в присутствии 0,25 г Pearlman-катализатора (Pd 20%/С) до поглощения 224 мл водорода. Производят отсасывание катализатора, хорошо промывают этанолом и упаривают досуха. Получают соединение, приведенное в названии, в виде аморфного твердого вещества.

Выход готового продукта: 6,21 г (99,3% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 26,89; Н 1,93; F 51,65; N 6,72; S 5,13;

найдено: С 27,03; Н 1,97; F 51,77; N 6,58; S 5,20.

в) Ди(трет-бутиловый эфир) 3,9-бис(трет-бутилоксикарбонилметил)-6-[(4-перфтороктилсульфонил)-пиперазин-1-карбонилметил]-3,6,9-триазаундекандикарбоновой кислоты

В смесь из 10 мл ацетонитрила и 20 мл фосфатного буфера, имеющего значение рН 8, вводят 3,127 г (5 ммоль) амина, полученного в пункте 28б), и 3,875 г (11 ммоль) N,N-бис(трет-бутилоксикарбонилметил)-2-(бромэтил)-амина и 2 часа интенсивно перемешивают при комнатной температуре. После этого отделяют буферную фазу, экстрагируют ее 10 мл ацетонитрила и добавляют ее к органической фазе. После добавления 20 мл свежего буфера перемешивают еще 20 часов при комнатной температуре. Отделяют органическую фазу, упаривают ее и распределяют остаток между 100 мл фосфатного буфера (рН 8,0) и 100 мл уксусного эфира. Органическую фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Соединение, приведенное в названии, очищают на силикагеле с помощью хроматографии. В качестве растворителя служит дихлорметан с увеличивающейся добавкой метанола. Получают соединение, приведенное в названии, в виде стекловидного твердого вещества.

Выход готового продукта: 4,481 г (76,3% от теории).

Элементный анализ:

рассч.: С 43,71; Н 5,42; F 27,99; N 4,85; S 2,78;

найдено: С 43,84; Н 5,47; F 28,10; N 5,00; S 2,69.

г) 3,9-бис(карбоксиметил)-6-[(4-перфтороктилсульфонил)-пиперазин-1-ил-карбонилметил]-3,6,9-триазаундекандикислоты

В смесь из 100 мл трифторуксусной кислоты/дихлорметана в соотношении 2:1 добавляют 5,193 г (4,5 ммоль) соединения, полученного по пункту 28в). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, потом упаривают досуха, поглощают остатки трифторуксусной кислоты путем содистилляции этанолом и поглощают в 160 мл смеси из воды, этанола и хлороформа (10:5:1). Путем добавления ионообменника IRA-67 (ОН^--форма) в растворе устанавливают (постоянное рН), равное приблизительно 3. Быстро производят отсасывание и получают соединение, указанное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 3,718 г (79,2% от теории).

Содержание воды: 10,9%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 33,59; Н 3,25; F 34,74; N 6,03; S 3,45;

найдено: С 33,69; Н 3,36; F 34,82; N 6,10; S 3,38.

д) Комплекс гадолиния, мононатриевая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6-[(4-перфтороктилсульфонил)-пиперазин-1-карбонилметил]-3,6,9-триазаундекандикислоты

В смесь из 60 мл дистиллированной воды и 30 мл этанола добавляют 3,13 г (3,0 ммоль, рассчитанного на 10,9% содержания воды) соединения, полученного под пунктом 28 г). При перемешивании и нагревании до 50°С по частям добавляют 543,8 мг (1,5 ммоль) окиси гадолиния. После окончания добавления перемешивают до образования раствора. После этого устанавливают значение рН раствора 7,2 путем добавления едкого натра. Раствор упаривают. При этом наблюдается сильное вспенивание. Остаток содистиллируется дважды дистиллированной водой. Получают соединение, указанное в названии, в виде стеклообразного твердого вещества.

Выход готового продукта: 3,678 г (количественно).

Содержание воды: 9,2%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 28,24; Н 2,37; F 29,21; Gd 14,22; N 5,07; Na 2,08; S 2,90;

найдено: С 28,36; Н 2,41; F 29,14; Gd 14,30; N 5,15; Na 2,12; S 2,83

ПРИМЕР 29

Комплекс гадолиния 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислоты-бис[(4-перфтороктилсульфонил)-пиперазин]-амида

а) Бис[(4-перфтороктилсульфонил)-пиперазин]-амид 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислоты

В 30 мл сухого диметилформамида растворяют 5,683 г (10 ммоль) соединения, полученного по пункту 27а), а также 1,518 г (15 ммоль) триэтиламина и частями при перемешивании и исключении влажности с 1,787 г (5 ммоль) бисангидрида ди-этилентриаминпентауксусной кислоты. Оставляют перемешиваться на ночь, затем упаривают, смешивают с водой, а значение рН с помощью 3 N соляной кислоты устанавливают равным приблизительно 3 и экстрагируют два раз - каждый раз 100 мл н-бутанола. Органические растворы объединяют, упаривают и подвергают хроматографии на силикагеле RP-18. В качестве растворителя служат вода и тетрагидрофуран. Соединение, указанное в названии, является стекловидным твердым веществом.

Выход готового продукта: 6,741 г (81,4% от теории).

Содержание воды: 9,8%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 30,55; Н 2,50; F 43,24; N 6,56; S 4,29;

найдено: С 30,67; Н 2,55; F 43,33; N 6,49; S 4,21.

б) Комплекс гадолиния 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислоты-бис[(4-перфтороктилсульфонил)-пиперазин]-амида

В смесь из 120 мл дистиллированной воды, 60 мл этанола и 20 мл хлороформа добавляют 6,570 г (4 ммоль, рассчитанного на 9,8% содержания воды) соединения, полученного под пунктом 23в). При перемешивании и нагревании до 50°С по частям добавляют 725 мг (82,0 ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают до образования раствора, затем упаривают. При этом образуется сильное вспенивание, остаток подвергается содистилляции дистиллированной водой. Содистилляцию повторяют дважды. Получают соединение, указанное в названии, в виде стекловидного твердого вещества.

Выход готового продукта: 7,191 г (количественно).

Содержание воды: 8,1%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 27,69; Н 2,08; F 39,19; Gd 9,54; N 5,95; S 3,89;

найдено: С 27,83; Н 2,15; F 39,10; Gd 6,91; N 6,03; S 3,88.

ПРИМЕР 30

а) Бензиловый эфир 11-[N-этил-N-(перфтороктилсульфонил)-амино]ундеканкислоты

20 г (37,94 ммоль) N-этил-N-перфтороктилсульфонамида и 15,73 г (113,8 ммоль) карбоната калия суспендируют в 200 мл ацетона и при 60°С по каплям добавляют 26,96 г (75,87 ммоль) бензилового эфира 11-бромуксусной кислоты. Перемешивают 3 часа при 60°С. Фильтруют от солей, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют (растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон=10/10/1) на силкагеле. После упаривания содержащих продукт фракций остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/этилацетат.

Выход готового продукта: 26,46 г (87% от теории) бесцветного кристаллического порошка.

Элементный анализ:

рассч.: С 41,95; Н 4,02; N 1,75; F 40,29; S 4,00;

найдено: С 41,78; Н 4,17; N 1,68; F 40,12; S 3,88.

б) 11-[N-этил-N-(перфтороктилсульфонил)-амино]-ундекановая кислота

20 г (24,95 ммоля) соединения, приведенного в названии примера 30а), растворяют в 300 мл изопропанола/200 мл дихлорметана и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10% Pd/C). Гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают от катализатора, а фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из простого эфира/гексана.

Выход готового продукта: 16,69 г (94% от теории) бесцветного кристаллического твердого продукта.

Элементный анализ:

рассч.: С 35,45; Н 3,68; N 1,97; F 45,39; S 4,51;

найдено: С 35,31; Н 3,81; N 1,85; F 45,25; S 4,42.

в) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-16-аза-16-(перфтороктилсульфонил)-октадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

12,16 г (17,09 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 30б), и 1,97 г (18,79 ммоль) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 50 мл диметилформамида/50 мл хлороформа. При 0°С добавляют 3,88 г (18,79 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, затем 3 часа при комнатной температуре. Снова охлаждают до 0°С и добавляют 5,19 г (51,27 ммоль) триэтиламина/50 мл 2-пропанола. После этого добавляют 10,78 г (18,79 ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тераазациклододекана (WO 95/17451), растворенного в 50 мл воды, и 3 часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, а остаток поглощают в смеси из 200 мл метанола/100 мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают путем RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: градиент из воды/н-пропанола/ацетонитрила).

Выход готового продукта: 16,82 г (71% от теории) бесцветного стекловидного твердого вещества.

Содержание воды: 8,6%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 36,02; Н 4,30; F 25,49; Gd 12,41; N 6,63; S 2,53;

найдено: С 35,87; Н 4,45; F 25,28; Gd 12,29; N 6,50; S 2,41.

г) 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-16-аза-16-(перфтороктил-сульфонил-октадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

11,1 г (8,76 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 30в), растворяют в смеси из 100 мл воды/100 мл этанола и добавляют 1,73 г (13,71 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Нагревают 8 часов до 80°С. Охлаждают до 0°С и отфильтровывают от оксалата гадолиния. Фильтрат упаривают досуха, а остаток очищают на RP-18 (RP-18/Растворитель: вода/изопропанол/ацетонитрил).

Выход готового продукта: 9,80 г (92% от теории) стекловидного твердого вещества.

Содержание воды: 8,5%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 41,01; Н 5,16; F 29,02; N 7,55; S 2,88;

найдено: С 40,87; Н 5,31; F 28,85; N 7,40; S 2,73.

д) Комплекс иттербия 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-16-аза-16-(перфтороктилсульфонилоктадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 5,64 г (5,07 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 30г), в 100 мл воды/50 мл этанола добавляют 1,33 г (2,53 ммоля) карбоната иттербия и перемешивают 3 часа при 80°С.

Раствор фильтруют, а фильтрат упаривают досуха в вакууме.

Выход готового продукта: 7,08 г (количественно) стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 8,1%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 35,58; Н 4,24; F 25,17; N 6,55; S 2,50; Yb 13,49;

найдено: С 35,43; Н 4,37; F 25,05; N 6,48; S 2,39; Yb 13,35.

е) Комплекс диспрозия 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-16-аза-16-(перфтороктилсульфонилоктадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 5,64 г (5,07 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 30г) в 100 мл воды/50 мл этанола добавляют 0,95 г (2,53 ммоля) окись диспрозия и перемешивают 3 часа при 80°С. Раствор фильтруют, а фильтрат упаривают досуха в вакууме.

Выход готового продукта: 7,10 г (количественно) бесцветного стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 9,1%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 35,87; Н 4,28; F 25,38; N 6,60; S 2,52; Dy 12,77

найдено: С 35,69; Н 4,39; F 25,18; N 6,49; S 2,43; Dy 12,70

ПРИМЕР 31

а) Трет-бутиловый эфир 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-тридекафтор-3-оксаундекановой кислоты

К раствору из 27,57 г (75,73 ммоль) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктан-1-ола и 2,57 г (7,57 ммоля) гидросульфата тетрабутиламмония в 300 мл 60%-ного водного раствора едкого калия/200 мл толуола прикапывают при сильном перемешивании при 0°С 19,51 г (100,0 ммоль) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Производят перемешивание в течение одного часа при 0°С, отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу 2 раза, каждый раз с помощью 50 мл толуола. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (Растворитель: дихлорметан).

Выход готового продукта: 28,97 г (80% от теории) бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 35,16; Н 3,16; F 51,64;

найдено: С 35,08; Н 3,20; F 51,70.

б) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-тридекафтор-3-оксаундекановая кислота

25,29 г (52,88 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 1а), растворяют в 300 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Производят упаривание досуха в вакууме и кристаллизую остаток из гексан/диэтиловый эфир.

Выход готового продукта: 20,54 г (92% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 28,45; Н 1,67; F 58,51;

найдено: С 28,36; Н 1,60; F 58,62.

в) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,15-тридекафторпентадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

7,21 г (17,09 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 31б), и 1,97 г (18,79 ммоль) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 50 мл диметилформамид/50 мл хлороформа. При 0°С добавляют 3,88 г (18,79 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, после чего 3 часа при комнатной температуре. Охлаждают снова до 0°С и добавляют 5,19 г (51,27 ммоль) триэтиламин/50 мл 2-пропанола. После чего добавляют 10,78 г (18,79 ммоля) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тераазациклододекана (WO 95/17451), растворенного в 50 мл воды, и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200 мл метанол/100 мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: смесь вода/н-пропанол/ацетонитрил).

Выход готового продукта: 12,68 г (71% от теорет.) бесцветного стеклообразного твердого вещества.

Содержание воды: 6,4%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 33,16; Н 3,61; F 25,26; Gd 16,08; N 7,16;

найдено: С 32,85; Н 3,84; F 25,01; Gd 15,87; N 7,03.

ПРИМЕР 32

а) Трет-бутиловый эфир 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-хеникозафтор-3-оксапентадекановой кислоты

К смеси из 42,72 г (75,73 ммоль) 1Н,1Н.2Н.2Н-перфтороктан-1-ола и 2,57 г (7,57 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония в 300 мл 60%-ного водного раствора едкого калия/200 мл толуола при сильном перемешивании при 0°С по каплям добавляют 19,51 г (100,0 ммоль) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Перемешивают в течение 1 часа при 0°С, отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу два раза, каждый раз 50 мл толуола. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан).

Выход готового продукта: 42,12 г (82% от теории) бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 31,87; Н 2,23; F 58,82;

найдено: С 31,73; Н 2,20; F 58,90.

б) Трет-бутиловый эфир 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-хеникозафтор-3-оксапентадекановой кислоты

35,87 г (52,88 ммоль) соединения, указанного в названии примера 1а), растворяют в 300 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха и кристаллизуют остаток из гексан/диэтилэфир.

Выход готового продукта: 30,60 г (93% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 27,03; Н 1,13; F 64,12;

найдено: С 26,91; Н 1,20; F 64,02.

в) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19,19-хеникозафторнонадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

10,63 г (17,09 ммоль) соединения, приведенного в названии из примера 32б), и 1,97 г (18,79 ммоль) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 50 мл диметилформамид/50 мл хлороформа. При 0°С добавляют 3,88 (18,79 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, после чего 3 часа при комнатной температуре. Охлаждают снова до 0°С и добавляют 5,19 г (51, 27 ммоль) триэтиламин/50 мл 2-пропанола. После чего добавляют 10,78 г (18,79 ммоля) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (WO 95/17451), растворенного в 50 мл воды, и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200 мл метано/100 мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: вода/н-пропанол/ацетонитрил).

Выход готового продукта: 14,73 г (69% от теорет.) бесцветного стекловидного твердого вещества.

Содержание воды: 5,7%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 31,61; Н 2,99; F 33,87; Gd 13,35; N 5,95;

найдено: С 31,49; Н 3,15; F 33,68; Gd 13,21; N 6,01.

ПРИМЕР 33

а) Бензиловый эфир N-(2-бромпропионил)глицин

К 100 г (296,4 ммоля) глицинбензилового эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты и 33,0 г (326,1 ммоля) триэтиламина в 400 мл метиленхлорида по каплям добавляют при 0°С 55,9 г (326,1 ммоль) хлорида 2-бромпропионовой кислоты. Следят, чтобы температура не поднялась выше 5°С. После окончания добавления перемешивают один час при 0°С, после чего 2 часа при комнатной температуре. Добавляют 500 мл ледяной воды и устанавливают водную фазу с помощью 10%-ного водного раствора соляной кислоты на значение рН 2. Органическую фазу отделяют, каждый раз промывая ее 300 мл 5%-ного водного содового раствора и 400 мл воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, упаривают досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из диизопропилэфира.

Выход готового продукта: 68,51 (75% от теории) бесцветного кристаллического порошка.

Точка плавления: 69-70°С.

Элементный анализ:

рассч.: С 48,02; Н 4,70; N 4,67; Br 26,62;

найдено: С 47,91; Н 4,82; N 4,51; Br 26,47.

б) 1-[4-бензилоксикарбонил)-1-метил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 55,8 г (324,4 ммоль) 1,4,7,10-тетраазациклододекан, растворенным в 600 мл хлороформа, добавляют 50 г (162,2 ммоля) соединения, указанного в названии примера 1а), и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 500 мл воды, отделяют органическую фазу и промывают ее соответственно 2 раза по 400 мл воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силкагеле. (Растворитель: хлороформ/метанол/ водный 25% аммиак-=10/5/1).

Выход готового продукта: 40,0 г [63% от использованного в примере 1а)] слегка желтоватого вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.: С 61,36; Н 8,50; N 17,89;

найдено: С 61,54; Н 8,68; N 17,68.

в) 10-[4-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7-трис(трет-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (Комплекс бромида натрия)

К 20 г (51,08 ммоль) соединения, приведенного в названии из примера 1б), и 17,91 г (169 ммоль) карбоната натрия в 300 мл ацетонитрила добавляют 33 г (169 ммоль) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты и перемешивают 24 часа при 60°С. Охлаждают до 0°С, отфильтровывают соли и фильтрат упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: этилацетат/этанол: 15/1). Содержащие продукт фракции упаривают, а остаток перекристаллизовывают из диизопропилэфира.

Выход готового продукта: 34,62 (81% от теории) бесцветного кристаллического порошка.

Точка плавления: 116-117°С.

Элементный анализ:

рассч.: С 54,54; Н 7,59; N 8,37; Na 2,74; Br 9,56;

найдено: С 54,70; Н 7,65; N 8,24; Na 2,60; Br 9,37.

г) 10-[4-(карбокси)-1-метил-2-оксо-3-азабутил]-1,4,7-трис(трет-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (Комплекс бромида натрия)

30 г (35,85 ммоля) соединения, приведенного в названии примера 1в), растворяют в 500 мл изопропанола и добавляют 3 г палладиевого катализатора (10% Pd/C). Гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают от катализатора, а фильтрат упаривают в вакууме досуха и перекристаллизовывают из ацетона.

Выход готового продукта: 22,75 г (85% от теории) бесцветного кристаллического порошка.

Точка плавления: 225°С.

Элементный анализ:

рассч.: С 49,86; Н 7,69; N 9,38; Na 3,07; Br 10,71;

найдено: С 49,75; Н 7,81; N 9,25; Na 2,94; Br 10,58.

д) 10-[1-метил-2-оксо-3-аза-5-оксо-5-(4-перфтороктилсульфонилпиперазин-1-ил)-пентил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

10 г (13,39 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 33г), и 7,61 г (13,39 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 27а), растворяют в 150 мл тетрагидрофурана. При 0°С добавляют 3,97 г (16,07 ммоль) N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолина (EEDQ), перемешивают 3 часа при 0°С, затем 12 часов при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха. Остаток поглощают в 150 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 12 часов при комнатной температуре. Упаривают досуха, остаток растворяют в воде и с помощью 10%-ного водного раствора едкого натра устанавливают рН 3,2. Для очистки хроматографируют на RP-18 (вода/ацетонитрил/тетрагидрофуран).

Выход готового продукта: 9,67 г (63% от теорет.) гигроскопичного твердого вещества.

Содержание воды: 10,5%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 36,30; Н 3,93; N 9,56; F 31,49; S 3,13;

найдено: С 36,14; Н 3,98; N 9,40; F 31,67; S 3,02.

е) Комплекс гадолиния 10-[1-метил-2-оксо-3-аза-5-оксо-5-(4-перфтороктилсульфонилпиперазин-1-ил)-пентил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

5 г (4,87 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 33д), растворяют в 60 мл воды и добавляют 0,883 г (2,44 ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 3 часа при 90°С. Раствор фильтруют, а фильтрат высушивают вымораживанием.

Выход готового продукта: 6,47 г (количественно) объемного аморфного порошка.

Содержание воды: 11,3%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 31,56; Н 3,16; N 8,31; F 27,37; S 2,72; Gd 13,33;

найдено: С 31,37; Н 3,35; N 8,18; F 27,19; S 2,92; Gd 13,05.

ПРИМЕР 34

а) 4-перфтороктансульфонилпиперазин-1-илпентандиам-кислоты

К суспензии из 11,41 г (100,0 ммоль) ангидрида глутаровой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана при перемешивании по каплям добавляют при 0°С раствор 10,62 г (105,0 ммоль) триэтиламина и 59,67 г (105,0 ммоль) соединения, приведенного в названии примера 27а), в 50 мл тетрагидрофурана и оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют с помощью 100 мл 2 N НСl и экстрагируют три раза по 100 мл тетрагидрофураном. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 2-пропанол/этилацетата.

Выход готового продукта: 52,30 г (73% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 29,92; Н 2,22; N 4,11; F 47,33; S 4,70;

найдено: С 29,90; Н 2,18; N 4,07; F 47,42; S 4,79.

б) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4-аза-5,9-диоксо-9-{4-перфтороктил)-пиперазин-1-ил}-нонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

11,66 г (17,09 ммоля) соединения с названием из примера 34а) и 1,97 г (18,79 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 50 мл диметилформамида/50 мл хлороформа. При 0°С добавляют 3,88 г (18,79 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, после этого 3 часа при комнатной температуре. Снова охлаждают до 0°С, добавляют 5,19 г (51, 27 ммоль) триэтиламина/50 мл 2-пропанола. После этого добавляют 10,78 г (18,79 ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (WO 95/17451), растворенного в 50 мл воды, и 3 часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200 мл метанола/100 мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: вода/н-пропанол/ацетонитрил).

Выход готового продукта: 16,7 г (73% от теор.) бесцветного стеклообразного твердого материала.

Содержание воды: 7,5%.

Элементный анализ (относительно безводного вещества):

рассч.: С 32,99; Н 3,50; F 26,09; Gd 12,70; N 7,92; S 2,59;

найдено: С 32,75; Н 3,68; F 25,88; Gd 12,55; N 7,84; S 2,63.

ПРИМЕР 35

а) N-бензилперфтороктансульфонамид

К смеси из 10,62 г (105,0 ммоль) триэтиламина и 10,72 г (100,0 ммоля) бензиламина по каплям добавляют при 80°С при мощном перемешивании 50,21 г (100,0 ммоль) перфтороктансульфонилфторида. Перемешивают 2 дня при 80°С, смешивают реакционную смесь с 300 мл воды и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия. Фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/метанол=4/1).

Выход готового продукта: 45,96 г (78% от теор.) бесцветной жидкости.

Элементный анализ:

рассч.: С 30,57; Н 1,37; N 2,38; S 5,44; F 54,81;

найдено: С 30,49; Н 1,30; N 2,42; S 5,50; F 54,90.

б) Трет-бутиловый эфир N-бензил-N-(перфтороктилсульфонил)-аминоуксусной кислоты

22,4 г (37,94 ммоль) соединения, приведенного в примере 35а), и 15,73 г (113,8 ммоль) карбоната калия суспендируют в 200 мл ацетона и при 60°С по каплям добавляют 14,80 г (75,87 ммоль) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Перемешивают 3 часа при 60°С. Фильтруют от солей, фильтрат промывают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют (растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон=10/10/1) на силикагеле. При упаривании фракций остаток из метанола/простого эфира кристаллизуют.

Выход готового продукта: 24,02 г (90% от теории) смолообразного бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 35,86; Н 2,59; N 1,99; S 4,56; F 45,91;

найдено: С 35,67; Н 2,71; N 2,13; S 4,45; F 45,83.

в) N-бензил-N-(перфтороктилсульфонил)-аминоуксусной кислоты

20 г (28,43 ммоль) соединения, указанного в названии примера 35б), растворяют в 200 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из метанола/этилацетата.

Выход готового продукта: 17,48 г (95% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 31,54; Н 1,56; N 2,16; S 4,95; F 49,89;

найдено: С 31,38; Н 1,70; N 2,05; S 4,87; F 49,71.

г) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-8-фенилоктил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

11,06 г (17,09 ммоля) соединения с названием из примера 35в) и 1,97 г (18,79 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 50 мл диметилформамида/50 мл хлороформа. При 0°С добавляют 3,88 г (18,79 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, после этого 3 часа при комнатной температуре. Снова охлаждают до 0°С, добавляют 5,19 г (51,27 ммоль) триэтиламина/50 мл 2-пропанола. После этого добавляют 10,78 г (18,79 ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (WO 95/17451), растворенного в 50 мл воды, и 3 часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200 мл метанола/100 мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают с - помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: вода/н-пропанол/ацетонитрил).

Выход готового продукта: 16,49 г (75% от теор.) бесцветного стеклообразного твердого материала.

Содержание воды: 6,5%.

Элементный анализ:

рассч.: С 33,95; Н 3,18; N 6,99; S 2,67; F 26,85; Gd 13,07;

найдено: С 33,81; Н 3,24; N 6,82; S 2,54; F 2,6,64; Gd 12,91.

ПРИМЕР 36

а) N-децилперфтороктансульфонамид

К смеси из 10,62 г (105,0 ммоль) триэтиламина и 15,73 г (100,0 ммоля) дециламина по каплям добавляют при 80°С при мощном перемешивании 50,21 г (100,0 ммоль) перфтороктансульфонилфторида. Перемешивают 2 дня при 80°С, смешивают реакционную смесь с 300 мл воды и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/метанол=4/1).

Выход готового продукта: 43,48 г (68% от теор.) бесцветной вязкой жидкости.

Элементный анализ:

рассч.: С 33,81; Н 3,47; N 2,19; S 5,02; F 50,51;

найдено: С 33,71; Н 3,39; N 2,15; S 4,93; F 50,31.

б) Трет-бутиловый эфир N-децил-N-(перфтороктилсульфонил)-аминоуксусной кислоты

24,26 г (37,94 ммоль) соединения, приведенного в примере 36а), и 15,73 г (113,8 ммоль) карбоната калия суспендируют в 200 мл ацетона и при 60°С по каплям добавляют 14,80 г (75,87 ммоль) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Перемешивают 3 часа при 60°С. Фильтруют от солей, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют (Растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон=10/10/1) на силикагеле)). После упаривания содержащих продукт фракций остаток из метанола/простого эфира кристаллизуют.

Выход готового продукта: 24,87 г (87% от теории) смолообразного бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 38,25; Н 4,28; N 1,86; S 4,26; F 42,86;

найдено: С 38,09; Н 4,41; N 1,74; S 4,10; F 42,67.

в) N-децил-N-(перфтороктилсульфонил)-аминоуксусной кислоты

20 г (26,54 ммоль) соединения, указанного в названии примера 36б), растворяют в 200 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из метанола/простого эфира.

Выход готового продукта: 17,22 (93% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 34,44; Н 3,47; N 2,01; S 4,60; F 46,31;

найдено: С 34,28; Н 3,30; N 1,95; S 4,65; F 46,28.

г) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-гептадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

11,92 г (17,09 ммоля) соединения с названием из примера 36в) и 1,97 г (18,79 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 50 мл диметилформамида/50 мл хлороформа. При 0°С добавляют 3,88 г (18,79 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, после этого 3 часа при комнатной температуре. Снова охлаждают до 0°С, добавляют 5,19 г (51,27 ммоль) триэтиламина/50 мл 2-пропанола. После этого добавляют 10,78 г (18,79 ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (WO 95/17451), растворенного в 50 мл воды, и 3 часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200 мл метанола/100 мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: вода/н-пропанол/ацетонитрил).

Выход готового продукта: 16,76 г (71% от теор.) бесцветного стеклообразного твердого материала.

Содержание воды: 6,5%.

Элементный анализ:

рассч.: С 35,46; Н 4,18; N 6,71; S 2,56; F 25,77; Gd 12,55;

найдено: С 35,28; Н 4,33; N 6,80; S 2,61; F 25,65; Gd 12,41.

ПРИМЕР 37

а) N-гексилперфтороктансульфонамид

К смеси из 10,62 г (105,0 ммоль) триэтиламина и 10,12 г (100,0 ммоля) бензиламина по каплям добавляют при 80°С при мощном перемешивании 50,21 г (100,0 ммоль) перфтороктансульфонилфторида. Перемешивают 2 дня при 80°С, смешивают реакционную смесь с 300 мл воды и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/метанол=4/1).

Выход готового продукта: 45,50 г (78% от теор.) бесцветной жидкости.

Элементный анализ:

рассч.: С 28,83; Н 2,42; N 2,40; S 5,50; F 55,37;

найдено: С 28,29; Н 2,39; N 2,44; S 5,55; F 55,50.

б) Трет-бутиловый эфир N-гексил-N-(перфтороктилсульфонил)-аминоуксусной кислоты

22,13 г (37,94 ммоль) соединения, приведенного в примере 37а), и 15,73 г (113,8 ммоль) карбоната калия суспендируют в 200 мл ацетона и при 60°С по каплям добавляют 14,80 г (75,87 ммоль) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Перемешивают 3 часа при 60°С. Фильтруют от солей, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют (Растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон=10/10/1) на силикагеле). После упаривания содержащих продукт фракций остаток из метанола/простого эфира кристаллизуют.

Выход готового продукта: 23,02 г (87% от теории) смолообразного бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 34,44; Н 3,47; N 2,01; S 4,60; F 46,31;

найдено: С 34,31; Н 3,61; N 1,97; S 4,65; F 46,25.

в) N-гексил-N-(перфтороктилсульфонил)-аминоуксусной кислоты

20 г (28,43 ммоль) соединения, указанного в названии примера 37б), растворяют в 200 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из метанола/простого эфира.

Выход готового продукта: 16,74 (91% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 29,96; Н 2,51; N 2,18; S 5,00; F 50,36;

найдено: С 29,87; Н 2,70; N 2,05; S 4,84; F 50,17.

г) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-тридецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

10,96 г (17,09 ммоля) соединения с названием из примера 37в) и 1,97 г (18,79 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 50 мл диметилформамида/50 мл хлороформа. При 0°С добавляют 3,88 г (18,79 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, после этого 3 часа при комнатной температуре. Снова охлаждают до 0°С, добавляют 5,19 г (51,27 ммоль) триэтиламина/50 мл 2-пропанола. После этого добавляют 10,78 г (18,79 ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (WO 95/17451), растворенного в 50 мл воды, и 3 часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200 мл метанола/100 мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: вода/н-пропанол/ацетонитрил).

Выход готового продукта: 16,46 г (75% от теор.) бесцветного стекловидного твердого материала.

Содержание воды: 6,8%.

Элементный анализ:

рассч.: С 33,11; Н 3,70; N 7,02; S 2,68; F 26,98; Gd 13,14;

найдено: С 33,01; Н 3,84; N 6,95; S 2,57; F 26,85; Gd 13,03.

ПРИМЕР 38

а) Бензиловый эфир 11-[N-этил-N-(перфтороктилсульфонил)-амино]-гексановой кислоты

20 г (37,94 ммоль) N-этил-N-перфтороктилсульфонамида и 15,73 г (113,8 ммоль) карбоната калия суспендируют в 200 мл ацетона и при 60°С по каплям добавляют 21,64 г (75,87 ммоль) бензилового эфира 6-бромгексановой кислоты. Перемешивают 3 часа при 60°С. Фильтруют от солей, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют (растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон=10/10/1) на силкагеле. После упаривания содержащих продукт фракций остаток из метанола/простого эфира кристаллизуют.

Выход готового продукта: 25,26 г (91% от теории) бесцветного кристаллического порошка.

Элементный анализ:

рассч.: С 37,77; Н 3,03; N 1,91; S 4,38; F 44,15;

найдено: С 37,61; Н 3,18; N 1,84; S 4,27; F 44,01.

б) 11-[N-3THA-N-(перфтороктилсульфонил)-амино]-гексановой кислоты

20 г (27,34 ммоля) соединения, указанного в названии примера 38б), растворяют в 300 мл изопропанола/200 мл дихлорметана и добавляют 3 г катализатора палладия (10% Pd/C). Гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из простого эфира/гексана.

Выход готового продукта: 16,13 г (92% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.: С 29,96; Н 2,51; N 2,18; S 5,00; F 50,36;

найдено: С 29,81; Н 2,70; N 2,09; S 4,93; F 50,14.

в) Комплекс гадолиния 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-11-аза-11-(перфтороктилсульфонил)-тридецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

10,96 г (17,09 ммоля) соединения с названием из примера 38б), и 1,97 г (18,79 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 50 мл диметилформамида/50 мл хлороформа. При 0°С добавляют 3,88 г (18,79 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0°С, после этого 3 часа при комнатной температуре. Снова охлаждают до 0°С и добавляют 5,19 г (51,27 ммоль) триэтиламина/50 мл 2-пропанола. После этого добавляют 10,78 г (18,79 ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тераазациклододекана (WO 95/17451), растворенного в 50 мл воды, и 3 часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200 мл метанола/100 мл хлороформа и отфильтровывают от дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают досуха и очищают путем RP-хроматографии (RP-18/Растворитель: вода/н-пропанол/ацетонитрил).

Выход готового продукта: 15,0 г (69% от теор.) бесцветного стеклообразного твердого материала. Содержание воды: 5,9%.

Элементный анализ:

рассч.: С 33,11; Н 3,70; N 7,02; S 2,68; F 26,98; Gd 13,14;

найдено: С 33,01; Н 3,83; N 6,91; S 2,49; F 26,83; Gd 13,05.

ПРИМЕР 39

а) Трет-бутиловый эфир N-циклогексилметил-N-(перфтороктил-сульфонил)аминоуксусной кислоты

22,59 г (37,94 ммоля) N-циклогексилметилперфтороктилсульфонамида и 15,73 г (113,8 ммоля) карбоната калия суспендируют в 200 мл ацетона, при 60°С добавляют по каплям 14,80 г (75,87 ммоля) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты и перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Соли отделяют фильтрованием, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент гексан/дихлорметан/ацетон =10:10:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают, остаток кристаллизуют из метанола/эфира. Продукт получат в виде бесцветного воскообразного твердого вещества (22,62 г, выход 88%).

Элементный анализ:

рассч.: С 37,23%; Н 3,57%; F 47,68%; N 2,07%; S 4,73%;

найд.: С 37,36%; Н 3,74%; F 47,54%; N 2,16%; S 4,84%.

б) N-Циклогексилметил-N-(перфтороктилсульфонил)аминоуксусная кислота

21,12 г (31,18 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 39 а), растворяют в 200 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из метанола/эфира. Продукт получают в виде бесцветного кристаллического вещества (18,21 г, выход 94%).

Элементный анализ:

рассч.: С 32,86%; Н 2,60%; F 51,98%; N 2,25%; S 5,16%;

найд.: С 33,02%; Н 2,56%; F 52,01%; N 2,27%; S 5,24%.

в) Комплекс гадолиния с 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-8-циклогексилоктил1-1,4,7-трис(карбоксиметил]-1,4,7,10-тетраазациклододеканом

10,62 г (17,09 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 39б), и 1,97 г (18,79 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в смеси 50 мл диметилформамида и 50 мл хлороформа. Затем при 0°С добавляют 3,88 г (18,79 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Вновь охлаждают до 0°С и добавляют 5,19 г (51,27 ммоля) триэтиламина/50 мл 2-пропанола. Затем добавляют 10,78 г (18,79 ммоля) комплекса гадолиния с 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом (WO 95/17451), растворенного в 50 мл воды, и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем упаривают досуха, остаток переносят в смесь 200 мл метанола/100 мл хлороформа и отделяют дициклогексилмочевину фильтрованием. Фильтрат упаривают досуха, остаток очищают обращенно-фазовой хроматографией на RP-18 (элюент градиент вода/н-пропанол/ацетонитрил). Продукт получают в виде бесцветного стеклообразного твердого вещества (16,69 г, выход 80%, содержание воды 7,1%).

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 33,77%; Н 3,67%; F 26,71%; Gd 13,01%; N 6,95%; S 2,65%;

найд.: С 33,91%; Н 3,80%; F 26,58%; Gd 13,01%; N 7,02%; S 2,74%.

ПРИМЕР 40

а) Комплекс гаполиния с 10-[2-гидрокси-4-аза-4-(2,2-диметил-5-гидрокси-1,3-диоксипан-6-ил)бутил]1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом

К смеси 28,5 мл дистиллированной воды и 14,3 мл (102,78 ммоля) триэтиламина добавляют при перемешивании 20 г (34,86 ммоля) комплекса гадолиния с 10-[2-гидрокси-3-аминопропан)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом (полученного, как описано в WO 95/17451), а также 20,1 г (139,44 ммоля) 2,2-диметил-1,3,6-триоксабицикло[5.1.0]октана (синтезированного, как описано в EN 101980810) и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем концентрируют в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле при элюировании в возрастающем градиенте метанола/аммиака. Указанное в заголовке соединение получают в виде вязкого масла (17,37 г, выход 69,4%, содержание воды 7,1%).

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 40,16%; Н 5,90%; Gd 21,91%; N 9,76%;

найд.: С 40,28%; Н 6,03%; Gd 22,07%; N 9,88%.

б) Комплекс гадолиния с 10-[2-гидрокси-4-аза-(2,2-диметил-5-гидрокси-1,3-диоксипан-6-ил)-N-перфтороктилсульфонилбутил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом

К раствору 2,0 г (2,79 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 40а), в 20 мл диметилсульфоксида добавляют 2,77 г (4,74 ммоля) N-этил-N-перфтороктилсульфониламиноуксусной кислоты. Затем смешивают с 2,40 г (9,73 ммоля) EEDQ (этилового эфира 1,2-дигидро-2-этоксихинолин-1-карбоновой кислоты) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют 200 мл воды, приблизительно 50 г поваренной соли и дважды порциями по 200 мл экстрагируют н-бутанолом. Органическую фазу вторично эксрагируют насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (1,83 г, выход 51,1%, содержание воды 7,3%).

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 33,65%; Н 3,77%; F 25,13%; Gd 12,24%; N 6,45%; S 2,50%;

найд.: С 33,82%; Н 3,91%; F 25,01%; Gd 12,37%; N 6,66%; S 2,62%.

в) Комплекс гадолиния с 10-[2-гидрокси-4-аза-4-N-(2,3-дигидрокси-1-гидроксиметилпропил)-N-перфтороктилсульфонилбутил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом

К 10 мл трифторуксусной кислоты, в которой растворен 1 мл дистиллированной воды, добавляют 1,4 г (1,09 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 40б), и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем растворитель выпаривают в вакууме, остаток трижды перегоняют с 15 мл дистиллированной воды, переносят в 60 мл дистиллированной воды и высушивают лиофильно. Указанное в заголовке соединение получают в виде пены белого цвета (1,21 г, выход 89,4%, содержание воды 9,2%).

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 31,84%; Н 3,56%; F 25,94%; Gd 12,63%; N 6,75%; S 2,58%;

найд.: С 31,68%; Н 3,68%; F 26,11%; Gd 12,75%; N 6,87%; S 2,44%.

ПРИМЕР 41

Комплекс гадолиния с 10-[4-перфтороктилсульфонил)пиперазин-1-илкарбонил(карбокси)метил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом (натриевая соль)

В 100 мл диметилсульфоксида растворяют при нагревании 10,0 г (16,21 ммоля) комплекса гадолиния с 10-[(карбокси)карбонилметил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом (полученным комплесообразованием кислоты с оксидом гадолиния) и 3,0 г хлорида лития. После охлаждения добавляют 9,21 г (16,21 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 27а). Затем смесь охлаждают до 0°С, добавляют 12,3 г (48,63 моля) EEDQ (этилового эфира 1,2-дигидро-2-этоксихинолин-1-карбоновой кислоты) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем выливают в смесь 800 мл метил-трет-бутилового эфира и 100 мл ацетона и перемешивают. Осадок очищают хроматографией на силикагеле при элюировании смесью дихлорметан/метанол/аммиак, 2:2:1. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют, остаток растворяют в 200 мл дистиллированной воды, добавляют NaOH до рН 7,2 и высушивают лиофильно. Продукт получают в виде белой пены (7,64 г, выход 39,6%, содержание воды 7,8%).

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 30,31%; Н 2,80%; F 27,17%; Gd 13,23%; N 7,07%; Na 1,93%; S 2,70%;

найд.: С 30,42%; Н 2,91%; F 27,04%; Gd 13,29%; N 7,16%; Na 2,04%; S 2,59%.

10-(3-Карбокси-3-илпропионовая кислота)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

150 г (761 ммоль) Бромянтарной кислоты нейтрализуют 10%-ным раствором NaOH и раствор упаривают досуха. В 300 мл дистиллированной воды растворяют 65,55 г (380 ммолей) циклина, добавляют двунатриевую соль (полученную из 150 г бромянтарной кислоты=761 ммоль). Смесь нагревают при 50°С и перемешивают в течение ночи. Затем раствор упаривают досуха и остаток перегоняют с этанолом. Остаток переносят в бутанол и экстрагируют водой. Водную фазу концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле при элюировании смесью метанола с аммиаком (от 20:1 до 2:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают досуха. Выход продукта составляет 54,8 г (50,4%).

Элементный анализ:

рассч.: С 50,34%; Н 7,74%; N 19,57%;

найд.: С 50,46%; Н 7,83%; N 19,69%.

1,4,7-Трис(карбоксиметил)-10-(3-карбокси-3-илпропионовая кислота)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

В 60 мл дистиллированной воды растворяют 11 г (38,14 ммолей) 10-(3-карбокси-3-илпропионовая кислота)-1,4,7,10-тетраазациклододекана и смешивают с 18,03 г (190,74 ммоля) хлоруксусной кислоты. Смесь нагревают до 70°С и добавляют 32%-ный раствор NaOH до рН 9-10. Затем перемешивают при 70°С в течение ночи, подщелачивают до рН 10, добавляют 7,2 г (76,19 ммоля) хлоруксусной кислоты и перемешивают при 70°С в течение 3 ч. Смесь упаривают досуха, затем упаривают с метанолом, переносят в метанол и соли отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на ионообменнике Амберлит 252 С при элюировании водой/аммиаком. Фракции, содержащие продукт, объединяют, концентрируют, вновь переносят в дистиллированную воду и высушивают лиофильно. Указанное в заголовке соединение получают в виде белой пены (13,12 г, выход 82,3%, содержание воды 9,6%).

Элементный анализ (в расчете на безводное вещество):

рассч.: С 46,75%; Н 6,54%; N 12,12%;

найд.: С 45,87%; Н 6,62%; N 12,24%.

ПРИМЕР 42

Кинематика выведения из крови контрастных веществ

Кинематика выведения из крови контрастных веществ была исследована на крысах (Han. Wistar, Schering SPF, приблизительно 250 г веса тела). Для этого после одного внутривенного введения (via einer Caudalvene) веществ (доза: 50-100 мкмоль Me на кг веса тела) концентрация вещества в крови (основываясь на содержании Gd или соответственно Dy) определяется в течение времени вплоть до 300 мин p.i с помощью ICP-AES. Фармакокинетические параметры: объем распределения (Vss), общий коэффициент очищения (CLtot) и период полувыделения (tβ ) рассчитывали с помощью специальной компьютерной программы (TOPFIT 2.0; Thomae, Schering, Godecke), причем в основу положена одно- и двукомпартментная распределительная модель.

По сравнению с Dy-DTPA (аналогом диспрозия Magnevist) фтористые соединения по изобретению (например, пример 1в) явно более медленно выводятся из крови и, кроме того, характеризуются меньшим объемом распределения (смотри также фиг. 1 и таблицу 1).

Следует констатировать, что эти соединения неожиданно имеют продленную ретецию в крови и поэтому, будучи "контрастным средством кровяного депо", являются пригодными, например, для формирования изображения кровеносных сосудов с помощью соответствующей техники - также и в относительно малых дозировках ≤ 50 ммоль на кг веса тела.

Фиг.1:

Выведение из крови (в % введенной дозы) Dy-DTPA (доза: 100 ммоль Dy на кг веса тела, n=3) и фтористых соединений по изобретению примера 1в (доза: 50 ммоль Gd на кг веса тела, n=2) после повторного внутривенного введения веществ у крыс (Han Wistar, Schering SPF, ≈ 250 г веса тела).

Содержание Gd и Dy в крови определялось с помощью ICP-AES (см. табл. 1).

Другие подробности в тексте к фиг.1.

ПРИМЕР 43

Обогащение лимфоузлов у морских свинок

Различные фторосодержащие комплексы гадолиния и марганца были проверены в течение времени от 90 минут до 24 часов после введения подкожно (2,5-10 ммоль всего гадолиния/кг веса тела, задняя лапа s.c.) на подвергнутых стимуляции морских свинках (комплексный Freund-адъювант; соответственно 0,1 мл i.m. в правых и левых бедрах и голени; за две недели до дачи контрольной дозы вещества) в части обогащения ими лимфатических узлов в трех расположенных последовательно лимфоузлах (подколенный, паховый, подвздошный). При этом были получены результаты, приведенные в таблице 2 (определение концентраций гадолиния с помощью ICP-AES).

Таблица 2 показывает, что высокая концентрация контрастных веществ наблюдается через три, следующих друг за другом, лимфатических узла.

ПРИМЕР 44

Изображение лимфоузлов (МРТ) после интерстициального введения контрастного вещества

На фиг.1.1 показаны МР-снимки лимфоузлов: подколенного и пахового как перед (левая сторона: прэконтраст), так и спустя 120 минут (правая сторона) после подкожного введения (морские свинки, задняя лапа, пространство между пальцами) комплекса Gd из примера 2в (на фигуре обозначено как Gd-DO3А-γ -аминоамидперфтороктиловый эфир) (10 ммоль Gd/кг веса тела). Т¹-спин-эхо-снимки (TR 400 ms, ТЕ 15 мс) делают более наглядным сильное увеличение сигнала в лимфоузлах, подколенном и паховом - инъецированной (прямая стрелка) по сравнению с неинъецированной (дугообразная стрелка) стороной тела или же с преконтрастным изображением.

ПРИМЕР 45

Выведение контрастного вещества после введения i.p.

После введения перфорированного комплекса гадолиния по изобретению (100 ммоль всего гадолиния/кг веса тела) в перитонеальную область крысы исследовали в течение 14 дней после введения задержку металла в печени и в организме. Во время этого исследования применяли фторсодержащее соединение 2в). После 14 дней после инъекции концентрация гадолиния в печени составляла 0,22%, а в остальном организме 1/1% от введенной дозы.

В сравнении с этим Gd-DPTA-полилизин в качестве полимерного материала не полностью выводится. После 14 дней в организме остается еще 7% от введенной дозы.

ПРИМЕР 46

Определение Т¹ релаксации выбранных соединений

Релаксация следующих соединений определена с помощью Minispec pc 20 (20 МГц, 0,47Т) при 37°С в воде и в человеческой плазме и с ней сравнивается Gd-DTPA-полилизин и Маg-nevist® в качестве сравнительного вещества. (см. табл.3).

ПРИМЕР 47

Изображение лимфатических желез (MRT) после интерстициального введения контрастного вещества собаке

В этом эксперименте на организме негрызуна определяли минимальную эффективную дозу соединения из примера 33 для применения в интерстициальной лимфографии. В первой части опыта непосредственно на одном животном (в каждом случае при введении с одной стороны, 6 точек выше или ниже бедра) сравнивали две дозировки (10,0 и 2,5 мкмоля Gd/кг). Во второй части опыта испытывали одну дозу 1,0 мкмоля/кг и вводили подкожно стандартизировано в два места (5 см ниже колена) с внешней и внутренней стороны задней конечности.

Подтвердилась отличная пригодность соединения по примеру 33 для получения регионарных лимфоузлов (пахового, подвздошного и пара-аортального) после итерстициального введения в заднюю конечность собаки. Достигнут достоверный рост сигнала напосредственно после введения, который через приблизительно 60-90 мин достигал максимума. Наряду с контрастированием лимфатических узлов до максимально интенсивной проекции можно было наблюдать отчетливое усиление изображения лимфатических сосудов.

При непосредственном сравнении двух дозировок 10,0 и 2,5 мкмоля Gd/кг не найдено практически никакой разницы в интенсивности сигналов. Напротив, минимальная доза 1 мкмоль/кг (при измененной схеме введения) не вызывает никакого заметного контрастирования регионарных лимфоузлов (фиг.2).

ПРИМЕР 48

Изображение лимфатических желез (MRT) после ннтерстициального введения контрастного вещества морской свинке

На фиг. 3 и 4 приведены МР-снимки подколенного, пахового и подвздошного лимфоузлов до (базовая линия: предконтраст) и через 30 мин, 5 или 6 ч после интерстициального введения (подкожно в межпальцевое пространство задней лапы) морской свинке 10,0 и соответственно 2,5 мкмоля Gd/кг массы тела соединения из примера 33 для стимуляции лимфоузлов (полный адъювант Фрейнда: по 0,1 мл внутримышечно в правую и левую сторону выше и ниже бедра; за 2 недели до введения анализируемого соединения). Снимки Т₁-уравновешенного градиентного эха (TR 10 мс, ТЕ 5 мс, α 26°) выявили сильный рост сигнала в различных группах лимфоузлов (показаны стрелками) по сравнению с предконтрастным изображением. Соответствующие величины усиления сигнала (в % от значения предконтраста) приведены в таблице 4.

ПРИМЕР 49

Изображение опухоли (MRT) после внутривенного введения контрастного вещества кролику

В этом эксперименте исследовали пригодность соединения из примера 33 для получения изображения опухоли печени и сравнивали с эффектом стандартного контрастного средства Magnevist 0 фирма Shering AG, Берлин). Для этого использовали кролика, которому за 4 недели до эксперимента по получению изображения имплантировали в печень фрагмент опухоли VX2.

После внутривенного введения 100 мкмоль/кг Magnevist через 30 мин после инъекции как в здоровой печени, так и в опухоли можно было наблюдать только незначительное рост сигнала. Усиление сигнала в здоровой печени составляло через 5-30 мин после инъекции приблизительно 25%, в опухоли 35-66%.

Напротив, инъекция соединения по примеру 33 приводила к заметно более значительному усилению сигнала в здоровой печени (приблизительно 150% через 15-60 мин после инъекции) по сравнению с опухолью (приблизительно 65-85% через 15 мин - 24 ч после инъекции). Поэтому контраст между здоровой тканью и опухолью усиливается (рост отношения интенсивности сигналов печень/опухоль от 1,6 (0 мин) до 2,6 (через 15 после инъекЦИИ)).

На фиг. 5 и 6 показаны предконтрастное МР-изображение печени (с опухолью) и через 15 мин, 30 мин и 60 мин после внутривенного введения 100 мкмоль Gd/кг массы тела в виде соединения из примера 33, а также препарата Magnevist. Снимки Т₁-уравновешенного градиентного эха (1,5 Т; TR/TE 100/4,6 мс, α 70°) выявили сильный рост сигнала в здоровой ткани печени по сравнению с тканью опухоли после введения соединения из примера 33. Соответствующие величины усиления сигнала (в % от предконтраста) приведены в таблице 5.

Описываются перфторалкилсодержащие металлические комплексы общей формулы I

R^F-L-A

где R^F является перфторированной, прямой или разветвленной углеродной цепью -C_nF_2nX, где Х означает концевой атом фтора, хлора, брома, йода или водорода, а n означает число от 4 до 30,

L является прямой связью, метиленовой группой, группой -NHCO, группой

,

при этом р означает число от 0 до 10, q и u независимо друг от друга означают числа 0 или 1, R¹ является атомом водорода, метильной группой, группой –CH₂-ОН-, -CH₂-CO₂H- или цепью C₂-C₁₅, которая при необходимости прервана 1-3 атомами кислорода, 1-2>СО-группами или фенильной группой, необязательно замещенной 1-2-карбоксильными группами и/или замещена 1-4-гидроксигруппами, 1-2 С_1-4алкоксигруппами, 1-2-карбоксильными группами, группой -SO₃Н-, или является прямой, разветвленной, насыщенной или ненасыщенной С₂-₃₀ углеродной цепью, возможно содержащей 1-10 атомов кислорода, 1-3-NR’-групп, 1-2 атома серы, пиперазин, -CONR’-группу, -NR’CO-группу, группу SO₂, группу–NR’CO₂, 1-2-CO-группы, группу–CO-N-T-N(R’)-SO₂-R^F, фенильную группу, возможно замещенную 1-2 карбоксильными группами, и/или которая прервана этими группами, и/или возможно замещена 1-3-OR’-группами, 1-2 оксогруппами, 1-2-NH-COR’-группами, 1-2-CONHR’-группами, 1-2-(CH₂)_p-CO₂H-группами, 1-2 группами –(CH₂)_p-(O)_q-CH₂CH₂-R^F, где R¹, R^F, и p, и q имеют указанные выше значения и Т обозначает цепь С₂-С₁₀, которая при необходимости прервана 1-2 атомами кислорода или 1-2 –NHCO-группами, А представляет собой различные металлические комплексы или их соли органических и/или неорганических оснований, или аминокислот, или амидов аминокислот, способы их получения и фармацевтическое средство, их содержащее, в качестве контрастных веществ in vivo в ядерной спинтомографии (MPT), предпочтительно в качестве агента кровяного депо и как лимфографика. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 ил.

1. Перфторалкилсодержащие соединения общей формулы I

где R^F является перфторированной, прямой или разветвленной углеродной цепью с формулой -С_nF_2nХ, в которой Х означает концевой атом фтора, хлора, брома, йода или водорода, а n означает число от 4 до 30,

L является прямой связью, метиленовой группой, группой -NHCO, группой

при этом р означает число от 0 до 10, q и u независимо друг от друга означают числа 0 или 1,

R¹ является атомом водорода, метильной группой, группой –СН₂-ОН-, -СН₂-СО₂Н-, или цепью С₂-С₁₅, которая, при необходимости, прервана 1-3 атомами кислорода, 1-2>СО-группами или фенильной группой, необязательно замещенной 1-2 карбоксильными группами, и/или замещена 1-4 гидроксильными группами, 1-2 С₁-С₄алкоксигруппами, 1-2 карбоксильными группами, группой –SO₃H-, или является прямой, разветвленной, насыщенной или ненасыщенной C₂-C₃₀-углеродной цепью, которая, при необходимости, содержит 1-10 атомов кислорода, 1-3 -NR¹-групп, 1-2 атома серы, пиперазин, -CONR¹-группу, -NR¹СО-группу, группу –SO₂, группу –NR¹-CO₂, 1-2 –СО-группы, группу -CO-N-T-N(R¹)-SO₂-R^F, фенильную группу, необязательно замещенную 1-2 карбоксильными группами, и/или которая прервана этими группами, и/или, при необходимости, замещена 1-3 -OR¹-группами, 1-2 оксогруппами, 1-2 -NH-COR¹-группами, 1-2 –CONHR¹-группами, 1-2 -(СН₂)_р-CO₂Н-группами, 1-2 группами -(СН₂)_р-(O)_q-СН₂СН₂-R^F, причем R¹, R^F и р и q имеют названные значения;

Т обозначает цепь С₂-С₁₀, которая, при необходимости, прервана 1-2 атомами кислорода или 1-2 -NHСО-группами,

А представляет металлический комплекс или его соли органических и/или неорганических оснований или аминокислот или амидов аминокислот общей формулы II

в которой R³, Z¹ и Y не зависят друг от друга;

R³ имеет значение R¹ или означает -(CH₂)_m-L-R^F, причем m означает 0, 1 или 2, a L и R^F имеют указанные выше значения;

Z¹ независимо друг от друга означает эквивалент иона металла с порядковым номером 21-29, 39, 42, 44 или 57-83;

Y означает -OZ¹ или

причем Z¹, L, R^F и R³ имеют указанные выше значения; или общей формулы III

в которой R³ и Z¹ имеют названные выше значения;

R² имеет значение R¹; или

общей формулы IV

в которой Z¹ имеет указанное выше значение; или

общей формулы V

в которой Z¹ имеет названное выше значение, а о и q означают число 0 или 1, а сумма o+q=1; или

общей формулы VI

в которой Z¹ имеет названное выше значение; или

общей формулы VII

в которой Z¹ и Y имеют названные выше значения; или

общей формулы VIII

в которой R³ и Z¹ имеют названные выше значения, a R² имеет названное выше значение для R¹; или

общей формулы IX

в которой R³ и Z¹ имеют названные выше значения; или

общей формулы Х

в которой R³ и Z¹ имеют названные выше значения; или

общей формулы XI

в которой Z¹, р и q имеют названные выше значения, а R² имеет значение R¹; или

общей формулы XII

в которой L, R^F и Z¹ имеют указанные выше значения; или

общей формулы XIII

в которой Z¹ имеет названное выше значение.

-CH₂-CH₂

-(CH₂)_s-, s=3-15

-СН₂-O-CH₂CH₂-

-CH₂-(O-CH₂-CH₂-)_t, t=2-6,

-CH₂-NH-CO-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)-SO₂-

-CH₂-NHCO-(CH₂)₁₀-S-CH₂CH₂-

-CH₂NHCOCH₂-О-СН₂СН₂-

-CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-СН₂СН₂-

-СН₂-С₆Н₄-O-СН₂СН₂-

-СН₂-O-СН₂-С(СН₂-ОСН₂СН₂-С₆F₁₃)₂-СН₂-ОСН₂-СН₂-

-СН₂-O-СН₂-СН-(ОС₁₀Н₂₁)-СН₂-O-СН₂СН₂-

-(CH₂NHCO)₄-CH₂O-CH₂CH₂-

-(CH₂NHCO)₃-СН₂O-СН₂СH₂-

-СН₂-ОСН₂С(СН₂OН)₂-СН₂-O-СН₂СН₂-

-CH₂NHCOCH₂N(С₆H₅)-SO₂-

-NHCO-CH₂-CH₂-

-NНСО-СН₂-O-СН₂СН₂-

-NH-CO-

-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-

-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-

-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-

-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-

-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-

-NН-СО-СН₂-N(-СН₂-С₆Н₅)-SO₂-

-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-

-NH-CO-CH₂-

-СН₂-O-С₆Н₄-O-СН₂-СН₂-

-CH₂-С₆Н₄-O-CH₂-СН₂-

-N(C₂H₅)-SO₂-

-N(C₆H₅)-SO₂-

-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-

-N(C₆H₁₃)-SO₂-

-N(C₂H₄OH)-SO₂-

-N(CH₂COOH)-SO₂-

-N(CH₂C₆H₅)-SO₂-

-N-[CH(CH₂OH)₂]-SO₂-

-N-[СН(СН₂OН)СН(СН₂OН)]-SO₂-.

где R⁴ означает водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил или бензил подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 68

в которой R^F, L’, R² и Hal имеют указанные выше значения, при перемешивании в органическом растворителе при повышенных температурах в течение нескольких часов, после чего отщепляют имеющиеся защитные группы, и полученный таким образом комплексообразователь вводят в реакцию с по меньшей мере одним оксидом или солью металла, выбранного из группы, включающей марганец, гадолиний, иттербий и диспрозий, при комнатной или повышенной температуре, а затем, если необходимо, имеющийся кислотный атом водорода замещают катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислоты.

где R⁴ означает водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил или бензил подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы 68а

в которой R^F, L’, R³, p и Hal имеют указанные выше значения, в органическом растворителе при повышенных температурах в течение нескольких часов, затем, при необходимости, отщепляют имеющиеся защитные группы, и полученные таким образом комплексообразователи вводят в реакцию с по меньшей мере одним оксидом или солью металла, выбранного из группы, включающей марганец, гадолиний, иттербий и диспрозий, при комнатной или повышенной температуре, а затем, если необходимо, имеющийся кислотный атом водорода замещают катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислоты.

в которой R⁴ имеет указанное выше значение, с галогенсодержащими соединениями общей формулы 55

в которой R^F, L’ и Наl’ имеют названные выше значения, в смеси из органического растворителя и буфера при слабощелочном рН при комнатной температуре в течение нескольких часов, затем, при необходимости, отщепляют имеющиеся защитные группы, и полученные таким образом комплексообразователи подвергают взаимодействию с по меньшей мере одним окислом или солью металла, выбранного из группы, включающей марганец, гадолиний, иттербий и диспрозий, при комнатной температуре или повышенной температуре, и затем, при необходимости, замещают имеющиеся кислотные атомы водорода катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот.