ПРИМЕНЕНИЕ ПЕРФТОРАЛКИЛСОДЕРЖАЩИХ КОМПЛЕКСОВ МЕТАЛЛОВ В КАЧЕСТВЕ КОНТРАСТНЫХ ВЕЩЕСТВ В МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ ДЛЯ ВИЗУАЛИЗАЦИИ БЛЯШЕК, ОПУХОЛЕЙ И НЕКРОЗОВ Российский патент 2006 года по МПК A61K49/18 A61K49/10 C07D487/22 C07F5/00 

Настоящее изобретение относится к применению перфторалкилсодержащих комплексов металлов, характеризующихся критической концентрацией мицеллообразования менее 10^-3 молей/л, гидродинамическим диаметром мицелл (2Rh) более 1 нм и релаксационностью протонов в плазме (R¹) более 10 л/ммоль-с, в качестве контрастных веществ в магнитно-резонансной (МР) томографии для визуализации бляшек, лимфатических узлов, инфарцированной и некротической ткани, а также для независимой визуализации некротической ткани и опухолевой ткани. При создании изобретения было установлено, что перфторалкилсодержащие комплексы металлов, обладающие указанными выше свойствами, наиболее пригодны для независимой визуализации бляшек, опухолей и некрозов с помощью МР-томографии и одновременно позволяют охватить играющую важную роль в диагностике инфарктов и некрозов область томографии.

Артериосклероз представляет собой имеющее наиболее важное значение и наиболее часто встречающееся болезненное изменение артерий, сопровождающееся уплотнением и утолщением их стенок, утратой их стенками эластичности и стенозом. Артериосклероз является наиболее частой причиной смерти в западных промышленно развитых странах. Изменения стенок сосудов в результате отложения липидов, разрастания соединительной ткани и кальциноза с неравномерным распределением приводят к нестабильности стенок сосудов, их сужению и к отложению сгустков. Подобное заболевание обусловлено самыми различными экзогенными и эндогенными факторами, соответственно болезнями, например гипертонией, гиперлипидемией, гиперфибриногенемией, сахарным диабетом, токсинами, никотином, комплексами антиген-антитело, воспалительными процессами, гипоксией, психическим стрессом, возрастом и проблемами в семейных отношениях. Под влиянием всех подобных факторов нарушается целостность внутренней оболочки сосудов, нарушается контроль за ростом гладкомышечных клеток стенок сосудов, а также нарушается процесс разложения компонентов состарившихся клеток. Собственно артериосклероз в принципе не поддается лечению, и поэтому все врачебные усилия преимущественно сводятся к предупреждению этого заболевания за счет уменьшения факторов риска его возникновения, например за счет использования средств, понижающих уровень липидов в крови.

Для диагностики артериосклероза в настоящее время в клинической практике преимущественно используется ангиография, которая в этой области является своего рода "золотым стандартом". Однако все методы, основанные на измерении степени уменьшения просвета сосуда, ограничены диагностикой той ранней стадии развития заболевания, для которой характерно утолщение стенки сосуда при нормальном его просвете (см. Glagov S., Zarins С.К., Quantitating atherosclerosis, Clinical Diagnosis of Atherosclerosis. Quantitative Methods of Evaluation, под ред. Bond M.G., Insull W., Glagov S., Chandler А.В., Cornhill J.F., изд-во Springer Verlag, New York 1983, cc.11-35). Другим методом, позволяющим в диагностических целях оценить состояние стенки сосуда и его просвет, является внутрисосудистое или чрескожное ультразвуковое исследование.

Томография, основанная на методе ядерного магнитного резонанса (ЯМР-томография или МРТ), является современным, неинвазивным радиологическим методом, позволяющим с исключительно высоким пространственным и временным разрешением визуализировать физиологические и патофизиологические структуры. Применение же при подобной томографии особых контрастных веществ, способных селективно накапливаться в определенных тканях и органах, позволяет существенно повысить ее ценность как метода диагностического исследования. Очевидно, что композиции на основе контрастных веществ, способных селективно накапливаться в атеросклеротических бляшках, позволили бы определять в более ранний момент времени местонахождение очага заболевания и степень его развития и тем самым обеспечили бы возможность целенаправленного лечения и профилактики того или иного заболевания, и поэтому поиск пригодных для этой цели контрастных веществ ведется уже достаточно давно.

Так, например, в патенте US 4577636 было предложено использовать гематопорфириновые производные в качестве контрастных веществ для выявления атеросклеротических бляшек. В качестве методов исследования в указанном патенте названы сцинтиграфия, рентгенография, основанные на флюоресценции методы, а для парамагнитных металлопорфиринов - также ЯМР-спектрометрия. В качестве парамагнитных ионов в указанной публикации упомянуты Gd, Cr, Co, Ni, Ag и Eu. Недостаток всех этих соединений состоит в том, что порфирины откладываются в коже и изменяют ее цвет, каковой эффект может сохраняться в течение нескольких недель. Помимо этого такие соединения вызывают фотосенсибилизацию. Кроме того, при длительном нахождении этих соединений in vivo существует опасность "потери" металла металлопорфирином.

В заявке WO 95/09856 описаны металлопорфирины (дейтеропорфирины), предназначенные для диагностики и терапии бляшек. В качестве диагностического метода в этой публикации упомянута МРТ. Однако и относящиеся к этому типу порфирины также изменяют цвет кожи.

В заявке WO 95/09013 описаны конъюгаты из специфически связывающихся полипептидов и комплексов металлов. Согласно указанной заявке эти соединения должны также связываться с бляшками и тем самым обеспечивать возможность их диагностики и терапии. В качестве диагностических методов в этой публикации упомянуты сцинтиграфия, компьютерная томография и МРТ. В этой заявке экспериментально подтвержденные данные приведены только для сцинтиграфии, тогда как для МРТ какие-либо данные отсутствуют.

В патенте US 5807536 описаны меченые фикоцианины, предназначенные для применения в качестве контрастных веществ для визуализации бляшек. В качестве диагностических методов в этой публикации упомянуты рентгенография, компьютерная томография, сцинтиграфия, однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) и МРТ. Экспериментально подтвержденные данные приведены в указанном патенте только для сцинтиграфии.

Из литературы известны многочисленные контрастные вещества для визуализации инфарктов и некрозов. Попытки повысить эффективность локализации, т.е. определения местонахождения, инфарктов и некрозов за счет применения контрастных веществ при неинвазивных методах, таких как сцинтиграфия или ЯМР-томография, предпринимались уже достаточно давно. При этом большое число опубликованных работ посвящено экспериментальным исследованиям по использованию порфиринов для визуализации некрозов. Однако полученные в ходе подобных исследований результаты носят противоречивый характер. Так, в частности, в работе Winkelman и Hoyes, опубликованной в Nature, 200 (1967), с.903, говорится о селективном накоплении марганец-5,10,15,20-тетракис(4-сульфонатофенил)порфирина (ТФПС) в некротической области опухоли.

В отличие от этого в работе Lyon и др. (Magn. Res. Med. 4 (1987), с.24) говорится о том наблюдавшемся этими авторами эффекте, что марганец-ТФПС распределяется по существу по всему организму, а именно, накапливается в почках, печени, опухоли и лишь незначительно в мышечных тканях. Особый интерес при этом представляет тот факт, что концентрация указанного вещества в опухоли достигает максимума только на 4-й день после введения, и то лишь после повышения дозы с 0,12 ммолей/кг до 0,2 ммолей/кг. Поэтому авторами делается также вывод о неспецифическом накоплении ТФПС в опухолевой ткани. В работе Bockhurst и др., опубликованной в Acta Neurochir. 60 (1994, дополн.), с.347, вновь говорится о селективном связывании Mn-ТФПС с опухолевыми клетками.

В свою очередь по результатам исследований, проводившихся Foster и др. (J. Nucl. Med. 26 (1985), с.756), было установлено, что ¹¹In-5,10,15,20-тетракис(4-N-метилпиридиний)порфирин (ТМПиП) накапливается не в некротической области, а в окружающих ее живых краевых слоях. На основании этого можно было бы сделать очевидный вывод о наличии взаимодействия между порфирином и тканью, что, однако, не обязательно соответствует действительности.

В работе Ni и др., опубликованной в Circulation, т.90, №4, часть 2, с.1468, Реферат №2512 (1994), сообщалось о возможности визуализации затронутых инфарктом областей с помощью марганец-тетрафенилпорфирина (Mn-ТФП) и гадолиний-мезопорфирина (Gd-МП). Согласно заявке WO 95/31219 оба этих вещества использовались для визуализации инфарктов и некрозов. В этой заявке, авторами которой являются Marchal и Ni, говорится (см. пример 3), что при использовании соединения Gd-МП содержание металла в пораженной инфарктом почке находилось на том же уровне, что и в неинфарцированном органе, тогда как в миокарде содержание металла в инфарцированной ткани (см. пример 1) в девять раз превышало его содержание в неинфарцированной ткани. Неожиданным является при этом тот факт, что при МРТ соотношение между интенсивностью сигнала, формируемого инфарцированной тканью, и интенсивностью сигнала, формируемого здоровой тканью, в обоих случаях находилось на сравнительно высоком уровне и составляло 2,10 и 2,19 соответственно. Другие металлопорфирины описаны в заявке DE 19835082 (на имя Schering AG).

Порфирины обладают тенденцией накапливаться в коже, что приводит к ее фотосенсибилизации. Подобная сенсибилизация может сохраняться в течение нескольких дней, а иногда и в течение нескольких недель. В этом заключается нежелательный побочный эффект, проявляющийся при применение порфиринов в качестве диагностикумов. Помимо этого порфирины имеют лишь исключительно низкий терапевтический индекс, поскольку, например, в случае Mn-ТФПС его действие проявляется только при его использовании в дозе 0,2 ммоля/кг, тогда как его летальная доза ЛД₅₀ составляет уже 0,5 ммоля/кг.

Другие контрастные вещества, не являющиеся производными порфиринового каркаса и предназначенные для визуализации некрозов и инфарктов, описаны в заявках DE 19744003 (на имя Schering AG), DE 19744004 (на имя Schering AG) и WO 99/17809 (на имя EPIX).

Так, в частности, в заявке DE 19744003 описаны олигомерные соединения, состоящие из ядра, с которым связано от 1 до 3 комплексов металлов.

В заявке DE 19744004 описаны липофильные комплексы металлов для визуализации некрозов и инфарктов. К таким соединениям относятся металлические комплексы полиаминополикарбоновых кислот, полиаминополифосфоновых кислот, порфиринов, тексафиринов, сапфиринов, пептидов.

В поданной на имя EPIX заявке WO 99/17809 описано применение производных ДТПК (диэтилентриаминпентауксусной кислоты) для визуализации некрозов. Наиболее значимым соединением при этом является гадолиниевый комплекс фосфодиэфира гидроксиметил-ДТПК (MS-325).

Известно также применение перфторалкилсодержащих комплексов металлов в качестве контрастных веществ в МР-томографии. Так, в частности, в заявках WO 97/26017 (на имя Schering) и WO 99/01161 (на имя Schering) описано применение перфторалкилсодержащих комплексов металлов в качестве контрастных веществ в лимфографии. В заявке WO 99/01161 говорится, кроме того, о пригодности этих соединений для визуализации внутрисосудистой полости (контрастные вещества для визуализации пулов крови).

В литературе описано также применение контрастных веществ для индивидуальной визуализации опухолей и некрозов с помощью МР-томографии.

Так, в частности, в заявке ЕР 417870 А1 описаны соединения, предназначенные для диагностики и терапии опухолей. В этой заявке говорится также о возможности визуализации инфарктов и ишемий. Однако в указанной заявке не представлено никаких экспериментально полученных данных, которые подтверждали бы подобную возможность. Описанные в этой заявке соединения представляют собой хелатные комплексы типов N₂S₂ и N₃S с радиоизотопами. В качестве диагностического метода в этой заявке упомянута сцинтиграфия.

Сцинтиграфия используется в качестве диагностического метода и в заявке DE 19646762. В этой публикации описаны хелатные комплексы металлов, применяемые в качестве радиосенсибилизаторов для терапии обусловленных гипоксией опухолей и для диагностики обусловленных гипоксией состояний и некрозов. В описательной части этой заявки в качестве диагностических методов упоминаются ЯМР-диагностика, рентгенодиагностика и радионуклидная диагностика.

В заявке DE 19824653 описаны порфирины в качестве обладающих аффинностью по отношению к некрозам веществ, предназначенные для терапии опухолей. В этой заявке говорится, в частности, что эти соединения накапливаются в некротических и гипоксических областях опухолей. Такие соединения могут применяться в диагностических целях в виде их металлических производных с парамагнитными ионами, соответственно радиоизотопами.

Общим для обеих указанных заявок - DE 19646762 и DE 19824653 - является тот факт, что в них не предусмотрена возможность визуализации некрозов независимо от визуализации опухолей (или наоборот), а возможна только визуализация некроза как части опухоли.

В основу настоящего изобретения была положена задача предложить пригодные для МР-томографии контрастные вещества, которые позволяли бы не только визуализировать бляшки, лимфатические узлы, инфарцированную и некротическую ткань, но и позволяли бы визуализировать некрозы независимо от визуализации опухолей (или наоборот).

При создании изобретения неожиданно было установлено, что перфторалкилсодержащие комплексы металлов, характеризующиеся критической концентрацией мицеллообразования менее 10^-3 молей/л, гидродинамическим диаметром мицелл (2Rh) более 1 нм и релаксационностью протонов в плазме (R¹) более 10 л/ммоль-с, в высшей степени пригодны для применения в качестве контрастных веществ в МР-томографии для визуализации бляшек. Помимо этого такие соединения могут использоваться также для визуализации лимфатических узлов, инфарцированной и некротической ткани, а также для независимой визуализации некротической и опухолевой тканей.

Под пригодными для предусмотренного изобретением применения перфторалкилсодержащими комплексами металлов подразумеваются амфифильные соединения, в молекуле которых в качестве неполярного фрагмента имеется перфторалкильная боковая цепь, которая необязательно связана со всей молекулой липофильным линкером. Полярный фрагмент предлагаемых в изобретении соединений образован одним или несколькими металлическими комплексами и необязательно присутствующими другими полярными группами.

В водных системах подобные амфифильные молекулы проявляют характерные для традиционных ПАВ (таких, например, как додецилсульфат натрия, ДСН) свойства. Так, например, эти молекулы снижают поверхностное натяжение воды. С помощью тензиометрии можно определить так называемую критическую концентрацию мицеллообразования (ККМ, в молях/л). С этой целью определяют поверхностное натяжение в зависимости от концентрации анализируемого вещества. ККМ можно вычислить на основании характеристики изменения полученной функции поверхностного натяжения (с). Критическая концентрация мицеллообразования у предлагаемых в изобретении соединений должна быть меньше 10^-3 молей/л, предпочтительно меньше 10^-4 молей /л.

Предлагаемые в изобретении амфифильные соединения ассоциированы в растворе и представлены в виде агрегатов. Размер (2Rh) подобных агрегатов (имеющих, например, форму мицелл, палочек, облаток и т.п.) можно определять с помощью фотонно-корреляционной спектроскопии (ФКС).

В соответствии с этим вторым критерием является гидродинамический диаметр мицелл 2Rh, который должен быть больше 1 нм. Более предпочтительными являются согласно изобретению те перфторалкилсодержащие комплексы металлов, величина 2Rh которых равна или превышает 3 нм, наиболее предпочтительно превышает 4 нм.

Методика определения ККМ, а также фотонно-корреляционная спектроскопия описаны у H.-D. Dörfler, "Grenzflächen- und Kolloidchemie", изд-во VSH, Weinheim, New York, Basel, Cambridge, Tokyo, 1994.

Третьим критерием служит релаксационность протонов в плазме (R¹) при 40°С и напряженности поля 0,47 тесла. Релаксационность, выражаемая в [л/ммоль-с], является количественной мерой, характеризующей уменьшение времени релаксации T₁ протонов. Для предусмотренного изобретением применения такая релаксационность должна быть предельно высокой и должна составлять более 10 л/ммоль-с, предпочтительно более 13 л/ммоль-с, наиболее предпочтительно более 15 л/ммоль-с.

Релаксационность R¹ [л/ммоль-с] предлагаемых в изобретении контрастных веществ для МР-томографии определяли с помощью прибора Minispec P 20 фирмы Bruker. Измерения проводили при 40°С и напряженности поля 0,47 тесла. Для каждой T₁-последовательности: 180°-TI-90°, режим "инверсия-восстановление", измерения проводили в 8 точках. В качестве среды при измерениях использовали бычью плазму, поставляемую фирмой Kraeber. Концентрация контрастного вещества в анализируемых смесях составляла от 0,30 до 1,16 ммолей/л.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предпочтительными для применения являются соединения общей формулы I согласно п.п.8-11 формулы изобретения. При этом речь идет об известных соединениях, описанных в заявке WO 97/26017. Способ получения таких соединений также описан в этой заявке. Неожиданно было установлено, что эти соединения пригодны и для применения в качестве контрастных веществ при МРТ для визуализации бляшек. Наиболее предпочтительно при этом применять соединения, представляющие собой металлические комплексы I-IV, VI и XI-XIII (см. также таблицу 1).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительными для применения являются соединения общей формулы Ia согласно п.п.12-21. Эти соединения известны и описаны в заявке WO 99/01161. Однако возможность применения таких соединений в качестве контрастных веществ при МРТ для визуализации бляшек до настоящего времени в литературе описано не было. Среди этих соединений особенно предпочтительно применять металлический комплекс XIV (см. таблицу 1).

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения можно применять макроциклические перфторалкильные соединения общей формулы Ib

в которой

К представляет собой комплексообразователь или металлический комплекс общей формулы IIb

где

R¹ обозначает атом водорода или эквивалент иона металла с порядковым номером 23-29, 42-46 или 58-70,

R² и R³ обозначают атом водорода, С₁-С₇алкильную группу, бензильную группу, фенильную группу, -СН₂ОН или -СН₂-ОСН₃ и

U² представляет собой остаток L¹, при этом L¹ и U² независимо друг от друга могут иметь идентичные или различные значения,

А¹ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С₁-С₃₀алкильную группу, которая необязательно прервана 1-15 атомами кислорода и/или необязательно замещена 1-10 гидроксигруппами, 1-2 СООН-группами, фенильной группой, бензильной группой и/или 1-5-OR^g-группами, где R^g обозначает атом водорода либо С₁-С₇алкильный остаток, или -L¹-R^F,

L¹ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₃₀алкиленовую группу, которая необязательно прервана 1-10 атомами кислорода, 1-5 -NH-CO-группами, 1-5 -CO-NH-группами, необязательно замещенной СООН-группой фениленовой группой, 1-3 атомами серы, 1-2 -N(B¹)-SO₂-группами и/или 1-2 -SO₂-N(B¹)-группами, где В¹ имеет указанные для А¹ значения или обозначает NHCO-группу, CONH-группу, N(B¹)-SO₂-группу либо -SO₂-N(B¹)-группу и/или необязательно замещена остатком R^F, и

R^F представляет собой линейный или разветвленный перфорированный алкильный остаток формулы С_nF_2nЕ, где

n обозначает числа от 4 до 30, а

Е обозначает концевой атом фтора, хлора, брома, йода или водорода, при этом необязательно присутствующие кислотные группы при определенных условиях могут быть представлены в виде солей органических и/или неорганических оснований или аминокислот либо амидов аминокислот.

Поскольку предлагаемые в изобретении соединения предназначены для их применения при ЯМР-диагностике, ион металла формирующей сигнал группы должен быть парамагнитным. К подобным ионам относятся прежде всего двух- и трехвалентные ионы элементов порядковых номеров 23-29, 42-46 и 58-70. В качестве примера пригодных для применения в указанных целях ионов можно назвать ионы хрома(III), железа(II), кобальта(II), никеля(II), меди(II), празеодима(III), неодима(III), самария(III) и иттербия(III). Наиболее предпочтительны при этом с учетом их высокого магнитного момента ионы гадолиния(III), тербия(III), диспрозия(III), гольмия(III), эрбия(III), железа(III) и марганца(II).

Предпочтительны ионы марганца(II), железа(II), железа(III), празеодима(III), неодима(III), самария(III), гадолиния(III) и иттербия(III), прежде всего диспрозия(III).

Алкильные группы, указанные в качестве значений для R², R³, R^g, могут иметь прямую или разветвленную цепь. В качестве примеров таких групп можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил и 1,2-диметилпропил.

Предпочтительными значениями R², R³, и R^g являются водород и С₁-С₄алкильные группы, а наиболее предпочтительными являются водород и метильная группа.

Бензильная и фенильная группа, указанные в качестве значений для R², A¹ и В¹, могут быть замещены в фенильном кольце. В качестве заместителя при этом рассматривается СООН-группа.

Если в соединении формулы Ib одновременно присутствуют остатки L¹ и U², то каждый из этих остатков L¹ и U² может иметь значение, отличное от значения другого остатка.

С₁-С₃₀алкиленовые группы, указанные в качестве значений для U², могут иметь прямую или разветвленную цепь. В качестве примера таких групп можно назвать метилен, этилен, пропилен, изопропилен, н-бутилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, н-пентилен, 1-метилбутилен, 2-метилбутилен, 3-метилбутилен и 1,2-диметилпропилен.

Предпочтительными значениями для U², когда он представляет собой алкилен, являются C₁-С₁₀алкиленовые группы, наиболее предпочтительно С₁-С₄алкиленовые группы.

С₁-С₃₀алкильные группы, указанные в качестве значений для А¹, могут иметь прямую или разветвленную цепь. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил и н-гексил.

Помимо этого С₁-С₃₀алкильные группы, указанные в качестве значений для А¹, могут быть прерваны 1-15 атомами кислорода и/или могут быть замещены 1-10 гидроксигруппами, 1-5 алкоксигруппами или 1-2 СООН-группами, и в соответствии с этим могут прдставлять собой, например С₂Н₄-O-СН3, С₃Н₆-O-СН₃, С₂Н₄-O-(С₂Н₄-O)_t-С₂Н₄-ОН, С₂Н₄-O-(С₂Н₄-O)_t-С₂Н₄-ОСН3, где t=0-13, С₂Н₄OH, С₃Н₆ОН, C₄H₈OH, С₃Н₁₀ОН, C₆H₁₂OH, C₇H₁₄OH, а также их разветвленные изомеры, СН(ОН)СН₂OH, СН(ОН)СН(ОН)СН₂OH, СН₂[СН(ОН)]u¹СН₂OH, где u¹=1-10, СН[СН₂(ОН)]СН(ОН)СН₂OH, С₂Н₄СН(ОН)СН₂OH, (CH₂)_sCOOH, где s=1-15, С₂Н₄-O-(С₂Н₄-O)_t-СН₂СООН, где t=0-13, С₂Н₄-O-(С₂Н₄-O)_t-С₂Н₄-С_nF_2nЕ, где t=0-13, n=4-20, а Е обозначает атом фтора, водорода, хлора, брома или йода.

Предпочтительными значениями А¹ являются водород, C₁-С₁₀алкил, С₂Н₄-O-СН₃, С₃Н₆-O-СН₃, С₂Н₄-O-(С₂Н₄-O)_х-С₂Н₄-ОН, С₂Н₄-O-(С₂Н₄O)_х-С₂Н₄-ОСН₃, где х=0-5, С₂Н₄OH, С₃Н₆ОН, СН₂[СН(ОН)]_уСН₂OH, где y=1-6, СН[СН₂(ОН)]СН(ОН)СН₂OH, (CH₂)_wCOOH, где w=1-10, С₂Н₄-O-(С₂Н₄-O)_х-СН₂СООН, где х=0-5, C₂H₄-O-(C₂H₄-O)_x-C₂H₄-C_nF_2nE, где х=0-5, n=4-15, а Е обозначает атом фтора.

Если в соединении общей формулы Ib присутствуют два остатка L¹-R^F, то они могут иметь различные, не зависящие друг от друга значения.

В качестве примера значения остатка L можно назвать следующие, при этом α обозначает связь с атомом азота, а β обозначает связь с остатком R^F:

α-(СН₂)_s-β, где s=1-15, α-СН₂-СН₂-(O-СН₂-СН₂-)_у-β, где y=1-6,

α-СН₂-(O-СН₂-СН₂-)_у-β, где y=1-6, α-CH₂-NH-CO-β, α-CH₂-CH₂-NH-SO₂-β,

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-β,

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₁₀Н₂₁)-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-β,

α-CH₂-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅ )-SO₂-β, α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-β,

α-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-β, α-CH₂-NHCO-(CH₂)₁₀-S-CH₂CH₂-β,

α-СН₂NHCOCH₂-O-СН₂СН₂-β, α-СН₂-СН₂NHCOCH₂-O-СН₂СН₂-β,

α-СН₂-(СН₂-СН₂-O)_у-(СН₂)₃NHCO-СН₂-O-СН₂СН₂-β, где y=1-6,

α-CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β, α-CH₂CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β,

α-СН₂-С₆Н₄-O-СН₂СН₂-β, при этом фениленовая группа присоединена в положении 1,4 или 1,3, α-СН₂-O-СН₂-С(СН₂-ОСН₂СН₂-С₆F₁₃)₂-СН₂-ОСН₂-СН₂-β,

α-CH₂-NHCOCH₂CH₂CON-CH₂CH₂NHCOCH₂N(C₂H₅)SO₂C₈F₁₇-β,

α-CH₂-CH₂NHCOCH₂N(C₂H₅)-SO₂-β,

α-CH₂-O-CH₂-CH(OC₁₀Н₂₁)-CH₂-O-CH₂CH₂-β, α-(CH₂NHCO)₄-CH₂O-CH₂CH₂-β,

α-(СН₂NHCO)₃-СН₂O-СН₂СН₂-β, α-СН₂-ОСН₂С(СН₂OH)₂-СН₂-O-СН₂СН₂-β,

α-CH₂NHCOCH₂N(C₆H₅)-SO₂-β, α-NHCO-CH₂-CH₂-β, α-NHCO-CH₂-O-CH₂CH₂-β,

α-NH-CO-β, α-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-β,

α-NH-CO-CH₂-N(C₁₀Н₂₁)-SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-β,

α-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-β,

α-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-β, α-NH-CO-CH₂-β,

α-СН₂-O-С₆Н₄-O-СН₂-СН₂-β, α-СН₂-С₆Н₄-O-СН₂-СН₂-β, α-N(С₂Н₅)-SO₂-β,

α-N(C₆H₅)-SO₂-β, α-N(C₁₀Н₂₁)-SO₂-β, α-N(C₆H₁₃)-SO₂-β, α-N(C₂H₄OH)-SO₂-β,

α-N(CH₂COOH)-SO₂-β, α-N(CH₂C₆H₅)-SO₂-β, α-N-[CH(CH₂OH)₂]-SO₂-β,

α-N-[CH(CH₂OH)CH(OH)(CH₂OH)]-SO₂-β.

Предпочтительны, в частности, следующие остатки: α-СН₂-О-СН₂СН₂-β,

α-СН₂-СН₂-(O-СН₂-СН₂-)_у-β, где y=1-6, α-СН₂-(O-СН₂-СН₂-)_у-β, где y=1-6,

α-CH₂-CH₂-NH-SO₂-β, α-CH₂NHCOCH₂-O-CH₂CH₂-β,

α-CH₂-CH₂NHCOCH₂-O-CH₂CH₂-β,

α-СН₂-(СН₂-СН₂-O)_у-(СН₂)₃NHCO-СН₂-O-СН₂СН₂-β, где y=1-6,

α-CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β, α-CH₂CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH₂CH₂-β,

α-СН₂-O-СН₂-СН(ОС₁₀Н₂₁)-СН₂-O-СН₂СН₂-β, α-СН₂-O-С₆Н₄-O-СН₂-СН₂-β,

α-СН₂-С₆Н₄-O-СН₂-СН₂-β.

Согласно изобретению наиболее предпочтительны остатки L¹, указанные в приведенных ниже примерах соединений.

К значениям U² относятся приведенные выше остатки в качестве значений L¹ и указанные как предпочтительные и наиболее предпочтительные остатки, а также приведенные выше для значения "алкилен" и при определенных условиях указанные в качестве предпочтительных и наиболее предпочтительных остатки, при условии, что в α-положении не должен присутствовать атом азота, а в концевом положении (β-положении) не должна присутствовать SO₂- или СО-группа.

Предпочтительными значениями остатка В¹ являются водород, линейные или разветвленные С₁-С₁₀алкильные остатки, которые необязательно прерваны 1-5 атомами кислорода и/или необязательно замещены 1-5 гидроксигруппами, 1-2 СООН-группами, необязательно замещенной СООН-группой, фенильной группой, бензильной группой и/или 1-5 -OR^g-группами, где R^g представляет собой атом водорода или С₁-С₃алкильный остаток.

Предпочтительными значениями остатка R^F являются линейные или разветвленные перфторированные алкильные остатки формулы C_nF_2nE, в которой n обозначает числа от 4 до 15, а Е представляет собой концевой атом фтора.

Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы Ib

в которой К представляет собой комплексообразователь или комплекс металла общей формулы IIb

можно получать рассмотренными ниже методами.

Метод А

Карбоновая кислота формулы IIIb уже содержит эквивалент иона металла R¹.

Необязательно активированную in situ карбоновую кислоту формулы IIIb, в которой R¹ представляет собой эквивалент иона металла, подвергают взаимодействию в условиях реакции сочетания с амином формулы IVb с получением амида формулы Ib.

Этот метод получения металлических комплексов амидов карбоновых кислот известен из DE 19652386.

Используемую в реакции сочетания смесь, состоящую из металлического комплекса карбоновой кислоты IIIb, присутствующие в которой при определенных условиях карбокси- и/или гидроксигруппы представлены в защищенной форме, и по меньшей мере одного способствующего растворению вещества в количестве до 5, предпочтительно от 0,5 до 2, молярных эквивалентов в пересчете на металлический комплекс карбоновой кислоты, либо можно получать на предшествующей реакционной стадии, выделять (например, путем упаривания, сублимационной сушки или распылительной сушки водного или смешивающегося с водой раствора компонентов или же путем осаждения из подобного раствора органическим растворителем) и затем подвергать взаимодействию в ДМСО с дегидратирующим реагентом (осушителем) и необязательно со вспомогательным агентом сочетания, либо можно получать in situ необязательно за счет добавления к суспензии металлического комплекса карбоновой кислоты в ДМСО способствующего(-их) растворению вещества(веществ), дегидратирующего реагента и необязательно вспомогательного агента сочетания.

Полученный одним из этих методов реакционный раствор для его предварительной обработки (активирования кислоты) в течение 1-24 ч, предпочтительно 3-12 ч, выдерживают при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре.

После этого в реакционный раствор добавляют амин общей формулы IVb

в которой остатки R³, L¹, R^F и А¹ имеют указанные выше значения, который используют без растворителя или в растворенном виде, например в диметилсульфоксиде, спиртах, таких как метанол, этанол, изопропанол или их смеси, формамид, диметилформамид, вода либо смеси указанных растворителей, предпочтительно в диметилсульфоксиде, в воде или в смешанных с водой растворителях. Затем для образования амида полученный таким путем реакционный раствор выдерживают для проведения реакции сочетания при температуре от 0 до 70°С, предпочтительно от 30 до 60°С, в течение 1-48 ч, предпочтительно 8-24 ч.

В некоторых случаях, как было установлено, амин предпочтительно использовать в реакции в виде его соли, например в виде гидробромида или гидрохлорида. Для высвобождения амина добавляют основание, такое, например, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, трипропиламин, трибутиламин, гидроксид лития, карбонат лития, гидроксид натрия или карбонат натрия.

После этого все еще присутствующие при определенных условиях защитные группы отщепляют.

Реакционный продукт выделяют известными методами, предпочтительно осаждением органическими растворителями, предпочтительно ацетоном, 2-бутаноном, диэтиловым эфиром, этиловым эфиром уксусной кислоты, метил-трет-бутиловым эфиром, изопропанолом или их смесями. Последующую очистку можно проводить, например, путем хроматографии, кристаллизации или ультрафильтрации.

Для применения в качестве способоствующих растворению веществ пригодны соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли триалкиламмония, соли тетраалкиламмония, мочевины, N-гидроксиимиды, гидроксиарилтриазолы, замещенные фенолы и соли гетероциклических аминов. При этом в качестве конкретных примеров можно назвать хлорид лития, бромид лития, йодид лития, бромид натрия, йодид натрия, метансульфонат лития, метансульфонат натрия, n-толуолсульфонат лития, n-толуолсульфонат натрия, бромид калия, йодид калия, хлорид натрия, бромид магния, хлорид магния, йодид магния, n-толуолсульфонат тетраэтиламмония, n-толуолсульфонат тетраметиламмония, n-толуолсульфонат пиридиния, n-толуолсульфонат триэтиламмония, 2-морфолиноэтилсульфоновую кислоту, 4-нитрофенол, 3,5-динитрофенол, 2,4-дихлорфенол, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксифталимид, мочевину, тетраметилмочевину, N-метилпирролидон, формамид, а также циклические мочевины, при этом среди указанных выше пять первых из них предпочтительны.

В качестве дегидратирующих реагентов можно использовать все известные специалистам средства. При этом в качестве примера можно назвать карбодиимиды и ониевые реагенты, такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦКД), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидроксихлорид (ЭДК), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (БОФ) и гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ГБТУ), предпочтительно ДЦКД.

Ниже в качестве примера представлены литературные источники, в которых описаны приемлемые методы;

- активирование карбоновых кислот: обзорная информация в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, том XV/2, изд-во Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974 (и J. Chem. Research (S) 1996, с.302);

- активирование карбодиимидами: R.Schwyzer и Н.Kappeler, Helv. 46 (1963), с.1550;

- E.Wünsch и др., В. 100 (1967), с.173;

- активирование карбодиимидами/гидроксисукцинимидом: J. Am. Chem. Soc. 86 (1964), с.1839, а также J. Org. Chem. 53 (1988), с.3583, Synthesis 453 (1972);

- ангидридный метод, 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин: В.Belleau и др., J. Am. Chem. Soc., 90 (1986), с.1651, Н.Kunz и др., Int. J.Pept. Prot. Res., 26 (1985), с.493, и J.R.Voughn, Am. Soc. 73 (1951), с.3547;

- имидазолидный метод: B.F.Gisin, R.B.Menifield, D.C.Tosteon, Am. Soc. 91 (1969), с.2691;

- методы с хлорангидридами кислот, тионилхлорид: Helv., 42 (1959), с.1653;

- оксалилхлорид: J. Org. Chem., 29 (1964), с.843.

Для применения в качестве необязательно используемых вспомогательных агентов сочетания пригодны все известные специалистам агенты (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, т. XV/2, изд-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). В качестве примера при этом можно назвать 4-нитрофенол, N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол, 3,5-динитрофенол и пентафторфенол. Среди этих соединений предпочтительны 4-нитрофенол и N-гидроксисукцинимид, а наиболее предпочтительным является первый из указанных агентов.

Защитные группы отщепляют по известным методам, например путем гидролиза, гидрогенолиза, щелочного омыления сложных эфиров щелочью в водно-спиртовом растворе при температуре от 0 до 50°С, кислотного омыления минеральными кислотами или - в случае, например, сложных трет-бутиловых эфиров - с помощью трифторуксусной кислоты [Protective Groups in Organic Synthesis, 2-е изд., T.W.Greene и P.G.M.Wuts, изд-во John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], а в случае простых бензиловых эфиров - с помощью водорода в присутствии палладия на угле.

Способ получения исходного материала, т.е. соединений формулы IIIb

известен из DE 19652386.

Амины общей формулы IVb

представляют собой имеющиеся в продаже продукты (Fluorochem, ABCR) или их можно получать следующим методом из соединений общей формулы Vb взаимодействием с амином общей формулы VIb и последующим восстановлением соединений общей формулы VIIb:

где

R^F, А¹, L¹ и R³ имеют указанные выше значения,

L' имеет указанные для группы L¹ значения, в которой еще отсутствует α-CH₂-группа, и

R^g обозначает водород или метильную группу.

Кислоту формулы Vb перед ее взаимодействием с амином формулы VIb активируют по методам, уже рассмотренным выше для активирования карбоновой кислоты формулы IIIb и описанным в литературе. Если R^g обозначает метильную группу, то проводят аминолиз.

Соединения общей формулы Vb представляют собой имеющиеся в продаже продукты (Fluorochem, ABCR) или их получают по способу, описанному в DE 19603033.

Соединения формулы VIb представляют собой имеющиеся в продаже продукты (Fluorochem, ABCR) или их можно получать по методу, описанному в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, т. XI/2, раздел "Stickstoffverbindungen", изд-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, с.680;.E. Rickman и Т. Atkins, Am. Chem. Soc., 96 (1974), с.2268; F. Chavez и A.D. Sherry, J. Org. Chem., 54 (1989), с.2990.

Соединения общей формулы IVb получают известным методом [Helv. Chim. Acta, 77 (1994), с.23] восстановлением соединений общей формулы VII, например, дибораном или алюмогидридом лития и последующим отщеплением защитных групп.

Метод Б

Исходным материалом служит карбоновая кислота формулы IIIx, где R¹ обозначает водород, которая еще не содержит эквивалент иона металла R¹. Карбоксильные группы защищают известными методами с получением соединения формулы IIIy, где R⁵ представляет собой любую приемлемую защитную группу, а R^5' представляет собой ее предшественник.

В качестве карбоксизащитных групп могут рассматриваться, например, линейные или разветвленные С₁-С₆алкильные, арильные и аралкильные группы, например метильная, этильная, пропильная, бутильная, фенильная, бензильная, дифенилметильная, трифенилметильная, бис(n-нитрофенил)метильная, а также триалкилсилильная группы. Предпочтительна трет-бутильная группа.

Взаимодействие защищенной карбоновой кислоты формулы IIIy с амином формулы IVb и отщепление защитных групп проводят по описанной для метода А методике и на последующей стадии полученную карбоновую кислоту формулы Ix дополнительно подвергают взаимодействию по меньшей мере с одним оксидом металла или одной солью металла, требуемого с порядковым номером, как это описано, например, в DE 19525924.

Если полученный по методу А или методу Б комплекс металла все еще содержит свободные СООН-группы, то эти группы могут быть также представлены в виде солей физиологически приемлемых неорганических или органических оснований.

Возможно еще присутствующие свободные карбоксигруппы в этом случае нейтрализуют с помощью неорганических оснований (например, гидроксидов, карбонатов или бикарбонатов), например, натрия, калия, лития, магния или кальция, и/или органических оснований, в частности первичных, вторичных и третичных аминов, таких, например, как этаноламин, морфолин, глюкамин, N-метил- и N,N-диметилглюкамин, а также основных аминокислот, таких, например, как лизин, аргинин и орнитин, или амидов первоначально нейтральных или кислых аминокислот.

Наиболее предпочтительными для предусмотренного изобретением применения являются металлические комплексы V, VII, VIII, IX и Х (см. таблицу 1).

Эти соединения общей формулы Ib при их применении в качестве контрастных веществ в МРТ особо пригодны для визуализации бляшек.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения можно использовать перфторалкилсодержащие комплексы с остатками сахаров общей формулы Ic

в которой

R обозначает присоединенный через 1-ОН- или 1-SH-положение моно- или олигосахаридный остаток,

R^F обозначает перфторированную, прямую или разветвленную углеродную цепь формулы -C_nF_2nE, где

Е представляет собой концевой атом фтора, хлора, брома, йода или водорода, а

n обозначает числа 4-30,

К обозначает металлический комплекс общей формулы IIc

в которой

R¹ представляет собой атом водорода или эквивалент иона металла с порядковым номером 23-29, 42-46 или 58-70, при условии, что по меньшей мере два радикала R¹ обозначают эквиваленты ионов металлов,

R² и R³ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₇алкил, бензил, фенил, -СН₂OH или -СН₂ОСН₃ и

U представляет собой -С₆H₄-О-СН₂-ω-, -(СН₂)_1-5-ω-, фениленовую группу,-СН₂-NHCO-СН₂-СН(СН₂СООН)-С₆Н₄-ω-, -С₆Н₄-(ОСН₂СН₂)_0-1-N(СН₂СООН)-СН₂-ω- или необязательно прерванную одним или несколькими атомами кислорода, 1-3 -NHCO-группами, 1-3 -CONH-группами и/или замещенную 1-3 -(СН₂)_0-5СООН-группами С₁-С₁₂алкиленовую или С₇-С₁₂-С₆Н₄-O-группу, при этом ω обозначает место присоединения к -СО-, или общей формулы IIIc

в которой

R¹ имеет вышеуказанные значения,

R⁴ обозначает водород или указанный для R¹ эквивалент иона металла и

U¹ обозначает -С₆Н₄-O-СН₂-ω-, где ω обозначает место присоединения к -СО-,

или общей формулы IVc

в которой R¹ и R² имеют указанные выше значения,

или общей формулы VcA либо VcB

в которой R¹ имеет указанные выше значения,

или общей формулы VIc

в которой R¹ имеет указанные выше значения,

или общей формулы VIIc

в которой

R¹ имеет указанные выше значения, а

U¹ обозначает -С₆Н₄-О-СН₂-ω-, где ω обозначает место присоединения к -СО-,

или общей формулы VIIIc

в которой R¹ имеет указанные выше значения,

при этом необязательно присутствующие в остатке К свободные кислотные группы необязательно могут быть представлены в виде солей органических и/или неорганических оснований или аминокислот либо в виде амидов аминокислот,

G в том случае, если К обозначает металлический комплекс IIc-VIIc, представляет собой по меньшей мере трехкратно функционализованный остаток, выбранный из следующих остатков a)-j):

, и

G в том случае, если К обозначает металлический комплекс VIIIc, представляет собой по меньшей мере трехкратно функционализованный остаток, выбранный из остатков k) и I):

при этом α обозначает место присоединения G к комплексу К, β обозначает место присоединения G к остатку Y, а γ обозначает место присоединения G к остатку Z,

Y обозначает -СН₂-, δ-(CH₂)_1-5CO-β, δ-СН₂-СНОН-СО-β или δ-СН(СНОН-СН₂OH)-СНОН-СНОН-СО-β, где δ обозначает место присоединения к остатку сахара R, а β обозначает место присоединения к остатку G,

Z обозначает группу

γ-COCH₂-N(C₂H₅)-SO₂-ε,

γ-COCH₂-O-(CH₂)₂-SO₂-ε,

или

γ-NHCH₂CH₂-O-CH₂CH₂-ε,

где γ обозначает место присоединения Z к остатку G, а ε обозначает место присоединения Z к перфторированному остатку R^F,

l¹, m¹ независимо друг от друга обозначают целые числа 1 или 2 и

р¹ обозначает целые числа от 1 до 4.

Поскольку предлагаемые в изобретении соединения предназначены для их применения при ЯМР-диагностике, ион металла формирующей сигнал группы должен быть парамагнитным. К подобным ионам относятся прежде всего двух- и трехвалентные ионы элементов порядковых номеров 23-29, 42-46 и 58-70. В качестве примера пригодных для применения в указанных целях ионов можно назвать ионы хрома(III), железа(II), кобальта(II), никеля(II), меди(II), празеодима(III), неодима(III), самария(III) и иттербия(III). Наиболее предпочтительны при этом с учетом их высокого магнитного момента ионы гадолиния(III), тербия(III), диспрозия(III), гольмия(III), эрбия(III), железа(III) и марганца(II).

Предпочтительны ионы марганца(II), железа(II), железа(III), празеодима(III), неодима(III), самария(III), гадолиния(III) и иттербия(III), прежде всего диспрозия(III).

Присутствующие при определенных условиях в R¹ кислотные атомы водорода, т.е. атомы, которые не замещены центральным ионом, необязательно могут быть полностью или частично заменены на катионы неорганических и/или органических оснований или аминокислот либо амидов аминокислот.

В качестве примера приемлемых неорганических катионов можно назвать ион лития, ион калия, ион кальция и прежде всего ион натрия. Приемлемыми катионами органических оснований являются, в частности, таковые первичных, вторичных или третичных аминов, таких, например, как этаноламин, диэтаноламин, морфолин, глюкамин, N,N-диметилглюкамин и прежде всего N-метилглюкамин. В качестве примера приемлемых катионов аминокислот можно назвать катионы лизина, аргинина и орнитина, а также амиды в остальном кислых или нейтральных аминокислот.

К наиболее предпочтительным соединениям общей формулы I с относятся соединения, содержащие макроцикл К общей формулы IIc.

Остаток U в металлическом комплексе К предпочтительно обозначает -СН₂- или С₆Н₄-O-СН₂-ω, где со представляет собой место присоединения к -СО-.

Указанные в качестве значений R² и R³ алкильные группы в макроцикле общей формулы IIc могут иметь прямую или разветвленную цепь. При этом в качестве примеров можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил. Предпочтительно R² и R³ независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₄алкил.

В одном из особо предпочтительных вариантов R² обозначает метил, а R³ обозначает водород.

Указанная в качестве значения R² или R³ бензильная группа или фенильная группа в макроцикле К общей формулы IIc может быть также замещена в кольце.

Остаток R в общей формуле I с обозначает присоединенный через 1-ОН- или 1-SH-положение моно- или олигосахаридный остаток либо остаток тиосахара, причем в этом случае согласно изобретению речь может также идти о дезоксисахарах, которые вместо одной или более ОН-групп содержат Н-атом. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения R обозначает моносахаридный остаток с 5 или 6 С-атомами, предпочтительно глюкозу, маннозу, галактозу, рибозу, арабинозу или ксилозу либо их дезоксисахара, такие, например, как 6-дезоксигалактоза (фукоза) или 6-дезоксиманноза (рамноза), либо их тиосахара, при этом наиболее предпочтительны глюкоза, манноза и галактоза.

Среди предлагаемых в изобретении соединений общей формулы Ic предпочтительны далее соединения, в которых R^F обозначает -C_nF_2n+1. При этом n предпочтительно обозначает числа от 4 до 15. Наиболее предпочтительны остатки -C₄F₉, -С₆F₁₃, -C₈F₁₇, -C₁₂F₂₅ и -C₁₄F₂₉, а также остатки рассмотренных в примерах соединений.

По меньшей мере трехкратно функционализованный остаток G в общей формуле Ic, который является "скелетом", в одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения обозначает остаток лизина (а) или (b).

Y и Z представляют собой указанный для общей формулы I с линкер, при этом независимо друг от друга Z предпочтительно обозначает группу

а Y предпочтительно обозначает группу δ-СН₂СО-β.

Способ получения перфторалкилсодержащих комплексов металлов с остатками сахаров общей формулы Ic

в которой К обозначает один из металлических комплексов общих формул IIc-VIIc, a G представляет собой одну из групп формул a)-j), при этом Y, Z, R, R^F,

m¹, р¹ и l¹ имеют указанные выше значения, заключается в том, что карбоновую кислоту общей формулы IIi

в которой R⁵ обозначает эквивалент иона металла с порядковым номером 23-29, 42-46 или 58-70 или карбоксизащитную группу, а R², R³ и U имеют указанные выше значения, или карбоновую кислоту общей формулы IIIi

в которой R⁴, R⁵ и U¹ имеют указанные выше значения, или карбоновую кислоту общей формулы IVi

в которой R⁵ и R² имеют указанные выше значения, или карбоновую кислоту общей формулы Vi или Vii

где R⁵ имеет указанные выше значения, или карбоновую кислоту общей формулы VIi

в которой R⁵ имеет указанные выше значения, или карбоновую кислоту общей формулы VIIi

в которой R⁵ и U¹ имеют указанные выше значения, необязательно в активированной форме подвергают по известной методике взаимодействию в условиях реакции сочетания с амином общей формулы IXc

в которой G обозначает одну из групп формул a)-j), а и R, R^F, Y, Z, m¹ и р¹ имеют указанные выше значения, и затем при необходимости отщепляют присутствующие при определенных условиях защитные группы с получением в результате комплекса металла общей формулы Ic либо, если R⁵ представляет собой защитную группу, после отщепления таких защитных групп на следующей стадии подвергают взаимодействию по известной методике по меньшей мере с одним оксидом металла или солью металла с порядковым номером 23-29, 42-46 или 58-70, после чего при необходимости присутствующие при определенных условиях кислотные атомы водорода замещают катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот либо амидов аминокислот.

Способ получения предлагаемых в изобретении соединений общей формулы Ic, в которой К обозначает комплекс металла общей формулы VIIIc, a G представляет собой группу формулы k) или l), состоит в том, что амин общей формулы VIIIi

в которой R⁵ обозначает эквивалент иона металла с порядковым номером 23-29, 42-46 или 58-70 или карбоксизащитную группу, подвергают по известной методике взаимодействию в условиях реакции сочетания с необязательно активированной карбоновой кислотой общей формулы Хс

в которой G обозначает группу формулы k) или l), а R, R^F, Y, Z, m¹ и р¹ имеют указанные выше значения, и затем при необходимости отщепляют присутствующие при определенных условиях защитные группы с получением в результате комплекса металла общей формулы Ic либо, если R⁵ представляет собой защитную группу, после отщепления таких защитных групп на следующей стадии подвергают взаимодействию по известной методике по меньшей мере с одним оксидом металла или солью металла с порядковым номером 23-29, 42-46 или 58-70, после чего при необходимости присутствующие при определенных условиях кислотные атомы водорода замещают катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот либо амидов аминокислот.

Используемые в описанных выше реакциях карбоновые кислоты общих формул IIi-VIIi либо являются известными соединениями, либо их получают по описанным в примерах методам. Так, в частности, способ получения карбоновых кислот общей формулы IIi известен из DE 19652386. Способ получения карбоновых кислот общей формулы IVi описан в DE 19728954.

Предшественником соединений общей формулы VcA является N³-(2,6-диоксоморфолиноэтил)-N⁶-(этоксикарбонилметил)-3,6-диазапробковая кислота, которая описана в ЕР 263059.

Соединения общей формулы VcB являются производными изомерной диэтилентриаминпентауксусной кислоты (ДТПК), которая присоединена через находящуюся у центрального N-атома уксусную кислоту. Эта ДТПК описана в DE 19507819 и DE 19508058.

Соединения общей формулы VIc являются производными N-(карбоксиметил)-N-[2-(2,6-диоксо-4-морфолинил)этил]глицина, способ получения которого описан в J. Am. Oil. Chem. Soc., 59 (2) (1982), cc.104-107.

Соединения общей формулы VIIc являются производными 1-(4-карбоксиметоксибензил)этилендиаминтетрауксусной кислоты, которая описана в патенте US 4622420.

Используемые в качестве исходных веществ пербензилированные сахарные кислоты можно получать аналогично методу, описанному у Lockhoff в Angew. Chem., 110, №24 (1998), сс.3634 и далее. Так, например, 1-O-уксусную кислоту получают из пербензилглюкозы в две стадии, а именно, через трихлорацетимидат и взаимодействие с этиловым эфиром гидроксиуксусной кислоты, при катализе с помощью BF₃ в ТГФ с последующим омылением с помощью NaOH в МеОН/ТГФ.

В одном из предпочтительных вариантов используемые в качестве исходных веществ пербензилированные сахарные кислоты можно также получать растворением пербензилированного 1-ОН-сахара в не смешивающемся с водой органическом растворителе с последующим взаимодействием с алкилирующим агентом общей формулы XIc

где Nu представляет собой нуклеофоб, L обозначает -(CH₂)_(1-5)-, -СН₂-СНОН-, -СН(СНОН-СН₂OH)-СНОН-СНОН-, a Sg представляет собой защитную группу, в присутствии основания и необязательно межфазного катализатора. Алкилирующий агент общей формулы XIc может содержать в качестве нуклеофоба, например, -Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs, -OSO₂CF₃, -OSO₂C₄F₉ или -OSO₂C₈F₁₇. Под защитной группой подразумевается обычно используемая в подобных целях кислотозащитная группа. Такие защитные группы хорошо известны специалистам (см., например, Protective Groups in Organic Syntheses, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, 2-е изд., изд-во John Wiley & Sons Inc., New York 1991).

Рассмотренное выше взаимодействие можно проводить при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры. Продолжительность реакции составляет от 10 мин до 24 ч, преимущественно от 20 мин до 12 ч.

Основание добавляют либо в твердом виде, предпочтительно в виде тонкоизмельченного порошка, либо в виде 10-70%-ного, предпочтительно 30-50%-ного водного раствора. Предпочтительными основаними при этом являются NaOH и КОН.

В качестве органического не смешивающегося с водой растворителя в предлагаемом в изобретении методе алкилирования можно использовать, например, толуол, бензол, CF₃-бензол, гексан, циклогексан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, дихлорметан, МТБ или их смеси.

В качестве межфазных катализаторов в предлагаемом в изобретении способе используют известные по их применению в этих целях соли четвертичного аммониевого основания либо фосфония или же краун-эфиры, такие, например, как [15]-краун-5 или [18]-краун-6. Предпочтительны при этом соли четвертичного аммониевого основания с четырьмя идентичными или различными углеводородными группами у катиона, выбранными из метила, этила, пропила, изопропила, бутила и изобутила. Углеводородные группы у катиона должны быть достаточно большими для того, чтобы обеспечить хорошую растворимость алкилирующего агента в органическом растворителе. Согласно изобретению наиболее предпочтительно при этом использовать N(бутил)₄ ⁺-Cl^-, N(бутил)₄ ⁺-HSO₄ ^-, а также N(метил)₄ ⁺-Cl^-.

Среди соединений общей формулы I с наиболее предпочтительно использовать согласно изобретению металлический комплекс XV, представленный в таблице 1 (пример 1).

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения предлагается использовать перфторалкилсодержащие комплексы с полярными остатками общей формулы Id

в которой

R^F обозначает перфторированную, прямую или разветвленную углеродную цепь формулы -C_nF_2nE, где

Е представляет собой концевой атом фтора, хлора, брома, йода или водорода, а

n обозначает числа 4-30,

К обозначает металлический комплекс общей формулы IId

в которой

R¹ обозначает атом водорода или эквивалент иона металла с порядковым номером 23-29, 42-46 или 58-70,

при условии, что по меньшей мере два радикала R¹ обозначают эквиваленты ионов металлов,

R² и R³ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₇алкил, бензил, фенил, -СН₂ОН или -СН₂ОСН₃ и

U обозначает -С₆Н₄-O-СН₂-ω-, -(CH₂)_1-5-ω-, фениленовую группу,

-CH₂-NHCO-CH₂-CH(CH₂COOH)-С₆Н₄-ω-,

-С₆Н₄-(ОСН₂СН₂)_0-1-N(СН₂СООН)-СН₂-ω;- или необязательно прерванную одним или несколькими атомами кислорода, 1-3 -NHCO-группами, 1-3 -CONH-группами и/или замещенную 1-3 -(СН₂)_0-5COOH-группами С₁-С₁₂алкиленовую или С₇-С₁₂-С₆Н₄-O-группу, где ω обозначает место присоединения к -СО-, или общей формулы IIId

в которой

R¹ имеет указанные выше значения,

R⁴ обозначает водород или указанный для R¹ эквивалент иона металла и

U¹ обозначает -С₆Н₄-О-СН₃-ω-, где ω обозначает место присоединения к -СО-,

или общей формулы IVd

в которой R¹ и R² имеют указанные выше значения,

или общей формулы VdA или VdB

где R¹ имеет указанные выше значения,

или общей формулы VId

где R¹ имеет указанные выше значения,

или общей формулы VIId

в которой

R¹ имеет указанные выше значения, а

U¹ обозначает -С₆Н₄-O-СН₂-ω-, где ω обозначает место присоединения к -СО-,

при этом необязательно присутствующие в остатке К свободные кислотные группы необязательно могут быть представлены в виде солей органических и/или неорганических оснований или аминокислот либо в виде амидов аминокислот,

G обозначает по меньшей мере трехкратно функционализованный остаток, выбранный из следующих остатков a)-i):

где α обозначает место присоединения G к комплексу К, β обозначает место присоединения G к остатку R, а γ обозначает место присоединения G к остатку Z,

Z обозначает группу

γ-С(O)СН₂O(СН₃)₂-ε,

где γ обозначает место присоединения Z к остатку G, а ε обозначает место присоединения Z к перфторированному остатку R^F,

R представляет собой полярный остаток, выбранный из комплексов К общих формул IId-VIId, причем в этом случае R¹ обозначает атом водорода или эквивалент иона металла с порядковым номером 20, 23-29, 42-46 или 58-70, а остатки R², R³, R⁴, U и U¹ имеют указанные выше значения, или представляет собой остаток фолиевой кислоты

или присоединенную через -СО-, SO₂- или прямую связь к остатку G углеродную цепь с 2-30 С-атомами, которая является прямой или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной и которая необязательно прервана 1-10 атомами кислорода, 1-5 -NHCO-группами, 1-5-CONH-группами, 1-2 атомами серы, 1-5 -NH-группами или 1-2 фениленовыми группами, которые необязательно могут быть замещены 1-2 ОН-группами, 1-2 NH₂-группами, 1-2 -СООН-группами или 1-2 -SO₃H-группами, или необязательно замещена 1-8 ОН-группами, 1-5 -СООН-группами, 1-2 SO₃Н-группами, 1-5 NH₂-группами, 1-5 С₁-С₄алкоксигруппами, и

l¹, m¹, p² независимо друг от друга обозначают целые числа 1 или 2.

Поскольку предлагаемые в изобретении соединения предназначены для их применения при ЯМР-диагностике, ион металла формирующей сигнал группы должен быть парамагнитным. К подобным ионам относятся прежде всего двух- и трехвалентные ионы элементов порядковых номеров 23-29, 42-46 и 58-70. В качестве примера пригодных для применения в указанных целях ионов можно назвать ионы хрома(III), железа(II), кобальта(II), никеля(II), меди(II), празеодима(III), неодима(III), самария(III) и иттербия(III). Наиболее предпочтительны при этом с учетом их высокого магнитного момента ионы гадолиния(III), тербия(III), диспрозия(III), гольмия(III), эрбия(III), железа(III) и марганца(II).

Предпочтительны ионы марганца(II), железа(II), железа(III), празеодима(III), неодима(III), самария(III), гадолиния(III) и иттербия(III), прежде всего диспрозия(III).

Присутствующие при определенных условиях в R¹ кислотные атомы водорода, т.е. атомы, которые не замещены центральным ионом, необязательно могут быть полностью или частично заменены на катионы неорганических и/или органических оснований или аминокислот либо амидов аминокислот.

В качестве примера приемлемых неорганических катионов можно назвать ион лития, ион калия, ион кальция и прежде всего ион натрия. Приемлемыми катионами органических оснований являются, в частности, таковые первичных, вторичных или третичных аминов, таких, например, как этаноламин, диэтаноламин, морфолин, глюкамин, N,N-диметилглюкамин и прежде всего N-метилглюкамин. В качестве примера приемлемых катионов аминокислот можно назвать катионы лизина, аргинина и орнитина, а также амиды в остальном кислых или нейтральных аминокислот.

К наиболее предпочтительным соединениям общей формулы Id относятся соединения, содержащие макроцикл К общей формулы IId, IIId, VdB или VIId.

Остаток U в металлическом комплексе К предпочтительно обозначает -СН₂- или С₆Н₄-O-СН₂-ω, где ω представляет собой место присоединения к -СО-.

Указанные в качестве значений R² и R³ алкильные группы в макроцикле общей формулы IId могут иметь прямую или разветвленную цепь. При этом в качестве примеров можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил. Предпочтительно R² и R³ независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₄алкил.

В одном из особо предпочтительных вариантов R² обозначает метил, а R³ обозначает водород.

Указанная в качестве значения R² или R³ бензильная группа или фенильная группа в макроцикле К общей формулы IId может быть также замещена в кольце.

Полярный остаток R в общей формуле Id в одном из предпочтительных вариантов представляет собой комплекс К, которым предпочтительно помимо Gd³⁺- или Mn²⁺-комплекса может также являться Са²⁺-комплекс. Наиболее предпочтительны в качестве полярных остатков R комплексы К общих формул IId, IIId, VdA и VIId. В качестве R¹ они в особо предпочтительном варианте содержат эквивалент иона металла с порядковым номером 20, 25, 39 или 64.

Согласно еще одному предпочтительному варианту полярный остаток R имеет следующие значения: -С(O)СН₂СН₂SO₃Н,

-С(O)СН₂OCH₂СН₂OCH₂СН₂OH,-С(O)СН₂OCH₂СН₂OH,

-C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂OH,-C(O)CH₂NH-C(O)CH₂COOH,

-С(O)СН₂СН(ОН)СН₂OH, -С(O)СН₂OCH₂СООН, -SO₂CH₂CH₂COOH,

-С(O)-С₆Н₃-(м-СООН)₂,-С(O)СН₂O(СН₂)₂-С₆Н₃-(м(-СООН)₂, -С(O)СН₂O-С₆Н₄-м-SO₃H, -C(O)CH₂NHC(O)CH₂NHC(O)CH₂OCH₂COOH,

-С(O)СН₂OCH₂СН₂OCH₂СООН,-С(O)СН₂OCH₂СН(ОН)СН₂O-СН₂СН₂OH,

-С(O)СН₂OCH₂СН(ОН)СН₂OCH₂-СН(ОН)-СН₂OH,-С(O)СН₂SO₃Н,

-С(O)СН₂СН₂СООН, -С(O)СН(ОН)СН(ОН)СН₂OH, -С(O)СН₂O[(СН₂)₂O]_1-9-СН₃,

-С(O)СН₂O[(СН₂)₂O]_1-9-Н, -С(O)СН₂OCH(СН₂OH)₂,

-С(O)СН₂OCH(СН₂OCH₂СООН)₂,-С(O)-С₆Н₃-(м-ОСН₂СООН)₂,

-СО-СН₂O-(СН₂)₂O(СН₂)₂O-(СН₂)₂O(СН₂)₂OCH₃, предпочтительно

-С(O)СН₂O[(СН₂)₂O]₄-СН₃.

В другом предпочтительном варианте полярный остаток R представляет собой остаток фолиевой кислоты.

Среди предлагаемых в изобретении соединений общей формулы Id предпочтительны далее соединения, в которых R^F обозначает -C_nF_2n+1. n предпочтительно обозначает числа от 4 до 15. Наиболее предпочтительны остатки -С₄F₉, -С₆F₁₃, -C₈F₁₇, -C₁₂F₂₅ и -С₁₄F₂₉.

По меньшей мере трехкратно функционализованный остаток G в общей формуле Id, который является "скелетом", в одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения обозначает остаток лизина (а) или (b).

Z обозначает указанный для общей формулы Id линкер, при этом предпочтительна группа

Способ получения перфторалкилсодержащих комплексов металлов с полярными остатками общей формулы Id

в которой К, G, R, Z, R^F, l¹, m¹ и р² имеют указанные выше значения, состоит в том, что карбоновую кислоту общей формулы IIk

в которой R⁵ представляет собой эквивалент иона металла с порядковым номером 23-29, 42-46 или 58-70 либо карбоксизащитную группу, а R², R³ и U имеют указанные выше значения, или карбоновую кислоту общей формулы IIIk

в которой R⁴, R⁵ и U¹ имеют указанные выше значения, или карбоновую кислоту общей формулы IVk

в которой R⁵ и R² имеют указанные выше значения, или карбоновую кислоту общей формулы Vk или Vm

где R⁵ имеет указанные выше значения, или карбоновую кислоту общей формулы VIk

в которой R⁵ имеет указанные выше значения, или карбоновую кислоту общей формулы VIIk

в которой R⁵ и U¹ имеют указанные выше значения, необязательно в активированной форме подвергают по известной методике взаимодействию в условиях реакции сочетания с амином общей формулы VIIId

в которой G, R, Z, R^F, m¹ и р² имеют указанные выше значения, и затем при необходимости отщепляют присутствующие при определенных условиях защитные группы с получением в результате комплекса металла общей формулы Id либо, если R⁵ представляет собой защитную группу, после отщепления указанных защитных групп на следующей стадии подвергают взаимодействию по известной методике по меньшей мере с одним оксидом металла или солью металла с порядковым номером 23-29, 42-46 или 58-70, после чего при необходимости присутствующие при определенных условиях кислотные атомы водорода замещают катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот либо амидов аминокислот.

Используемые в описанных выше реакциях карбоновые кислоты общих формул IIk-VIIk либо являются известными соединениями, либо их получают по описанным в примерах методам. Так, в частности, способ получения карбоновых кислот общей формулы IIk известен из DE 19652386. Способ получения карбоновых кислот общей формулы IVk описан в DE 19728954.

Предшественником соединений общей формулы VdA является N³-(2,6-диоксоморфолиноэтил)-N⁶-(этоксикарбонилметил)-3,6-диазапробковая кислота, которая описана в ЕР 263059.

Соединения общей формулы VdB являются производными изомерной диэтилентриаминпентауксусной кислоты (ДТПК), которая присоединена через находящуюся у центрального N-атома уксусную кислоту. Эта ДТПК описана в DE 19507819 и DE 19508058.

Соединения общей формулы VId являются производными N-(карбоксиметил)-N-[2-(2,6-диоксо-4-морфолинил)этил]глицина, способ получения которого описан в J. Am. Oil. Chem. Soc., 59 (2) (1982), сс.104-107.

Соединения общей формулы VIId являются производными 1-(4-карбоксиметоксибензил)этилендиаминтетрауксусной кислоты, которая описана в патенте US 4622420.

Среди соединений общей формулы Id наиболее предпочтительно применять согласно изобретению металлический комплекс XVI, представленный ниже а таблице 1.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения можно применять галеновы композиции, которые содержат парамагнитные и диамагнитные перфторалкилсодержащие вещества. Такие парамагнитные перфторалкилсодержащие вещества предпочтительно применять в виде раствора в водном растворителе.

В качестве парамагнитных перфторалкилсодержащих соединений в таких композициях могут применяться согласно изобретению все вышеуказанные комплексы металлов общих формул I, Ia, Ib, Ic и/или Id.

Диамагнитные перфторалкилсодержащие вещества представляют собой соединения общей формулы XX:

в которой R^F обозначает линейный или разветвленный перфторалкильный остаток с 4-30 атомами углерода, L² обозначает линкер, а В² обозначает гидрофильную группу. Линкер L² представляет собой прямую связь, -SO₂-группу или прямую либо разветвленную углеродную цепь, которая содержит до 20 атомов углерода и которая может быть замещена одной или несколькими группами -ОН, -СОО^-, -SO₃ и/или необязательно содержит одну или несколько -O-, -S-, -СО-, -CONH-, -NHCO-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-, -SO₂-, -PO₄ ^--, -NH-, -NR⁹-групп, арильное кольцо или пиперазин, при этом R⁹ обозначает С₁-С₂₀алкильный остаток, который в свою очередь может содержать один или несколько O-атомов и/или может быть замещен -СОО^-- или SO₃-группами.

Гидрофильная группа В² представляет собой моно- либо дисахарид, одну либо несколько смежных -СОО^-- либо -SO₃ -групп, дикарбоновую кислоту, изофталевую кислоту, пиколиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, тетрагидропирандикарбоновую кислоту, 2,6-пиридиндикарбоновую кислоту, ион четвертичного аммония, аминополикарбоновую кислоту, аминодиполиэтиленгликольсульфоновую кислоту, аминополиэтиленгликольную группу, SO₂-(СН₂)₂-ОН-группу, полигидроксиалкильную цепь по меньшей мере с двумя гидроксильными группами или одну либо несколько полиэтиленгликольных цепей по меньшей мере с двумя гликольными звеньями, при этом полиэтиленгликольные звенья оканчиваются группой -ОН или -ОСН₃. Подобные вещества уже частично известны, а частично были вновь синтезированы для получения предлагаемых в изобретении композиций. Известные перфторалкилсодержащие вещества и их получение описаны в следующих публикациях:

J.G.Riess, Journal of Drug Targeting, 1994, т.2, сс.455-468;

J.В.Nivet и др., Eur. J. Med. Chem., 1991, т.26, сс.953-960;

M.-P.Krafft и др., Angew. Chem., 1994, т.106, №10, сс.1146-1148;

M.Lanier и др., Tetrahedron Letters, 1995, т.36, №14, сс.2491-2492;

F.Guillod и др., Carbohydrate Research, 1994, т.261, сс.37-55;

S.Achilefu и др., Journal of Fluorine Chemistry, 1995, т.70, сс.19-26;

L.Clary и др., Tetrahedron, 1995, т.51, №47, сс.13073-13088;

F.Szoni и др., Journal of Fluorine Chemistry, 1989, т.42, сс.59-68;

Н.Wu и др., Supramolecular Chemistry, 1994, т.3, сс.175-180;

F.Guileri и др., Angew. Chem. 1994, т.106, №14, сс.1583-1585;

M.-P. Krafft и др., Eur. J. Med. Chem., 1991, т.26, сс.545-550;

J.Greiner и др., Journal of Fluorine Chemistry, 1992, т.56, сс.285-293;

A.Milius и др., Carbohydrate Research, 1992, т.229, сс.323-336;

J.Riess и др., Colloids and Surfaces A, 1994, т.84, сс.33-48;

G.Merhi и др., J. Med. Chem., 1996, т.39, сс.4483-4488;

V.Cirkva и др., Jounal of Fluorine Chemistry, 1997, т.83, сс.151-158;

A.Ould Amanetoullah и др., Journal of Fluorine Chemistry, 1997, т.84, cc.149-153;

J.Chen и др., Inorg. Chem., 1996, т.35, сс.1590-161;

L.Clary и др., Tetrahedron Letters, 1995, т.36, №4, сс.539-542;

M.M. Chaabouni и др., Journal of Fluorine Chemistry, 1990, т.46, сс.307-315;

A.Milius и др., New J. Chem., 1991, т.15, сс.337-344;

М.-Р. Krafft и др., New J. Chem., 1990, т.14, сс.869-875;

J.-B. Nivet и др., New J. Chem., 1994, т.18, сс.861-869;

С.Santaella и др., New J. Chem., 1991, т.15, сс.685-692;

С.Santaella и др., New J. Chem., 1992, т.16, сс.399-404;

A.Milius и др., New J. Chem., 1992, т.16, сс.771-773;

F.Szonyi и др., Journal of Fluorine Chemistry, 1991, т.55, сс.85-92;

С.Santaella и др., Angew. Chem., 1991, т.103, №5, сс.584-586;

М.-Р.Krafft и др., Angew. Chem., 1993, т.105, №5, сс.783-785;

ЕР 0548096 В1.

Получение новых перфторалкилсодержащих веществ аналогично получению вышеуказанных известных из литературы соединений и описано в примерах. При этом речь идет о веществах общей формулы XXI

в которой

R^F обозначает линейный или разветвленный перфторалкильный остаток с 4-30 атомами углерода, а

Х¹ обозначает остаток, выбранный из группы следующих остатков (при этом n обозначает число от 1 до 10);

Предпочтительными диамагнитными перфторалкилсодержащими веществами являются таковые, которые содержат моносахарид в качестве гидрофильной группы В².

Особо предпочтительные диамагнитные перфторалкилсодержащие соединения содержат перфторалкильный остаток R_f с 6-12 атомами углерода, линкер L², которым является -SO₂-группа либо прямая или разветвленная углеродная цепь, число атомов углерода в которой составляет до 20 и которая в свою очередь содержит одну или несколько -O-, -СО-, -CONH-, -NHCO-, -CONR-, -NRCO-, -SO₂-групп или пиперазин, где R имеет указанные выше значения, и моносахарид в качестве гидрофильной группы В².

Другими приемлемыми диамагнитными перфторалкилсодержащими соединениями являются конъюгаты циклодекстрина и перфторалкилсодержащих соединений. Такие конъюгаты состоят из α-, β- или γ-циклодекстрина и соединений общей формулы XXII

в которой А¹ обозначает молекулу адамантана, бифенила или антрацена, L³ обозначает линкер, а R^F обозначает линейный или разветвленный перфторалкильный остаток с 4-30 атомами углерода. Линкер L³ представляет собой при этом прямую углеводородную цепь с 1-20 атомами углерода, которая может быть прервана одним или несколькими атомами кислорода, одной или несколькими СО-, SO₂-, CONH-, NHCO-, CONR-, NRCO-, NH-, NR-группами или пиперазином, при этом R представляет собой С₁-С₅алкильный остаток. Предпочтительными являются, в частности, следующие соединения:

Соотношение в смеси между парамагнитными и диамагнитными перфторалкилсодержащими соединениями в составе предлагаемых в изобретении галеновых композиций составляет от 5:95 до 95:5. Более предпочтительно, чтобы соотношение в смеси между обоими веществами составляло от 40:60 до 60:40. Оба этих вещества используют в миллимолярных концентрациях. При этом их концентрация составляет от 0,5 до 1000 ммолей/л растворителя. В качестве растворителя предпочтительно использовать воду. Концентрация металла или металлов в композициях составляет от 50 до 250 ммолей/л.

Предпочтительны смеси из парамагнитных и диамагнитных перфторалкилсодержащих соединений, у которых длина перфторалкильных цепей составляет от 6 до 12 атомов углерода. Более предпочтительны смеси, в которых и парамагнитные, и диамагнитные перфторалкилсодержащие соединения имеют перфторалкильную цепь с 8 атомами углерода.

Технология получения галеновых композиций состоит в том, что парамагнитные перфторалкилсодержащие соединения (компонент А) и диамагнитные перфторалкилсодержащие вещества (компонент Б) смешивают между собой с таким расчетом, чтобы мольная доля одного из компонентов А или Б составляла от 0,05 до 0,95, и растворяют в пригодном для этой цели растворителе. Наиболее предпочтительно при этом использовать воду в качестве растворителя. К этому раствору затем в избытке добавляют обычно применяемые в галеновых формах добавки, такие, например, как буферные растворы, и Са-соль комплексообразователя. Далее раствор интенсивно перемешивают при температуре от 10 до 100°С. Альтернативно раствор можно подвергать при температуре от 10 до 100°С обработке ультразвуком. Согласно еще одному варианту раствор можно подвергать обработке микроволновым излучением.

К веществам, которые как отдельные компоненты нерастворимы в воде, предпочтительно добавлять гидротропный солюбилизатор, такой как спирт (например, метанол или этанол), либо иной смешивающийся с водой растворитель и затем медленно отгонять его. Подобную отгонку можно проводить в вакууме. После этого остаток растворяют в воде и полученный раствор фильтруют. Существует также возможность по отдельности растворять каждый из компонентов в соответствующем растворителе, а затем объединять полученные растворы и подвергать их дальнейшей обработке по описанной выше методике. Было установлено, что целесообразно сначала приготавливать сравнительно высококонцентрированный раствор (более 100 ммолей) комплекса металла (компонент А), а затем в чистом виде добавлять к этому раствору компонент Б и после этого по описанной выше методике перемешивать полученный раствор либо обрабатывать его ультразвуком, соответственно микроволновым излучением.

Резюмируя все сказанное выше, следует отметить, что предусмотренным настоящим изобретением критериям удовлетворяют представленные ниже в таблице 1 гадолиниевые комплексы I-XVI, которые являются наиболее предпочтительными для предлагаемого в изобретении применения соединениями. Физические характеристики этих металлических комплексов I-XVI приведены в таблице 2.

Следует также отметить, что предлагаемые в изобретении парамагнитные соединения общих формул I, Ia, Ib, Ic и Id, равно как и предлагаемые в изобретении композиции, содержащие парамагнитные и диамагнитные перфторалкилсодержащие вещества, в высшей степени пригодны для применения в качестве контрастных веществ в МР-томографии для визуализации бляшек, опухолей и некрозов.

Таблица 1:
Наиболее предпочтительные для предусмотренного изобретением применения металлические комплексыКомплексЛитературный источник, названиеIWO 97/26017, пример 33f: гадолиниевый комплекс 10-[1-метил-2-оксо-3-аза-5-оксо-{4-перфторооктилсульфонилпиперазин-1-ил}пентил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканаIIWO 97/26017, пример 2с: гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17-гептадекафторгептадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканаIIIWO 97/26017, пример 34b: гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5,9-диоксо-9-{4-перфтороктил)пиперазин-1-ил}нонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканаIVWO 97/26017, пример 1с: гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)нонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканаVПример 2в, настоящее описание: 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-(2,3-дигидроксипропил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил)амид]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

Комплекс Литературный источник, названиеVIWO 97/26017, пример 3с: гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-окса-1Н, 1Н,2Н,3H,3H,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтортетрадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканаVIIПример 5д, настоящее описание: 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-[N-(3,6,9,12,15-пентаокса)гексадецил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплексVIIIПример 3в, настоящее описание: 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-(5-гидрокси-3-оксапентил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплексIXПример 6б, настоящее описание: 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-[N-(3,6,9,16-тетраокса-13-аза-14-оксо-С₁₉-С₂₆гептадекафтор)гексакозил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплексХПример 1в, настоящее описание: 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-[N-(2-метоксиэтил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплексXIWO 97/26017, пример 32с: гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19-геникозафторнонадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканаXIIWO 97/26017, пример 38d: гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-11-аза-11-(перфтороктилсульфонил)тридецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканаXIIIWO 97/26017, пример 35d: гадолиниевый комплекс 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-8-фенилоктил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканаXIVWO 99/01161, пример 1g: 1,4,7-трис{1,4,7-трис(N-карбоксилатометил)-10-[N-1-метил-3,6-диаза-2,5,8-триоксооктан-1,8-диил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, Gd-комплекс}-10-N-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканоил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, Gd-комплексXVПример 21е, настоящее описание: [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-N-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)]-2-Н-[1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза]-L-лизина, Gd-комплексXVIПример 54б, настоящее описание: [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2,6-N,N'-бис[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)]лизина, Gd-комплексТаблица 2:
Физико-химические характеристики применяемых согласно изобретению комплексов, представленных в таблице 1Комплекс №ККМ (моль/л)2Rh (нм)R¹ в плазме (л/ммоль-с)I1,86×10^-64,635,7II2,30×10^-51433III7,06×10^-63,224,9IV1,0×10^-631,529,7V3,9×10^-64,419,6VI1,44×10^-53,227,5VII5,20×10^-53,030,3VIII2,92×10^-52521,2IX2,65×10^-66,013,3X7,90×10^-65,425,7XI2,88×10^-635,524,8XII1,07×10^-57,430,5XIII3,25×10^-64,334,0XIV8,90×10^-42,219,5XV2,50×10^-64,415,9XVI3,90×10^-54,921,3

Примечание:

ККМ обозначает критическую концентрацию мицеллообразования;

2Rh обозначает гидродинамический диаметр мицелл;

R¹ обозначает релаксационность.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1

а) N-(2-метокси)этиламид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

К 30 г (57,45 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты в 300 мл дихлорметан добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 0°С по каплям добавляют к раствору 4,51 г (60 ммолей) 2-метоксиэтиламина и 6,07 г (60 ммолей) триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 6 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 300 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 20:1).

Выход: 30,28 г (91% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 31,10Н 2,44N 2,42F 55,76обнаруж.:С 30,87Н 2,58N 2,35F 55,51

б) N-(2-метоксиэтил)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-окса)перфтортридециламин

30 г (51,79 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1а, растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и добавляют 31 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 200 мл метанол, после чего досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 300 мл этанола, 50 мл 10%-ной водной соляной кислоты и в течение 8 ч перемешивают при 40°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 300 мл 5%-ного водного едкого натра и трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 300 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 20:1).

Выход: 26,93 г (92% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 31,87Н 2,85N 2,48F 57,14обнаруж.:С 31,69Н 3,10N 2,27F 56,88

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-[N-(2-метоксиэтил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс (металлический комплекс X)

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 8,98 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 16. Смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 15,14 г (81% от теории) бесцветного аморфного порошка.

Содержание воды: 5,7%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 34,70Н 3,77N 7,14F 27,44Gd 13,36обнаруж.:С 34,51Н 3,94N 7,02F 27,25Gd 13,18

Пример 2

а) N-(2,3-дигидроксипропил)амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

К 30 г (57,45 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты в 300 мл дихлорметана добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 0°С добавляют по каплям к раствору из 5,47 г (60 ммолей) 2,3-дигидроксипропиламина и 6,07 г (60 ммолей) триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 6 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 300 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/этанол в соотношении 15:1).

Выход: 29,70 г (87% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 30,32Н 2,20N 2,36F 54,35обнаруж.:С 30,12Н 2,41N 2,18F 54,15

б) N-(2,3-дигидроксипропил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)амин

30 г (48,8 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 2а, растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и добавляют 50 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 300 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 300 мл этанола и 50 мл 10%-ной водной соляной кислоты и в течение 8 ч перемешивают при 60°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 300 мл 5%-ного водного едкого натра и трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 300 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/метанол в соотношении 15:1).

Выход: 24,07 г (85% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 31,05Н 2,61N 2,41F 55,66обнаруж.:С 31,91Н 2,78N 2,33F 55,47

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-(2,3-дигидроксипропил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил)амид]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс (металлический комплекс V)

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития растворяют при 60°С в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 9,21 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 26. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола/воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 16,09 г (85% от теории) бесцветного аморфного порошка.

Содержание воды: 6,3%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 34,26Н 3,64N 7,05F 27,10Gd 13,19обнаруж.:С 34,12Н 3,83N 6,91F 26,88Gd 12,93

Пример 3

а) N-(5-гидрокси-3-оксапентил)амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

К 30 г (57,45 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты в 300 мл дихлорметана добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 0°С по каплям добавляют к раствору из 6,25 г (60 ммолей) 5-гидрокси-3-оксапентиламина и 6,07 г (60 ммолей) триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 6 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 300 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 15:1).

Выход: 32,20 г (92% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 31,54Н 2,65N 2,30F 53,01обнаруж.:С 31,61Н 2,84N 2,14F 52,85

б) N-(5-гидрокси-3-оксапентил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)амин

30 г (49,24 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 3а, растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и добавляют 31 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 200 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 300 мл этанола и 50 мл 10%-ной водной соляной кислоты и в течение 10 ч перемешивают при 50°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 300 мл 5%-ного водного едкого натра и трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 300 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 20:1).

Выход: 26,09 г (89% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 32,28Н 3,05N 2,35F 54,25обнаруж.:С 32,12Н 3,21N 2,18F 54,09

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-(5-гидрокси-3-оксапентил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил)амид]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс (металлический комплекс VIII)

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 9,45 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 3б. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 16,10 г (84% от теории) бесцветного аморфного порошка.

Содержание воды: 5,7%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 34,83Н 3,84N 6,96F 26,76Gd 13,03обнаруж.:С 34,65Н 3,96N 6,84F 26,62Gd 12,91

Пример 4

а) N-(2-гидроксиэтил)амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

К 30 г (57,45 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты в 300 мл дихлорметана добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 0°С по каплям добавляют к раствору из 3,66 г (60 ммолей) 2-аминоэтанола и 6,07 г (60 ммолей) триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 6 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 300 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 20:1).

Выход: 28,90 г (89% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 29,75Н 2,14N 2,48F 57,14обнаруж.:С 29,61Н 2,29N 2,37F 57,01

б) N-(2-гидроксиэтил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)амин

28 г (49,54 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 4а, растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и добавляют 31 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 200 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 300 мл этанола и 50 мл 10%-ной водной соляной кислоты и в течение 10 ч перемешивают при 50°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 300 мл 5%-ного водного едкого натра и трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 300 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 15:1).

Выход: 25,12 г (92% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 30,50Н 2,56N 2,54F 58,59обнаруж.:С 30,32Н 2,71N 2,48F 58,43

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-(2-гидроксиэтил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил)аминамид]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 8,75 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 4б. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 16,81 г (91% от теории) бесцветного аморфного порошка.

Содержание воды: 7,2%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 34,08Н 3,64N 7,23F 27,77Gd 13,52обнаруж.:С 33,91Н 3,82N 7,14F 27,58Gd 13,41

Пример 5

а) Амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

К 30 г (57,45 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты в 300 мл дихлорметана добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 200 мл дихлорметана. Затем раствор при 0°С барботируют газообразным аммиаком в течение примерно 2 ч. После этого смесь перемешивают в течение 4 ч при 0°С, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 300 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 20:1).

Выход: 27,85 г (93% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 27,66Н 1,55N 2,69F 61,97обнаруж.:С 27,49Н 1,72N 2,54F 61,81

б) 1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридециламин, гидрохлорид

27 г (51,8 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 5а, растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и добавляют 31 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 200 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 400 мл этанола и 100 мл 10%-ной водной соляной кислоты и перемешивают в течение 8 ч при 60°С. Смесь досуха упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из небольшого количества этанола/диэтилового эфира.

Выход: 26,75 г (95% от теории) бесцветного, кристаллического твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 26,51Н 2,04N 2,58F 59,41Cl 6,52обнаруж.:С 26,37Н 2,21N 2,46F 59,25Cl. 6,38

в) N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)амид 3,6,9,12,15-пентаоксагексадекановой кислоты

К 26,5 г (48,74 ммоля) указанного в заголовке примера 5б соединения и 14,8 г (146,2 ммоля) триэтиламина, растворенных в 300 мл дихлорметана, при 0°С добавляют 14,24 г (50 ммолей) хлорангидрида 3,6,9,12,15-пентаоксагексадекановой кислоты и перемешивают в течение 3 ч при 0°С. Далее добавляют 300 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 20:1).

Выход: 32,03 г (87% от теории) бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 36,57Н 4,00N 1,85F 42,75обнаруж.:С 36,46Н 4,12N 1,76F 42,53

г) N-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадецил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н-3-оксаперфтортридецил)амин

31 г (41,03 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 5в, растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и добавляют 25 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 200 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 300 мл этанола и 50 мл 10%-ной водной соляной кислоты и в течение 8 ч перемешивают при 40°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 300 мл 5%-ного водного едкого натра и трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 300 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 15:1).

Выход: 27,68 г (91% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 37,26Н 4,35N 1,89F 43,56обнаруж.:С 37,11Н 4,51N 1,73F 43,41

д) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-[N-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадецил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс (металлический комплекс VII)

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 11,77 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 5г. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 18,05 г (84% от теории) бесцветного аморфного порошка.

Содержание воды: 6,2%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 37,28Н 4,47N 6,21F 23,87Gd 11,62обнаруж.:С 37,11Н 4.61N 6,03F 23,64Gd 11,42

Пример 6

а) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-(12-амино-3,6,9-триоксадодецил)амид]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты, 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития и 3,66 г (31,76 ммоля) N-гидроксисукцинимида при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 3,51 г (17 ммолей) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 5 ч при 15°С. Для отделения мочевины раствор фильтруют. К фильтрату добавляют 14,66 г (60 ммолей) 1,12-диамино-3,6,9-триоксадодекана и 2,02 г (20 ммолей) триэтиламина и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 1500 мл диэтилового эфира и 50 мл н-бутанола и перемешивают в течение 30 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 12,66 г (69% от теории) бесцветного аморфного порошка.

Содержание воды: 3,5%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 30,16Н 4,54N 8,49F 27,96Gd 13,61обнаруж.:С 30,02Н 4,68N 8,35F 27,81Gd 13,45

б) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-[N-(3,6,9,16-тетраокса-13-аза-14-оксо-С₁₉-С₂₆гептадекафтор)гексакозил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс (металлический комплекс IX)

11,3 г (21,64 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты, 0,85 г (20 ммолей) хлорида лития и 4,95 г (43 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют при 25°С в 150 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С, добавляют 6,19 г (30 ммолей) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 5 ч при 15°С. Для отделения мочевины раствор фильтруют. К фильтрату добавляют 12,5 г (10,82 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 6а, и 3,29 г (32,47 ммоля) триэтиламина и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 1300 мл диэтилового эфира и 100 мл ацетона и перемешивают в течение 30 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 13,01 г (90% от теории).

Содержание воды: 6,7%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 36,86Н 4,30N 7,34F 24,17Gd 11,77обнаруж.:С 36,68Н 4,41N 7,25F 24,03Gd 11,55

Пример 7

1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)амид]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты, 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития и 3,66 г (31,76 ммоля) N-гидроксисукцинимида при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 3,51 г (17 ммолей) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 5 ч при 15°С. Для отделения мочевины раствор фильтруют. К фильтрату добавляют 8,63 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 5б, и 5,06 г (50 ммолей) триэтиламина и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 1500 мл диэтилового эфира и 100 мл ацетона и перемешивают в течение 30 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 13,86 г (78% от теории) бесцветного аморфного порошка.

Содержание воды: 9,3%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 33,28Н 3,42N 7,51F 28,87Gd 14,05обнаруж.:С 33,12Н 3,61N 7,37F 28,69Gd 13,89

Пример 8

а) N-(2,3,4,5,6-пентагидрокси)гексиламид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

К 30 г (57,45 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты в 300 мл дихлорметана добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 0°С по каплям добавляют к раствору из 10,87 г (60 ммолей) глюкамина и 6,07 г (60 ммолей) триэтиламина в смеси из 150 мл дихлорметана и 150 диоксана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 8 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 400 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/метанол в соотношении 5:1).

Выход: 30,71 г (78% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 31,55Н 2,94N 2,04F 47,13обнаруж.:С 31,44Н 3,09N 1,97F 47,01

б) N-(2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)-N-1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридециламин

30 г (43,77 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 8а, растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и добавляют 50 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 48 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 500 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 500 мл этанола и 100 мл 10%-ной водной соляной кислоты и в течение 15 ч перемешивают при 60°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 400 мл 5%-ного водного едкого натра и пятикратно экстрагируют хлороформом порциями по 400 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/метанол в соотношении 3:1).

Выход: 19,69 г (67% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 32,20Н 3,30N 2,09F 48,11обнаруж.:С 32,05Н 3,43N 1,97F 47,93

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-[-(2,3,5,6-пентагидрокси)гексил-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 15,88 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 8б. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 16,10 г (79% от теории) бесцветного аморфного порошка.

Содержание воды: 6,3%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 36,64Н 3,93N 6,55F 25,17Gd 12,26обнаруж.:С 34,49Н 4,13N 6,48F 25,03Gd 12,11

Пример 9

а) N-(2,2-диметил-5-гидрокси-1,3-диоксепан-6-ил)амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

К 30 г (57,45 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты в 300 мл дихлорметана добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 0°С по каплям добавляют к раствору из 9,67 г (60 ммолей) 5-амино-2,2-диметил-1,3-диоксепан-6-ола и 6,07 г (60 ммолей) триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 5 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 300 мл воды и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 15:1).

Выход: 27,62 г (85% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 34,30Н 3,03N 2,11F 48,54обнаруж.:С 34,15Н 3,19N 2,04F 48,37

б) N-(1-гидроксиметил-2,3-дигидроксипропил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)амин

27 г (40,58 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 9а, растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и добавляют 26 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 20 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 300 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 300 мл этанола и 100 мл 10%-ной водной соляной кислоты и в течение 6 ч перемешивают при 60°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 400 мл 5%-ного водного едкого натра и пятикратно экстрагируют хлороформом порциями по 250 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/метанол в соотношении 6:1).

Выход: 20,09 г (81% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 31,44Н 2,97N 2,29F 52,83обнаруж.:С 31,26Н 3,11N 2,18F 52,67

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-[N-(1-гидроксиметил-2,3-дигидроксипропил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 9,71 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 9б. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь аиз 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 13,40 г (69% от теории) бесцветного аморфного порошка.

Содержание воды: 9,1%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 34,37Н 3,79N 6,87F 24,41Gd 12,86обнаруж.:С 34,18Н 3,95N 6,71F 24,25Gd 12,70

Пример 10

а) N-[(2-бензилоксикарбониламино)этил]амид перфтороктилсульфоновой кислоты

40 г (173,4 ммоля) гидрохлорида 1-бензилоксикарбониламино-2-аминоэтана, 87,1 г (173,4 ммоля) перфтороктилсульфофторида и 35,42 г (350 ммолей) триэтиламина нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 10 ч. Далее охлаждают до комнатной температуры и непосредственно вносят в силикагелевую колонку для хроматографической очистки (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 20:1).

Выход: 42,22 г (36% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 31,97Н 1,94N 4,14F 47,75S 4,74обнаруж.:С 31,83Н 2,11N 4,03F 47,63S 4,63

б) N-[(2-амино)этил]амид перфтороктилсульфоновой кислоты

30 г (44,36 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 10а, растворяют в 300 мл метанола, добавляют 5 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C) и гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.

Выход: 24,05 г (количественный) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 22,15Н 1,30N 5,17F 59,57обнаруж.:С 22,04Н 1,41N 5,05F 59,62

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-[(2-перфтороктилсульфониламино)этил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты, 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития и 3,66 г (31,76 ммоля) N-гидроксисукцинимида при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С, добавляют 3,51 г (17 ммолей) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 5 ч при 15°С. Для отделения мочевины раствор фильтруют. К фильтрату добавляют 8,61 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 10б, и 2,02 г (20 ммолей) триэтиламина и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 1500 мл диэтилового эфира и 100 мл ацетона и перемешивают в течение 30 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 15,76 г (86% от теории) бесцветного аморфного порошка.

Содержание воды: 6,5%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 30,19Н 3,06N 8,50F 27,99Gd 13,63S 2,78обнаруж.:С 30,03Н 3,18N 8,41F 27,81Gd 13,50S 2,61

Пример 11

а) N-(2-бензилоксикарбоксиаминоэтил)амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

К 30 г (57,45 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты в 300 мл дихлорметана добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 0°С по каплям добавляют к раствору из 13,84 г (60 ммолей) гидрохлорида 1-бензилоксикарбониламин-2-аминоэтана и 12,14 г (120 ммолей) триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 5 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 300 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 20:1).

Выход: 33,30 г (83% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 37,84Н 2,74N 4,01F 46,25обнаруж.:С 37,67Н 2,89N 3,88F 46,11

б) N-[(2-амино)этил]амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

30 г (42,96 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 11а, растворяют в 500 мл метанола, добавляют 5 г палладиевого катализатора (10%-ного Pd/C) и гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.

Выход: 24,24 г (количественный) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 29,80Н 2,32N 4,96F 57,24обнаруж.:С 29,67Н 2,41N 4,88F 57,15

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-[3-аза-6-окса-4-оксо-(С₉-С₁₆гептадекафтор)гексадецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты, 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития и 3,66 г (31,76 ммоля) N-гидроксисукцинимида при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С, добавляют 3,51 г (17 ммолей) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 5 ч при 15°С. Для отделения мочевины раствор фильтруют. К фильтрату добавляют 8,96 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 11б, и 2,02 г (20 ммолей) триэтиламина и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 1500 мл диэтилового эфира и 100 мл ацетона и перемешивают в течение 30 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 15,31 г (82% от теории) бесцветного аморфного порошка.

Содержание воды: 6,3%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 33,71Н 3,51N 8,34F 27,46Gd 13,37обнаруж.:С 33,61Н 3,63N 8,17F 27,31Gd 13,20

Пример 12

а) N-(2-гидрокси)этил]амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфторундекановой кислоты

К 24,25 г (57,45 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты в 300 мл дихлорметана добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 0°С по каплям добавляют к раствору из 3,66 г (60 ммолей) этаноламина и 6,07 г (60 ммолей) триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 6 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 300 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 20:1).

Выход: 24,86 г (93% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 30,98Н 2,60N 3,01F 53,09обнаруж.:С 30,71Н 2,81N 2,87F 52,82

б) N-(2-гидроксиэтил)-N-1H,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфторундецил)амин

24 г (51,59 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 12а, растворяют в 300 мл тетрагидрофуранаа и добавляют 31 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 12 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 200 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 300 мл этанола и 50 мл 10%-ной водной соляной кислоты и перемешивают в течение 8 ч при 40°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 300 мл 5%-ного водного едкого натра и трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 300 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 20:1).

Выход: 20,95 г (90% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 31,94Н 3,13N 3,10F 54,73обнаруж.:С 31,71Н 3,31N 3,01F 54,58

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-[(2-гидрокси)этил-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфторундецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 8,98 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 12б. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 14,01 г (83% от теории) бесцветного аморфного порошка.

Элементный анализ:

рассч.:С 35,03Н 3,98N 7,91F 23,24Gd 14,79обнаруж.:С 34,85Н 4,19N 7,75F 23,05Gd 14,58

Пример 13

а) N-(3,6,9,12-тетраоксатридецил)амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфторундекановой кислоты

К 24,25 г (57,45 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфторундекановой кислоты в 300 мл дихлорметана добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 0°С по каплям добавляют к раствору из 12,44 г (60 ммолей) 3,6,9,12-тетраоксатридециламина и 6,07 г (60 ммолей) триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 6 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 300 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 15:1).

Выход: 31,61 г (90% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 37,33Н 4,29N 2,29F 40,40обнаруж.:С 37,15Н 4,41N 2,12F 40,18

б) N-(3,6,9,12-тетраоксатридецил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфторундецил)амин

31 г (50,7 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 13а, растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и добавляют 32 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 200 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 300 мл этанола и 50 мл 10%-ной водной соляной кислоты и перемешивают в течение 8 ч при 40°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 300 мл 5%-ного водного едкого натра и трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 300 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 20:1).

Выход: 28,17 г (93% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 38,20Н 4,72N 2,34F 41,34обнаруж.:С 38,05Н 4,83N 2,40F 41,50

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-[(3,6,9,12-тетраокса)тридецил-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфторундецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 9,49 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 13б. Смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 16,13 г (84% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 37,75Н 4,67N 6,95F 20,43Gd 13,01обнаруж.:С 37,91Н 4,81N 6,83F 20,60Gd 13,15

Пример 14

а) трет-Бутиловый эфир 2-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-оксаперфтортридецил)аминоуксусной кислоты

К 32,0 г (58,65 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 5б, и 24,89 г (180 ммолей) карбоната калия в 300 мл ацетонитрила при 50°С по каплям добавляют 6,523 г (40 ммолей) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты и перемешивают в течение 3 ч при этой температуре. Далее добавляют 300 мл дихлорметана, выпавшие в осадок соли отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 20:1).

Выход: 28,11 г (57% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 34,80Н 3,24N 2,25F 51,98обнаруж.:С 34,98Н 3,31N 2,20F 52,16

б) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-[(трет-бутилоксикарбонилметил)-N-(1Н, Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 9,87 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 14а. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 16,64 г (85% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 36,04Н 3,92N 6,82F 26,19Gd 12,72обнаруж.:С 35,92Н 3,83N 6,91F 26,29Gd 12,84

в) 1,4,7-трис-(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-[(карбоксиметил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (8,11 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 14б, растворяют в 50 мл трифторуксусной кислоты и в течение 5 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды). После упаривания содержащих продукт фракций остаток растворяют в воде и значение рН устанавливают на 7,2 с помощью 5%-ного водного едкого натра. Раствор фильтруют и фильтрат лиофилизуют.

Выход: 10,48 г (91% от теории).

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 33,06Н 3,28N 7,01F 26,94Gd 13,12Na 1,92обнаруж.:С 33,19Н 3,40N 7,20F 27,14Gd 13,25Na 2,00

Пример 15

а) N-(2-гидроксиэтил)амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

К 32 г (56,61 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 4а, добавляют 2,96 г (74 ммоля) гидрида натрия (из 60%-ного гидрида натрия в парафиновом масле) в 300 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Далее по каплям добавляют 7,67 г (74 ммоля) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, и перемешивают в течение 5 ч при 50°С. Далее добавляют 50 мл метанола и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 20:1).

Выход: 23,46 г (61% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 35,36Н 3,26N 2,06F 47,54обнаруж.:С 35,52Н 3,40N 2,17F 47,40

б) N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)-N-[4-трет-бутилоксикарбонил-3-окса)бутил]амин

35,0 г (51,52 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 15а, растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и добавляют 31 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 200 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 300 мл этанола и 50 мл 10%-ной водной соляной кислоты и перемешивают в течение 8 ч при 40°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 300 мл 5%-ного водного едкого натра и трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 300 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 20:1).

Выход: 31,88 г (93% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 36,10Н 3,64N 2,11F 48,54обнаруж.:С 35,90Н 3,75N 2,20F 48,71

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-[(4-трет-бутилоксикарбонил-3-окса)бутил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 10,57 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 15б. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 16,63 г (82% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 36,68Н 4,10N 6,58F 25,29Gd 12,31обнаруж.:С 36,81Н 4,20N 6,41F 25,40Gd 12,19

г) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-[N-(4-карбокси-3-окса)бутил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

12 г (9,40 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 15в, растворяют в 50 мл трифторуксусной кислоты и в течение 5 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды). После упаривания содержащих продукт фракций остаток растворяют в воде и значение рН устанавливают на 7,2 с помощью 5%-ного водного едкого натра. Раствор фильтруют и фильтрат лиофилизуют.

Выход: 11,41 г (92% от теории).

Содержание воды: 5,8%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 33,82Н 3,49N 6,76F 25,98Gd 12,65Na 1,85обнаруж.:С 33,95Н 3,60N 6,88F 26,15Gd 12,49Na 1,93

Пример 16

а) N-(2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

К 30 г (57,45 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты в 300 мл дихлорметана добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 0°С по каплям добавляют к раствору из 32,62 г (60 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 5б, и 6,07 г (60 ммолей) триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 6 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 300 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 15:1).

Выход: 52,87 г (91% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 28,50Н 1,49N 1,38F 63,87обнаруж.:С 28,65Н 1,61N 1,50F 64,01

б) N-бис[(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амин

52 г (51,42 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 16а, растворяют в 500 мл тетрагидрофурана и добавляют 31 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 200 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 400 мл этанола и 70 мл 10%-ной водной соляной кислоты и перемешивают в течение 8 ч при 40°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 400 мл 5%-ного водного едкого натра и трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 400 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 20:1).

Выход: 47,18 г (92% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 28,90Н 1,72N 1,40F 64,77обнаруж.:С 30,03Н 1,81N 1,55F 65,00

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-бис(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)амид]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 15,84 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 16б. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 20,95 г (82% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 32,10Н 2,82N 5,22F 40,14Gd 9,77обнаруж.:С 29,87Н 2,91N 5,09F 40,28Gd 9,98

Пример 17

а) N-(5-гидрокси-3-оксапентил)амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

К 32 г (52,52 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 3а, добавляют 2,80 г (70 ммолей) гидрида натрия (из 60%-ного гидрида натрия в парафиновом масле) в 300 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем по каплям добавляют 9,68 г (70 ммолей) трет-бутилокого эфира бромуксусной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 5 ч при 50°С. Далее добавляют 50 мл метанола и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 20:1).

Выход: 19,31 г (59% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 32,76Н 2,91N 2,25F 51,82обнаруж.:С 32,98Н 2,99N 2,36F 51,98

б) N-(3,6-диоксагептил)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-оксаперфтортридецил)амин

32 г (51,34 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 17а, растворяют в 300 мл тетрагидрофуранаа и добавляют 31 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 200 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 300 мл этанола и 50 мл 10%-ной водной соляной кислоты и перемешивают в течение 8 ч при 40°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 300 мл 5%-ного водного едкого натра и трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 300 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 20:1).

Выход: 28,47 г (91% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 33,51Н 3,31N 2,30F 53,01обнаруж.:С 33,63Н 3,41N 2,21F 52,87

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-(3,6-диокса)гептил-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)амид]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 9,68 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 17б. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетон и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 16,09 г (83% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 35,41Н 3,96N 6,88F 26,45Gd 12,88обнаруж.:С 35,57Н 4,11N 6,72F 26,58Gd 12,97

Пример 18

а) N-(гексил)амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

К 30 г (57,45 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты в 300 мл дихлорметана добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 0°С по каплям добавляют к раствору из 6,07 г (60 ммолей) н-гексиламина и 6,07 г (60 ммолей) триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 6 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 300 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 20:1).

Выход: 30,95 г (89% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 35,72Н 3,33N 2,31F 53,35обнаруж.:С 35,60Н 3,45N 2,43F 53,63

б) N-(гексил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)амин

31 г (51,21 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 18а, растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и добавляют 31 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 200 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 300 мл этанола и 50 мл 10%-ной водной соляной кислоты и перемешивают в течение 8 ч при 40°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 300 мл 5%-ного водного едкого натра и трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 300 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 20:1).

Выход: 28,16 г (93% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 36,56Н 3,75N 2,37F 54,62обнаруж.:С 36,40Н 3,82N 2,27F 54,81

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-(гексил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 10,98 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 18б. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 16,29 г (84% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 36,94Н 4,19N 6,99F 26,85Gd 13,07обнаруж.:С 37,18Н 4,31N 7,18F 26,67Gd 13,19

Пример 19

а) N-[(10-трет-бутилоксикарбонил)децил]амид 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты

К 30 г (57,45 ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридекановой кислоты в 300 мл дихлорметана добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 0°С по каплям добавляют к раствору из 15,45 г (60 ммолей) трет-бутилового эфира 11-аминоундекановой кислоты и 6,07 г (60 ммолей) триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 6 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 300 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 20:1).

Выход: 42,04 г (92% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 42,58Н 4,76N 1,84F 42,41обнаруж.:С 42,74Н 4,90N 1,73F 42,61

б) N-(10-трет-бутилоксикарбонилдецил)-N-(1Н, 1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил)амин

39 г (51,21 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 19а, растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и добавляют 31 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 200 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 400 мл этанола и 70 мл 10%-ной водной соляной кислоты и перемешивают в течение 8 ч при 40°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 350 мл 5%-ного водного едкого натра и трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 400 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 20:1).

Выход: 34,84 г (91% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 43,38Н 5,12N 1,87F 43,20обнаруж.:С 43,22Н 5,23N 1,96F 43,33

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-N-(10-трет-бутилоксикарбонил)децил-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 11,87 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 19б. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 17,92 г (83% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 40,65Н 4,89N 6,18F 23,76Gd 11,57обнаруж.:С 40,81Н 4,99N 6,32F 23,94Gd 11,73

г) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-[N-(10-карбокси)децил-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс, натриевая соль

12 г (8,83 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 19в, растворяют в 50 мл трифторуксусной кислоты и в течение 5 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды). После упаривания содержащих продукт фракций остаток растворяют в воде и значение рН устанавливают на 7,2 с помощью 5%-ного водного едкого натра. Раствор фильтруют и фильтрат лиофилизуют.

Выход: 12,48 г (92% от теории).

Содержание воды: 6,2%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 38,07Н 4,34N 6,34F 24,37Gd 11,87Na 1,73обнаруж.:С 37,89Н 4,44N 6,22F 24,51Gd 12,01Na 1,80

Пример 20

а) N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил)амид 15-бензил-3,6,9,12,15-пентаоксагексадециловой кислоты

К 19,67 г (57,45 ммоля) 15-бензил-3,6,9,12,15-пентаоксагексадециловой кислоты в 250 мл дихлорметана добавляют 8,90 г (70 ммолей) оксалилхлорида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 0°С по каплям добавляют к раствору из 32,62 г (60 ммолей) гидрохлорида 1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридециламина и 6,07 г (60 ммолей) триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение 6 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 300 мл 5%-ной водной соляной кислоты и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 20:1).

Выход: 44,91 г (94% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 41,89Н 4,12N 1,68F 38,84обнаруж.:С 42,02Н 4,25N 1,83F 39,07

б) N-15-бензил-3,6,9,12,15-пентаоксагексадецил)-N-(1Н, 1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил)амин

43 г (51,72 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 20а, растворяют в 400 мл тетрагидрофурана и добавляют 31 мл 10 М борандиметилсульфида (в тетрагидрофуране). Далее в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. После этого охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 200 мл метанола и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 400 мл этанола и 50 мл 10%-ной водной соляной кислоты и перемешивают в течение 8 ч при 40°С. Смесь досуха упаривают в вакууме, остаток растворяют в 350 мл 5%-ного водного едкого натра и трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 400 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, досуха упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/2-пропанол в соотношении 20:1).

Выход: 39,32 г (93% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 42,60Н 4,12N 1,68F 38,84обнаруж.:С 42,45Н 4,23N 1,57F 38,99

в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-[N-(15-бензил-3,6,9,12,15-пентаокса)гексадецил-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)тридецил] амид} -1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

10 г (15,88 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-[1-(карбоксиметилкарбамоил)этил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,35 г (31,76 ммоля) хлорида лития при 60°С растворяют в 100 мл диметилсульфоксида. Далее охлаждают до 15°С и добавляют 12,98 г (15,88 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 20б. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 7,42 г (30 ммолей) 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина. После этого перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор сливают в смесь из 200 мл ацетона и 1300 мл диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в смеси из небольшого количества этанола и воды и хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды).

Выход: 18,84 г (83% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 40,34Н 4,51N 5,88F 22,60Gd 11,00обнаруж.:С 40,50Н 4,62N 5,76F 22,73Gd 11,16

г) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-ил)-кислота-[N-(14-гидрокси-3,6,9,12-тетраокса)тетрадецил-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амид} -1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолиниевый комплекс

12 г (8,40 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 20в, растворяют в 150 мл метанола, добавляют 1,0 г палладиевого катализатора (10%-ного Pd/C) и гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.

Выход: 10,13 г (95% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 38,80Н 4,61N 1,10F 25,45Gd 12,39обнаруж.:С 38,87Н 4,73N 1,20F 25,58Gd 12,50

Пример 21

а) 2-N-трифторацетил-6-N-бензилоксикарбонил-L-лизин

100,0 г (356,7 ммоля) 6-N-бензилоксикарбонил-L-лизина растворяют в смеси из 1000 мл этилового эфира трифторуксусной кислоты и 500 мл этанола и в течение 24 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого упаривают досуха и остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира.

Выход: 128,9 г (96% от теории) бесцветного кристаллического порошка.

Температура плавления: 98,5°С.

Элементный анализ:

рассч.:С 51,07Н 5,09N 7,44F 15,14обнаруж.:С 51,25Н 5,18N 7,58F 15,03

б) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-трифторацетил-6-N-бензилоксикарбонил-L-лизина

К 125,0 г (332,0 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 21 а, и 188,7 г (332,0 ммоля) 1-перфтороктилсульфонилпиперазина (полученного согласно DE 19603033) в 750 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 164,2 г (0,664 ммоля) ЭЭДХ (этиловый эфир 2-этокси-1,2-дигидрохинолин-1-карбоновой кислоты) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого досуха упаривают в вакууме и хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/метанол в соотношении 20:1).

Выход: 286,0 г (93% от теории) бесцветного твердого вещества.

Температура плавления: 92°С.

Элементный анализ:

рассч.:С 36,30Н 2,83N 6,05F 41,01S 3,46обнаруж.:С 36,18Н 2,94N 5,98F 40,87S 3,40

в) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-бензилоксикарбонил-L-лизина

Раствор из 280,0 г (302,2 моля) соединения, указанного в заголовке примера 21б, в 2000 мл этанола при 0°С в течение одного часа барботируют газообразным аммиаком. Затем смесь перемешивают в течение 4 ч при 0°С. После этого упаривают досуха и остаток выделяют из воды путем перемешивания. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме при 50°С.

Выход: 243,5 г (97% от теории) аморфного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 37,60Н 3,28N 6,75F 38,89S 3,86обнаруж.:С 37,55Н 3,33N 6,68F 38,78S 3,81

г) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-бензилоксикарбонил-2-N-[1-O-α-D-карбонилметил(2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-L-лизина

К раствору из 100,0 г (120,4 моля) соединения, указанного в заголовке примера 21в, 72,1 г (120,4 моля) 1-O-α-D-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопиранозы и 13,86 г (120,4 моля) N-гидроксисукцинимида в 500 мл диметилформамида при 0°С добавляют 41,27 г (200,0 ммолей) N,N-дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают, фильтрат досуха упаривают в вакууме и хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/этанол в соотношении 20:1).

Выход: 136,1 г (87% от теории) вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 57,32Н 4,89N 4,31F 24,86S 2,47обнаруж.:С 57,38Н 5,07N 4,22F 24,78S 2,39

д) 1-[(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-[1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза]-L-лизина

130,0 г (100,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 21г, растворяют в 2000 мл этанола и добавляют 10,0 г палладиевого катализатора (10%-ного Pd/C). После этого гидрируют в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.

Выход: 91,7 г (количественный) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 34,07Н 3,63N 6,11S 3,50F 35,24обнаруж.:С 33,91Н 3,72N 6,04S 3,40F 35,31

е) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-N-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)]-2-N-[1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза]-L-лизина, Gd-комплекс (металлический комплекс XV)

50,0 г (54,55 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 21д, 6,28 г (54,55 ммоля) N-гидроксисукцинимида, 4,62 г (109,0 молей) хлорида лития и 34,35 г (54,55 моля) Gd-комплекса 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5-метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана растворяют при умеренном нагревании в 400 мл диметилсульфоксида. Далее при 10°С добавляют 16,88 г (81,8 моля) N,N-дициклогексилкарбодиимида и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор сливают в 3000 мл ацетона и перемешивают в течение 10 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и затем очищают хроматографией (RP-18, элюент:градиент воды/этанола/ацетонитрила).

Выход: 75,9 г (91,0% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 8,6%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 35,34Н 4,09N 8,24S 2,10F 21,12Gd 10,28обнаруж.:С 35,28Н 4,15N 8,19S 2,15F 21,03Gd 10,14

Пример 22

а) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-N-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)]-2-N-[1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза]-L-лизина, Gd-комплекс

50,0 г (54,55 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 21д, 6,28 г (54,55 ммоля) N-гидроксисукцинимида, 4,62 г (109,0 молей) хлорида лития и 34,35 г (54,55 моля) Gd-комплекса 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(карбокси-3-аза-4-оксо-5-метилпент-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана растворяют при умеренном нагревании в 400 мл диметилсульфоксида. Далее при 10°С добавляют 16,88 г (81,8 ммоля) N,N-дициклогексилкарбодиимида и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор сливают в 3000 мл ацетона и перемешивают в течение 10 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и затем очищают хроматографией (RP-18, элюент:градиент воды/этанола/ацетонитрила).

Выход: 76,0 г (92,0% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 6,88%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 34,90Н 3,93N 8,32S 2,12F 21,33Gd 10,38обнаруж.:С 34,81Н 4,02N 8,27S 2,09F 21,22Gd 10,19

Пример 23

а) Метиловый эфир 2-[4-(3-оксаэтилпропионат)]фенилуксусной кислоты

К 200,0 г (1204,0 ммоля) метилового эфира 4-гидроксифенилуксусной кислоты и 212,0 г (2000,0 ммолей) карбоната натрия в 2000 мл ацетона добавляют 233,8 г (1400,0 ммолей) этилового эфира 2-бромуксусной кислоты и в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником. Твердое вещество отфильтровывают и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 15:1).

Выход: 288,5 г (95,0% от теории) бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 61,90Н 6,39обнаруж.:С 61,75Н 6,51

б) Метиловый эфир 2-[4-(3-оксаэтилпропионат)]фенил-2-бромуксусной кислоты

К 285,0 г (1130,0 ммолей) указанного в заголовке примера 23а соединения, растворенного в 2000 мл четыреххлористого углерода, добавляют 201,0 г (1130,0 ммолей) N-бромсукцинимида и 100,0 мг дибензоилпероксида и в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. Далее охлаждают на ледяной бане, выпавший в осадок сукцинимид отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток очищают на силикагеле (элюент:н-гексан/ацетон в соотношении 15:1).

Выход: 359,2 г (96,0% от теории) бесцветного вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 47,28Н 4,57Br 24,16обнаруж.:С 47,19Н 4,71Br 24,05

в) Метиловый эфир 2-[4-(3-оксаэтилпропионат)]фенил-2-[1-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]уксусной кислоты

К 603,0 г (3500,0 ммолей) 1,4,7,10-тетраазациклододекана в 6000 мл хлороформа добавляют 350,0 г (1057,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 23б, и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее трижды экстрагируют водой порциями по 3000 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток без дополнительной очистки используют в последующей реакции (пример 23 г).

Выход: 448,0 г (количественный) вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 59,70Н 8,11N 13,26обнаруж.:С 59,58Н 8,20N 13,18

г) 2-[4-(3-оксапропионовая кислота)]фенил-2-[1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ил]уксусная кислота

445,0 г (1053,0 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 23в, и 496,0 г (5270,0 ммолей) хлоруксусной кислоты растворяют в 4000 мл воды. Значение рН с помощью 30%-ного водного едкого натра устанавливают на 10 и перемешивают в течение 8 ч при 70°С. После этого значение рН реакционного раствора устанавливают на 13 смешением с 30%-ным водным едким натром и в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником. Затем раствор охлаждают на ледяной бане и добавлением концентрированной соляной кислоты значение рН устанавливают на 1. После этого досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 4000 мл метанола и в течение часа перемешивают при комнатной температуре. Выпавшую в осадок поваренную соль отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха и остаток очищают на С RP-18 (элюент:градиент воды/этанола/ацетонитрила).

Выход: 403,0 г (69,0% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 10,2%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 51,98Н 6,18N 10,10обнаруж.:С 51,80Н 6,31N 10,01

д) 2-[4-(3-оксапропионовая кислота)]фенил-2-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ил]уксусная кислота, Gd-комплекс

К 400 г (721,3 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 23 г, в 2000 мл воды добавляют 130,73 г (360,65 ммоля) оксида гадолиния и перемешивают в течение 5 ч при 80°С. Раствор фильтруют и фильтрат лиофилизуют.

Выход: 511 г (количественный) аморфного твердого вещества.

Содержание воды: 11,0%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 40,67Н 4,41N 7,98Gd 22,19обнаруж.:С 40,51Н 4,52N 8,03Gd 22,05

e) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[2-[4-(3-оксапропионил)фенил]-2-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ил]уксусная кислота)]-2-N-(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)-L-лизина, Gd-комплекс, натриевая соль

50,0 г (54,55 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 21д, 6,28 г (54,55 ммоля) N-гидроксисукцинимида, 4,62 г (109,0 ммолей) хлорида лития и 38,66 г (54,55 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 23д, растворяют при умеренном нагревании в 400 мл диметилсульфоксида. Далее при 10°С добавляют 16,88 г (81,8 ммоля) N,N-дициклогексилкарбодиимида и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор сливают в 3000 мл ацетона и перемешивают в течение 10 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и затем очищают хроматографией (RP-18, элюент:градиент воды/этанола/ацетонитрила). Полученный продукт растворяют в небольшом количестве воды и значение рН раствора устанавливают на 7,4 с помощью водного едкого натра. После этого содержащий продукт раствор лиофилизуют.

Выход: 79,1 г (89% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 10,3%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 36,86Н 3,77N 6,88S 1,97F 19,82Gd 9,65обнаруж.:С 36,75Н 3,84N 6,80S 2,03F 19,75Gd 9,57

Пример 24

а) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[1,4,7-трис(трет-бутилоксикарбонилметил)-10-карбоксиметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-карбонилметил]-2-N-(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)-L-лизина

15,0 г (26,19 ммоля) 1,4,7-трис(трет-бутилоксикарбонилметил)-10-карбоксиметил-1,4,7,10-тетраазациклододекана, 24,0 г (26,19 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 21д, и 3,01 г (26,19 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в 150 мл диметилформамида и при 0°С добавляют 8,25 г (40,0 ммолей) N,N-дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/метанол в соотношении 20:1).

Выход: 35,45 г (92,0% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 44,08Н 5,69N 7,62F 21,95S 2,18обнаруж.:С 44,01Н 5,81N 7,53F 21,87S 2,03

б) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-карбонилметил]-2-N-[1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза]-L-лизина, Gd-комплекс

30,0 г (20,39 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 24а, растворяют в 50 мл хлороформа и добавляют 300 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого досуха упаривают в вакууме и остаток растворяют в 300 мл воды. Далее добавляют 3,69 г (10,19 ммоля) оксида гадолиния и перемешивают в течение 5 ч при 80°С. Раствор досуха упаривают в вакууме и очищают на силикагеле (RP-18, элюент:градиент воды/этанола/ацетонитрила).

Выход: 11,0 г (37,0% от теории) бесцветного и аморфного твердого вещества.

Содержание воды: 11,3%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 34,62Н 3,87N 7,69F 22,16S 2,20Gd 10,97обнаруж.:С 34,57Н 3,95N 7,60F 22,05S 2,13Gd 10,90

Пример 25

а) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазанонандикарбоновая кислота-1-карбокси-11-оил]-2-N-[1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза]-L-лизина

К 24,0 г (26,19 ммоля) указанного в заголовке примера 21д соединения, растворенного в смеси из 100 мл диметилформамида и 30 мл пиридина, добавляют 12,10 г (30,0 ммолей) 3-N-(2,6-диоксоморфолиноэтил)-6-N-(этоксикарбонилметил)-3,6-диазапробковой кислоты и перемешивают в течение 5 ч при 50°С. После этого досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл воды и значение рН полученного раствора устанавливают на 13 добавлением 20%-ного водного едкого натра. Смесь перемешивают в течение 8 ч при 22°С и значении рН, равном 13. Далее значение рН раствора устанавливают на 7,2 добавлением концентрированной соляной кислоты и затем досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент воды/этанола/ацетонитрила).

Выход: 17,26 г (51,0% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 9,3%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 37,19Н 4,21N 7,59F 25,00S 2,48обнаруж.:С 37,10Н 4,30N 7,48F 25,07S 2,42

б) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[3,6,9-трис(карбоксилатометил)-3,6,9-триазанонандикарбоновая кислота-1-карбокси-11-оил]-2-N-[1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза]-L-лизина, Gd-комплекс, натриевая соль

К 10,0 г (7,74 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 25а, в 100 мл воды добавляют 1,40 г (3,87 ммоля) оксида гадолиния и перемешивают в течение 2 ч при 70°С. После этого раствор фильтруют. Значение рН фильтрата устанавливают на 7,4 с помощью 2н. едкого натра и лиофилизуют.

Выход: 11,36 г (количественный) аморфного твердого вещества.

Содержание воды: 10,5%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 32,72Н 3,43N 6,68S 2,18Gd 10,71Na 1,57F 22,00обнаруж.:С 32,65Н 3,51N 6,71S 2,08Gd 10,61Na 1,68F 21,87

Пример 26

а) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-бензилоксикарбонил-2-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)]-L-лизина, Gd-комплекс

50,0 г (60,20 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 21в, 6,93 г (60,20 ммоля) N-гидроксисукцинимида, 5,09 г (120,0 ммолей) хлорида лития и 37,91 г (60,20 ммоля) Gd-комплекса 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ила) растворяют при умеренном нагревании в 400 мл диметилсульфоксида. Далее при 10°С добавляют 20,63 г (100,0 ммолей) N,N-дициклогексилкарбодиимида и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор сливают в 3000 мл ацетона и перемешивают в течение 10 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и затем очищают хроматографией (силикагель RP-18, элюент:градиент воды/этанола/ацетонитрила).

Выход: 75,53 г (87,0% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 10,1%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 37,48Н 3,84N 8,74S 2,22F 22,39Gd 10,90обнаруж.:С 37,39Н 4,02N 8,70S 2,16F 22,29Gd 10,75

б) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)]-L-лизина, Gd-комплекс

70,0 г (48,53 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 21г, растворяют в смеси из 500 мл воды и 100 мл этанола, смешивают с 5,0 г палладиевого катализатора (10%-ного Pd/C) и гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После отделения катализатора вакуум-фильтрацией тщательно промывают этанолом (дважды порциями по 75 мл) и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде высоковязкого и бесцветного масла.

Выход: 63,5 г (количественный).

Содержание воды: 9,8%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 37,48Н 3,84N 8,74S 2,22F 22,39Gd 10,90обнаруж.:С 37,39Н 4,03N 8,65S 2,20F 22,31Gd 10,78

в) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-(1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза)-2-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноил-3-аза-4оксо-5-метил-5-ил)]-L-лизина, Gd-комплекс

50,0 г (38,22 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 26б, 4,40 г (38,22 ммоля) N-гидроксисукцинимида, 3,39 г (80,0 ммолей) хлорида лития и 22,88 г (38,22 ммоля) 1-O-α-D-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-маннопиранозы растворяют при умеренном нагревании (30-40°С) в 400 мл диметилсульфоксида. Далее при 10°С добавляют 10,32 г (50,0 ммолей) N,N-дициклогексилкарбодиимида и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого раствор сливают в 3000 мл ацетона и перемешивают в течение 10 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и затем очищают хроматографией (силикагель RP-18, элюент:

градиент воды/этанола/ацетонитрила).

Выход: 64,25 г (89,0% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 10,9%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 46,42Н 4,54N 6,67S 1,70F 17,10Gd 8,33обнаруж.:С 46,36Н 4,71N 6,60S 1,61F 17,19Gd 8,21

г) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-(1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза)-2-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,8,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)]-L-лизина, Gd-комплекс

60,0 г (31,77 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 26в, растворяют в 500 мл этанола и смешивают с 6,0 г палладиевого катализатора (10%-ного Pd/C). После этого гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом (дважды порциями по 150 мл) и досуха концентрируют в вакууме.

Выход: 48,55 г (количественный) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 3,9%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 35,37Н 4,02N 8,25S 2,10F 21,13Gd 10,29обнаруж.:С 35,28Н 4,13N 8,17S 2,03F 21,05Gd 10,20

Пример 27

а) 1,7-бис(бензилоксикарбонил)-4-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 50,0 г (113,5 ммоля) 1,7-бис(бензилоксикарбонил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 66,42 г (113,5 ммоля) 2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)аминоуксусной кислоты (полученной согласно DE 19603033) в 300 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 49,46 г (200,0 ммолей) ЭЭДХ (этиловый эфир 2-этокси-1,2-дигидрохинолин-1-карбоновой кислоты) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого досуха упаривают в вакууме и хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/метанол в соотношении 20:1).

Выход: 65,2 г (57% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 42,91Н 3,80N 6,95F 32,05S 3,18обнаруж.:С 42,85Н 3,90N 6,87F 31,98S 3,15

б) 1,7-бис(бензилокси)-4-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-10-[1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К 60,0 г (59,53 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 27а, и 35,64 г (59,53 ммоля) 1-O-α-D-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопиранозы, полученной согласно DE 19728954, в 300 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 24,73 г (100 ммолей) ЭЭДХ (этиловый эфир 2-этокси-1,2-дигидрохинолин-1-карбоновой кислоты) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого досуха упаривают в вакууме и хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/метанол в соотношении 20:1).

Выход: 76,6 г (81,0% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 54,44Н 4,70N 4,41F 20,33S 2,02обнаруж.:С 54,37Н 4,81N 4,35F 20,27S 1,96

в) 1-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-7-(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

70 г (44,07 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 27б, растворяют в 800 мл этанола и добавляют 8 г палладиевого катализатора (10%-ного Pd/C). После этого гидрируют при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.

Выход: 42,3 г (количественный) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 35,04Н 3,99N 7,30F 33,65S 3,34обнаруж.:С 35,15Н 4,13N 7,13F 33,48S 3,26

г) 1,7-бис[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)-4-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-10-(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)-1,4,7,10-тетраазациклододекан, Gd-комплекс

20 г (20,84 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 27в, 5,09 г (120 ммолей) хлорида лития и 37,78 г (60 ммолей) Gd-комплекса 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана растворяют при умеренном нагревании в 400 мл диметилсульфоксида. Далее при 10°С добавляют 29,67 г (120 ммолей) ЭЭДХ и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор сливают в 3000 мл ацетона и перемешивают в течение 10 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и затем очищают хроматографией (силикагель RP-18, элюент:градиент воды/этанола/ацетонитрила).

Выход: 13,2 г (29,0% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 11,8%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 36,31Н 4,34N 9,62S 1,47F 14,79Gd 14,41обнаруж.:С 36,24Н 4,27N 9,58S 1,51F 14,85Gd 14,25

Пример 28

а) 1,7-бис(бензилоксикарбонил)-4-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-10-[пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-Gd-комплекс-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан

50,0 г (49,61 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 27а, 5,71 г (49,61 ммоля) N-гидроксисукцинимида, 4,24 г (100 ммолей) хлорида лития и 31,24 г (49,61 ммоля) Gd-комплекса 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(пентаноил-3-азаоксо-5-метил-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана растворяют при умеренном нагревании в 350 мл диметилсульфоксида. Далее при 10°С добавляют 15,47 г (75 ммолей) N,N-дициклогексилкарбодиимида и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор сливают в 2000 мл ацетона и перемешивают в течение 10 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и затем очищают хроматографией (силикагель RP-18, элюент:градиент воды/этанола/ацетонитрила).

Выход: 65,1 г (81,0% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 7,9%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 40,79Н 4,11N 8,65S 1,98F 19,94Gd 9,72обнаруж.:С 40,71Н 4,20N 8,58S 2,03F 19,87Gd 9,68

б) 1-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-7-{(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)-10-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан,Gd-комплекс]}-1,4,7,10-тетраазациклододекан

60,0 г (37,05 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 28а, растворяют в 600 мл этанола и добавляют 6,0 г палладиевого катализатора (10%-ного Pd/C). После этого гидрируют при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.

Выход: 50,06 г (количественный) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 3,9%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 34,67Н 4,03N 10,37S 2,37F 23,90Gd 11,64обнаруж.:С 34,58Н 4,15N 10,28S 2,30F 23,84Gd 11,57

в) 1-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-4,10-бис[1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-7-{(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ил]-Gd-комплекс}-1,4,7,10-тетраазациклододекан

40,0 г (29,60 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 28б, 2,54 г (60,0 ммолей) хлорида лития и 44,9 г (75,0 ммолей) 1-O-α-D-карбоксиметил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманнопиранозы растворяют при умеренном нагревании в 300 мл диметилсульфоксида. Далее при 10°С добавляют 24,73 г (100,0 ммолей) ЭЭДХ и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор сливают в 3000 мл ацетона и перемешивают в течение 10 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и затем очищают хроматографией (силикагель RP-18, элюент:градиент воды/этанола/ацетонитрила).

Выход: 31,98 г (43,0% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 3,5%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 53,06Н 5,05N 5,57S 1,28F 12,85Gd 6,26обнаруж.:С 52,95Н 5,19N 5,48S 1,23F 12,77Gd 6,14

г) 1-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-4,10-бис[1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-7-{(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ил]-Gd-комплекс}-1,4,7,10-тетраазациклододекан

30,0 г (11,94 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 28в, растворяют в смеси из 300 мл этанола и 30 мл воды и добавляют 4,0 г палладиевого катализатора (10%-ного Pd/C). После этого гидрируют при комнатной температуре, катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.

Выход: 21,39 г (количественный) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 3,4%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 36,87Н 4,39N 7,82S 1,79F 18,03Gd 8,78обнаруж.:С 36,80Н 4,50N 7,85S 1,68F 17,91Gd 8,70

Пример 29

а) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[3,6-бис(карбоксиметил)октан-1,8-дикарбоновая кислота-1-карбокси-8-оил]-2-N-(1-O-α-D-карбоксиметилманнопираноза)лизина

К 27,5 г (30,0 ммолей) указанного в заголовке примера 21д соединения, растворенного в смеси из 300 мл диметилформамида и 100 мл пиридина, добавляют 25,62 г (100,0 ммолей) диангидрида этилендиамин-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты и перемешивают в течение 5 ч при 50°С. После этого досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл воды, значение рН добавлением 20%-ного водного едкого натра устанавливают на 10, затем значение рН щелочного содержащего продукт раствора добавлением концентрированной соляной кислоты устанавливают на 3 и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле RP-18 (элюент:градиент воды/этанола/ацетонитрила).

Выход: 18,22 г (51,0% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 7,9%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 36,31Н 3,98N 7,06F 27,12S 2,69обнаруж.:С 36,23Н 4,07N 6,98F 27,05S 2,62

б) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[3,6-бис(карбоксилатометил)октан-1,8-дикарбоновая кислота-1-карбоксилато-8-оил]-2-N-(1-O-α-D-карбоксиметилманнопираноза)-L-лизина, Mn-комплекс, натриевая соль

10 г (8,397 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 29а, растворяют в 200 мл воды. Далее добавляют 965 мг (8,397 ммоля) карбоната марганца(II) и перемешивают в течение 3 ч при 60°С. Затем значение рН раствора устанавливают на 7,4 с помощью 5%-ного водного едкого натра, фильтруют и после этого лиофилизуют.

Выход: 10,52 г (99,0% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 7,8%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 34,16Н 3,50N 6,64S 2,53F 25,52Mn 4,34Na 1,82обнаруж.:С 34,06Н 3,61N 6,58S 2,47F 25,47Mn 4,30Na 1,97

Пример 30

а) 1,2,3,4,6-пента-O-ацетил-α,β-D-маннопираноза

Аналогично методу, описанному в литературе [M.L.Wolfrom и A.Thompson, "Methods in Carbohydrate Chemistry" (под ред. R.L.Whistler, M.L.Wolfrom и J.N.BeMiller), изд-во Academic Press, New York, т.II, 53, сс.211-215 (1963)], в результате взаимодействия 150 г (832,5 ммоля) α,β-D-маннопиранозы со смесью из 1500 мл абсолютного пиридина и 1500 мл уксусного ангидрида после переработки получают 315 г (96,7%) указанного выше в заголовке соединения в виде сырого продукта в форме вязкого и бесцветного масла. Соотношение между обоими α- и β-аномерами в полученном таким путем указанном в заголовке соединении составляет 4:1 по данным ¹Н-ЯМР-спектроскопического анализа. Для проведения последующих реакций указанное выше в заголовке соединение можно не разделять на отдельные α,β-аномеры.

Элементный анализ:

рассч.:С 49,21Н 5,68обнаруж.:С 49,12Н 5,78

б) 1-O-α-D-(5-этоксикарбонил)пентил-2,3,4,6-тетра-O-ацетилманнопираноза

Аналогично методу, описанному в литературе для синтеза арилгликопиранозидов [J.Conchie и G.A.Levvy, "Methods in Carbohydrate Chemistry" (под ред. R.L.Whistler, M.L.Wolfrom и J.N.BeMiller), изд-во Academic Press, New York, т.II, 90, сс.345-347 (1963)], в результате взаимодействия 156,2 г (400 ммолей) указанного в заголовке примера 21а соединения в виде смеси α,β-аномеров с 67 мл (400 ммолей) этилового эфира 6-гидроксигексановой кислоты и 60,8 мл (520 ммолей) хлорида олова(IV) в 1,2-дихлорэтане общим количеством 600 мл после очистки колоночной хроматографией (элюент:гексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 2:1) получают 100,05 г (51% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и вязкого масла. Данные ¹Н-ЯМР-спектроскопического анализа полученного таким путем указанного в заголовке соединения свидетельствуют о том, что это соединение представляет собой только чистый α-аномер.

Элементный анализ:

рассч.:С 52,94Н 6,77обнаруж.:С 52,80Н 6,78

в) 1-O-α-D-(5-карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза

Перемешанную суспензию 141,0 г (289 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 30б, в 200 мл диоксана при комнатной температуре и при одновременно интенсивном перемешивании порциями смешивают с высокодисперсным порошковым гидроксидом калия общим количеством 238,5 г (4,26 моля). Реакционную смесь для повышения ее размешиваемости смешивают еще с 200 мл диоксана, полученную в результате суспензию затем нагревают до температуры кипения и при этой температуре в течение двух часов по каплям смешивают с бензилбромидом общим количеством 372 мл (3,128 моля). После проведения реакции в течение 4 ч при 110°С, а затем в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь для ее переработки медленно сливают в смесь воды со льдом общим количеством 2,5 л и водную фазу затем полностью экстрагируют диэтиловым эфиром. После промывки полученной таким путем эфирной фазы и последующей ее сушки над сульфатом натрия соль отделяют вакуум-фильтрацией и диэтиловый эфир удаляют в вакууме. После этого избыток бензилбромида количественно отгоняют из реакционной смеси в вакууме, создаваемом масляным насосом, при температуре масляной бани 180°С. Полученный таким путем смолянисто-маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты/гексана (в соотношении 1:10) в качестве элюента.

Выход: 172,2 г (91,0% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 75,68Н 7,16обнаруж.:С 75,79Н 7,04

г) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-бензилоксикарбонил-2-N-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-L-лизина

100,0 г (134,0 ммоля) полученной в примере 30в карбоновой кислоты и 32,4 г (281,4 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в 500 мл диметилформамида, при 0°С порциями смешивают с N,N'-дициклогексилкарбодиимидом общим количеством 58,0 г (281,4 ммоля) и затем перемешивают в течение 3 ч при этой температуре. К полученному таким путем раствору активированного сложного эфира по каплям добавляют охлажденный до 0°С раствор 111,3 г (134,0 ммоля) указанного в заголовке примера 21в соединения в 300 мл диметилформамида и перемешивают в течение 2 ч при 0°С, а затем в течение 12 ч при комнатной температуре. Для переработки выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и после этого отгоняют растворитель до получения сухого остатка. Полученный таким путем остаток затем хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/этанол в соотношении 20:1, хроматографию проводят с использованием градиента растворителя, непрерывно увеличивая долю этанола).

Выход: 132,5 г (67,4% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 54,02Н 4,88N 3,82F 22,01S 2,19обнаруж.:С 53,87Н 4,85N 4,02F 22,55S 2,06

д) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза]-L-лизина

120,0 г (81,77 ммоля) полученного в примере 30г соединения растворяют в 800 мл этанола, смешивают с 4,5 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C) и гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода (примерно в течение 8 ч). После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, затем тщательно промывают этанолом (примерно 200 мл) и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде высоковязкого и бесцветного масла.

Выход: 78,5 г (98,7% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 37,04Н 4,25N 5,76F 33,20S 3,30обнаруж.:С 36,96Н 4,85N 5,41F 34,13S 3,22

е) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза]-6-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан]-L-лизина, Gd-комплекс

99,8 г (158,4 ммоля, 2,2 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого аминового компонента из примера 30д) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 6,7 г безводного хлорида лития (158,4 ммоля) при 40°С растворяют при перемешивании в 800 мл абсолютного диметилсульфоксида. Далее при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 18,2 г (158,4 ммоля) и 70,0 г (71,96 ммоля) указанного в заголовке примера 30д соединения, растворенного в 250 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 32,7 г (158,4 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем полученную суспензию смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для его обессоливания и очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат (вещество, не прошедшее через фильтрационную мембрану) в завершение лиофилизуют.

Выход: 93,0 г (81,6% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 9,53%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 37,15Н 4,39N 7,96F 20,38S 2,02Gd 9,92обнаруж.:С 36,92Н 4,50N 7,68F 19,77S 1,91Gd 10,08

Пример 31

а) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза]-6-N-{2-[4-(3-оксапропионил)фенил]-2-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ил]уксусная кислота} -L-лизина, Gd-комплекс, натриевая соль

Перемешанную суспензию 5,0 г (9,06 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 23д, в 15 мл абсолютного диметилсульфоксида при 70°С смешивают с 0,68 г (15,9 ммоля) хлорида лития. После 30-минутного перемешивания при 70°С прозрачный реакционный раствор порциями смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,83 г (15,9 ммоля) и реакционную смесь выдерживают еще в течение 1 ч при этой температуре. После охлаждения до 0°С смешивают с 4,52 г (23,85 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и реакционный раствор перемешивают еще в течение 1 ч при 0°С, а затем в течение 12 ч при 22°С. Полученный таким путем реакционный раствор N-гидроксисукцинимидоэфира соединения, указанного в заголовке примера 23д, при 22°С по каплям смешивают с раствором 4,0 г (4,12 ммоля) указанного в заголовке примера 30д соединения в 15 мл абсолютного диметилсульфоксида и перемешивают еще в течение 12 ч при комнатной температуре. Для переработки реакционный раствор при 22°С по каплям добавляют к 900 мл ацетона, при этом указанное в заголовке соединение выпадает в виде бесцветного осадка. Этот осадок отделяют вакуум-фильтрацией, растворяют в 200 мл дистиллированной воды и затем значение рН этого раствора устанавливают точно на 7,2 с помощью 1-молярного едкого натра. Полученный таким путем водный содержащий продукт раствор для обессоливания и для отделения низкомолекулярных компонентов трижды подвергают ультрафильтрации через ультрафильтрационную мембрану YM-3 (AMICON^®, предельная проницаемость: 3000 Да). Полученный в результате ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 6,33 г (92,4% от теории, в пересчете на количество используемого аминового компонента) в виде бесцветного лиофилизата с содержанием воды 7,38%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 38,48Н 4,13N 6,65F 19,16S 1,90Gd 9,33Na 1,36обнаруж.:С 39,52Н 4,12N 6,67F 19,70S 1,89Gd 9,30Na 1,41

Пример 32

а) N-(3-окса-1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецил)амид 3,5-бисбензилоксикарбониламинобензойной кислоты

20 г (47,5 ммоля) 3,5-бисбензилоксикарбониламинобензойной кислоты (синтез согласно методу, описанному у Skulnick Harvey I., Johnson Paul D., Aristoff Paul A., Morris Jeanette K., Lovasz Kristine D. и др., J. Med. Chem., 40, 7, (1997), сс.1149-1164), а также 4,78 г (47,5 ммоля) триэтиламина растворяют в смеси растворителей, состоящей из 125 мл сухого тетрагидрофурана и 125 мл сухого диоксана. После охлаждения до -15°С при перемешивании по каплям медленно добавляют раствор 6,56 г (48 ммолей) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл сухого тетрагидрофурана, при этом внутреннюю температуру следует поддерживать ниже -10°С. После проведения реакции в течение 15 мин при -15°С по каплям при -20°С добавляют раствор 58,6 г (47,5 ммоля) 1-амино-1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксоперфтортридекана и 4,78 г (47,5 ммоля) триэтиламина в 100 мл сухого тетрагидрофурана. После проведения реакции в течение одного часа при -15°С, а затем в течение двух часов при комнатной температуре реакционный раствор досуха концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты и дважды промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 200 мл и однократно водой порцией 300 мл. После сушки органической фазы над сульфатом натрия соль отделяют вакуум-фильтрацией и этиловый эфир уксусной кислоты отгоняют в вакууме. Полученный маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием дихлорметана/гексана/2-пропанола (в соотношении 10:5:1) в качестве элюента.

Выход: 36,2 г (82,5% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 46,82Н 3,27N 4,55F 34,97обнаруж.:С 47,21Н 3,31N 4,61F 34,48

б) N-(3-окса-1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецил)амид 3,5-диаминобензойной кислоты

30,0 г (32,4 ммоля) полученного в примере 32а амида растворяют в 300 мл этанола и смешивают с 1,2 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C). После этого гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом (примерно 300 мл) и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде высоковязкого желтоватого масла.

Выход: 20,12 г (94,8% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 36,66Н 2,77N 6,41F 49,28обнаруж.:С 36,07Н 2,87N 6,23F 49,43

в) N-(3-окса-1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецил)амид 3-N-(1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза)-5-аминобензойной кислоты

10,95 г (18,30 ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-O-бензил-α-D-маннопиранозида [получение согласно патенту DE 19728954 С1] растворяют в 150 мл диметилформамида и смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 2,09 г (18,3 ммоля). Далее охлаждают до 0°С и добавляют 3,78 г (18,3 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. После этого перемешивают в течение часа при 0°С, а затем в течение 4 ч при комнатной температуре. Далее охлаждают до 0°С и в течение 3 ч по каплям медленно добавляют раствор 24,0 г (36,6 ммоля, 2 молярных эквивалента в пересчете на используемое количество карбоновой кислоты) полученного в примере 32б диаминосоединения в 350 мл диметилформамида. Далее перемешивают еще в течение часа при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и фильтрат дважды промывают 5%-ным водным раствором соды порциями по 100 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 13:1). Таким путем получают 16,8 г (74,3% от теории, в пересчете на количество используемой карбоновой кислоты) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. За счет повышения полярности элюента изменением соотношения между н-гексаном и изопропанолом до 5:1 в последующих хроматографических фракциях рекуперируют в целом 10,15 г непрореагировавшего диаминосоединения из примера 32б, которое вновь можно использовать в реакции в соответствии с рассмотренной выше методикой.

Элементный анализ:

рассч.:С 54,42Н 4,40N 3,40F 26,13обнаруж.:С 54,32Н 4,49N 3,48F 25,94

г) N-(3-окса-1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецил)амид 3-N-(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)-5-аминобензойной кислоты

Аналогично методу синтеза соединения, указанного в заголовке примера 32б, в результате гидрогенолиза 12,0 г (9,70 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 32в, с использованием 0,5 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C) в смеси этанола и воды (в соотношении 9:1) после переработки получают 8,08 г (96,7% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде вязкого масла желтого цвета.

Элементный анализ:

рассч.:С 37,64Н 3,28N 4,88F 37,49обнаруж.:С 37,32Н 3,17N 4,97F 37,55

д) N-(3-окса-1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецил)амид 3-N-(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)-5-N-{2-[4-(3-оксапропионил)фенил]-2-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ил]уксусная кислота} бензойной кислоты, Gd-комплекс, натриевая соль

13,6 г (19,2 ммоля, 2,2 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого аминового компонента из примера 32г) описанного в примере 23д Gd-комплекса и 0,81 г безводного хлорида лития (19,2 ммоля) при 40°С растворяют при перемешивании в 100 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 2,2 г (19,2 ммоля) и с 7,5 г (8,7 ммоля) указанного в заголовке примера 32г соединения, растворенного в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 3,96 г (19,2 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 11,51 г (84,5% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂O-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 6,77%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 40,05Н 3,94N 6,29F 20,71Gd 10,08Na 1,47обнаруж.:С 39,98Н 4,00N 6,31F 20,73Gd 10,11Na 1,42

Пример 33

а) 3,5-бис(бензилоксикарбониламино)-1-{N-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]}бензамид

10 г (23,75 ммоля) 3,5-бисбензилоксикарбониламинобензойной кислоты (синтез согласно методу, описанному у Skulnick Harvey I., Johnson Paul D., Aristoff Paul A., Morris Jeanette K., Lovasz Kristine D. и др., J. Med. Chem., 40, 7 (1997), сс.1149-1164), а также 2,39 г (23,75 ммоля) триэтиламина растворяют в смеси растворителей, состоящей из 60 мл сухого тетрагидрофурана и 70 мл сухого диоксана. После охлаждения до -15°С при перемешивании по каплям медленно добавляют раствор 3,28 г (24 ммоля) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл сухого тетрагидрофурана, при этом внутренняя температура не превышает -10°С. После проведения реакции в течение 15 мин при -15°С по каплям при -20°С добавляют раствор 23,0 г (23,75 ммоля) перфтороктилсульфонилпиперазина и 2,39 г (23,75 ммоля) триэтиламина в 50 мл сухого тетрагидрофурана. После проведения реакции в течение часа при -15°С, а затем в течение двух часов при комнатной температуре реакционный раствор досуха концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 200 мл этилового эфира уксусной кислоты и дважды промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 100 мл и однократно водой порцией 300 мл. После сушки органической фазы над сульфатом натрия соль отделяют вакуум-фильтрацией и этиловый эфир уксусной кислоты отгоняют в вакууме. Полученный маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием дихлорметана/гексана/2-пропанола (в соотношении 15:5:1) в качестве элюента.

Выход: 18,35 г (79,6% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 43,31Н 2,80N 5,77F 33,27S 3,30обнаруж.:С 43,21Н 2,75N 5,61F 33,38S 3,22

б) 3,5-диамино-1-{N[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]}бензамид

9,70 г (10,0 ммолей) полученного в примере 33а амида растворяют в 100 мл этанола и смешивают с 0,4 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C). После этого гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом (примерно 150 мл) и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде высоковязкого желтоватого масла.

Выход: 6,9 г (98,2% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 32,49Н 2,15N 7,98F 45,98S 4,56обнаруж.:С 32,56Н 2,17N 8,09F 45,63S 4,61

в) N-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 5-амино-3-N-(1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза)бензойной кислоты

5,48 г (9,15 ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4-тетра-O-бензил-α-D-маннопиранозида [получение по методу, описанному в патенте DE 19728954 С1] растворяют в 100 мл диметилформамида и смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,04 г (9,15 ммоля). Далее охлаждают до 0°С и добавляют 1,89 г (9,15 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. После этого перемешивают в течение часа при 0°С, а затем в течение 4 ч при комнатной температуре. После повторного охлаждения до 0°С в течение 3 ч по каплям медленно добавляют раствор из 12,85 г (18,30 ммоля, 2 молярных эквивалента в пересчете на количество используемой карбоновой кислоты) описанного в примере 33б диаминосоединения в 250 мл диметилформамида. После этого перемешивают еще в течение часа при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и фильтрат промывают дважды 5%-ным водным раствором соды порциями по 100 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 13:1). Таким путем получают 8,14 г (69,4% от теории, в пересчете на количество используемой карбоновой кислоты) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. За счет повышения полярности элюента изменением в процессе хроматографии соотношения между его компонентами (н-гексаном и изопропанолом) до 6:1 в последующих хроматографических фракциях рекуперируют в целом еще 4,36 г непрореагировавшего диаминосоединения из примера 33б, которое вновь можно использовать в реакции в соответствии с рассмотренной выше методикой.

Элементный анализ:

рассч.:С 51,49Н 4,01N 4,37F 25,17S 2,50обнаруж.:С 51,60Н 4,19N 4,28F 25,14S 2,44

г) N-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 5-амино-3-N-(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)бензойной кислоты

Аналогично методу, описанному для синтеза указанного в заголовке примера 33б соединения, в результате гидрогенолиза 6,4 г (5,0 ммолей) указанного в заголовке примера 33в соединения с использованием 0,3 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C) в смеси этанола и воды (в соотношении 8:1) после переработки получают 4,43 г (96,2% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде вязкого масла желтого цвета.

Элементный анализ:

рассч.:С 35,15Н 2,95N 6,07F 35,01S 3,48обнаруж.:С 35,32Н 3,02N 5,89F 35,05S 3,58

д) N-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 3-N-(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)-5-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан]бензойной кислоты, Gd-комплекс

5,54 г (8,8 ммоля, 2,2 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого аминового компонента из примера 33г) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 0,37 г безводного хлорида лития (8,8 ммоля) при 40°С растворяют при перемешивании в 60 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,01 г (8,8 ммоля) и с 3,7 г (4,0 ммоля) указанного в заголовке примера 33г соединения, растворенного в 40 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 1,82 г (8,8 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 5,36 г (87,4% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂O-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 6,77%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 36,01Н 3,61N 8,22F 21,05Gd 10,25S 2,09обнаруж.:С 35,87Н 3,70N 8,22F 20,91Gd 10,18S 2,16

Пример 34

а) Диамид 1,4,7-триазагептан-1,7-бис(2-N-трифторацетил-6-N-бензилоксикарбонил-L-лизина)

100 г (107,9 ммоля) полученной в примере 21а карбоновой кислоты и 26,1 г (226,59 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в 500 мл диметилформамида, при 0°С порциями смешивают с N,N'-дициклогексилкарбодиимидом общим количеством 46,7 г (226,59 ммоля) и затем перемешивают в течение 3 ч при этой температуре. К полученному таким путем раствору активированного сложного эфира по каплям добавляют охлажденный до 0°С раствор 5,57 г (53,95 ммоля) диэтилентриамина в 60 мл диметилформамида и перемешивают в течение 2 ч при 0°С, а затем в течение 12 ч при комнатной температуре. Для переработки выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и затем отгоняют растворитель до получения сухого остатка. Полученный таким путем остаток после этого хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/этанол в соотношении 15:1; хроматографию проводят с использованием градиента растворителя, непрерывно увеличивая долю этанола).

Выход: 26,0 г (58,8% от теории, в пересчете на количество используемого аминового компонента) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 52,74Н 5,78N 11,96F 13,90обнаруж.:С 52,66Н 5,89N 11,88F 14,02

б) 1,7-бис(2-N-трифторацетил-6-N-бензилоксикарбонил-L-лизин)диамид-4-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-1,4,7-триазагептан

К раствору из 20 г (24,4 ммоля) полученного в примере 34а диамида в смеси, содержащей 150 мл тетрагидрофурана и 15 мл хлороформа, при 0°С в атмосфере азота добавляют 16,18 г (27,0 ммолей) 2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)аминоуксусной кислоты (получение согласно DE 19603033), растворенной в 50 мл тетрагидрофурана. После этого при 0°С порциями добавляют в целом 18,0 г (36,6 ммоля) ЭЭДХ [2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин], оставляют на ночь для перемешивания при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Полученное масло хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 15:1). Таким путем получают 24,74 г (72,4% от теории, в пересчете на количество используемого вторичного амина) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 42,01Н 3,96F 31.19N 8,00S 2,29обнаруж.:С 41,92Н 4,07F 31,22N 7,87S 2,34

в) 1,7-бис(6-N-бензилоксикарбонил-L-лизин)диамид-4-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-1,4,7-триазагептан

22,0 г (15,7 ммоля) полученного в примере 34б соединения растворяют в 100 мл этанола и при 0°С этот раствор в течение 40 мин барботируют газообразным аммиаком. После этого перемешивают в течение 4 ч при 0°С, а затем в течение 3 ч при комнатной температуре и досуха концентрируют в вакууме при температуре бани 40°С. Полученный маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием дихлорметана/гексана/2-пропанола (в соотношении 20:10:1) в качестве элюента.

Выход: 12,92 г (98,4% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 44,22Н 4,64N 9,38S 2,68F 27,03обнаруж.:С 44,31Н 4,72N 9,30S 2,74F 26,99

г) 1,7-бис[6-N-бензилоксикарбонил-2-N-(1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза)-L-лизин]диамид-4-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-1,4,7-триазагептан

5,47 г (9,15 ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-O-бензил-α-D-маннопиранозида [получение по методу, описанному в патенте DE 19728954 С1] растворяют в 80 мл диметилформамида и смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,05 г (9,15 ммоля). Далее охлаждают до 0°С и добавляют 1,9 г (9,15 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. После этого перемешивают в течение часа при 0°С, а затем в течение 4 ч при комнатной температуре. Далее охлаждают до 0°С и в течение 3 ч по каплям медленно добавляют раствор 7,65 г (9,15 ммоля) полученного в примере 34в аминосоединения в 50 мл диметилформамида. После этого перемешивают в течение часа при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и фильтрат дважды промывают 5%-ным водным раствором соды порциями по 50 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 20:1). Таким путем получают 17,01 г (78,9% от теории, в пересчете на количество используемой карбоновой кислоты) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 59,13Н 5,43N 4,76F 13,71S 1,36обнаруж.:С 59,22Н 5,39N 4,85F 13,70S 1,40

д) 1,7-бис[2-N-(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)-L-лизин]диамид-4-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-1,4,7-триазагептан

15,0 г (6,36 ммоля) полученного в примере 34г амида растворяют в 150 мл этанола и смешивают с 0,5 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C). После этого гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом (примерно 100 мл) и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде высоковязкого, желтоватого масла.

Выход: 8,54 г (97,2% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 39,13Н 5,04N 8,11F 23,38S2,32обнаруж.:С 39,07Н 4,98N 8,18F 23,40S2,30

e) 1,7-бис[2-N-(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)-6-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан]-L-лизин]диамид-4-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-1,4,7-триазагептан, дигадолиниевый комплекс

Перемешанную суспензию 5,7 г (9,06 ммоля) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты в 75 мл абсолютного диметилсульфоксида при 70°С смешивают с 0,68 г (15,9 ммоля) хлорида лития. После 30-минутного перемешивания при 70°С прозрачный реакционный раствор порциями смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,83 г (15,9 ммоля) и реакционную смесь выдерживают еще в течение 1 ч при этой температуре. После охлаждения до 0°С смешивают с 4,52 г (23,85 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и реакционный раствор перемешивают еще в течение 1 ч при 0°С, а затем в течение 12 ч при 22°С. Полученный таким путем реакционный раствор N-гидроксисукцинимидоэфира Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты при 22°С по каплям смешивают с раствором 2,84 г (2,06 ммоля) указанного в заголовке примера 34д соединения в 15 мл абсолютного диметилсульфоксида и затем перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Для переработки реакционный раствор по каплям добавляют при 22°С к 500 мл ацетона, при этом указанное в заголовке соединение выпадает в виде бесцветного осадка. Этот осадок отделяют вакуум-фильтрацией, растворяют в 200 мл дистиллированной воды и для обессоливания и для отделения низкомолекулярных компонентов трижды подвергают ультрафильтрации через ультрафильтрационную мембрану YM-3 (AMICON^®, предельная проницаемость: 3000 Да). Полученный в результате ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 4,80 г (89,6% от теории, в пересчете на количество используемого аминового компонента) в виде бесцветного лиофилизата с содержанием воды 8,98%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 38,28Н 4,84N 9,68F 12,40S 1,23Gd 12,07обнаруж.:С 38,20Н 4,91N 9,77F 12,45S 1,19Gd 12,10

Пример 35

а) 1,7-бис(бензилоксикарбонил)-4-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота-1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К раствору 10,75 г (24,4 ммоля) 1,7-бис[бензилоксикарбонил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана в смеси, состоящей из 150 мл тетрагидрофурана и 15 мл хлороформа, при 0°С в атмосфере азота добавляют 16,56 г (24,4 ммоля) указанного в заголовке примера 35д соединения, растворенного в 150 мл тетрагидрофурана. После этого при 0°С порциями добавляют в целом 18,0 г (36,6 ммоля) ЭЭДХ [2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин], оставляют на ночь при комнатной температуре для перемешивания и затем концентрируют в вакууме. Полученное масло хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 12:1). Таким путем получают 17,22 г (64,3% от теории, в пересчете на количество используемого вторичного амина) моноамида, а также 3,8 г (8,8% от теории) диамида в качестве побочного продукта. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 43,41Н 3,92F 29,18N 7,59S 2,60обнаруж.:С 43,52Н 4,07F 29,24N 7,67S 2,55

б) 1,7-бис(бензилоксикарбонил)-4-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота-1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-10-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманнопираноза]-1,4,7,10-тетраазациклододекан

10,0 г (13,4 ммоля) полученной в примере 30в карбоновой кислоты и 3,24 г (28,1 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в 100 мл диметилформамида, при 0°С порциями смешивают с N,N'-дициклогексилкарбодиимидом общим количеством 5,8 г (28,1 ммоля) и затем перемешивают в течение 3 ч при этой температуре. К полученному таким путем раствору активированного сложного эфира по каплям добавляют охлажденный до 0°С раствор 14,83 г (13,4 ммоля) указанного в заголовке примера 35а соединения в 100 мл диметилформамида и перемешивают в течение 2 ч при 0°С, а затем в течение 12 ч при комнатной температуре. Для переработки выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и затем отгоняют растворитель до получения сухого остатка. Полученный таким путем остаток затем хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 20:1; хроматографию проводят с использованием градиента растворителя, непрерывно увеличивая долю этилового эфира уксусной кислоты).

Выход: 18,3 г (78,2% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 55,11Н 5,03N 4,82F 18,52S 1,84обнаруж.:С 54,87Н 4,85N 4,92F 18,55S 1,86

в) 1-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота- 1-оил-5-[1 -(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-7-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза]-1,4,7,10-тетраазациклододекан

17,0 г (9,75 ммоля) полученного в примере 34б соединения растворяют в 150 мл этанола, смешивают с 1,0 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C) и гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом (дважды порциями по 75 мл) и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде высоковязкого и бесцветного масла.

Выход: 10,76 г (99,0% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 38,78Н 4,61N 7,54F 8,97S 2,88обнаруж.:С 38,86Н 4,65N 7,41F 29,02S 2,92

г) 1,7-бис[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)-4-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-2-оксаацетил]-10-[1-O-α-D-6-карбонилпентилманнопираноза]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, Gd-комплекс

24,86 г (39,46 ммоля, 4,4 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого аминового компонента из примера 35в) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 1,67 г безводного хлорида лития (39,46 ммоля) при 40°С растворяют при перемешивании в 200 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 4,53 г (39,46 ммоля) и с 10,0 г (8,97 ммоля) указанного в заголовке примера 34в соединения, растворенного в 100 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 8,14 г (39,46 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 16,37 г (79,3% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 7,65%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 38,01Н 4,61N 9,58F 13,81S 1,37Gd 13,45обнаруж.:С 37,92Н 4,55N 9,58F 13,77S 1,31Gd 13,48

д) Моно[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 3-оксапентан-1,5-дикарбоновой кислоты

25 г (44,0 ммоля) 1-перфтороктилсульфонилпиперазина растворяют в 150 мл тетрагидрофурана, смешивают при комнатной температуре с ангидридом дигликолевой кислоты общим количеством 5,1 г (44,0 ммоля) и полученный таким путем реакционный раствор в течение 12 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры концентрируют досуха и полученный маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием дихлорметана/2-пропанола (в соотношении 16:1) в качестве элюента

Выход: 27,94 г (92,8% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 58,52Н 4,27N 1,98S 2,26F 22,80обнаруж.:С 58,42Н 4,41N 1,80S 2,28F 23,02

Пример 36

а) 1,7-бис(бензилоксикарбонил)-4-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота-1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-(10-[1-O-β-D-6-карбонилпентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилглюкопираноза]-1,4,7,10-тетраазациклододекан)

В 750 мл сухого тетрагидрофурана растворяют 68,5 г (91,79 ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-O-бензил-α-D-маннопиранозида [получение по методу, описанному в патенте DE 19728954 С1] и затем добавляют 9,25 г (91,79 ммоля) триэтиламина. После охлаждения реакционного раствора до температуры в пределах от -15 до -20°С при этой температуре и при перемешивании по каплям медленно добавляют раствор 12,64 г (92,5 ммоля) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 150 мл сухого тетрагидрофурана, при этом скорость капельного добавления должна быть такой, чтобы внутренняя температура не превышала -10°С. После проведения реакции в течение 15 мин при -15°С по каплям при -20°С медленно добавляют раствор 101,6 г (91,79 ммоля) указанного в заголовке примера 35а соединения и 9,25 г (91,79 ммоля) триэтиламина в 500 мл сухого тетрагидрофурана. После проведения реакции в течение часа при -15°С, а затем в течение двух часов при комнатной температуре реакционный раствор досуха концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 450 мл этилового эфира уксусной кислоты и дважды промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 300 мл и однократно водой порцией 400 мл. После сушки органической фазы над сульфатом натрия соль отделяют вакуум-фильтрацией и этиловый эфир уксусной кислоты отгоняют в вакууме. Полученный маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием дихлорметана/гексана/2-пропанола (в соотношении 10:20:1) в качестве элюента.

Выход: 130,6 г (81,6% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 55,11Н 5,03N 4,82F 18,52S 1,84обнаруж.:С 55,20Н 5,09N 4,91F 18,48S 1,80

б) 1-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота-1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-7-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза]-1,4,7,10-тетраазациклододекан

110,0 г (63,08 ммоля) полученного в примере 36а соединения растворяют в 1000 мл этанола, смешивают с 5,0 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C) и гидрируют до количественного поглощения водорода. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, после чего промывают этанолом и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде вязкого и бесцветного масла.

Выход: 92,61 г (99,5% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 52,10Н 5,12N 5,70F 21,89S 2,17обнаруж.:С 52,20Н 5,09N 5,71F 21,87S 2,20

в) 1,7-бис[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)-4-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота-1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-10-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, дигадолиниевый комплекс

55,4 г (88,0 ммолей, 4,4 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого диаминового компонента из примера 33 г) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 3,7 г безводного хлорида лития (88,0 ммолей) при 40°С растворяют при перемешивании в 500 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 10,1 г (88,0 ммолей) и с 29,5 г (20,0 ммолей) указанного в заголовке примера 36б соединения, растворенного в 200 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 18,2 г (88,0 ммолей) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 35,96 г (76,9% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 5,98%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 38,01Н 4,61N 8,22F 13,81Gd 13,45S 1,37обнаруж.:С 37,87Н 4,70N 8,22F 13,90Gd 13,48S 1,36

Пример 37

а) 5-(этоксикарбонил)пентил-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-α-D-маннопиранозид

Аналогично методу, описанному в литературе для синтеза арилгликопиранозидов [J.Conchie и G.A.Levvy, "Methods in Carbohydrate Chemistry (под ред. R.L.Whistler, M.L.Wolfrom и J.N.BeMiller), изд-во Academic Press, New York, т.II, 90, сс.345-347 (1963)] в результате взаимодействия 156,2 г (400 ммолей) пентаацетата D-маннозы в виде смеси α,β-аномеров (соотношение между α и β составляет 4:1) [синтез 1,2,3,4,6-пента-O-ацетил-α,β-D-маннопиранозы см. у M.L.Wolfrom и A.Thompson, "Methods in Carbohydrate Chemistry" (под ред. R.L.Whistler, M.L.Wolfrom и J.N.BeMiller), изд-во Academic Press, New York, т.II, 53, сс.211-215 (1963)] с 67 мл (400 ммолей) этилового эфира 6-гидроксигексановой кислоты и 60,8 мл (520 ммолей) хлорида олова(IV) в 1,2-дихлорэтане общим количеством 600 мл после очистки колоночной хроматографией (элюент:гексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 2:1) получают 100,05 г (51% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и вязкого масла. Данные ¹H-ЯМР-спектроскопического анализа полученного таким путем указанного в заголовке соединения свидетельствуют о том, что это соединение представляет собой только чистый α-аномер.

Элементный анализ:

рассч.:С 52,94Н 6,77обнаруж.:С 52,80Н 6,78

б) 5-(карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-α-D-маннопиранозид

Перемешанную суспензию 141,0 г (289 ммолей) указанного в заголовке примера 37а соединения в 200 мл диоксана при комнатной температуре и одновременном интенсивном перемешивании порциями смешивают с высокодисперсным порошковым гидроксидом калия общим количеством 238,5 г (4,26 моля). Реакционную смесь для повышения ее размешиваемости смешивают еще с 200 мл диоксана и полученную в результате суспензию затем нагревают до температуры кипения и при этой температуре в течение двух часов по каплям смешивают с бензилбромидом общим количеством 372 мл (3,128 моля). После проведения реакции в течение 4 ч при 110°С, а затем в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь для переработки медленно сливают в смесь воды со льдом общим количеством 2,5 л и водную фазу затем полностью экстрагируют диэтиловым эфиром. После промывки полученной таким путем эфирной фазы и последующей ее сушки над сульфатом натрия соль отделяют вакуум-фильтрацией и диэтиловый эфир отгоняют в вакууме. После этого избыток бензилбромида количественно отгоняют из реакционной смеси в вакууме, создаваемом масляным насосом, при температуре масляной бани 180°С. Полученный таким путем смолянисто-маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты/гексана (в соотношении 1:10) в качестве элюента.

Выход: 172,2 г (91,0% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 75,68Н 7,16обнаруж.:С 75,79Н 7,04

в) 5-[(карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-α-D-маннопиранозид]-N-гидроксисукцинимидоэфир

60,0 г (91,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 37б, растворяют в 750 мл диметилформамида и смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 10,4 г (91,5 ммоля). Далее охлаждают до 0°С и добавляют 18,9 г (91,5 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. После этого перемешивают в течение часа при 0°С, а затем в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, полученный остаток смешивают с 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и охлаждают до 0°С. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и полученный фильтрат досуха концентрируют в вакууме. Полученный таким путем смолянисто-маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты/гексана (в соотношении 1:20) в качестве элюента.

Выход: 61,23 г (89,0% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 70,29Н 6,57N 1,86обнаруж.:С 70,39Н 5,64N 1,91

г) Метиловый эфир 2,6-бис{6-N_ε-2-N_α-[1-O-α-D-6-карбонилпентил-(2,3,4,6-тетра-O-бензил)маннопираноза]-L-лизина}

К охлажденному до 0°С раствору из 4,26 г (18,30 ммоля, 0,5 молярных эквивалента в пересчете на количество используемой карбоновой кислоты) дигидрохлорида метилового эфира L-лизина (поставляется фирмой Bachem) и 4,05 г (40,26 ммоля) триэтиламина в 100 мл диметилформамида по каплям добавляют раствор 27,51 г (36,6 ммоля) указанного в заголовке примера 37в соединения в 150 мл диметилформамида. По завершении этого добавления перемешивают еще в течение часа при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и фильтрат дважды промывают 5%-ным водным раствором соды порциями по 100 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 25:1). Таким путем получают 39,56 г (75,4% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 72,88Н 7,31N 1,95обнаруж.:С 72,90Н 7,29N 2,02

д) 2,6-бис[6-N_ε-2-N_α-[1-O-α-D-6-карбонилпентил-(2,3,4,6-тетра-O-бензил)маннопираноза]]-L-лизин

В 150 мл этанола растворяют 30,0 г (20,92 ммоля) полученного в примере 37 г соединения. Далее добавляют раствор 4 г (100,0 ммолей) гидроксида натрия в 10 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 3 ч при 50°С. Согласно хроматограмме тонкослойной хроматографии омыление является количественным. После этого смесь досуха концентрируют в вакууме, полученный остаток растворяют в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты и органическую фазу дважды экстрагируют разбавленным водным раствором лимонной кислоты порциями по 100 мл. После сушки над сульфатом натрия фильтруют и досуха концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 13:1). Таким путем получают 25,56 г (88,5% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 72,88Н 7,31N 1,95обнаруж.:С 72,78Н 7,33N 1,96

е) N-гидроксисукцинимидоэфир 2,6-бис[6-N_ε-2-N_α-[1-O-α-D-6-карбонилпентил-(2,3,4,6-тетра-O-бензил)маннопираноза]-L-лизина]

14,0 г (9,15 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 37д, растворяют в 100 мл диметилформамида и смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,04 г (9,15 ммоля). Далее охлаждают до 0°С и добавляют 1,89 г (9,15 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. После этого перемешивают в течение часа при 0°С, а затем в течение 4 ч при комнатной температуре. Далее растворитель отгоняют в вакууме, полученный остаток смешивают с 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и охлаждают до 0°С. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и полученный фильтрат досуха концентрируют в вакууме. Полученный таким путем смолянисто-маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты/н-гексана (в соотношении 1:20) в качестве элюента.

Выход: 12,94 г (92,4% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 71,40Н 7,05N 2,74обнаруж.:С 71,39Н 7,14N 2,81

ж) 1,7-(1,4,7-триазагептан)диамид 2,6-N,N'-бис[1-O-α-D-(6-карбонил)пентил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-L-лизина

К охлажденному до 0°С раствору 0,47 г (4,57 ммоля) диэтилентриамина в 25 мл диметилформамида по каплям медленно добавляют раствор 14,0 г (9,15 ммоля; 2 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого амина) указанного в заголовке примера 37е соединения в 100 мл диметилформамида. По завершении этого добавления перемешивают еще в течение часа при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в 200 мл этилового эфира уксусной кислоты. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и фильтрат дважды промывают 5%-ным водным раствором соды порциями по 50 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 25:1). Таким путем получают 9,53 г (71,4% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 72,79Н 7,42N 3,36обнаруж.:С 72,90Н 7,39N 3,32

з) Метиловый эфир 2-N-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-6-N-(бензилоксикарбонил)-L-лизина

20,8 г (35,6 ммоля) 2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)аминоуксусной кислоты, а также 3,60 г (35,6 ммоля) триэтиламина растворяют в 200 мл диметилформамида и добавляют 4,09 г (35,6 моля) N-гидроксисукцинимида. Далее охлаждают до 0°С и добавляют 7,34 г (35,6 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. После этого перемешивают в течение часа при 0°С, а затем в течение 4 ч при комнатной температуре. Далее охлаждают до 0°С и в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 11,77 г (35,6 ммоля) гидрохлорида метилового эфира 6-N-бензилоксикарбонил-L-лизина и 4,0 г (40,0 ммолей) триэтиламина в 100 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение часа при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и фильтрат дважды промывают 5%-ным водным раствором соды порциями по 100 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 20:1). Таким путем получают 27,43 г (88,0% от теории) бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 38,41Н 3,45N 4,80F 36,89S 3,66обнаруж.:С 38,45Н 3,38N 4,88F 37,02S 3,71

и) 2-N_α-{[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил}-6-N_ε-(бензилоксикарбонил)-L-лизин

В 150 мл этанола растворяют 25,0 г (28,55 ммоля) полученного в примере 37з соединения. Далее добавляют раствор 4 г (100,0 ммолей) гидроксида натрия в 10 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 3 ч при 50°С. Согласно хроматограмме тонкослойной хроматографии омыление является количественным. После этого досуха концентрируют в вакууме, полученный остаток растворяют в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты и органическую фазу дважды экстрагируют разбавленным водным раствором лимонной кислоты порциями по 100 мл. После сушки над сульфатом натрия фильтруют и досуха концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 10:1). Таким путем получают 22,73 г (92,4% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 37,64Н 3,28N 4,88F 37,49S 3,72обнаруж.:С 37,65Н 3,38N 4,88F 37,52S 3,73

к) 1,4,7-триазагептан-4-{2-N-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-6-N-бензилоксикарбонил}-L-лизинамид-1,7-бис{2,6-N,N'-бис[1-O-α-D-(5-карбонил)пентил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-L-лизиндиамид}

15,33 г (17,8 ммоля) указанного в заголовке примера 37и соединения, а также 1,80 г (17,8 ммоля) триэтиламина растворяют в 250 мл сухого тетрагидрофурана. После охлаждения реакционного раствора до температуры в интервале от -15 до -20°С при этой температуре по каплям при перемешивании медленно добавляют раствор 4,92 г (35,6 ммоля) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл сухого тетрагидрофурана, при этом скорость капельного добавления должна быть такой, чтобы внутренняя температура не превышала -10°С. После проведения реакции в течение 15 мин при -15°С по каплям при -20°С медленно добавляют раствор 52,0 г (17,8 ммоля) указанного в заголовке примера 37ж соединения и 1,80 г (17,8 ммоля) триэтиламина в 300 мл сухого тетрагидрофурана. После проведения реакции в течение часа при -15°С, а затем в течение двух часов при комнатной температуре реакционный раствор досуха концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 500 мл этилового эфира уксусной кислоты и дважды промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 200 мл и однократно водой порцией 200 мл. После сушки органической фазы над сульфатом натрия соль отделяют вакуум-фильтрацией и этиловый эфир уксусной кислоты отгоняют в вакууме. Полученный маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты/н-гексана (в соотношении 1:20) в качестве элюента.

Выход: 54,6 г (81,6% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 65,09Н 6,45N 3,72F 8,58S 0,85обнаруж.:С 65,13Н 4,41N 3,69F 8,52S 0,90

л) 1,4,7-триазагептан-4-{2-N-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил}-L-лизинамид-1,7-бис{2,6-N,N'-бис[1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза]-L-лизиндиамид}

50,0 г (13,28 ммоля) полученного в примере 37к соединения растворяют в 500 мл этанола, смешивают с 4,0 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C) и гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом (примерно 400 мл) и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде высоковязкого и бесцветного масла.

Выход: 26,85 г (93,0% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 45,85Н 6,35N 6,44F 14,86S 1,47обнаруж.:С 45,76Н 6,35N 6,41F 14,92S 1,39

м) 1,4,7-триазагептан-4-{2-N-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-6-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан}-L-лизинамид-1,7-бис{2,6-N,N'-бис[1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза]-L-лизиндиамид}, гадолиниевый комплекс

5,54 г (8,8 ммоля, 2,2 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого аминового компонента из примера 37л) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 0,37 г безводного хлорида лития (8,8 ммоля) при 40°С растворяют при перемешивании в 60 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,01 г (8,8 ммоля) и с 1,84 г (4,0 ммоля) указанного в заголовке примера 37л соединения, растворенного в 40 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 1,82 г (8,8 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 8,77 г (78,7% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 4,43%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 43,98Н 5,97N 7,54F 11,59Gd 5,64S 1,15обнаруж.:С 43,97Н 6,02N 7,62F 11,61Gd 10,18S 1,15

Пример 38

а) Метиловый эфир 2-N_α-6-N_ε-бис[1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-L-лизина]

10,95 г (18,30 ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-O-бензил-α-D-маннопиранозида [получение по методу, описанному в патенте DE 19728954 С1] растворяют в 150 мл диметилформамида и смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 2,09 г (18,3 ммоля). Далее охлаждают до 0°С и добавляют 3,78 г (18,3 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. После этого перемешивают в течение часа при 0°С, а затем в течение 4 ч при комнатной температуре. Далее охлаждают до 0°С и в течение часа по каплям добавляют раствор 2,13 г (9,15 ммоля, 0,5 молярных эквивалента в пересчете на количество используемой карбоновой кислоты) дигидрохлорида метилового эфира L-лизина (поставляется фирмой Bachem) и 2,02 г (20,13 ммоля) триэтиламина в 70 мл диметилформамида. По завершении этого добавления перемешивают еще в течение часа при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и фильтрат дважды промывают 5%-ным водным раствором соды порциями по 100 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 25:1). Таким путем получают 10,05 г (82,3% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 71,94Н 6,79N 2,10обнаруж.:С 71,90Н 6,79N 2,09

б) 2-N_α-6-N_ε-бис[1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-L-лизин

Аналогично методу, описанному в примере 37д для синтеза указанного в его заголовке соединения, в результате омыления 15 г (11,23 ммоля) метилового эфира соединения, указанного в заголовке примера 38а, получают 13,89 г (93,6% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 71,80Н 6,71N 2,12обнаруж.:С 71,84Н 6,69N 2,15

в) N-гидроксисукцинимидоэфир 2-N_α-6-N_ε-бис[1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-L-лизина

12,09 г (9,15 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 38б, растворяют в 100 мл диметилформамида и смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,04 г (9,15 ммоля). Далее охлаждают до 0°С и добавляют 1,89 г (9,15 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. После этого перемешивают в течение часа при 0°С, а затем в течение 4 ч при комнатной температуре. Далее растворитель отгоняют в вакууме, полученный остаток смешивают с 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и охлаждают до 0°С. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и полученный фильтрат досуха концентрируют в вакууме. Полученный таким путем смолянисто-маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты/н-гексан (в соотношении 1:20) в качестве элюента.

Выход: 12,24 г (94,4% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 70,27Н 6,47N 2,96обнаруж.:С 70,31Н 6,44N 3,01

г) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-бензилоксикарбонил-2-N-{[2,6-N,N'-бис(1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза)]-L-лизил}-L-лизина

19,0 г (13,4 ммоля) полученного в примере 38в N-гидроксисукцинимидоэфира карбоновой кислоты растворяют в 75 мл диметилформамида и при 0°С по каплям смешивают с охлажденным до 0°С раствором 11,13 г (13,4 ммоля) указанного в заголовке примера 21в соединения в 50,0 мл диметилформамида. Полученный реакционный раствор перемешивают еще в течение 2 ч при 0°С, а затем в течение 12 ч при комнатной температуре. Для переработки выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и затем растворитель отгоняют в вакууме до получения сухого остатка. Полученный таким путем остаток хроматографируют на силикагеле [элюент:дихлорметан/этанол в соотношении 28:1, при этом хроматографию проводят с использованием градиента растворителя, непрерывно увеличивая в процессе хроматографии долю используемого в элюенте его полярного компонента (в данном случае этанола)].

Выход: 25,28 г (88,4% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 59,10Н 5,34N 3,94F 15,13S 1,50обнаруж.:С 59,18Н 5,35N 4,02F 15,15S 1,56

д) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-{[2,6-N,N'-бис(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)]-L-лизил-L-лизина

20,0 г (9,37 ммоля) полученного в примере 38г соединения растворяют в 200 мл этанола, смешивают с 1,5 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C) и гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом (дважды порциями примерно по 100 мл) и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде высоковязкого и бесцветного масла.

Выход: 11,62 г (97,0% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 38,50Н 4,65N 6,57F 25,25S 2,51обнаруж.:С 38,46Н 4,65N 6,51F 25,23S 2,52

e) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан)-2-N-{[2,6-N,N'-бис(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)]-L-лизил}-L-лизина, Gd-комплекс

9,98 г (15,84 ммоля, 2,2 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого аминового компонента из примера 38д) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 0,67 г безводного хлорида лития (15,84 ммоля) при 40°С растворяют при перемешивании в 100 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,82 г (15,84 ммоля) и с 9,19 г (7,19 ммоля) указанного в заголовке примера 38д соединения, растворенного в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 3,27 г (15,84 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и для одновременной очистки от возможно еще присутствующих в нем низкомолекулярных компонентов подвергают ультрафильтрации через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 11,85 г (87,2% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 5,54%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.: С 38,12Н 4,64N 8,15F 20,38S 1,70Gd 8,32обнаруж.:С 38,16Н 4,59N 8,18F 20,37S 1,68Gd 8,28

Пример 39

а) 1,7-бис(бензилоксикарбонил)-4-(3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К раствору 10,75 г (24,4 ммоля) 1,7-бис[бензилоксикарбонил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана в смеси из 150 мл тетрагидрофурана и 15 мл хлороформа при 0°С в атмосфере азота добавляют 12,74 г (24,4 ммоля) указанного в заголовке примера 39ж соединения, растворенного в 150 мл тетрагидрофурана. После этого при 0°С порциями добавляют в целом 18,0 г (36,6 ммоля) ЭЭДХ [2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин], оставляют на ночь для перемешивания при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Полученное масло хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 16:1). Таким путем получают 15,89 г (69,0% от теории, в пересчете на количество используемого вторичного амина) моноамида, а также 3,8 г (8,8% от теории) диамида в качестве побочного продукта. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 45,77Н 3,95F 34,19N5,93обнаруж.:С 45,72Н 4,01F 34,22N5,88

б) 1,7-бис(бензилоксикарбонил)-4-(3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоил)-10-[1-S-α-D-(2-карбонил)этил-2,3,4,6-тетра-O-ацетилманнопираноза]-1,4,7,10-тетраазациклододекан

7,09 г (13,4 ммоля) N-гидроксисукцинимидоэфира 3-(2,3,4,6-тетра-O-ацетил-1-тио-α-D-маннопиранозил)пропионовой кислоты (получение согласно методу, описанному у J.Haensler и др., Bioconjugate Chem. 4, 85 (1993); Chipowsky S. и Lee Y.C., Synthesis of 1-thio-aldosides, Carbohydrate Research 31(1973), cc.339-346) растворяют в 100 мл диметилформамида и при 0°С по каплям смешивают с предварительно охлажденным до 0°С раствором 12,65 г (13,4 ммоля) указанного в заголовке примера 39а соединения в 100 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С, а затем в течение 12 ч при комнатной температуре. Для переработки растворитель отгоняют в вакууме до получения сухого остатка, который затем хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 20:1; хроматографию проводят с использованием градиента растворителя, непрерывно увеличивая долю этилового эфира уксусной кислоты).

Выход: 16,23 г (88,9% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 46,70Н 4,36N 4,11F 23,69S 2,35обнаруж.:С 46,66Н 4,35N 4,12F 23,65S 2,30

в) 1-(3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоил)-7-[1-S-α-O-(2-карбонил)этил-2,3,4,6-тетра-O-ацетилманнопираноза]-1,4,7,10-тетраазациклододекан

15,0 г (11,0 ммолей) полученного в примере 39б соединения растворяют в 150 мл этанола, смешивают с 1,0 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C) и гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом (дважды порциями по 75 мл) и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде высоковязкого и бесцветного масла.

Выход: 11,56 г (96,0% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 40,59Н 4,33N 5,12F 29,50S 2,93обнаруж.:С 40,63Н 4,35N 5,11F 29,52S 2,92

г) 1-(3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоил)-7-[1-S-α-D-(2-карбонил)этилманнопираноза]-1,4,7,10-тетраазациклододекан

10,0 г (9,13 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 39в, суспендируют в 100 мл абсолютного метанола и при 5°С смешивают с каталитическим количеством метанолята натрия. После проведения реакции в течение 3 ч при комнатной температуре данные контроля за протеканием реакции тонкойслойной хроматографией (элюент:хлороформ/метанол в соотношении 4:1) указывают уже на количественное превращение. Для переработки прозрачный реакционный раствор нейтрализуют смешением с катионообменной смолой Amberlite IR 120 (Н⁺-форма), ионит удаляют вакуум-фильтрацией, после чего промывают метанолом и полученный таким путем метанольный фильтрат перегоняют в вакууме до получения сухого остатка. Полученный маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:дихлорметан/н-гексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 15:20:1; хроматографию проводят с использованием градиента растворителя, непрерывно увеличивая долю этилового эфира уксусной кислоты). Данные ¹Н-ЯМР-спектроскопического анализа указанного в заголовке соединения позволяют на основании величины констант взаимодействия J_1,2=0,9 Гц сделать однозначный вывод о наличии α-конфигурации у аномерного центра D-маннопиранозы. Подобная α-конфигурация является единственной присутствующей у центра аномерии конфигурацией, т.е. количество возможно образовавшегося аномера указанного в заголовке соединения с β-конфигурацией лежит тем самым ниже порога обнаружения при ¹Н-ЯМР-спектроскопическом анализе. В соответствии с этим указанное выше в заголовке соединение получают только в виде чистого аномера с α-конфигурацией.

Выход: 8,28 г (98,0% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 37,59Н 4,24N 6,05F 34,85S 3,46обнаруж.:С 37,57Н 4,28N 6,02F 34,85S 3,44

д) 1-(3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоил)-7-[1-S-α-D-(2-карбонил)этилманнопираноза]-4,10-бис[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, дигадолиниевый комплекс

2,48 г (3,94 ммоля, 4,4 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого диаминового компонента из примера 39г) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 167 мг безводного хлорида лития (3,94 ммоля) при 40°С растворяют при перемешивании в 40 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 453 мг (3,94 ммоля) и с 980 мг (0,895 ммоля) указанного в заголовке примера 39г соединения, растворенного в 10 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 814 мг (3,946 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 1,32 г (69,1% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 7,65%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 37,43Н 4,45N 9,12F 15,02S 1,49Gd 14,63обнаруж.:С 37,42Н 4,50N 9,18F 15,07S 1,51Gd 14,58

е) трет-Бутиловый эфир 3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридекановой кислоты

25,0 г (53,8 ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтор-1-деканола [поставляемого фирмой Lancaster] растворяют в 250 мл абсолютного толуола и при комнатной температуре смешивают с каталитическим количеством (примерно 0,75 г) гидросульфата тетра-н-бутиламмония. После этого при 0°С добавляют в целом 7,55 г (134,6 ммоля, 2,5 эквивалента в пересчете на количество используемого спиртового компонента) высокодисперсного порошкового гидроксида калия, а затем 15,73 г (80,7 ммоля, 1,5 эквивалента в пересчете на используемое количество спиртового компонента) трет-бутиловото эфира бромуксусной кислоты и перемешивают еще в течение 2 ч при 0°С. Полученный таким путем реакционный раствор перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и затем для переработки смешивают с этиловым эфиром уксусной кислоты общим количеством 500 мл и с 250 мл воды. Органическую фазу отделяют и дважды промывают водой. После сушки органической фазы над сульфатом натрия соль отделяют вакуум-фильтрацией и растворитель отгоняют в вакууме. Полученный маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты/гексана (в соотношении 1:10) в качестве элюента.

Выход: 26,3 г (84,6% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 33,23Н 2,61F 55,85обнаруж.:С 33,29Н 2,61F 55,90

ж) 3-окса-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканкарбоновая кислота

20,0 г (34,58 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 39е, при комнатной температуре суспендируют при перемешивании в 200 мл смеси, состоящей из метанола и 0,5-молярного едкого натра в пропорции 2:1, и затем нагревают до 60°С. После проведения реакции в течение 12 ч при 60°С прозрачную реакционную смесь для ее переработки нейтрализуют смешением с катионообменной смолой Amberlite IR 120 (Н⁺-форма), ионит удаляют вакуум-фильтрацией и полученный в результате метанольно-водный фильтрат перегоняют в вакууме до получения сухого остатка. Полученный аморфно-маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты/н-гексана (в соотношении 1:3) в качестве элюента.

Выход: 16,0 г (88,6% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 27,60Н 1,35F 61,85обнаруж.:С 27,58Н 1,36F 61,90

Пример 40

а) Метиловый эфир 6-бензилоксикарбонил-2-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-L-лизина

К 8,0 г (24,4 ммоля) гидрохлорида метилового эфира ε-карбонилоксибензил-L-лизина (поставляется фирмой Bachem), растворенного в смеси из 150 мл тетрагидрофурана, 15 мл хлороформа и 2,62 г (26,0 ммолей) триэтиламина, при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют 16,18 г (27,0 ммолей) 2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)аминоуксусной кислоты (получение согласно DE 19603033), растворенной в 50 мл тетрагидрофурана. После этого при 0°С порциями добавляют в целом 18,0 г (36,6 ммоля) ЭЭДХ [2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин] и оставляют на ночь для перемешивания при комнатной температуре. После этого концентрируют в вакууме и полученное масло хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 15:1). Таким путем получают 17,0 г (79,6% от теории, в пересчете на количество используемого первичного амина) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 38,41Н 3,45F 36,89N 4,80S 3,66обнаруж.:С 38,42Н 3,47F 36,92N 4,87S 3,64

б) Метиловый эфир 2-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-L-лизина

15,0 г (20,23 ммоля) полученного в примере 40а соединения растворяют в 200 мл этанола, смешивают с 800 мг катализатора Перлмана (20%-ный Pd на активированном угле) и гидрируют до поглощения расчетного количества водорода. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.

Выход: 14,68 г (97,9% от теории)

Элементный анализ:

рассч.:С 32,40Н 3,26F 43,56N 5,67S 4,32обнаруж.:С 32,42Н 3,27F 43,60N 5,67S 4,34

в) Метиловый эфир 6-(1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза)-2-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-L-лизина

В 500 мл сухого тетрагидрофурана растворяют 21,31 г (35,6 ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-O-бензил-α-D-маннопиранозида [получение по методу, описанному в патенте DE 19728954 С1], а также 3,60 г (35,6 ммоля) триэтиламина. После охлаждения реакционного раствора до температуры в интервале от -15 до -20°С при этой температуре по каплям при перемешивании медленно добавляют раствор 4,92 г (35,6 ммоля) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 75 мл сухого тетрагидрофурана, при этом скорость капельного добавления должна быть такой, чтобы внутренняя температура не превышала -10°С. После проведения реакции в течение 15 мин при -15°С по каплям при -20°С медленно добавляют раствор 26,39 г (35,6 ммоля) указанного в заголовке примера 40б соединения и 3,60 г (35,6 ммоля) триэтиламина в 100 мл сухого тетрагидрофурана. После проведения реакции в течение часа при -15°С, а затем в течение двух часов при комнатной температуре реакционный раствор досуха концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 250 мл этилового эфира уксусной кислоты и дважды промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 100 мл и однократно водой порцией 200 мл. После сушки органической фазы над сульфатом натрия соль отделяют вакуум-фильтрацией и этиловый эфир уксусной кислоты отгоняют в вакууме. Полученный маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты/н-гексана (в соотношении 1:10) в качестве элюента.

Выход: 38,12 г (81,0% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 49,92Н 3,92N 2,53F 29,18S 2,90обнаруж.:С 49,99Н 4,11N 2,69F 29,22S 3,01

г) 6-(1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза)-2-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-L-лизин

27,65 г (20,92 ммоля) полученного в примере 40в соединения растворяют в 250 мл метанола. Далее добавляют раствор 4,0 г (100,0 ммолей) гидроксида натрия в 10 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 3 ч при 50°С. Контроль за протеканием реакции тонкослойной хроматографией указывает на уже количественное омыление метилового эфира. После этого смесь досуха концентрируют в вакууме, полученный остаток растворяют в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты и органическую фазу дважды экстрагируют разбавленным водным раствором лимонной кислоты порциями по 100 мл. После сушки над сульфатом натрия фильтруют и досуха концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/хлороформ/изопропанол в соотношении 15:10:1). Таким путем получают 24,31 г (88,9% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного и вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 51,46Н 4,70N 3,21F 24,71S 2,45обнаруж.:С 51,49Н 4,71N 3,19F 24,72S 2,41

д) 6-(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)-2-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-L-лизин

20,0 г (15,30 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 40г, растворяют в смеси из 250 мл 2-пропанола и 25 мл воды и смешивают с 1,0 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd на активированном угле). После этого гидрируют в течение 12 ч при комнатной температуре и давлении водорода одна атмосфера. Далее катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл метанола и реакционный продукт осаждают смешением с диэтиловым эфиром общим количеством 800 мл. После отделения полученного таким путем твердого вещества вакуум-фильтрацией его сушат в вакууме при 50°С.

Выход: 14,32 г (99,0% от теории) аморфного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 35,56Н 3,84N 4,44S 3,39F 34,15обнаруж.:С 35,58Н 3,81N 4,45S 3,40F 34,17

е) N-{2-гидроксипроп-3-ил-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ил]}амид 6-(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)-2-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-L-лизина, Gd-комплекс

7,48 г (7,91 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 40д, при 40°С растворяют в 50 мл диметилсульфоксида и добавляют 1,00 г (8,70 моля) N-гидроксисукцинимида. Далее охлаждают до 20°С и добавляют 1,795 г (8,7 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. После этого перемешивают в течение часа при 20°С, а затем в течение 4 ч при 40°С. Далее при этой температуре в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 4,53 г (7,91 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-(2-гидрокси-3-аминопропил)-4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканина [получение см. в WO 97/02051] в 20 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают в течение часа при 40°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Полученную таким путем суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 9,71 г (81,7% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 3,97%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 35,16Н 4,16N 7,45F 21,48Gd 10,46S 2,13обнаруж.:С 35,17Н 4,20N 7,42F 21,49Gd 10,48S 2,09

Пример 41

а) Метиловый эфир 6-N-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-2N-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-L-лизина

5,23 г (8,0 ммолей) описанного в примере 30в 5-(карбокси)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-α-D-маннопиранозида, 1,3 г (8,0 ммолей) 1-гидроксибензотриазола и 2,6 г (8,0 ммолей) тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТБТУ; фирма Peboc Limited, Великобритания) растворяют в 75 мл ДМФ и перемешивают в течение 15 мин. Этот раствор затем смешивают с 5,16 мл (30 ммолей) N-этилдиизопропиламина и с 5,93 г (8,0 ммолей) описанного в примере 40б амина и перемешивают в течение 1,5 дней при комнатной температуре. Для переработки растворитель отгоняют в вакууме до получения сухого остатка, который затем хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 30:1; хроматографию проводят с использованием градиента растворителя, непрерывно увеличивая долю этилового эфира уксусной кислоты).

Выход: 9,70 г (88,0% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 52,29Н 4,97N 3,05F 23,43S 2,33обнаруж.:С 52,33Н 4,95N 3,12F 23,50S 2,30

б) 6-N-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-2N-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-L-лизин

9,0 г (12,40 ммоля) полученного в примере 41а соединения растворяют в 150 мл метанола. Далее добавляют раствор 2,48 г (62,0 ммоля) гидроксида натрия в 15 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 3 ч при 50°С. Контроль за протеканием реакции тонкослойной хроматографией указывает уже на количественное омыление метилового эфира по истечении указанного выше времени реакции. Затем смесь досуха концентрируют в вакууме, полученный остаток растворяют в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты и органическую фазу дважды экстрагируют разбавленным водным раствором лимонной кислоты порциями по 100 мл. После сушки над сульфатом натрия фильтруют и досуха концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/хлороформ/изопропанол в соотношении 25:10:1). Таким путем получают 15,88 г (93,9% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 51,95Н 4,88N 3,08F 23,67S 2,35обнаруж.:С 51,99Н 4,91N 3,09F 23,70S 2,33

в) 6-N-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза]-2N-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-L-лизин

13,0 г (9,52 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 41б, растворяют в смеси из 150 мл 2-пропанола и 25 мл воды и добавляют 1,0 г палладиевого катализатора (10%-ного Pd на активированном угле). После этого гидрируют в течение 12 ч при давлении водорода 1 атмосфера и комнатной температуре. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/хлороформ/изопропанол в соотношении 15:10:1). Таким путем получают 9,09 г (95,1% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 37,10Н 4,22N 4,19F 32,18S 3,10обнаруж.:С 37,09Н 4,21N 4,19F 32,20S 3,13

г) N-{2-гидроксипроп-3-ил-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ил]}амид 6-N-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза]-2N-[2-(N-этил-N-перфтороктилсульфонил)амино]ацетил-L-лизина, Gd-комплекс

7,93 г (7,91 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 41в, растворяют при 40°С в 75 мл диметилсульфоксида и смешивают с 1,00 г (8,70 моля) N-гидроксисукцинимида. Далее охлаждают до комнатной температуры и добавляют в целом 1,795 г (8,7 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. После этого перемешивают в течение часа при 20°С, а затем в течение 4 ч при 40°С. К этому раствору активированного сложного эфира соединения, указанного в заголовке примера 41в, затем при 40°С в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 4,53 г (7,91 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-(2-гидрокси-3-аминопропил)-4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканина [получение см. в WO 97/02051] в 20 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают в течение часа при 40°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Полученную таким путем суспензию затем смешивают с достаточным количеством смеси ацетон/2-пропанол (в соотношении 2:1) до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, после чего промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, растворяют в воде, нерастворившуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 9,71 г (78,8% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 6,65%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 36,97Н 4,52N 7,19F 20,71Gd 10,08S 2,06обнаруж.:С 37,02Н 4,50N 7,22F 20,69Gd 10,08S 2,09

Пример 42

а) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-{4-[2,3-бис(N,N-бис(трет-бутилоксикарбонилметил)амино)пропил]фенил}-3-оксапропионил-2-N-(1-α-D-карбонилметилманнопираноза)-L-лизина

5,25 г (7,72 ммоля) тетра-трет-бутилового эфира "Tyr-ЭДТК-карбоновой кислоты" и 781 мг (7,72 ммоля) триэтиламина растворяют в 50 мл метиленхлорида. Далее в течение 5 мин при -15°С по каплям добавляют раствор 1,16 г (8,5 ммоля) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл метилхлорида и перемешивают еще в течение 20 мин при -15°С. После этого раствор охлаждают до -25°С, в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 7,07 г (7,72 ммоля) указанного в заголовке примера 30д соединения и 2,12 г (21,0 ммоль) триэтиламина в 70 мл тетрагидрофурана и затем перемешивают еще в течение 30 мин при -15°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Для переработки растворитель отгоняют в вакууме и полученный маслянистый остаток растворяют в 250 мл хлороформа. Хлороформную фазу дважды экстрагируют 10%-ным водным раствором хлорида аммония порциями по 100 мл, органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:метиленхлорид/этанол в соотношении 20:1).

Выход: 9,60 г (79,0% от теории) бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 46,39Н 5,55N 5,32F 20,45S 2,03обнаруж.:С 46,42Н 5,51N 5,29F 20,49S 2,09

б) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-{4-[2,3-бис(N,N-бис(карбоксиметил)амино)пропил]фенил}-3-оксапропионил-2-N-(1-α-D-карбонилметилманнопираноза)-L-лизина

9,0 г (5,70 ммоля) полученного в примере 42а соединения растворяют в 150 мл метанола. Далее добавляют раствор 4,0 г (100,0 ммолей) гидроксида натрия в 25 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 6 ч при 60°С. Контроль за протеканием реакции тонкослойной хроматографией указывает на уже количественное омыление тетра-трет-бутилового эфира по истечении указанного выше времени реакции. После этого смесь досуха концентрируют в вакууме, полученный остаток растворяют в теплых условиях в 50 мл диметилсульфоксида и затем смешивают с достаточным количеством смеси ацетона с этиловым эфиром уксусной кислоты (в соотношении 1:1) до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, после чего полученный таким путем осадок отделяют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, растворяют в воде, значение рН содержащего продукт раствора устанавливают на 3,5 с помощью 1-молярной соляной кислоты, отфильтровывают возможно присутствующие нерастворимые компоненты и фильтрат для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 6,76 г (87,6% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 3,30%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 39,89Н 4,09N 6,20F 23,84S 2,37обнаруж.:С 39,92Н 4,15N 6,22F 23,92S 2,29

в) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-{4-[2,3-бис(N,N-бис(карбоксилатометил)амино)пропил]фенил}-3-оксапропионил-2-N-(1-α-D-карбонилметилманнопираноза)-L-лизина, Mn-комплекс, динатриевая соль

3,0 г (2,22 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 42б, растворяют при температуре кипения в 150 мл смеси воды с этанолом (в соотношении 3:1) и при 80°С порциями смешивают с 0,25 г (2,22 ммоля) карбоната марганца(II). После этого полученный таким путем реакционный раствор в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры смесь растворителей полностью отгоняют в вакууме и полученный остаток растворяют в смеси 200 мл дистиллированной воды с н-бутанолом (в соотношении 1:1). Далее значение рН при интенсивном перемешивании устанавливают на 7,2 смешением с 1н. едким натром. После полной отгонки н-бутанола в вакууме оставшуюся водную фазу для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 3,19 г (99,0% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 5,08%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 37,23Н 3,54F 22.25Mn 3,78N 5,79Na 3,17S 2,21обнаруж.:С 37,30Н 3,49F 22,29Mn 3,81N 5,76Na 3,19S 2,18

Пример 43

а) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]моноамид 3-бензилоксикарбониламиноглутаровой кислоты

Перемешанный раствор 25,0 г (94,96 ммоля) ангидрида 3-N-(бензилоксикарбонил)глутаровой кислоты [синтез согласно Hatanaka Minoru, Yamamoto Yu-ichi, Nitta Hajime, Ishimaru Toshiyasu, TELEAY; Tetrahedron Lett., EN, 22, 39 (1981), сс.3883-3886] в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании по каплям смешивают с раствором 53,97 г (95,0 ммолей) 1-перфтороктилсульфонилпиперазина в 150 мл тетрагидрофурана и полученный таким путем реакционный раствор в течение 12 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры концентрируют досуха и полученный маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием дихлорметана/2-пропанола (в соотношении 20:1) в качестве элюента.

Выход: 75,80 г (96,0% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 36,11Н 2,67N 5,05S 3,86F 38,84обнаруж.:С 36,12Н 2,61N 5,08S 3,88F 38,82

б) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]моноамид 3-аминоглутаровой кислоты

31,50 г (37,88 ммоля) полученного согласно примеру 43б соединения растворяют в 300 мл этанола, смешивают с 2,5 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C) и гидрируют до количественного поглощения водорода при давлении водорода 1 атмосфера. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, промывают этанолом и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого вязкого масла.

Выход: 25,22 г (95,5% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 29,28Н 2,31N 6,03S 4,06F 46,31обнаруж.:С 29,32Н 2,29N 6,08S 4,08F 46,28

в) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]моноамид 3-N-(1-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза)глутаровой кислоты

21,52 г (18,96 ммоля) 1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-O-бензил-α-D-маннопиранозида [получение по методу, описанному в патенте DE 19728954 С1] растворяют при комнатной температуре в 100 мл абсолютного диметилформамида и при 0°С смешивают с 2,56 г (22,2 ммоля) N-гидроксисукцинимида, а затем с 4,55 г (22,2 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. После проведения реакции в течение 60 мин при 0°С и в течение 3 ч при 22°С нерастворившуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают и полученный таким путем прозрачный раствор активированного эфира указанного выше в заголовке соединения при 0°С по каплям медленно добавляют к перемешанному раствору 13,22 г (18,96 ммоля) соединения из примера 43б в 100 мл диметилформамида. После проведения реакции в течение 12 ч при комнатной температуре растворитель отгоняют в вакууме и полученный остаток растворяют в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты, после чего мочевину отфильтровывают и органический фильтрат дважды промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 100 мл, однократно 100 мл 10%-ного водного растворя лимонной кислоты и однократно 200 мл воды. После сушки органической фазы над сульфатом натрия соль отделяют вакуум-фильтрацией и этиловый эфир уксусной кислоты отгоняют в вакууме. Полученный маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты/н-гексана (в соотношении 1:15) в качестве элюента.

Выход: 21,39 г (88,3% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 49,81Н 4,10N 3,29F 25,27S 2,51обнаруж.:С 49,89Н 4,11N 3,32F 25,22S 2,51

г) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]моноамид 3-N-(1-α-D-карбонилметилманнопираноза)глутаровой кислоты

19,55 г (15,30 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 43в, растворяют в смеси из 250 мл 2-пропанола и 25 мл воды и смешивают с 1,5 г палладиевого катализатора (10%-ного Pd на активированном угле). После этого гидрируют в течение 12 ч при комнатной температуре и давлении водорода одна атмосфера. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл метанола и реакционный продукт осаждают смешением с диэтиловым эфиром общим количеством 800 мл. После отделения полученного таким путем твердого вещества вакуум-фильтрацией его сушат в вакууме при 40°С.

Выход: 17,49 г (97,5% от теории) аморфного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 32,73Н 3,08N 4,58S 3,49F 35,20обнаруж.:С 32,68Н 3,15N 4,55S 3,50F 35,17

д) 3-N-(1-α-O-карбонилметилманнопираноза)глутаровая кислота-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид-5-N-{2-гидроксипроп-3-ил-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-ил]} амид, Gd-комплекс

14,43 г (15,84 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 43г, и 0,67 г безводного хлорида лития (15,84 ммоля) при 40°С растворяют при перемешивании в 100 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,82 г (15,84 ммоля) и с раствором 9,08 г (15,84 ммоля) гадолиниевого комплекса 10-(2-гидрокси-3-аминопропил)-4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканина [получение см. в WO 97/02051] в 50 мл диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 3,27 г (15,84 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и для одновременной очистки от возможно еще присутствующих в нем низкомолекулярных компонентов подвергают ультрафильтрации через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 18,71 г (80,2% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 4,87%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 34,24Н 3,83N 7,61F 21,92S 2,18Gd 10,67обнаруж.:С 34,26Н 3,79N 7,58F 21,87S 2,18Gd 10,68

Пример 44

а) 1,7-бис(бензилоксикарбонил)-4-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота-1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-10-[2,6-N,N'-бис(1-O-α-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза)]-L-лизил-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К раствору 27,0 г (24,4 ммоля) полученного в примере 35а вторичного амина в смеси из 150 мл тетрагидрофурана и 15 мл хлороформа при 0°С в атмосфере азота добавляют 33,04 г (25,0 ммолей) указанного в заголовке примера 38в соединения, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана. После этого при 0°С порциями добавляют в целом 18,0 г (36,6 ммоля) ЭЭДХ [2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин] и оставляют на ночь для перемешивания при комнатной температуре. Затем смесь досуха концентрируют в вакууме и полученное масло хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 25:1). Таким путем получают 45,87 г (78,0% от теории, в пересчете на количество используемого вторичного амина) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 59,30Н 5,39F 13,40N 4,65S 1,33обнаруж.:С 59,32Н 5,37F 13,37N 4,70S 1,34

б) 1-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота-1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-7-[2,6-N,N'-бис(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)]-L-лизил-1,4,7,10-тетраазациклододекан

24,1 г (10,0 ммолей) полученного в примере 44а и указанного в его заголовке соединения растворяют в 250 мл этанола и смешивают с 1,4 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C). После этого гидрируют до количественного поглощения водорода, после чего катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом и досуха концентрируют в вакууме. Продукт получают в виде высоковязкого масла желтого цвета.

Выход: 12,80 г (90,1% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 39,72Н 4,89F 22,73N 7,88S 2,26обнаруж.:С 39,72Н 4,87F 22,77N 7,90S 2,24

в) 1-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота-1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-7-[2,6-N,N-бис(1-O-α-D-карбонилметилманнопираноза)]-L-лизил-4,10-бис[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, дигадолиниевый комплекс

5,54 г (8,8 ммоля, 2,2 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого аминового компонента из примера 44б) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 0,37 г (8,8 ммоля) безводного хлорида лития при 40°С растворяют при перемешивании в 60 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,01 г (8,8 ммоля) и с 5,68 г (4,0 ммоля) указанного в заголовке примера 44б соединения, растворенного в 40 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 1,82 г (8,8 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 8,52 г (80,6% от теории; в пересчете на количество используемого диаминового компонента) в виде бесцветного лиофилизата.

H₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 6,09%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 38,61Н 4,76N 9,53F 12,21Gd 11,89S 1,12обнаруж.:С 38,57Н 4,82N 9,52F 12,21Gd 11,93S 1,15

Пример 45

а) 1,7-бис(бензилоксикарбонил)-4-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота-1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-10-{2,6-N,N'-бис(1-O-α-D-(5-карбонил)пентил-2,3,4,6-тетра-О-бензилманнопираноза)}-L-лизил-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К раствору 27,0 г (24,4 ммоля) полученного в примере 35а вторичного амина в смеси из 150 мл тетрагидрофурана и 15 мл хлороформа при 0°С в атмосфере азота добавляют 35,80 г (25,0 ммолей) указанного в заголовке примера 37д соединения, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана. После этого при 0°С порциями добавляют в целом 18,0 г (36,6 ммоля) ЭЭДХ [2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин] и оставляют на ночь для перемешивания при комнатной температуре. Затем смесь досуха концентрируют в вакууме и полученное масло хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 20:1). Таким путем получают 49,48 г (80,4% от теории, в пересчете на количество используемого вторичного амина) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 60,47Н 5,79F 12,80N 4,44S 1,27обнаруж.:С 60,52Н 5,77F 12,77N 4,50S 1,30

б) 1-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота- 1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-7-[2,6-N,N'-бис(1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза)]-L-лизил-1,4,7,10-тетраазациклододекан

25,2 г (10,0 ммолей) полученного в примере 45а и указанного в его заголовке соединения растворяют в 250 мл этанола и смешивают с 1,8 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C). После этого гидрируют до количественного поглощения водорода, после чего катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом и досуха концентрируют в вакууме. Продукт получают в виде высоковязкого масла желтого цвета.

Выход: 14,11 г (92,5% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 49,60Н 7,20F 21,17N 7,34S 2,10обнаруж.:С 49,62Н 7,17F 21,20N 7,30S 2,14

в) 1-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота-1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-7-[2,6-N,N'-бис(1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза)]-L-лизил-4,10-бис[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, дигадолиниевый комплекс

5,54 г (8,8 ммоля, 2,2 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого аминового компонента из примера 45б) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 0,37 г (8,8 ммоля) безводного хлорида лития при 40°С растворяют при перемешивании в 60 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,01 г (8,8 ммоля) и с 6,10 г (4,0 ммоля) указанного в заголовке примера 45б соединения, растворенного в 40 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 1,82 г (8,8 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 9,26 г (84,0% от теории; в пересчете на количество используемого диаминового компонента) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 5,89%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 40,52Н 5,16N 9,15F 11,72Gd 11,41S 1,16обнаруж.:С 40,57Н 5,20N 9,12F 11,69Gd 11,43S 1,18

Пример 46

а) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-трет-бутилоксикарбонил-2-N-бензилоксикарбонил-L-лизина

19,02 г (50,0 ммолей) α-N-(бензилоксикарбонил)-ε-N'-(трет-бутилоксикарбонил)-L-лизина (поставляется фирмой Bachem) растворяют в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана. Далее при 0°С по каплям добавляют 8,31 г (50,0 ммолей) карбонилдиимидазола и 5,03 г (50,0 ммолей) триэтиламина, растворенных в 75 мл сухого тетрагидрофурана, и в течение 10 мин перемешивают при этой температуре. Затем при 0°С по каплям добавляют раствор 48,42 г (50,0 ммолей) перфтороктилсульфонилпиперазина и 5,03 г (50,0 ммолей) триэтиламина в 250 мл сухого тетрагидрофурана. После перемешивания в течение ночи тетрагидрофуран отгоняют в вакууме и полученное масло хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 15:1). Таким путем получают 49,48 г (80,4% от теории, в пересчете на количество используемого вторичного амина) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 40,01Н 3,79N 6,02F 34,70S 3,45обнаруж.:С 40,07Н 3,82N 6,02F 34,67S 3,48

б) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-трет-бутилоксикарбонил-L-лизина

30,0 г (32,2 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 46а, растворяют в 300 мл изопропанола и смешивают с 1,5 г катализатора Перлмана (20%-ный гидроксид палладия на угле). После этого гидрируют в течение 10 ч при комнатной температуре, при этом контроль за протеканием реакции тонкослойной хроматографией указывает уже на количественное гидрогенолитическое отщепление бензилоксикарбонилзащитной группы по истечении указанного выше времени реакции. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 25:1). Таким путем получают 25,13 г (98,0% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 34,68Н 3,67F 40,55N 7,03S 4,03обнаруж.:С 34,72Н 3,70F 40,60N 7,01S 3,98

в) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-трет-бутилоксикарбонил-2-N-[1-S-α-D-(2-карбонил)этил-2,3,4,6-тетра-O-ацетилманнопираноза]-L-лизина

15,53 г (35,60 ммолей) 3-(2,3,4,6-тетра-O-ацетил-1-тио-α-D-маннопиранозил)пропионовой кислоты (получение согласно J. Haensler и др., Bioconjugate Chem. 4 (1993), с.85; Chipowsky S. и Lee Y.C, Synthesis of 1-thio-aldosides. Carbohydrate Research 31 (1973), сс.339-346), а также 3,60 г (35,60 ммоля) триэтиламина растворяют в 300 мл сухого тетрагидрофурана. После охлаждения реакционного раствора до температуры в пределах от -15 до -20°С при этой температуре по каплям при перемешивании медленно добавляют раствор 4,92 г (35,60 ммоля) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 75 мл сухого тетрагидрофурана, при этом скорость капельного добавления должна быть такой, чтобы внутренняя температура не превышала -10°С. После проведения реакции в течение 15 мин при -15°С по каплям при 20°С медленно добавляют раствор 28,35 г (35,60 ммоля) указанного в заголовке примера 42б соединения и 3,60 г (35,60 ммоля) триэтиламина в 200 мл сухого тетрагидрофурана. После проведения реакции в течение часа при -15°С, а затем в течение двух часов при комнатной температуре реакционный раствор досуха концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 250 мл этилового эфира уксусной кислоты и дважды промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 100 мл и однократно водой порцией 200 мл. После сушки органической фазы над сульфатом натрия соль отделяют вакуум-фильтрацией и этиловый эфир уксусной кислоты отгоняют в вакууме. Полученный маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты/н-гексана (в соотношении 1:25) в качестве элюента.

Выход: 34,21 г (79,1% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 39,54Н 4,23N 4,61F 26,58S 5,28обнаруж.:С 39,49Н 4,21N 4,59F 26,52S 5,31

г) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-трет-бутилоксикарбонил-2-N-[1-S-α-D-(2-карбонил)этилманнопираноза]-L-лизина

29,93 г (24,64 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 46в, суспендируют в 400 мл абсолютного метанола и при 5°С смешивают с каталитическим количеством метанолята натрия. После проведения реакции в течение 3 ч при комнатной температуре контроль за протеканием реакции тонкослойной хроматографией (элюент:хлороформ/метанол в соотношении 9:1) указывает на уже количественное превращение. Для переработки прозрачный реакционный раствор нейтрализуют смешением с катионообменной смолой Amberlite^® IR 120 (Н⁺-форма), ионит удаляют вакуум-фильтрацией и полученный таким путем метанольный фильтрат отгоняют в вакууме до получения сухого остатка. Полученный аморфный остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием 2-пропанола/этилового эфира уксусной кислоты/н-гексана (в соотношении 1:1:15) в качестве элюента.

Выход: 23,42 г (90,8% от теории) бесцветного вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 36,72Н 4,14N 5,35F 30,85S 6,13обнаруж.:С 36,69Н 4,11N 5,35F 30,82S 6,11

д) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-[1-S-α-D-(2-карбонил)этилманнопираноза]-L-лизина

20,93 г (20,0 ммолей) указанного в заголовке примера 46г соединения при 0°С растворяют при интенсивном перемешивании в смеси из 50 мл трифторуксусной кислоты и 100 мл дихлорметана и перемешивают в течение 10 мин при этой температуре. После этого смесь досуха упаривают в вакууме и остаток растворяют в 150 мл воды. Значение рН этого водного, содержащего продукт раствора устанавливают на 9,5, добавляя по каплям 2-молярный водный едкий натр. Далее водный, содержащий продукт раствор для обессоливания и для одноврменной очистки от возможно еще присутствующих в нем низкомолекулярных компонентов подвергают ультрафильтрации через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 17,79 г (94,2% от теории) свободного амина в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 3,09%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 34,26Н 3,73N 5,92F 34,12S 6,77обнаруж.:С 34,26Н 3,79N 5,88F 34,07S 6,80

e) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-[1-S-α-D-(2-карбонил)этилманнопираноза]-6-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан]-L-лизина, гадолиниевый комплекс

5,54 г (8,8 ммоля, 2,2 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого аминового компонента из примера 46д) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 0,37 г безводного хлорида лития (8,8 ммоля) при 40°С растворяют при перемешивании в 60 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,01 г (8,8 ммоля) и с 3,78 г (4,0 ммоля) указанного в заголовке примера 46д соединения, растворенного в 40 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 1,82 г (8,8 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 5,17 г (83,0% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 4,43%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 35,45Н 4,07N 8,09F 20,72Gd 10,09S 4,11обнаруж.:С 35,50Н 4,01N 8,12F 20,68Gd 10,13S 4,14

Пример 47

а) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-бензилоксикарбонил-2-N-(1-O-β-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилглюкопираноза)-L-лизина

8,02 г (13,4 ммоля) соединения, указанного в заголовке описанного в заявке DE 19728954 С1 примера 46а [1-карбоксиметилокси-2,3,4,6-тетра-O-бензил-β-D-глюкопиранозид] и 3,24 г (28,14 ммоля) N-гидроксисукцинимида растворяют в 100 мл диметилформамида и при 0°С порциями смешивают с N,N'-дициклогексилкарбодиимидом общим количеством 5,80 г (28,14 ммоля). Затем перемешивают в течение 3 ч при этой температуре. К полученному таким путем раствору активированного сложного эфира по каплям добавляют охлажденный до 0°С раствор 11,13 г (13,4 ммоля) указанного в заголовке примера 21в соединения, растворенного в 50 мл диметилформамида, и перемешивают в течение 2 ч при 0°С, а затем в течение 12 ч при комнатной температуре. Для переработки выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и затем отгоняют растворитель до получения сухого остатка. Полученный таким путем остаток затем хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/этанол в соотношении 20:1; хроматографию проводят с использованием градиента растворителя, непрерывно увеличивая долю этанола).

Выход: 12,67 г (67,0% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного и высоковязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 52,77Н 4,50N 3,97F 22,89S 2,27обнаруж.:С 52,75Н 4,61N 3,98F 22,94S 2,26

б) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-(1-O-β-D-карбонилметилглюкопираноза)-L-лизина

11,52 г (8,17 ммоля) полученного в примере 47а соединения растворяют в 100 мл этанола, смешивают с 0,5 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C) и гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом (трижды порциями примерно по 40 мл) и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде высоковязкого и бесцветного масла.

Выход: 7,36 г (98,4% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 34,07Н 3,63N 6,11F 35,24S 3,50обнаруж.:С 34,11Н 3,59N 6,08F 35,23S 3,52

в) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-(1-O-β-D-карбонилметилглюкопираноза)-6-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан]-L-лизина, Gd-комплекс

9,98 г (15,84 ммоля, 2,2 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого аминового компонента из примера 47б) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 0,67 г (15,84 ммоля) безводного хлорида лития при 40°С растворяют при перемешивании в 80 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,82 г (15,84 ммоля) и с 7,25 г (7,19 ммоля) указанного в заголовке примера 47б соединения, растворенного в 30 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 3,27 г (15,84 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 9,11 г (83,0% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 4,02%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 35,37Н 4,02N 8,25F 21,13S 2,10Gd 10,29обнаруж.:С 35,42Н 4,07N 8,18F 21,09S 2,06Gd 10,34

Пример 48

а) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-трифторацетил-L-лизина

10,0 г (11,46 ммоля) полученного в примере 21б соединения растворяют в 100 мл этанола, смешивают с 1,0 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C) и гидрируют до количественного поглощения водорода. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, промывают этанолом и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде вязкого и бесцветного масла.

Выход: 8,85 г (97,5% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 30,31Н 2,54N 7,07F 47,95S 4,05обнаруж.:С 30,36Н 2,50N 7,11F 47,99S 4,00

б) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-трифторацетил-6-N-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-L-лизина

К охлажденному до 0°С раствору 29,0 г (36,6 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 48а, и 4,05 г (40,26 ммоля) триэтиламина в 100 мл диметилформамида по каплям добавляют раствор 27,51 г (36,6 ммоля) указанного в заголовке примера 37в соединения в 150 мл диметилформамида. По завершении этого добавления перемешивают еще в течение часа при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты. Нерастворившиеся компоненты отфильтровывают и фильтрат дважды промывают 5%-ным водным раствором соды порциями по 100 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 25:1). Таким путем получают 42,05 г (80,4% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ;

рассч.:С 50,42Н 4,51N 7,96F 26,59S 2,24обнаруж.:С 50,38Н 4,50N 7,91F 26,62S 2,20

в) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентил-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза]-L-лизина

20,0 г (14,0 ммолей) полученного в примере 48б соединения растворяют в 150 мл этанола. Далее добавляют раствор 2,8 г (70,0 ммолей) гидроксида натрия в 25 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 0,5 ч при 50°С. Согласно хроматограмме тонкослойной хроматографии к этому моменту времени происходит количественное отщепление защитной группы. Затем смесь досуха концентрируют в вакууме и путем многократной совместной перегонки с этанолом удаляют следы воды. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 20:1). Таким путем получают 16,66 г (89,3% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 52,25Н 4,91N 4,20F 24,22S 2,41обнаруж.:С 52,30Н 4,90N 4,18F 24,22S 2,38

г) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза]-L-лизина

15,0 г (11,25 ммоля) полученного в примере 48в соединения растворяют в 150 мл смеси этанола и воды в соотношении 10:1 и смешивают с 1,0 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C). После этого гидрируют до количественного поглощения водорода при комнатной температуре и при давлениии водорода одна атмосфера. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, остаток промывают смесью этанола и воды (в соотношении 10:1) и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде вязкого и бесцветного масла.

Выход: 10,77 г (98,4% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 37,04Н 4,25N 5,76F 33,20S 3,30обнаруж.:С 37,06Н 4,20N 5,81F 33,19S 3,30

д) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[1-O-α-D-(5-карбонил)пентилманнопираноза]-2-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан]-L-лизина, Gd-комплекс

5,54 г (8,8 ммоля, 2,2 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого аминового компонента из примера 48г) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 0,37 г (8,8 ммоля) безводного хлорида лития при 40°С растворяют при перемешивании в 60 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,01 г (8,8 ммоля) и с 3,89 г (4,0 ммоля) указанного в заголовке примера 48г соединения, растворенного в 60 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 1,82 г (8,8 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 4,81 г (75,9% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 8,98%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 37,15Н 4,39N 7,96F 20,38Gd 9,92S 2,02обнаруж.:С 37,27Н 4,40N 8,02F 20,31Gd 10,00S 1,98

Пример 49

а) 1,7-бис(бензилоксикарбонил)-4-(1-O-β-D-карбонилметил-2,3,4,6-тетра-O-бензилгалактопираноза)-10-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота-1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан

К раствору 27,0 г (24,4 ммоля) полученного в примере 35а вторичного амина в смеси из 150 мл тетрагидрофурана и 15 мл хлороформа при 0°С в атмосфере азота добавляют 35,80 г (25,0 ммолей) указанного в заголовке примера 37д соединения, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана. После этого при 0°С порциями добавляют в целом 18,0 г (36,6 ммоля) ЭЭДХ [2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин] и оставляют на ночь для перемешивания при комнатной температуре. Затем досуха концентрируют в вакууме и полученное масло хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/изопропанол в соотношении 20:1). Таким путем получают 32,11 г (78,0% от теории, в пересчете на количество используемого вторичного амина) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 54,09Н 4,72F 19,14N 4,98S 1,90обнаруж.:С 54,12Н 4,77F 19,17N 5,03S 1,90

б) 1-(1-O-β-D-карбонилметилгалактопираноза)-7-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота-1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид}-1,4,7,10-тетраазациклододекан

30,0 г (17,77 ммоля) полученного в примере 49а и указанного в его заголовке соединения растворяют в 250 мл этанола и смешивают с 3,0 г катализатора Перлмана (20%-ного Pd/C). После этого гидрируют до количественного поглощения водорода, после чего катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом и досуха концентрируют в вакууме. Продукт получают в виде высоковязкого масла желтого цвета.

Выход: 17,89 г (95,1% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 36,30Н 4,09F 30,50N 7,94S 3,03обнаруж.:С 36,26Н 4,12F 30,46N 7,90S 3,04

в) 1-(1-O-β-D-карбонилметилгалактопираноза)-7-{3-оксапентан-1,5-дикарбоновая кислота-1-оил-5-[1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин] амид}-4,10-бис[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, дигадолиниевый комплекс

5,54 г (8,8 ммоля, 4,4 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого аминового компонента из примера 49б) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 0,37 г (8,8 ммоля) безводного хлорида лития при 40°С растворяют при перемешивании в 60 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,01 г (8,8 ммоля) и с 2,11 г (2,0 ммоля) указанного в заголовке примера 49б соединения, растворенного в 25 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 1,82 г (8,8 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения, осадок отделяют вакуум-фильтрацией, сушат, растворяют в воде, отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину и фильтрат для обессоливания и для очистки от низкомолекулярных компонентов пропускают через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 3,29 г (72,2% от теории; в пересчете на количество используемого аминового компонента) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 5,99%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 36,84Н 4,37N 9,82F 14,15Gd 19,63S 1,40обнаруж.:С 36,87Н 4,40N 9,82F 14,09Gd 19,59S 1,38

Пример 50

а) Метиловый эфир 3-(1-O-α-D-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза)-2-N-бензилоксикарбонил-L-серина

В 500 мл сухого ацетонитрила растворяют 21,42 г (39,61 ммоля) 2,3,4,6-тетра-О-бензил-α-D-маннопиранозы (получение согласно F. Kong и др., J. Carbohydr. Chem., 16, 6 (1997), сс.877-890). После охлаждения реакционного раствора до 5°С при этой температуре по каплям при перемешивании медленно добавляют раствор 13,23 г (59,52 ммоля) триметилсилилового эфира трифторметансульфоновой кислоты в 30 мл ацетонитрила, а затем раствор 20,06 г (79,21 ммоля) метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-серина (поставляется фирмой Bachem) в 50 мл ацетонитрила, при этом скорость капельного добавления должна быть такой, чтобы внутренняя температура не превышала 10°С. После проведения реакции в течение 15 ч при комнатной температуре реакционный раствор досуха концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 250 мл этилового эфира уксусной кислоты и дважды промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 100 мл и однократно водой порцией 200 мл. После сушки органической фазы над сульфатом натрия соль отделяют вакуум-фильтрацией и этиловый эфир уксусной кислоты отгоняют в вакууме. Полученный маслянистый остаток очищают на силикагеле с использованием этилового эфира уксусной кислоты/н-гексана (в соотношении 1:5) в качестве элюента.

Выход: 23,60 г (76,8% от теории) указанного выше в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 71,21Н 6,37N 1,81обнаруж.:С 71,19Н 6,41N 1,79

б) 3-(1-O-α-D-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза)-2-N-бензилоксикарбонил-L-серин

10,0 г (12,90 ммоля) полученного в примере 50а соединения растворяют в смеси из 20 мл метанола, 20 мл воды и 50 мл тетрагидрофурана. Далее при комнатной температуре добавляют 0,47 г (19,35 ммоля) гидроксида лития, растворенного в 25 мл дистиллированной воды, и затем перемешивают в течение 6 ч при 60°С. Контроль за протеканием реакции тонкослойной хроматографией (элюент:метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1) указывает на уже количественное омыление метилового эфира из примера 50а по истечении указанного выше времени реакции. Для переработки содержащий продукт раствор досуха концентрируют в вакууме и полученный остаток в теплых условиях (примерно 60°С) растворяют в 250 мл этилового эфира уксусной кислоты. После этого полученную таким путем этилацетатную фазу дважды промывают 15%-ной водной соляной кислотой порциями по 50 мл и однократно дистиллированной водой порцией 100 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:н-гексан/этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 5:1). Таким путем получают 8,40 г (85,7% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 70,94Н 6,22N 1,84обнаруж.:С 70,97Н 6,30N 1,78

в) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 3-(1-O-α-D-2,3,4,6-тетра-O-бензилманнопираноза)-2-N-бензилоксикарбонил-L-серина

К 13,86 г (24,40 ммоля) 1-перфтороктилсульфонилпиперазина (полученного согласно DE 19603033), растворенного в смеси из 150 мл тетрагидрофурана и 15 мл хлороформа, при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют 20,57 г (27,0 ммоля) полученной согласно примеру 50б карбоновой кислоты, растворенной в 50 мл тетрагидрофурана. После этого при 0°С порциями добавляют в целом 18,0 г (36,60 ммолей) ЭЭДХ [2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин] и оставляют на ночь для перемешивания при комнатной температуре. Для переработки реакционный раствор концентрируют в вакууме и полученное исключительно вязкое масло хроматографируют на силикагеле с использованием смеси н-гексан/изопропанол (в соотношении 15:1) в качестве элюента. Таким путем получают 17,0 г (79,6% от теории, в пересчете на количество используемого первичного амина) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 51,53Н 4,23N 3,15F 25,65S 2,41обнаруж.:С 51,48Н 4,27N 3,10F 25,71S 2,35

г) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 3-(1-O-α-D-маннопираноза)-L-серина

15,0 г (11,41 ммоля) полученного согласно примеру 50в соединения растворяют в 200 мл этанола и смешивают с 1,5 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C). После этого реакционный раствор гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода (примерно в течение 8 ч). Для переработки катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают этанолом (дважды порциями примерно по 100 мл) и содержащий продукт этанольный фильтрат досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде высоковязкого и бесцветного масла.

Выход: 8,79 г (94,0% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 30,78Н 3,20N 5,13F 39,41S 3,91обнаруж.:С 30,87Н 3,14N 5,19F 39,50S 3,88

д) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 3-(1-O-α-D-маннопираноза)-2-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан]-L-серина, Gd-комплекс

Перемешанную суспензию 5,7 г (9,06 ммоля, соответствует 1,5 молярных эквивалентов в пересчете на количество используемого соединения, указанного в заголовке примера 50г (первичного амина)) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты в 75 мл абсолютного диметилсульфоксида при 70°С смешивают с 0,68 г (15,9 ммоля) хлорида лития. После 30-минутного перемешивания при 70°С прозрачный реакционный раствор порциями смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,83 г (15,9 ммоля) и реакционную смесь выдерживают еще в течение 1 ч при 70°С. После охлаждения до 10°С смешивают с 4,52 г (23,85 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и реакционный раствор перемешивают еще в течение 1 ч при 0°С, а затем в течение 12 ч при 22°С. Полученный таким путем раствор N-гидроксисукцинимидоэфира Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты затем по каплям смешивают при 22°С с раствором 4,94 г (6,03 ммоля) указанного в заголовке примера 50г соединения в 15 мл абсолютного диметилсульфоксида и после этого перемешивают еще в течение 12 ч при комнатной температуре. Для переработки реакционный раствор при 22°С по каплям медленно добавляют к смеси растворителей, состоящей из 250 мл ацетона и 250 мл 2-пропанола, при этом указанное в заголовке соединение в течение 12 ч полностью выпадает в осадок при 10°С в виде масла светло-желтого цвета. Надосадочный элюент осторожно декантируют и маслянистый продукт растворяют в 200 мл дистиллированной воды, при этом такой продукт полностью переходит в раствор с образованием имеющего светло-желтую окраску водного раствора указанного выше в заголовке соединения. Далее этот водный, содержащий продукт раствор сначала фильтруют через мембранный фильтр, а затем для обессоливания и для отделения низкомолекулярных компонентов его трижды подвергают ультрафильтрации через ультрафильтрационную мембрану YM3 (AMICON^®, предельная проницаемость: 3000 Да). Полученный в результате ретентат в завершение лиофилизуют.

Выход: 8,63 г (80,2% от теории, в пересчете на количество используемого соединения, указанного в заголовке примера 50г) в виде бесцветного лиофилизата с содержанием воды 7,65%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 33,57Н 3,80N 7,83F 22,57Gd 10,99S 2,24обнаруж.:С 33,57Н 3,76N 7,82F 22,63Gd 11,06S 2,18

Пример 51

а) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-бензилоксикарбонил-2-N-[O-β-D-галактопиранозил-(1→4)-глюконозил]-L-лизина

К перемешанному раствору 4,98 г (6,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 21в, в 40 мл абсолютного диметилсульфоксида при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 13,3 г (37,2 ммоля) O-β-D-галактопиранозил-(1→4)-D-глюконо-1,5-лактона [лактобионолактон; получение согласно (a) Williams T.J., Plessas N.R., Goldstein I.J., Carbohydr. Res. 67, Cl. (1978); (б) Kobayashi К., Sumitomo H., Ina Y., Polym. J. 17 (1985), с.567; (в) Hiromi Kitano, Katsuko Sohda и Ayako Kosaka, Bioconjugate Chem. 6 (1995), сс.131-134] в 40 мл абсолютного диметилсульфоксида. Полученный таким путем реакционный раствор затем перемешивают в течение 14 ч при 40°С. Для переработки этот раствор смешивают при комнатной температуре с 500 мл абсолютного 2-пропанола, полученный бесцветный осадок отделяют вакуум-фильтрацией с помощью фритты G4 и затем тщательно промывают абсолютным 2-пропанолом общим количеством 250 мл. Полученное таким путем твердое вещество далее растворяют в 300 мл дистиллированной воды и трижды подвергают ультрафильтрации через ультрафильтрационную мембрану YM3 (AMICON^®, предельная проницаемость: 3000 Да). Подобная трехкратная ультрафильтрация позволяет отделить от целевого продукта избыток лактобионолактона, а также возможно еще присутствующие низкомолекулярные компоненты. Осадок на ультрафильтрационной мембране в завершение полностью растворяют в 300 мл дистиллированной воды и лиофилизуют.

Выход: 6,51 г (92,7% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Содержание воды: 10,03%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 38,98Н 4,05N 4,79F 27,58S 2,74обнаруж.:С 39,04Н 4,09N 4,82F 27,61S 2,71

б) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-[O-β-D-галактопиранозил-(1→4)-глюконозил]-L-лизина

5,0 г (4,27 ммоля) полученного в примере 51а соединения растворяют в 100 мл этанола, смешивают с 0,5 г катализатора Перлмана (20%-ный Pd/C) и гидрируют до количественного поглощения водорода при давлении водорода 1 атмосфера. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, затем промывают этанолом и досуха концентрируют в вакууме. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного и вязкого масла.

Выход: 4,36 г (98,5% от теории).

Элементный анализ:

рассч.:С 34,76Н 3,99N 5,40F 31,51S 3,09обнаруж.:С 34,78Н 4,04N 5,34F 31,51S 3,15

в) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-[O-β-D-галактопиранозил-(1→4)-глюконозил]-6-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-илпентаноил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан]-L-лизина, Gd-комплекс

5,54 г (8,8 ммоля, 2,2 молярных эквивалента в пересчете на количество используемого аминового компонента из примера 51б) описанного в заявке DE 19728954 С1 в примере 31h Gd-комплекса 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты и 0,37 г (8,8 ммоля) безводного хлорида лития при 40°С растворяют при перемешивании в 60 мл абсолютного диметилсульфоксида и при этой температуре смешивают с N-гидроксисукцинимидом общим количеством 1,01 г (8,8 ммоля) и с 3,85 г (4,0 ммоля) указанного в заголовке примера 51б соединения, растворенного в 60 мл абсолютного диметилсульфоксида. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор смешивают с 1,82 г (8,8 ммоля) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию затем смешивают с достаточным количеством ацетона/2-пропанола (в соотношении 1:1) до полного осаждения указанного выше в заголовке соединения и осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Полученный таким путем осадок затем растворяют в 300 мл воды и отфильтровывают нерастворившуюся дициклогексилмочевину. Фильтрат трижды подвергают ультрафильтрации через ультрафильтрационную мембрану AMICON^® YM-3 (предельная проницаемость: 3000 Да). Подобная трехкратная ультрафильтрация позволяет отделить от целевого продукта избыток Gd-комплекса, а также возможно еще присутствующие низкомолекулярные компоненты. Осадок на ультрафильтрационной мембране в завершение полностью растворяют в 500 мл дистиллированной воды и лиофилизуют.

Выход: 4,64 г (70,4% от теории) в виде бесцветного лиофилизата.

Н₂О-содержание (при использовании реактива Карла Фишера): 10,08%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 35,70Н 4,22N 7,65F 19,59Gd 9,54S 1,95обнаруж.:С 35,77Н 4,17N 7,71F 19,61Gd 9,60S 1,99

Пример 52

а) 2-N-трифторацетил-6-Н-бензилоксикарбониллизин

100 г (356,7 ммоля) 6-N-бензилоксикарбониллизина растворяют в смеси из 1000 мл этилового эфира трифторуксусной кислоты и 500 мл этанола и в течение 24 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого упаривают досуха и остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира.

Выход: 128,9 г (96% от теории) бесцветного кристаллического порошка.

Элементный анализ:

рассч.:С 51,07Н 5,09F 15,14N 7,44обнаруж.:С 51,25Н 5,18F 15,03N 7,58

б) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-трифторацетил-6-N-бензилоксикарбониллизина

К 125 г (332 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 52а, и 188,7 г (332 ммоля) 1-перфтороктилсульфонилпиперазина (полученного согласно DE 19603033) в 800 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 164,2 г (0,664 ммоля) ЭЭДХ (этиловый эфир 2-этокси-1,2-дигидрохинолин-1-карбоновой кислоты) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого досуха упаривают в вакууме и хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/метанол в соотношении 20:1).

Выход: 286 г (93% от теории) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 36,30Н 2,83F 41,01N 6,05S 3,46обнаруж.:С 36,18Н 2,94F 40,87N 5,98S 3,40

в) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-бензилоксикарбониллизина

Раствор 280 г (302,2 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 52б, в 2000 мл этанола при 0°С барботируют в течение часа газообразным аммиаком. Затем смесь перемешивают в течение 4 ч при 0°С. После этого упаривают досуха и остаток выделяют из воды путем перемешивания. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме (50°С).

Выход: 243,5 г (97% от теории) аморфного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 37,60Н 3,28F 38,89N 6,75S 3,86обнаруж.:С 37,15Н 3,33F 38,78N 6,68S 3,81

г) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-бензилоксикарбонил-2-N-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоил)лизина

К 50 г (60,20 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 52в, и 7,10 г (70 ммолей) триэтиламина в 350 мл дихлорметана при 0°С по каплям добавляют раствор 19,93 г (70 ммолей) хлорангидрида 3,6,9,12,15-пентаоксагексадекановой кислоты [полученного согласно Liebigs Ann. Chem. (6), (1980), сс.852-862] в 50 мл дихлорметана и перемешивают в течение 3 ч при 0°С. Далее добавляют 200 мл 5%-ной водной соляной кислоты и перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и досуха упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/ацетон в соотношении 15:1)

Выход: 53,7 г (93% от теории) бесцветного вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 33,83Н 4,94F 3,34N 5,84S 33,69обнаруж.:С 33,75Н 5,05F 3,29N 5,78S 33,75

д) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 2-N-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоил)лизина

50 г (52,15 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 52г, растворяют в 500 мл этанола и добавляют 6 г палладиевого катализатора (10%-ный Pd/C). После этого гидрируют при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.

Выход: 43,0 г (количественный) бесцветного твердого вещества.

Элементный анализ:

рассч.:С 27,68Н 5,01F 39,17N 6,79S 3,89обнаруж.:С 27,60Н 5,13F 39,09N 6,68S 3,81

е) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноил-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)]-2-N-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоил)лизина, Gd-комплекс

20 г (24,25 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 52д, 2,79 г (24,25 ммоля) N-гидроксисукцинимида, 2,12 г (50 ммолей) хлорида лития и 15,27 г (24,25 ммоля) Gd-комплекса 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ил)пентановая кислота]-1,4,7,10-тетраазациклододекана растворяют при умеренном нагревании в 200 мл диметилсульфоксида. Далее при 10°С добавляют 8,25 г (40 ммолей) N,N-дициклогексилкарбодиимида и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор сливают в 3000 мл ацетона и перемешивают в течение 10 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и затем очищают хроматографией (силикагель RP-18, элюент:градиент воды/этанола/ацетонитрила).

Выход: 28,21 г (81% от теории) бесцветного твердого вещества.

Содержание воды: 11,0%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 31,78Н 4.84F 22,49N 8,78S 2,23Gd 10,95обнаруж.:С 31,74Н 4,98F 22,39N 8,69S 2,15Gd 10,87

Пример 53

а) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[3,9-бис(трет-бутилоксикарбонилметил)-3,6,9-триазаундекан-1,11-дикарбоновая кислота-бис(трет-бутиловый эфир)-6-карбонилметил]-2-N-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоил)лизина

К раствору 20 г (24,08 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 52д, 14,88 г (24,08 ммоля) бис(трет-бутилового эфира) 3,9-бис(трет-бутилоксикарбонилметил-3,6,9-триазаундекан-1,11-дикарбоновой кислоты и 2,77 г (24,08 ммоля) N-гидроксисукцинимида в 150 мл диметилформамида при 0°С добавляют 8,25 г (40 ммолей) N,N-дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают, фильтрат досуха упаривают в вакууме и хроматографируют на силикагеле (элюент:дихлорметан/этанол в соотношении 20:1).

Выход: 31,61 г (91% от теории) вязкого масла.

Элементный анализ:

рассч.:С 40.80Н 6,71F 22,39N 6,80S 2,22обнаруж.:С 40,72Н 6,82F 22,30N 6,75S 2,14

б) [1-(4-перфтороктилсульфонил)пиперазин]амид 6-N-[6-карбонилметил-3,9-бис(карбоксилатометил)-3,6,9-триазаундекандикарбоновая кислота-1-карбокси-11-карбоксилато]-2-N-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоил)лизина, Gd-комплекс, натриевая соль

30 г (20,8 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 53а, растворяют в 300 мл трифторуксусной кислоты и в течение 5 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого упаривают досуха, остаток растворяют в 300 мл воды и значение рН устанавливают на 2,5 с помощью 10%-ного водного NaOH. Далее добавляют 3,77 г (10,4 ммоля) оксида гадолиния и перемешивают в течение 3 ч при 60°С. После этого смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН устанавливают на 7,4 с помощью едкого натра. Затем упаривают досуха и остаток очищают на силикагеле RP-18 (элюент:градиент воды/ацетонитрила).

Выход: 19,18 г (67% от теории) бесцветного аморфного твердого вещества.

Содержание воды 9,8%.

Элементный анализ (в пересчете на безводное вещество):

рассч.:С 28,80Н 4,25F 23,47N 7,12S 2,33Gd 11,48Na 1,67обнаруж.:С 28,67Н 4,34F 23,38N 7,03S 2,27Gd 11,37Na 1,74