СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРИДОВ 2,4-ДИАЛКИЛИНДОЛО[2,3-H]-1-ОКСААЗУЛЕНИЯ Российский патент 2005 года по МПК C07D491/02 C07D491/02 C07D209/00 C07D307/00 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - тетрациклических производных индола.

Изобретение относится к разработке способа получения хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления общей формулы I, которые могут найти применение как вещества, обладающие потенциальной противораковой активностью [Royer, H.; Joseph, D.; Prim, D.; Kirsch, G., Synth. Commun. 1998, 28: 7 1239-1252].

Ia R=ОСН₃, R¹=СН₃; Iб R=H, R¹=СН₃; Iв R=-O-СН₂-O-, R¹=СН₃; Iг R=-O-CH₂-CH₂-O-, R¹=СН₃; Iд R=ОСН₃, R¹=C₂H₅; Ie R=-O-СН₂-O-, R¹=С₂Н₅

Известен синтез тетрациклических производных индола, в котором для получения перхлоратов 2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления в качестве исходного соединения использованы производные бензилфурана - 2-ацетиламиноарилбис(5-метилфур-2-ил)метаны [Бутин А.В., Строганова Т.А., Абаев В.Т. и др., Химия гетероцикл. соедин. - 1997, 12, 1614]. По этому методу образование солей 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления происходит при взаимодействии соответствующих 2-ацетиламиноарил-бис(5-метилфур-2-ил)метанов с тритилперхлоратом в результате перегруппировки, образующихся на первой стадии 2-ацетиламиноарилдифурилкарбениевых ионов:

Существенным недостатком этого способа является получение солей 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления в виде перхлоратов, что в значительной степени ограничивает их дальнейшее изучение и применение, поскольку большинство перхлоратов представляют собой довольно неустойчивые при нагревании и взрывоопасные вещества.

Наиболее близким из известных способом получения конденсированных гетероциклических систем на основе замещенных бензилфуранов является синтез тетрациклических производных бензофурана из 2-гидроксибензилфуранов [Butin A.V., Gutnov A.V., Abaev V.Т., Krapivin G.D. Molecules 1999, 4, 52-61]. Тетрациклические производные бензофурана получены при нагревании 2-гидроксиарил-бис(5-метилфур-2-ил)метанов в диоксане в присутствии кислотного катализатора - концентрированной хлорной кислоты.

Подобные условия не использовались ранее для получения тетрациклических производных индола. С целью введения в молекулу конденсированной гетероциклической системы хлорид-аниона нами предлагается использовать в качестве кислотного катализатора реакции газообразный хлороводород.

Задача изобретения - разработка способа получения тетрациклических производных индола - хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления I, позволяющего ввести в молекулу соли подходящий для дальнейших исследований анион - хлорид-анион; снижение осмоления реакционной массы и как следствие повышение выхода целевых продуктов.

Поставленная задача достигается тем, что синтез хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления I, включающий образование конденсированной тетрациклической системы в результате последовательного протекания реакций рециклизации фуранового кольца производных 2-ацетиламиноарил-бис(5-алкилфур-2-ил)метана и вторичной циклизации образующегося индольного кетона, проводят при пропускании газообразного хлороводорода через раствор производных 2-ацетиламиноарил-бис(5-алкилфур-2-ил)метана в метаноле при кипении в течение 80-90 минут.

Отличием предлагаемого способа получения хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления I является проведение реакции рециклизации в токе газообразного хлороводорода, а также использование в качестве органического растворителя метанола.

Применение в качестве растворителя метанола объясняется лучшей растворимостью в нем исходных соединений.

Использование постоянного тока газообразного НСl дает возможность поддерживать необходимую концентрацию хлороводорода, что снижает смолообразование в ходе реакции и позволяет, несмотря на некоторое увеличение длительности процесса за счет более низкой температуры (55°С - Т_кип метанола), добиться повышения выхода целевых продуктов.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений I подтверждены данными ПМР-спектроскопии и элементного анализа.

Примеры осуществления заявляемого способа получения хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления I:

Пример 1

Хлорид 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Iа)

3,13 г (0,01 моль) 2-(N-ацетиламино)-4,5-диметоксифенил-бис(5-метилфурил-2)метана растворяли при нагревании до кипения в 50 см³ метанола и при перемешивании через горячий раствор пропускали газообразный хлороводород до выпадения кристаллов (~30 мин.). Реакционную смесь выдерживали 10 ч при комнатной температуре, осадок отделяли фильтрацией, промывали небольшим количеством этанола, сушили, получая 0,87 г (32%) соединения Iа. Т_разл.=203-205°С.

Найдено для C₁₉H₁₈NClO₃, %: С 66,42; Н 5,25; Сl 10,37; N 4,00; Вычислено: С 66,38; Н 5,28; С1 10,31; N 4,07.

ПМР спектр (250 МГц, СF₃СООD): 2,95 (с, 3Н); 3,18 (с, 3Н); 4,21 (с, 3Н); 4,26 (с, 3Н); 7,28 (с, 1Н); 7,49 (с, 1Н); 8,34 (д, J=11,0 Гц, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 8,78 (д, J=11,0 Гц, 1Н)

Пример 2.

Хлорид 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Ia) получают аналогичным образом, используя 3,13 г (0,01 моль) 2-(N-ацетиламино)-4,5-диметоксифенил-бис(5-метилфурил-2)метана и 50 см³ метанола, дополнительно пропуская газообразный хлороводород после выпадения кристаллов еще в течение 30 мин. Выход продукта реакции в этом случае составляет 1,25 г (46%).

Пример 3.

Хлорид 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Ia) получают аналогичным образом, используя 3,13 г (0,01 моль) 2-(N-ацетиламино)-4,5-диметоксифенил-бис(5-метилфурил-2)метана и 50 см³ метанола и пропуская газообразный хлороводород в течение 50 мин после выпадения кристаллов. Выход соединения 1a-1,55 г (57%).

Пример 4.

Хлорид 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Ia) получают аналогичным образом, используя 3,13 г (0,01 моль) 2-(N-ацетиламино)-4,5-диметоксифенил-бис(5-метилфурил-2)метана и 50 см метанола и пропуская газообразный хлороводород в течение 60 мин после выпадения кристаллов. Выход соединения 1а-1,57 г (58%).

Пример 5.

Хлорид 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Iа) получают аналогичным образом, используя 3,13 г (0,01 моль) 2-(N-ацетиламино)-4,5-диметоксифенил-бис(5-метилфурил-2)метана и 50 см³ метанола и пропуская газообразный хлороводород в течение 80 мин после выпадения кристаллов. Выход соединения 1а-1,55 г (57%).

В таблице 1 приведены данные о влиянии продолжительности пропускания газообразного хлороводорода на выход хлорида 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Iа) (примеры 1-5).

Таблица 1№Продолжительность пропускания газообразного хлороводорода, мин.Выход продукта реакции, % до выпадения кристаллов продуктапосле выпадения кристаллов продуктавсего 130-30322303060463305080574306090585308011057

Как видно из таблицы, увеличение длительности обработки газообразным хлороводородом нецелесообразно, поскольку при этом наблюдается снижение выхода целевого продукта в результате частичного осмоления реакционной смеси.

Таким образом, оптимальный выход хлорида 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Iа) достигается при проведении реакции в метаноле при дополнительной обработке реакционной смеси газообразным хлороводородом в течение 50-60 мин после выпадения кристаллов. Общая продолжительность реакции составляет 80-90 мин.

Заявляемым способом получен ряд хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления Iб-е, выходы, температуры плавления и спектральные характеристики которых приведены в таблице 2.

Изобретение относится к способу получения новых хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления I общей формулы

Iа R=ОСН₃, R¹-CH₃; Iб R=H, R¹=СН₃; Iв R=-O-CH₂-O-, R¹=СН₃; Iг R=-O-CH₂-CH₂-O-, R¹=СН₃; Iд R=ОСН₃, R¹=C₂H₅; Iе R=-O-CH₂-O-, R¹=C₂H₅ путем пропускания газообразного хлороводорода через раствор соответствующего производного 2-ацетиламиноарилбис(5-алкилфур-2-ил)метана формулы II:

в метаноле при кипении в течение 80-90 минут. Способ обеспечивает получение новых тетрациклических производных, обладающих потенциальной противораковой активностью. 2 табл.

Способ получения хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления I общей формулы

Iа R=ОСН₃, R¹=CH₃; Iб R=H, R¹=CH₃; Iв R=-O-СН₂-O-, R¹=СН₃; Iг R=-O-CH₂-CH₂-O-, R¹=СН₃; Iд R=ОСН₃, R¹=C₂H₅; Iе R=-O-CH₂-O-, R¹=C₂H₅ заключающийся в образовании конденсированной тетрациклической системы в результате последовательного протекания реакций рециклизации фуранового кольца производных 2-ацетиламиноарил-бис(5-алкилфур-2-ил)метана и вторичной циклизации образующегося индольного кетона, включающий пропускание газообразного хлороводорода через раствор соответствующего производного 2-ацетиламиноарил-бис(5-алкилфур-2-ил)метана

в метаноле при кипении в течение 80-90 мин.