ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАХЛОРИДА ПЛАТИНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2005 года по МПК C07D213/79 C07F15/00 A61K31/4406 A61K31/4409 A61P35/00 

Изобретение относится к производным тетрахлорида платины, которые являются физиологически активными веществами, обладающими антиметастатическим эффектом, и могут быть использованы в медицинской практике при химиотерапии онкологических больных. Конкретно настоящее изобретение относится к комплексным соединениям четырехвалентной платины формулы:

где Li-N-(2-нитроксиэтил)изоникотинамид, или N-(2-нитроксиэтил)никотинамид, или никотингидроксамовая кислота, или изоникотингидроксамовая кислота.

Известна высокая антиметастатическая активность цисплатина(цис-диамминдихлороплатины), который широко используется в медицинской практике в качестве антиметастатического лекарственного средства. Индекс ингибирования метастазов на ряде экспериментальных опухолей достигает при лечении этим препаратом до 92%. Однако он обладает высокой общей токсичностью, а также нефро- и нейротоксичностью. Кроме того, некоторые виды опухолей резистентны по отношению к цисплатину.

Задачей настоящего изобретения является разработка ранее не известных комплексных соединений четырехвалентной платины формулы (1), которые обладают меньшей токсичностью к теплокровным животным и более высокой антиметастатической активностью.

Предлагаемые соединения являются новыми, в литературе не описаны, не описан и способ их получения.

Поставленная цель достигается способом, отличающимся тем, что нитроксиэтиламиды или гидроксамовые кислоты пиридинкарбоновых кислот или их гидрохлориды подвергают воздействию гексахлорплатинатом калия или натрия с последующим выделением целевого продукта.

Изобретение характеризуется следующими примерами.

Пример 1. цис-Бис[(2-нитроксиэтил)никотинамид-N]тетрахлорплатина (IV). К раствору 3 г (6,6 ммоль) гексахлорплатината натрия в 50 мл воды при 30-40°С прибавляли раствор 2,79 г (13,2 ммоль) N-(2-нитроксиэтил)никотинамида в 180 мл воды, реакционную смесь перемешивали еще 5 час и отфильтровывали желтый кристаллический осадок, высушивали его при комнатной температуре. Получено 3,8 г (75,8%) цис-бис (2-нитроксиэтил)никотинамид-N]тетрахлорплатины (IV) с т.пл. 183-184,5°С. Найдено (%): С 25,45; Н 2,54; N 11,28; Cl 18,51; Pt 25,58. C₁₆H₁₈N₆O₈PtCl₄. Вычислено: С 25,31; Н 2,38; N 11,06; Cl 18,67; Pt 25,69. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆ J/Гц): 9,26 (т.уш. 1Н, NH); 9,23 [с, д, 1Н, J_(PtH) 26,8, Н (2)]; 8,82 [д, дд, 1H, J (_PtH) 26,6, Н(6)]; 8,77 [д, 1Н, J 6,7, (Н4)]; 7,85 (м, 1Н, J 6,7, Н(5)); 4,66 (т, 2H, J 4,6, CH₂O); 3,65 (д.т, 2Н, J 4,6, 5,9 CH₂N).

Пример 2. цис-Бис[(2-нитроксиэтил)изоникотинамид-N]тетрахлороплатина (IV). Синтез проводили аналогично примеру 1. Из 3,5 г (7,19 ммоль) гексахлороплатината калия в 250 мл воды и 3,1 г (14,6 ммоль) N-(2-нитроксиэтил)изоникотинамида получено 3,8 г (69,5%) цис-бис [N-(2-нитроксиэтил)изоникотинамид-N]тетрахлороплатины (IV). Найдено (%): С 25,19; Н 2,50; N 10,78; Сl 18,52; Pt 25,29. C₁₆H₁₈N₆O₈Cl₄Pt25,18. Вычислено (%): С 25,31; Н 2,38; N 11,06; Cl 18,62; Pt 25,69. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, J/Гц): 9,37 (уш.т, 1Н, J 5,9, NH); 8,90 (д, 2Н, J=5,6; J (Pt-H)=28,3; Н₂, Н₆); 8,02 (д, 2Н, J=5,6; Н₃, Н₄); 4,67 (т, 2H, J=4,7, СН₂О); 3,66 (д.т. 2Н, J=4,7; 5,9 CH₂N).

Пример 3. цис-Бис[гидроксиизоникотинамид-N]тетрахлорплатина (IV). К раствору 2,5 г (5.14 ммоль) гексахлорплатината калия в 250 мл воды при комнатной температуре прибавляли раствор 1.5 г (10.84 ммоль) изоникотингидроксамовой кислоты в 7 мл воды. После смешения реагентов реакционную массу выдерживали еще несколько суток при комнатной температуре и отфильтровывали желтый кристаллический осадок, промывали его ледяной водой и спиртом, высушивали при комнатной температуре на воздухе. Получена цис-бис[гидроксиизоникотинамид-N]тетрахлороплатина (IV) с т.пл. 175°С (разл.). Вес 1,65 г, выход 52,3%.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, J/Гц): 11.90 (с, 1Н, ОН); 9.64 (уш.с, 1Н, NH); 8.85 (д+д.д, 2Н, J=6.7, J_PtH=28.6, J_H-H=6.8 (Н(2), Н(6)); 8.01 (д, 2Н, J_н-н=6.6, Н(3), Н(5)).

Таким образом, предлагаемый способ получения соединений формулы (1) позволяет достичь цели изобретения и получить ранее неизвестные производные тетрахлорида платины, которые могут быть использованы в медицинской практике в качестве эффективных антиметастатических средств взамен цисплатина.

Испытания на острую токсичность проводили в лаборатории экспериментальной химиотерапии опухолей ИПХФ РАН путем внутрибрюшинного введения препарата в воде или 10%-ном твине мышам весом 22-24 г. Результаты испытаний показали, что заявленные комплексные соединения четырехвалентной платины имеют LD₅₀ - летальная доза 50 - на уровне 370-750 мг/кг. Эти данные позволяют отнести заявляемые соединения к низкотоксичным или нетоксичным веществам. Синтезированные металлокомплексы позволяют ингибировать процесс метастазирования при меланоме В-16 и карциноме легких Льюис на 96-99%.

Изобретение относится к производным тетрахлорида платины, а также к способу их получения. Сущность изобретения заключается в том, что предложены соединения формулы PtCl₄·_{2Li, где Li представляет собой N-(2-нитроксиэтил)никотинамид или N-(2-нитроксиэтил)изоникотинамид, или никотингидроксамовую или изоникотингидроксамовую кислоту. Предложен также способ получения этих соединений, заключающийся в том, что нитроксиэтиламиды или гидроксамовые кислоты пиридинкарбоновых кислот или их гидрохлориды подвергают взаимодействию с гексахлороплатинатом калия с последующим выделением целевого продукта. Технический результат изобретения заключается в синтезе ранее неизвестных комплексных соединений платины, которые являются физиологически активными веществами и могут быть использованы в медицинской практике взамен цисплатина в качестве эффективных малотоксичных антиметастатических лекарственных средств. 2 н.п. ф-лы.}

1. Производные тетрахлорида платины формулы (1)

PtCl₄·_{2Li (1)}

где Li = N-(2-нитроксиэтил)никотинамид, или N-(2-нитроксиэтил)изоникотинамид, или никотингидроксамовая, или изоникотингидроксамовая кислота.

PtCl₄·_{2Li (I),}

где Li = N-(2-нитроксиэтил)никотинамид, или N-(2-нитроксиэтил)изоникотинамид, или никотингидроксамовая кислота, или изоникотингидроксамовая кислота, отличающийся тем, что нитроксиэтиламиды или гидроксамовые кислоты пиридинкарбоновых кислот подвергают взаимодействию с гексахлороплатинатом калия с последующим выделением целевого продукта.