СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ НА ЭНАНТИОМЕРЫ РАЦЕМИЧЕСКОГО 1-(ИЗОПРОПИЛАМИНО)-3-(1-НАФТИЛОКСИ)-2-ПРОПАНОЛА Российский патент 2005 года по МПК C07B57/00 C07C215/08 C07C217/16 

Изобретение относится к химии органических соединений, а именно к способу разделения на отдельные энантиомеры рацемического 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанола (1). Изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности при получении нерацемических лекарственных препаратов.

Названное соединение зарегистрировано в качестве субстанции лекарственного средства пропранолол в рацемическом виде. Пропранолол, 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанол (1),

как средство, регулирующее сердечно-сосудистую деятельность у человека, известен уже около полувека (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Ч.I. М.: Медицина, 1978, С.269; J.W.Black, A.F.Crowther, R.G.Shanks, L.H.Smith, A.C.Domhurst, Lancet., 1964, 1, 1080). В настоящее время пропранолол (Merck Index, 12, 8025) сам по себе и главным образом, в виде гидрохлорида пропранолола (2), под разными торговыми названиями повсеместно применяется в качестве неселективного β-адреноблокатора с широким спектром действия [a) B.G. Main, β-Adrenergic Receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry Eds. C.Hansch, P.G.Sammer, J.B.Taylor; Pergamon, Oxford, 1990, 3, 187. б) С.В.Южаков, Хим. - форм. журн., 1995. 29, 3]. Будучи старейшим в своем классе и обладая простым химическим строением, пропранолол глубоко и разнообразно исследован. Показано, что различные энантиомеры пропранолола различаются по физиологической активности (R.Howe, R.G.Shanks, Nature, 1966, 210, 1336). Впоследствии выяснилось, что в случае пропранолола эутомером (энантиомером, вызывающим желаемый эффект на сердечно-сосудистую деятельность) выступает (S)-изомер, в то время как дистомер, (R)-изомер, стимулирует гладкую мускулатуру матки и, таким образом, ответственен за побочные эффекты (А.Barren, V.A.Cullum, Brit. J. Pharmacol., 1968, 34, 43). Основной тенденцией современной медицинской химии и фармацевтической промышленности является замена там, где это целесообразно, рацемических субстанций нерацемическими (Deutsch D.H. // Chemtech. 1991. Vol.21. N 3. Р.157-159; Stmson S.C. // Chem. Eng. News. 1998. Vol.76. N 38. P.83; Aboul-Enem H.Y. Impact of Stereochemistry on Drug Development and Use. N. Y.: Wiley, 1997. 736 pp.). Следовательно, применительно к пропранололу как β-адреноблокатору, актуальна задача замены рацемической субстанции индивидуальным (S)-энантиомером. Для (R)-пропранолола также имеются данные о биологической активности: он является селективным антагонистом аденозина ((US Patent 5116867, 1992), может применяться против бактерий, передающимся половым путем (US Patent 4988736, 1991; Chem. Abstr. 1991, Vol.114, 199664v), может использоваться в контрацептивных композициях (US Patent 4795761, 1989; EP Patent 238218, 1988; Chem. Ahstr. 1988, Vol.108, 44055z), его метаболиты обладают антиоксидантной активностью (US Patent 5854287, 1998; Chem. Abstr. 1999, Vol.130, 61083d). Таким образом, энантиомеры пропранолола обладают различной биологической активностью, и поэтому для достижения конкретных результатов целесообразно использование индивидуальных энантиомеров по отдельности.

Известно три общих способа получения нерацемических соединений.

Во-первых, это химическая или биохимическая трансформация исходных соединений, используемых в энантиочистом виде. Во-вторых, это модификация прохиральных исходных соединений методами энантиоселективного синтеза. В-третьих, это разделение на отдельные энантиомеры рацемических целевых (или специально полученных промежуточных) веществ. Все существующие лабораторные и промышленные методы получения скалемических соединений относятся к одной из этих категорий или являются их комбинацией (Crosby J. II Tetrahedron. 1991. Vol.47. N 27. Р.4789-4846; Sheldon R.A. Chirotechnology: Industrial Synthesis of Optically Active Compounds. N.Y.: M. Deccer, 1993. 416 pp.).

Начиная с работы (R.Howe, R.G.Shanks, Nature, 1966, 210, 1336), к сегодняшнему дню описано множество способов получения пропранолола в энантиочистом виде, В большинстве случаев предлагаемые методы являются лабораторными разработками, масштабирование которых для целей промышленного производства проблематично. Известно несколько способов разделения рацемического пропранолола. Так, описано биохимическое разделение d,l-пропранолола, например с применением энзимов липаз (эстераз) или эстеразопродуцирующих микроорганизмов (Jpn. Patent 6394992, 1988; Chem. Abstr. 1989, Vol.110, 93558. Jpn. Patent 621511, 1987). Кроме того, биохимические способы разделения часто используются на стадии, предшествующей образованию пропранолола. Например, известен синтез энантиочистого пропранолола по схеме (Н.S.Bevinakatti, A.A.Banerji, J. Org. Chem., 1991, 56, N 18, 5372-5375). Ключевой стадией в этом синтезе является энантиоселективный гидролиз ацетата пропандиола, катализируемый панкреатическими липазами, липазами Pseudomonas cepacia или Candida cylmdracea.

К достоинствам упоминавшихся энзимов можно отнести доступность и относительную дешевизну, а к недостаткам, и этот недостаток является общим для любых биокатализаторов - большую чувствительность к условиям проведения эксперимента.

Наиболее известен метод разделения рацематов через образование вспомогательных диастереомеров. При этом смесь диастереомерных соединений получается путем обработки рацемического субстрата энантиочистым реагентом, т.н. расщепляющим агентом. Из образовавшейся смеси диастереомеров при определенных условиях может быть выделен (например, методом дробной кристаллизации) либо один из диастереомеров, либо смесь, обогащенная одним из диастереомеров. Соответственно маточник обогащается противоположным диастереомером. Например, (±)-пропранолол образует диастереомерные моноэфиры с ангидридом (R,R)-O,O-диацетилвинной кислоты, которые разделяются при кристаллизации или хроматографией, затем гидролизуются с образованием (R)- и (S)-пропранолола удовлетворительной оптической чистоты (Ger. Patent 3330005, 1985; Chem. Abstr. 1985, Vol.103, 178036z). Аналогично проводится разделение с дибензоилвинной кислотой (DDR Patent 247486; Chem, Abstr. 1990, Vol.112, 55280). Повышение энантиомерной чистоты получающегося пропранолола достигается перекристаллизацией его гидрохлоридной соли. Недостатком этого способа является необходимость использования вспомогательных энантиочистых веществ, а именно производных винной кислоты, что удорожает процесс разделения.

Напротив, методы, основанные на явлении самопроизвольного разделения энантиомеров при кристаллизации для производных пропранолола, не известны.

Впервые обнаружено, что рацемический пропранолол в виде его соли с HF (3) кристаллизуется в виде рацемического конгломерата, и предлагается способ разделения пропранолола на отдельные энантиомеры по схеме избирательной кристаллизации перенасыщенного раствора соли пропранолола с HF.

Кристаллизация рацемического вещества в виде конгломерата, т.е. механической смеси отдельных кристаллов, каждый из которых образован молекулами одного энантиомера, является необходимой предпосылкой разделения рацемического вещества на энантиомеры методом вовлечения (resolution by entrainment), по-видимому, самого эффективного из существующих способов разделения рацемических смесей [a) A.Collet, J.Jacques, М.J.Bnemie, Chem. Rev., 1980, 80, 215-230; б) J.Jacques. A.Collet, S.H.Wilen, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, Krieger Publishing Co. Malabar, FL., 1994. P.217-368]. Таким способом, например, проведено разделение D,L-треонина (Amiard G. II Bull. Soc. Chim. France. 1956. P.447), гидрохлорида D,L-валина (US Patent 3182079, 1965; Chem. Abstr. 1965, Vol.63, 5740с), солей рацемической глутаминовой кислоты (French Patent 1389840, 1965; Chem. Abstr. 1965. Vol.63, 5740f). Описано разделение (R,S)-бромянтарной кислоты (Shiraiwa Т., Ohkubo М., Miyazaki H., Kuho M., Nishigawa H., Tsujimoto Т., Kurokawa H. // Bull. Chern. Soc. Jpn. 1998. Vol.71. N 3. P.735-739), разделение соли рацемического фенилэтиламина с итаконовой кислотой (Bocskey Z., Kassai С., Simon К., Fogassy E., Kozma D. // J. Chem. Soc., Perkm Trans. 2. 1996. P.1511-1515), разделение соли диэтиламина и рацемического напроксена (Eur. Patent 298395; Chem. Abstr. 1989, Vol.111, 7085a).

Ранее свойство самопроизвольного расщепления при кристаллизации для соединения (3) не было известно, и таким способом нерацемическое соединение (3) и соответственно из него нерацемическое соединение (1) не получались. К тому же было неочевидно, что использование этого свойства приведет к получению нерацемических соединений (1) и (3).

Цель предлагаемого изобретения - создание способа, позволяющего получить известное лекарственное средство пропранолол в нерацемическом виде из дешевых рацемических субстратов путем их разделения при кристаллизации методом вовлечения.

Поставленная цель достигается тем, что рацемический пропранолол-основание (1) взаимодействием с плавиковой кислотой переводят в гидрофторид пропранолола (3) и готовят концентрированный раствор рацемического гидрофторида пропранолола в этаноле при температуре 55-70°С. Полученный раствор перемешивают, постепенно охлаждают до 20-26°С, добиваясь его пересыщения и последующей кристаллизации путем внесения затравки нужного энантиомера. При данной температуре раствор перемешивают 30-60 мин, затем отфильтровывают нерацемический гидрофторид пропранолола обладающий той же конфигурацией, что и образец внесенной затравки. После отделения осадка к маточному раствору, обогащенному вторым энантиомером, добавляют твердый рацемический гидрофторид пропранолола в количестве, компенсирующем отделенный осадок, и добиваются полного растворения при перемешивании около 55-70°С. Раствор постепенно охлаждают до 20-26°С, снова добиваясь пересыщения, и вносят кристаллическую затравку преобладающего в растворе энантиомера. Раствор перемешивают при этой температуре 30-60 мин, отделяют осадок, обогащенный вторым энантиомером, с последующим повторением указанного процесса несколько раз и дальнейшей очисткой выделенных энантиомеров перекристаллизацией. Из полученных солей нерацемического гидрофторида пропранолола получают нерацемический пропранолол-основание нейтрализацией щелочью.

Заявляемый способ разделения пропранолола иллюстрируется следующими примерами.

Получение гидрофторида (R,S)-пропранолола (3).

ПРИМЕР 1.

13.4 г (0.052 моль) рацемического пропранолола-основания (1) растворяют в 95 мл изо-пропанола при нагревании около 45-50°С. К полученному раствору добавляют 3.0 г продажной плавиковой кислоты (~35%). Раствор выдерживают около суток при комнатной температуре, отфильтровывают выпавший осадок, промывают изо-пропанолом, сушат. Выделяют 12.3 г соли пропранолола, выход 85.5%, Упариванием маточника дополнительно выделяют 1.4 г соли (3). Общий выход 13.7 г (95%). Т.пл. 151.9-155.5°С (с разл.) (определена методом дифференциальной сканирующей калориметрии). Масс-спектр, m/z: 259 (М), C₁₆H₂₁NO₂. Вычислено: 259,1572. Найдено: 259,157; 244 (М-15), C₁₅H₁₈NO₂. Вычислено: 244,1338. Найдено: 244,134. Спектр ЯМР ¹Н (250 МГц, СD₃ОН, δ, м.д.): 1.37 и 1.39 (два д, 6Н, СН₃, J 6.5 Гц), 3.19-3.51 (м, 3Н, СН₂, СН); 4.17-4.27 (м, 2Н, СН₂), 4.33-4.45 (м, 1Н, СН), 6.92-8.29 (м, 7Н, нафтил). ИК спектр (КВr): 3331, 3194 (ОН, NH), 2981, 2863, 2706, 2540, 2311 (NH⁺) 1628, 1580, 1510 (Ar).

Разделение гидрофторида (R,S)-пропранолола на энантиомеры.

ПРИМЕР 2.

1.00 г гидрофторида (R,S)-пропранолола (3) растворяют в 7.5 мл этанола-ректификата (~96%) при 55-70°С и охлаждают при перемешивании до 20°С около 30 минут, затем вносят затравку гидрофторида (R)-пропранолола (0.01 г) с +19.8 (с 1.0, этанол) и в течение 30 минут перемешивают раствор при этой температуре. После фильтрования, и высушивания собирают 0.32 г гидрофторида (R)-пропранолола с +6.5 (с 0.69, этанол). К фильтрату, оставшемуся после отделения осадка, добавляют 0.31 г гидрофторида (R,S)-пропранолола, растворяют его при 55-70°С, охлаждают раствор до 22.5°С около 30 мин, вносят затравку гидрофторида (S)-пропранолола (0.01 г), -19.8 (с 0.89, этанол) и перемешивают раствор при температуре около 22.5°С 30 минут. Отделяют 0.23 г гидрофторида (S)-пропранолола с -8.0 (с 0.74, этанол). Затем добавляют недостающее количество рацемического гидрофторида пропранолола (0.22 г) и аналогично проводят кристаллизацию внесением затравки (R)-пропранолола гидрофторида с +17.8 (с 0,94, этанол), перемешивая при температуре 25.5°С 45 минут. Выделяют 0.14 г гидрофторида (R)-пропранолола с +8.0 (с 0.54, этанол). К маточному раствору вновь добавляют недостающее количество рацемата проводят кристаллизацию внесением 0.01 г затравки с -15.7 (с 0.54, этанол) и перемешивают при 24.5°С 60 минут. Выделяют 0.080 г гидрофторида (S)-пропранолола с -8.0 (с 0.55, этанол).

ПРИМЕР 3.

4.00 г гидрофторида (R,S)-пропранолола (3) растворяют в 32 мл этанола-ректификата при 55-70°С и охлаждают при перемешивании до 25°С около 30 минут, затем вносят затравку гидрофторида (R)-пропранолола (0.04 г) с +20.0 (с 0.70, этанол) и в течение 45 минут перемешивают раствор, поддерживая температуру около 25°С. После фильтрования, и высушивания собирают 0.60 г гидрофторида (R)-пропранолола с +8.0 (с 0.78, этанол). К фильтрату, оставшемуся после отделения осадка добавляют 0.56 г гидрофторида (R,S)-пропранолола, растворяют его при 55-70°С, охлаждают раствор до 25°С около 30 мин, вносят затравку гидрофторида (S)-пропранолола (0.04 г), -19.5 (с 0.89, этанол) и перемешивают раствор при температуре около 25°С 60 минут. Отделяют 0.56 г гидрофторида (S)-пропранолола с -9.0 (с 0.75, этанол). Таким же образом цикл повторяют несколько раз, добавляя каждый раз недостающее количество рацемического гидрофторида пропранолола. После 2-го цикла выделено 0.42 г гидрофторида (R)-пропранолола с +9.6 (с 0.76, этанол) и 0.40 г гидрофторида (S)-пропранолола с -9.1 (с 0.77, этанол). После 3-го цикла выделено 0.45 г гидрофторида (R)-пропранолола с +8.0 (с 0.78, этанол) и 0.58 г гидрофторида (S)-пропранолола с -8.2 (с 0.78, этанол). Цикл повторяют необходимое число раз, контролируя объем и оптическую чистоту кристаллизующихся осадков.

Очистка гидрофторидов (R) и (S)-пропранолола.

Повышение энантиомерной чистоты полученных таким образом нерацемических гидрофторидов (R) и (S)-пропранолола возможно путем дополнительной перекристаллизации из этанола.

ПРИМЕР 4.

3.65 г гидрофторида (S)-пропранолола -8.0 (с 0.78, этанол)) растворяют в 27.5 мл этанола-ректификата при перемешивании и нагревании около 60°С. Раствор охлаждают до 25.5°С и перемешивают при этой температуре 60 мин. После фильтрования и высушивания собирают гидрофторид (S)-пропранолола: выход 2.48 г, -13.0 (с 0.56, этанол). Полученный осадок вновь растворяют в 20 мл этанола при нагревании около 60°С, охлаждают и перемешивают при 25.5°С около 60 мин и получают 1.66 г гидрофторида (S)-пропранолола -15.9 (с 0.62, этанол). Полученный осадок растворяют в 13.8 мл этанола при нагревании около 60°С, охлаждают и перемешивают при 25.5°С около 60 мин и получают 1.29 г гидрофторида (S)-пропранолола -17.6 (с 0.88, этанол). Далее его еще раз аналогично перекристаллизовывают из 10.7 мл этанола и получают 0.80 г гидрофторида (S)-пропранолола -19.5 (с 0.89, этанол). Маточные растворы, полученные после перекристализаций, упаривают до нужной для повторных перекристаллизации объемов и объединяют с аналогичными по оптической чистоте растворами, полученными из других опытов для проведения укрупненных перекристаллизаций.

ПРИМЕР 5.

0.874 г гидрофторида (R)-пропранолола с +15.9 (с 1.0, этанол) растворяют в 8.1 мл этанола при нагревании около 60°С. Раствор охлаждают и оставляют на ночь при комнатной температуре. После фильтрования и высушивания собирают 0.647 г гидрофторида (R)-пропранолола, +17.8 (с 0.96, этанол). Полученный осадок растворяют в 6.0 мл этанола при нагревании около 60°С, охлаждают и оставляют на ночь при комнатной температуре. Отфильтровывают 0.373 г гидрофторида (R)-пропранолола +19.8 (с 0.92, этанол). Проведя еще одну перекристаллизацию из этанола, получают 0.162 г гидрофторида (S)-пропранолола +20.9 (с 0.92, этанол). Т.пл. 166.9-172.4°С (с разл.) (определена методом дифференциальной сканирующей калориметрии).

(S)-Пропранолол-основание.

ПРИМЕР 6.

1.0 г гидрофторида (S)-пропранолола (-19.5 (с 0.89, этанол)) растворяют в 6.5 мл теплой воды. К полученному раствору добавляют 1.5 мл 10% раствора NaOH. Смесь экстрагируют хлористым метиленом (общий объем около 120 мл), экстракт промывают водой, сушат над подходящим осушителем, например, MgSО₄. После удаления растворителя получают 0.85 г (91.2%) (S)-пропранолола-основания (т.пл. 73-74°С).

Определение энантиомерной чистоты нерацемического гидрофторида пропранолола.

Определение энантиомерной чистоты нерацемического гидрофторида пропранолола проводят сравнением угла оптического вращения образца гидрохлорида пропранолола, полученного из гидрофторида, с литературными данными для гидрохлорида пропранолола.

ПРИМЕР 7.

Из 1.00 г гидрофторида (S)-пропранолола с -19.5 (с 0.89, этанол) получают, как описано в примере 6, 0.85 г пропранолола, растворяют его в 4.25 мл изо-пропилового спирта при слабом нагревании и добавляют 0.49 г 35% соляной кислоты. На следующий день осадок отфильтровывают, промывают эфиром и получают 0.90 г гидрохлорида (S)-пропранолола с -25.8 (с 0.50, ЕtOН), т.пл. 197-199°С. (лит. -25.5 (с 1.05, этанол), т.пл. 194-196°С [Н.S.Bevmakatti, A.A.Banerji, J. Org. Chem., 1991, 56, 5372]; лит. =-25.0±1 (с 1.0, этанол) er. S:R≥99:1 (данные ВЭЖХ), [Fluka catalogue for laboratory chemicals, 2001/2002, 1223]. Следовательно, образец гидрофторида пропранолола с -19.5 (с 0.89, этанол) содержит (S)-энантиомера ≥99%.

Изобретение относится к способу разделения на отдельные энантиомеры рацемического 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанола (пропранолол), который заключается в том, что рацемический пропранолол переводят в гидрофторид пропранолола и готовят его концентрированный раствор в этанол-ректификате при 55-70°С. Полученный раствор постепенно охлаждают до 20-26°С, вносят затравку одного из энантиомеров, перемешивают раствор 30-60 мин, затем отфильтровывают нерацемический гидрофторид пропранолола, обладающий той же конфигурацией, что и образец внесенной затравки. В маточный раствор добавляют рацемическое соединение в количестве, компенсирующем отделенный осадок, нагревают до полного растворения при 55-70°С, раствор постепенно охлаждают до 20-26°С, вносят кристаллическую затравку второго энантиомера, после кристаллизации отделяют осадок, обогащенный вторым энантиомером, процесс повторяют несколько раз. Повышения энантиомерной чистоты добиваются перекристаллизацией. Из полученных солей пропранолола получают нерацемический пропранолол нейтрализацией щелочью. Изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности. Технический результат - создание способа, позволяющего получить известное лекарственное средство пропранолол в нерацемическом виде из рацемического субстрата путем его переведения в гидрофторид пропранолола и его разделения на энантиомеры при кристаллизации методом вовлечения.

Способ разделения на энантиомеры рацемического 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанола, заключающийся в том, что рацемический 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанол (пропранолол-основание) путем взаимодействия с плавиковой кислотой переводят в гидрофторид пропранолола, готовят его концентрированный раствор в этанол-ректификате при температуре 55-70°С и перемешивании, затем раствор постепенно охлаждают до температуры около 20-26°С, добиваясь его пересыщения, после чего вносят кристаллическую энантиочистую затравку, выдерживают при этой температуре и перемешивании в течение 30-60 мин, отфильтровывают твердый осадок нерацемического гидрофторида пропранолола, обладающего той же конфигурацией, что и образец внесенной затравки, затем в маточный раствор, обогащенный вторым энантиомером, добавляют рацемический гидрофторид пропранолола в количестве, компенсирующем отделенный осадок, нагревают до полного растворения при 55-70°С и перемешивании, затем охлаждают до 20-26°С, снова вносят кристаллическую затравку преобладающего в растворе энантиомера, перемешивают при этой температуре 30-60 мин, отделяют осадок, обогащенный вторым энантиомером, с последующим повторением указанного процесса несколько раз и дальнейшей очисткой выделенных энантиомеров перекристаллизацией, а для последующего перевода выделенных энантиомеров в пропранолол-основание гидрофторид пропранолола нейтрализуют щелочью, например NaOH.