СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВОЯЗВЕННЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Российский патент 2005 года по МПК C07D401/12 A61K31/4439 

Настоящее изобретение относится к способу получения производных бензимидазола, прежде всего омепразола или пантопразола, пригодных для использования в качестве противоязвенных терапевтических средств.

Противоязвенные терапевтические средства находят в настоящее время широкое применение для лечения язв, прежде всего язвы желудка (Ulcus ventriculi). Причины возникновения язвы желудка чрезвычайно разнообразны, и существует большое число лиц, которые в этих случаях вынуждены прибегать к медикаментозной помощи. В большинстве случаев лечение осуществляется с помощью веществ, которые ингибируют локализованные на стенке желудка протонные насосы, Н⁺-К⁺-АТФазы (аденозинтрифосфотазы). Известными представителями этих терапевтических средств являются 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил-1Н-бензимидазол, общепринятое название омепразол, и 5-(дифторметокси)-2-[3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-бензимидазол, общепринятое название пантопразол. Прежде всего омепразол представляет собой известный ингибитор протонных насосов, и для его получения разработано множество способов. Синтез омепразола и родственных ему по их структуре соединений обычно является многостадийным. Последняя стадия - это чаще всего окисление сульфида, в случае омепразола 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазола, называемого также пирметазолом, до соответствующего сульфинила, прежде всего до омепразола. Эта последняя стадия оказывает большое влияние на выход и чистоту продукта, равно как и на экономичность всего технологического процесса, и поэтому в уровне технике имеются различные предложения по осуществлению этой стадии синтеза.

В заявке ЕР 0005129, объектом защиты в которой является омепразол, описывается окисление с помощью окислителей, например таких, как м-хлорпербензойная кислота, в растворителе. Далее в заявке каких-либо подробных данных касательно этого окислителя не содержится, а в примерах имеются только ссылки на трихлорметан, этанол, бензол и соляную кислоту. Однако выход и чистота продукта, получаемого согласно изобретению, не удовлетворительны.

В заявке ЕР 0533264 описывается способ окисления, в котором используют монопероксифталат магния. Эту реакцию обычно проводят в растворителях, которые содержат воду, растворители, смешивающиеся с водой, либо растворители, не смешивающиеся с водой, или (предпочтительно) представляют собой комбинации этих трех типов растворителей. В заявке приводятся различные растворители, среди них низкомолекулярные спирты в качестве смешивающихся с водой растворителей и толуол в качестве несмешивающегося с водой растворителя. Однако не упоминаются ни кетоны, ни ацетон, а также не указывается, какие вещества относятся к предпочтительным.

В заявке ЕР 0484265 описываются различные возможные варианты получения омепразола, при этом последнюю стадию реакции, окисление пирметазола до омепразола перкислотой, предпочтительно м-хлорпербензойной кислотой, проводят в кислой среде с использованием солей пирметазола при условии, что растворитель не является метанолом. В случае же предпочтительного применения метанола используют пирметазол, и окисление пероксидом водорода проводят в присутствии катализатора, такого как молибдат аммония, и неорганического основания.

В заявке ЕР 302720 описывается окисление с помощью пероксида водорода в присутствии соединений ванадия. В качестве растворителей в заявке предлагается ряд соединений, среди которых предпочтительными являются этанол, метанол, ацетон и ацетонитрил. Согласно изобретению при использовании ацетона также предусматривается применение пероксида водорода с катализатором. В этом заключается основная идея изобретения, описанного в заявке.

Далее в патенте GB 2239453 описывается окисление пирметазола фотохимическим способом, при котором соответствующие соединения активируют светом с целью окисления пирметазола до омепразола.

В заявке WO 98/09962 описывается окисление с помощью пероксиуксусной кислоты в двухфазной среде, состоящей из воды и хлорированного органического растворителя, при щелочном рН. В качестве особенно предпочтительного растворителя в заявке указывается дихлорметан.

Заявка WO 91/18895 соответствует европейскому патенту ЕР 0533752. В этой заявке описывается окисление с помощью м-хлорпероксибензойной кислоты в инертном растворителе, предпочтительно метиленхлориде, при значении рН от приблизительно 8,0 до 8,6, при этом основой для реакции является добавление алкилформиата к водной фазе. И в этой публикации также совершенно не упоминается ацетон, и в принципе продукт получают уже известным из основного патента путем через хлорпероксибензойную кислоту в дихлорметане.

В заявке WO 97/22603 описывается способ, согласно которому все последние стадии реакции проводят в одинаковой системе растворителей. При этом окисление также проводят с помощью м-хлорпероксибензойной кислоты. В качестве систем растворителей предпочтительны несмешивающиеся с водой среды, например карбонтетрахлорид, трихлорэтан, хлороформ, метиленхлорид или толуол. Наиболее предпочтителен из них толуол.

Заявка ЕР 240158 касается используемых в качестве противоязвенных терапевтических средств производных бензимидазола. Согласно предлагаемому изобретению окисление проводят с помощью персоединений, таких как м-хлорбензойная кислота, в галогенированных углеводородах, таких как хлороформ или дихлорметан, и/или спиртах, таких как метанол, этанол или бутанол.

В патенте US 4619997 описываются соответствующие производные бензимидазола, окисление которых проводят с помощью всех известных окислителей, прежде всего с помощью пероксикислот, а также, например, с помощью раствора гипохлорида. Реакцию предпочтительно осуществляют в инертных растворителях, таких как бензол, метиленхлорид или хлороформ.

Другими публикациями по рассматриваемой проблеме являются заявка ES 539739, в которой в качестве растворителей предложены иодозобензол и иодозотолуол, и заявка ES 543816, в которой для окисления предложено использовать м-хлорпероксибензойную кислоту в порошкообразном виде.

Таким образом, уже само разнообразие предлагаемых способов получения вышеназванных средств свидетельствует о необходимости их дальнейшего совершенствования. Так, основной недостаток, присущий этим известным из уровня техники способам, заключается в том, что они, как правило, не обеспечивают достаточно высокий выход прежде всего омепразола или получаемый с их помощью омепразол оказывается загрязненным исходными либо побочными продуктами. При этом общим для этих способов является также и то, что даже если эти недостатки проявляются не столь сильно, то во всех предпочтительных или подробно описанных способах получения используются хлорированные органические растворители, такие как дихлорметан или трихлорметан, или другие соединения, например толуол, неприемлемые как с экологической, так и с медицинской точки зрения. Как известно, все эти соединения оказывают отрицательное воздействие на окружающую среду, и поэтому, а также с учетом ужесточения законодательных норм касательно выброса вредных веществ и обусловленного этим увеличением производственных затрат очевидна необходимость в усовершенствовании этих способов по сравнению с представленными в уровне техники.

С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ получения пригодных для применения в качестве противоязвенных терапевтических средств производных имидазола, прежде всего омепразола и пантопразола, позволяющий при высоком выходе и высокой чистоте конечных продуктов использовать растворители, экологически безвредные и безопасные для здоровья.

Объектом изобретения в соответствии с этим является способ 1 получения противоязвенных терапевтических средств формулы I:

в которой:

R¹, R² и R³ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С₁-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₂-С₈фторалкил и С₁-С₈алкоксигруппу,

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С₁-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, СН₂-С₃-С₈циклоалкил, C₁-С₈алкоксикарбонил, С₁-С₈алкоксигруппу, С₁-С₈фторалкоксигруппу, СF₃, С₂-С₈фторалкил и -С(O)O-С₁-С₈алкил, и

R⁶ выбран из группы, включающей водород и С₁-С₂-алкил,

заключающийся в том, что соединение формулы II:

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с окислителями, прежде всего с пероксисоединениями, предпочтительно с м-хлорпероксибензойной кислотой, в растворителе. При этом в случае необходимости в систему может добавляться катализатор. Далее рН этой реакционной смеси повышают до значения больше 7,0, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I, при этом в качестве растворителя используют ацетон или смесь ацетон/вода.

Еще одним объектом изобретения является способ 2 получения противоязвенных терапевтических средств формулы I:

в которой:

R¹, R² и R³ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С₁-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₂-С₈фторалкил и С₁-С₈алкоксигруппу,

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоген, C₁-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, СН₂-С₃-С₈циклоалкил,

С₁-С₈алкоксикарбонил, С₁-С₈алкоксигруппу, С₁-С₈фторалкоксигруппу, СF₃, С₂-С₈фторалкил и -С(O)O-С₁-С₈алкил, и

R⁶ выбран из группы, включающей водород и C₁-С₂алкил, заключающийся в том, что соединение формулы II:

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с окислителями, прежде всего с пероксисоединениями, предпочтительно с м-хлорпероксибензойной кислотой, в растворителе при рН больше 7,0. При этом в случае необходимости в систему может добавляться катализатор. После этого при необходимости добавляют воду, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I, при этом в качестве растворителя используют ацетон или смесь ацетон/вода.

Преимущество обоих способов по сравнению с уровнем техники состоит в применении в качестве растворителя в реакции окисления ацетона или смесей ацетон/вода. По сравнению с описанными к настоящему времени в уровне технике и указанными в предпочтительных вариантах выполнения растворителями, прежде всего для омепразола, ацетон, как было установлено, является безвредным для окружающей среды и обладает несомненными преимуществами касательно безопасности для здоровья, что подтверждает значение ПДК (предельно допустимая концентрация), которое составляет для него 1000 част./млн. (в отличие от ПДК для толуола, составляющей 100 част./млн.). Кроме того, предлагаемые в изобретении способы при использовании в качестве растворителей ацетона или смесей ацетон/вода позволяют получать продукты с высокой степенью чистоты и высоким выходом. Соответственно, предпочтительным является и предлагаемый в этих целях раствор.

При этом в качестве окислителей может применяться любой из известных специалистам окислителей, но прежде всего пероксисоединения, такие как пероксиды, перкислоты или эфиры перкислот, среди которых предпочтителен пероксид водорода и особенно предпочтительна м-хлорпероксибензойная кислота. Под понятием "пероксисоединения" имеются в виду соединения, содержащие по крайней мере одну пероксигруппу.

Необязательно добавляемые в способах по изобретению катализаторы могут представлять собой известные специалистам катализаторы реакций окисления, прежде всего неорганические соли и прочие. Однако в предпочтительных вариантах осуществленения предлагаемых в данной заявке способов, прежде всего при использовании м-хлорпероксибензойной кислоты или пероксида водорода, в реакционную смесь катализаторы не добавляют. Под понятием "реакционная смесь" в соответствии с изобретением подразумевается смесь, состоящая из соединения формулы II и окислителя, прежде всего пероксисоединения, предпочтительно м-хлорпероксибензойной кислоты, в ацетоне или смеси ацетон/вода, при этом необязательно рН больше 7,0.

Что касается описанного в заявке способа 2, то здесь особенно предпочтительно поддерживать рН растворителя, а тем самым и реакционной смеси на значении больше 7,0 путем рН-статического титрования, предпочтительно с использованием NaOH, и/или с помощью растворенных в растворителе либо добавленных к нему буферов, предпочтительно моно- или биосновных солей, особенно предпочтительно карбоната натрия либо калия и/или бикарбоната натрия либо калия. При использовании безводного ацетона также предпочтительно добавлять буферы, которые в случае необязательного, но предпочтительного добавления воды в соответствии со способом 2 непосредственно могут служить буферами и тем самым препятствовать установлению в образующейся смеси растворителей кислых значений рН. Многие получаемые согласно предлагаемому в изобретении способу противоязвенные терапевтические средства, прежде всего омепразол и пантопразол, обладают высокой чувствительностью по отношению к кислотам.

Особенно предпочтительным объектом настоящего изобретения являются вышеописанные способы, где в соединениях формул I и II приняты следующие обозначения:

R¹ обозначает СН₃,

R² обозначает ОСН₃,

R³ обозначает СН₃,

R⁴ обозначает Н,

R⁵ обозначает ОСН₃ в положении 5 и

R⁶ обозначает Н.

Соответствующее соединение формулы I представляет собой омепразол, а соответствующее соединение формулы II представляет собой пирметазол.

Другим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются вышеописанные способы, где в соединениях формул I и II приняты следующие обозначения:

R¹ обозначает Н,

R² обозначает ОСН₃,

R³ обозначает ОСН₃,

R⁴ обозначает Н,

R⁵ обозначает ОСF₂Н в положении 5 и

R⁶ обозначает Н.

Соответствующее соединение формулы I представляет собой пантопразол.

При использовании в реакционной смеси в качестве растворителя смеси ацетон/вода объемная доля последней обычно составляет от 1 до 50% (об./об.), предпочтительно от 5 до 20% (об./об.), особенно предпочтительно от 10 до 15% (об./об.).

Далее предпочтительно выдерживать реакционную смесь, прежде всего во время реакции окисления, а также при необходимости, в первую очередь для сбережения продуктов, во время проведения всего описанного в заявке процесса при температуре в интервале от -20 до 30°С, предпочтительно от -5 до 5°С.

Молярное соотношение между соединением формулы II и пероксисоединением, предпочтительно м-хлорпероксибензойной кислотой, в соответствии с предлагаемыми в изобретении способами обычно составляет 1:0,7-1,4, предпочтительно 1:0,9-1,2, особенно предпочтительно 1:1.

Согласно обоим способам необязательное удаление растворителя осуществляют любыми известными специалистам способами, при этом предпочтительно проводить удаление растворителя (сушку) при пониженном давлении, например под вакуумом, особенно предпочтительно при температурах ниже комнатной температуры, предпочтительно около 0°С. Такой подход обеспечивает особенно щадящий режим по отношению к противоязвенным терапевтическим средствам, прежде всего по отношению к омепразолу и пантопразолу.

Удалять растворитель согласно предлагаемым в изобретении способам предпочтительно в тех случаях, когда таковым является смесь ацетон/вода. При использовании же чистого ацетона, прежде всего согласно описанному вначале способу, создается возможность получать кристаллы соответствующих противоязвенных терапевтических средств, например омепразола, без удаления растворителя и тем самым непосредственно отделять кристаллы. В соответствии с другим предпочтительным вариантом выполнения способа 1 отделение растворителя поэтому не предусматривается.

При работе согласно способу 1 указанную в нем реакционную стадию, на которой рН реакционной смеси повышают до значения больше 7,0, осуществляют по любым известным специалистам методам. Однако наиболее предпочтительно добавлять основные вещества и/или растворы этих веществ, при этом наиболее предпочтительны растворы NaOH, карбоната натрия либо калия или бикарбоната натрия либо калия, предпочтительно в концентрации больше 1,0 М.

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые ни в коей мере не ограничивают его объем.

Примеры

Пример 1

0,05 моля пирметазола растворяли в ацетоне и постепенно добавляли к этому раствору 0,05 моля м-хлорпероксибензойной кислоты (8,6 г). Температуру реакционной смеси в промежуток времени от начала добавления кислоты до окончания реакции поддерживали около 0°С. По завершении добавления м-хлорпероксибензойной кислоты образовывался белый кристаллический осадок. После этого добавляли 1,0 М раствор карбоната калия в воде для повышения рН до значения больше 7,0. Затем кристаллы отделяли и промывали ацетоном и водой. Промытые кристаллы сушили под вакуумом.

Выход: 78,7% (13,6 г)

Пример 2

0,05 моля пирметазола растворяли в смеси ацетон/вода с содержанием воды 10 об. % и постепенно добавляли к этому раствору 0,05 моля м-хлорпероксибензойной кислоты (8,6 г). В промежуток времени от начала добавления кислоты до окончания реакции реакционную смесь выдерживали при температуре приблизительно -3°С. По завершении добавления м-хлорпероксибензойной кислоты добавляли 5,0 М раствор NaOH для повышения рН смеси до значения больше 7,0. После этого растворитель удаляли при пониженном давлении. При этом образовывался белый кристаллический осадок. Кристаллы отделяли и промывали ацетоном и водой. Промытые кристаллы сушили под вакуумом.

Выход: 76% (13,1 г)

Пример 3

0,05 моля пирметазола растворяли в смеси ацетон/вода, содержащей 15 об. % воды. Значение рН растворителя превышало 7,0, и его поддерживали на этом уровне присутствием 0,055 моля бикарбоната натрия (5,5 г). После этого постепенно добавляли 0,05 моля м-хлорпероксибензойной кислоты (8,6 г) и смесь подвергали реакции. В промежуток времени от начала добавления кислоты до окончания реакции температуру реакционной смеси поддерживали равной примерно 0°С. По завершении добавления м-хлорпероксибензойной кислоты добавляли еще некоторое количество воды, а затем удаляли растворитель при пониженном давлении. При этом образовывался белый кристаллический осадок.

Кристаллы отделяли и промывали ацетоном и водой. Промытые кристаллы сушили под вакуумом.

Выход: 81%(14,0 г)

Предложено два варианта усовершенствованного способа получения противоязвенных терапевтических средств формулы I

в которой R¹-R⁶ имеют значения, определенные в п.1 и п.2 формулы изобретения, путем взаимодействия соответствующих сульфидов с м-хлорпероксибензойной кислотой в растворителе, в качестве которого предложено использовать ацетон или смесь ацетон/вода. Согласно первому варианту по окончании взаимодействия повышают рН реакционной смеси до значения больше 7, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I. Согласно второму варианту взаимодействие ведут при рН≥7,0, после чего при необходимости добавляют воду, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I. Предпочтительно изобретение направлено на получение омепразола или пантопразола. Технический результат – получение целевых продуктов с высокой степенью чистоты и высоким выходом. 2. н. и 7 з.п. ф-лы.

1. Способ получения противоязвенных терапевтических средств формулы

в которой R¹, R² и R³ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С₁-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₂-С₈фторалкил и С₁-С₈алкоксигруппу,

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород,

С₁-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, СН₂-С₃-С₈циклоалкил, С₁-С₈алкоксикарбонил,

С₂-С₈алкоксигруппу, С₁-С₈фторалкоксигруппу, СF₃, С₂-С₈фторалкил и -С(O)O-С₁-С₈алкил, и

R⁶ выбран из группы, включающей водород и С₁-С₂алкил, заключающийся в том, что соединение формулы II

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с м-хлорпероксибензойной кислотой в растворителе, затем повышают рН этой реакционной смеси до значения больше 7,0, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ацетон или смесь ацетон/вода.

в которой R¹, R² и R³ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С₁-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₂-С₈фторалкил и С₁-С₈алкоксигруппу,

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоген, С₁-С₈алкил, C₃-C₈циклоалкил, CH₂-C₃-C₈циклоалкил,

С₁-С₈алкоксикарбонил, С₁-С₈алкоксигруппу, С₁-С₈фторалкоксигруппу, СF₃, С₂-С₃фторалкил и -С(O)O-С₁-С₈алкил, и R⁶ выбран из группы, включающей водород и С₁-С₂алкил, заключающийся в том, что соединение формулы II

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с м-хлорпероксибензойной кислотой в растворителе при рН≥7,0, после чего при необходимости добавляют воду, при необходимости удаляют растворитель, а затем отделяют кристаллы соединения формулы I, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ацетон или смесь ацетон/вода.