СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С БАКТЕРИАЛЬНОЙ ИЛИ ВИРУСНОЙ АГРЕССИЕЙ Российский патент 2005 года по МПК A61K39/395 A61K35/20 A61K9/02 A61P37/04 

Изобретение относится к медицине и иммунологии, в частности к лечению и профилактике заболеваний, связанных с бактериальной или вирусной агрессией.

Препараты иммуноглобулинов - высокоэффективное средство лечения и профилактики различных инфекционных, вирусных заболеваний и иммунодефицитных состояний, однако на сегодняшний день разработаны и широко используются только препараты иммуноглобулина из сыворотки крови человека и животных. Это является вполне оправданным в случаях, когда заболевание проявляется выраженной токсемией, виремией или бактериемией с токсическим, бактериальным или вирусным поражением внутренних органов. Однако существует широкий спектр заболеваний, при которых первичная локализация инфекционного процесса связана со слизистыми оболочками, и наибольшую роль в защите организма играет состояние местного иммунитета, в частности содержание в эпителиальных секретах секреторных иммуноглобулинов.

Секреторные иммуноглобулины А и М являются классами иммуноглобулинов, обеспечивающими защиту организма от инфекционных агентов непосредственно в воротах их проникновения - в коже и на слизистых оболочках [1]. При этом в условиях инфекционного процесса основную роль в защите организма играет местно синтезированный антигенспецифический секреторный иммуноглобулин. Антигенспецифический секреторный иммуноглобулин А способен адсорбировать микробные тела, нейтрализовать токсины [2] и регулировать функциональную активность иммунокомпетентных клеток в очаге воспаления [3], препятствуя генерализации инфекционного процесса и развитию системного иммунного ответа. Специфический секреторный иммуноглобулин А вырабатывается как на бактериальные [4], так и на вирусные [5, 6, 7] антигены. Причем на моделях вирусных инфекций показано, что секреторный иммуноглобулин А способен не только взаимодействовать с вирионами на поверхности слизистых, но и проникать внутрь инфицированных клеток, блокируя там репликацию вирусов.

Отличием секреторных иммуноглобулинов от сывороточных иммуноглобулинов является способность проникать из циркуляции через неповрежденные слизистые оболочки и кожные покровы в эпителиальные секреты и длительно сохраняться в высоких титрах в секретируемых жидкостях. Это позволяет применять препараты специфических секреторных иммуноглобулинов для профилактики и лечения заболеваний, при которых первичная локализация инфекционного процесса связана со слизистыми оболочками, и добиваться большего клинического эффекта за счет более широких возможностей для комбинирования различных способов и путей введения иммуноглобулинового препарата - парентеральных и различных вариантов местного применения, что позволяет добиваться более высоких титров специфических антител в патологическом очаге.

Известен способ лечения стафилококковой инфекции и микст-инфекций с наличием стафилококка сывороточным человеческим антистафилококковым иммуноглобулином для внутривенного введения со специфической активностью не менее 20 МЕ/мл [8], который применяют для лечения больных ХНЗЛ, у которых в мокроте определялся стафилококк с высокой резистентностыо к антибиотикам. Иммуноглобулин вводят внутривенно капельно через день, 4 раза, в разовой дозе 500-1000 ME.

Недостатком данного способа является необходимость иммунизации стафилококковой вакциной и стафилококковым анатоксином здоровых доноров, внутривенное введение препарата и необходимость применять относительно высокие дозы иммуноглобулина.

Наиболее близким к заявляемому способу - прототипом - является способ лечения и профилактики оспы путем применения овечьего сывороточного гамма-глобулина, при котором противооспенный овечий гамма-глобулин вводят внутримышечно в дозах 6-12 мл несколько раз в зависимости от тяжести и характера течения заболевания [9].

Недостатками данного способа являются: препарат активен только в стадии виремии и необходимость внутримышечного введения высоких доз иммуноглобулинового препарата, что повышает риск развития анафилактоидных реакций.

Технической задачей изобретения является повышение эффективности способа, снижение дозы вводимого иммуноглобулина, расширение области применения и расширение ассортимента иммуноглобулиновых препаратов.

Поставленная техническая задача достигается тем, что для лечения и профилактики иммунодефицитных состояний, бактериальных и вирусных инфекций человека и животных используют препарат, содержащий в качестве активного вещества иммуноэлектрофоретически чистый гетерологичный антигенспецифический секреторный иммуноглобулин А в эффективном количестве, который вводят больному парентерально, перорально и/или применяют местно один-два раза в сутки курсом 1-5 дней в зависимости от характера и тяжести заболевания.

Базовый препарат (субстанция) содержит 6-12% секреторного иммуноглобулина А, имеет величину рН 4-8, антикомплементарную активность не менее 10 мг белка, не активирующих 2 СН₅₀, защищает в >70% от соответствующих инфекций при заражении макроорганизма в дозах ≥10 ИД₅₀), является ареактогенным при внутривенном введении, может содержать стабилизирующие добавки в общей концентрации не более 4%. Препарат выделяют из сыворотки молока и/или молозива иммунизированных копытных животных.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом

Стерильный лиофильно высушенный препарат, содержащий иммуноэлектрофоретически чистый гетерологичный секреторный иммуноглобулин А, растворяют в стерильном 0,9% водном растворе натрия хлорида в соответствии с инструкцией по применению и вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, при проведении пункции, зондирования или эндоскопии различных органов и полостей организма, пораженных тем или иным патологическим процессом, интраназально, ингаляционно, в виде эндотрахеальных и эндобронхиальных заливок, микроклизм, применяют для орошении рта, носоглотки, трахеи, бронхов, толстого кишечника, закапывают в нос и уши. При этом оптимальная профилактическая разовая доза инъекционной формы препарата составляет не менее 5 МЕ/кг, а лечебная - не менее 10 МЕ/кг веса больного в зависимости от характера и тяжести заболевания.

Таблетированную или капсулированную форму препарата принимают внутрь натощак по 0,2-0,5 г два раза в сутки в течение не менее 3-х дней, с профилактической целью доза снижается в 2 раза.

Мазевую форму препарата, содержащего 6-12% секреторного иммуноглобулина А, наносят тонким слоем на область патологического процесса и осторожно втирают до полного впитывания.

Ректальные и вагинальные свечи, содержащие 0,2-1,5 г секреторного иммуноглобулина А, вводят в соответствующие органы в течение не менее 5-ти дней.

Введение секреторного иммуноглобулина А преимущественно осуществляют комбинированно, например парентерально и местно, перорально и местно, в зависимости от вида патологии, что позволяет добиваться более высокого титра специфических антител в патологическом очаге.

Определяющим отличием заявляемого способа от прототипа является то, что в качестве иммуноглобулинового препарата используют иммуноэлектрофоретически чистый специфический гетерологичный секреторный иммуноглобулин А в экспериментально подобранном оптимальном режиме, что позволяет повысить эффективность лечения, расширить область применения способа и снизить дозы вводимого иммуноглобулина.

В связи с тем что в известных патентных и научно-технических источниках аналогичного способа лечения с помощью секреторного иммуноглобулина А, выделенного из молока и/или молозива иммунизированных копытных животных, не обнаружено, можно сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критериям “новизна” и “изобретательский уровень”.

Изобретение иллюстрируется следующими конкретными примерами лечения заболеваний, связанных с бактериальной или вирусной агрессией.

Пример 1.

Больной В., 37 лет, поступил с жалобами на кашель с трудноотделяемой гнойной мокротой, одышку в покое, ЧДД до 24 в минуту, повышенную температуру - 37,8єС. Аускультативно - дыхание везикулярное, затруднена фаза выдоха, множественные сухие рассеянные хрипы различного тембра, единичные влажные хрипы в межлопаточной области. Перкуторно - “коробочный” звук.

Рентгенологически: легочный рисунок усилен, деформирован, корни легких расширены, подтянуты к диафрагме, синусы свободны. Прозрачность легочных полей усилена. Определяется двухсторонняя перибронхиальная инфильтрация легочной ткани.

Диагноз основного заболевания: двухсторонняя бронхопневмония.

Сопутствующие заболевания: хронический деформирующий гнойно-обструктивный бронхит, эмфизема легких II ст.

Лабораторные данные: анализ крови - Эр. - 4,8×10 ¹²/л, Лейк. - 8,8×10⁹/л, Б - 0%, Э - 2%, П - 18%, С - 60%, Л - 15%, М - 5%.

В посеве мокроты обнаружена синегнойная палочка в ассоциации со St. Aureus, резистентная к пенициллинам, гентамицину, линкомицину, тетрациклину, левомицетину.

На фоне антибиотикотерапии, средств, направленных на восстановление функции внешнего дыхания, дезинтоксикационной и симптоматической терапии проведено лечение специфическим препаратом бычьего секреторного иммуноглобулина А против синегнойной палочки. Лиофильно высушенный препарат растворялся в 0,9% стерильном растворе натрия хлорида и вводился 3-х кратно в дозе 500 ME интраназально в течение 3-х дней, а также 1-кратно в дозе 250 ME эндотрахеально при бронхоскопии. На 4-й день симптомы интоксикации были купированы, температура нормализовалась. Восстановление функции внешнего дыхания - на 9 день. Выписан на 21 день с выздоровлением.

Пример 2.

Ребенок И., 5 лет, поступил с жалобами на повышение температуры до 39,5°С, вялость, снижение аппетита, боль при глотании, одышку. При осмотре кожные покровы бледные, влажные, акроцианоз, увеличены подъязычные, поднижнечелюстные лимфоузлы, на ощупь плотные, болезненные. Носовое дыхание затруднено, ротоглотка гиперемирована, отечна, задняя стенка глотки и миндалины покрыты плотным, плохо снимающимся налетом, изъязвлены, при попытке удаления налета обнаружилась кровоточивость слизистой.

В легких жесткое дыхание, хрипов нет, тоны сердца ритмичные, единичные экстрасистолы, 1-й тон на верхушке ослаблен, глухой, АД 90/60 мм рт.ст., ЧСС 110 уд./мин. Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет.

ЭКГ - редкая нерегулярная наджелудочковая экстрасистолия, av-блокада I степени

Диагноз: дифтерия, токсическая форма III степени. Токсический миокардит.

На фоне общепринятой терапии было проведено лечение антидифтерийным бычьим секреторным иммуноглобулином для внутривенного введения в дозе 500 ME внутривенно однократно и по 20 ME интраназально и ингаляционно с применением дозирующего аэрозольного баллона трехкратно с интервалом 12 часов.

Лихорадка купировалась к концу 1-х суток, симптомы интоксикации - на второй, через 2 суток начал отходить налет со слизистой зева, через 3 дня исчезли изменения лимфоузлов. На 7-й - нормализация ЭКГ картины. Выписан через 14 дней с выздоровлением.

Пример 3.

Больная З., 24 года, поступила с жалобами на зуд в области наружных половых органов, скудные слизистые выделения, рези при мочеиспускании, ощущения “песка в глазах”, обильное слезоотделение, боль в глазах.

При осмотре: конъюнктива глаз отечна, гиперемирована, единичные эрозии, на краях век пузырьковые высыпания, инъекция склер.

Наружные половые органы гиперемированы, отечны, на малых половых губах пузырьковые высыпания, единичные эрозии, слизистая влагалища гиперемирована, наружное отверстие уретры отечно.

В мазках и слезной жидкости патогенной флоры не обнаружено. ПЦР-диагностика - ВПГ-1, ВПГ-2.

Диагноз - простой герпес, герпетический кератоконъюнктивит, генитальный герпес

На фоне традиционной терапии проведено лечение антигерпетическим лошадиным секреторным иммуноглобулином. В глаза закладывалась глазная мазь, содержащая 6% антигерпетического секреторного иммуноглобулина ежедневно в течение 5 дней. Наружные половые органы смазывались мазью, содержащей 12% антигерпетического секреторного иммуноглобулина по этой же схеме. По той же схеме во влагалище вводились вагинальные свечи, содержащие 0,5 г антигерпетического секреторного иммуноглобулина. Выписана через 10 дней с выздоровлением.

Пример 4.

Ребенок Д., 1,5 года, поступил с жалобами на вялость, одышку, тошноту, однократную рвоту, отсутствие аппетита, жидкий водянистый стул с резким запахом, в стуле белесые хлопья.

При осмотре ребенок вялый, заторможенный, кожные покровы бледные, температура 37,1°С. Стул - 5 раз в сутки.

При посеве в стуле патогенной флоры не обнаружено. В крови лейкоцитоз - 10×10⁹/л. В моче белок - 0,5 г/л, выщелоченные эритроциты и лейкоциты.

ПЦР-диагностика - ротавирусная инфекция.

Диагноз - ротавирусный гастроэнтерит, эксикоз II степени

На фоне регидратирующей терапии проведено лечение таблетированным препаратом специфического бычьего секреторного иммуноглобулина по 0,5 г 2 раза в сутки в течение 3-х дней. На вторые сутки купировался диарейный синдром, исчезли симптомы интоксикации. Выписан на 7-й день с выздоровлением.

Пример 5.

В детском инфекционном отделении под наблюдением находилось 42 больных кишечными инфекциями в возрасте от 3-х до 12 лет. На момент наблюдения отделение находилось на карантине по поводу эпидемии гриппа. С целью пассивной специфической профилактики 20 детям без признаков манифестной гриппозной инфекции интраназально вводился поливалентный противогриппозный лошадиный секреторный иммуноглобулин в дозе 5 МЕ/кг веса 1 раз в сутки с интервалом 3 дня. В качестве контрольной группы использовались 20 детей того же отделения, у которых также на момент наблюдения не было признаков гриппа.

Через 3 недели наблюдения в опытной группе заболел 1 ребенок, в контрольной - 4, диагноз гриппа у всех заболевших был верифицирован вирусологически и серологически по динамике нарастания титра специфических сывороточных антител.

Отмечалось также, что в контрольной группе заболевание протекало тяжелее, у заболевшего ребенка в опытной группе практически отсутствовали симптомы интоксикации, катаральные явления в глотке были менее выражены, лихорадочный период продолжался 2 суток и температура тела не повышалась выше субфебрильных значений.

Использование предлагаемого изобретения позволит повысить эффективность лечения заболеваний, связанных с бактериальной и вирусной агрессией, расширить область применения, снизить дозы и расширить ассортимент используемых иммуноглобулиновых препаратов.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Kerr MA. The structure and function of human IgA. Biochem.J., 1990, 271, 1553-1559.

2. Jarvis G.A., Griffis J.M., Human IgA1 blockade of IgG-initiated lysis of Neisseria meningitides is a function of antigen-binding fragment binding to polessaccharide capsule. J.Immunol., 1991, 147, 1962-1967.

3. Kaetzel C.S., Robinson J.K., Chintalacharuvu K.R. et al. The polymeric immunoglobulin receptor (secretory component) mediates transport of immune complexe across epithelial cells: a local defense function for IgA. Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 1991, 88, 8796-8800.

4. Glass RI, Svennerholm A-M, Stoll BJ et al. Protection against cholera in breast-fed children by antibodies in breast milk. N. Engl. J. Med., 1983, 108, 1389-1392.

5. Mazanec MB, Nedrud JG, Lamm ME. Immunoglobulin A monoclonal antibodies protect against Sendai Virus. J.Virol., 1987, 61, 2624-2626.

6. Turner RB, Kelsey DK. Passive immunization for prevention of rotavirus illness in healthy infants. J. Infect Dis., 1987, 156, 158-166.

7. Renegar KB, Small PA. Immunoglobulin A mediation of murine nasal anti-influenza virus immunity. J.Virol., 1991, 65, 2146-2146.

8. Шарыгин С.Л., Синицына Г.М., Кардовский А.Г. и др. Применение иммуноглобулина антистафилакоккового для внутривенного введения в комплексной терапии бронхолегочных заболеваний// в сб. “Клиническое применение иммуноглобулинов для внутривенного введения” под ред. В.В.Анастасиева, вып.2 (доп), Нижний Новгород: НГМА, 1999, с.91-95.

9. Методические указания по применению гамма-глобулинов для профилактики и лечения инфекционных болезней. - Томский НИИ вакцин и сывороток МЗ СССР. Выпуск 23. - Изд. Томского университета, 1964.

Изобретение относится к медицине и иммунологии, к лечению и профилактике иммунодефицитных состояний и заболеваний, связанных с бактериальной или вирусной агрессией. Способ включает введение больному иммуноглобулинового препарата, в качестве которого используют препарат, содержащий 6-12% специфического гетерологичного секреторного иммуноглобулина А, выделенного из молока или молозива иммунизированных копытных животных. При этом введение осуществляют парентерально в разовой дозе не менее 10 МЕ/кг веса больного с лечебной целью и в дозе не менее 5 МЕ/кг веса с целью профилактики или перорально в дозе 0,2-0,5 г и/или местно, один-два раза в сутки, курсом 1-5 дней. Способ расширяет область применения и ассортимент иммуноглобулиновых препаратов и позволяет снизить дозы вводимого иммуноглобулина за счет длительного сохранения его высоких титров в секретируемых жидкостях организма. 3 з.п. ф-лы.

.1. Способ лечения и профилактики иммунодефицитных состояний и заболеваний, связанных с бактериальной или вирусной агрессией, включающий введение больному иммуноглобулинового препарата, отличающийся тем, что в качестве иммуноглобулинового препарата используют препарат, содержащий 6-12% специфического гетерологичного секреторного иммуноглобулина А, выделенного из молока или молозива иммунизированных копытных животных, при этом введение осуществляют парентерально в разовой дозе не менее 10 МЕ/кг веса больного с лечебной целью и в дозе не менее 5 МЕ/кг веса с целью профилактики, или перорально в дозе 0,2-0,5 г и/или местно, один-два раза в сутки, курсом 1-5 дней.