2-ТИОЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2006 года по МПК C07D401/14 A61K31/4427 A61P37/02 

Настоящее изобретение относится к 2-тиозамещенным производным имидазола с иммунномодулирующим и ингибирующим высвобождение цитокина действием, к содержащим эти соединения фармацевтическим средствам и к их применению в фармацевтической промышленности.

Фармакологически эффективные соединения имидазола, которые обладают антивоспалительным действием, уже известны.

Так, например, среди прочего, были более подробно исследованы соединения с фрагментами 4,5-ди-(гетеро)арилимидазола и описаны их различные фармацевтические действия. Также известны соединения, которые имеют замещение во 2-положении. В патенте США 4585771 раскрыты 4,5-дифенилимидазолы, которые во 2-положении замещены пирролильным, индолильным, имидазолильным или триазолильным остатком и обладают антивоспалительной и антиаллергической активностью.

Патенты США 4528298 и 4402960 описывают производные 4,5-ди(гетеро)арилимидазолов, которые во 2-положении замещены через тиогруппу, сульфинильную или сульфонильную группу фенильным, пиридильным, N-оксипиридильным, пиримидильным, тиазолильным или тиенильным остатком, и обладают антивоспалительной и антиаллергической активностью. Патенты США 4461770 и 4584310 описывают производные 4-(5-арил)-5-(4-гетероарил)имидазола, которые во 2-положении замещены через тиогруппу, сульфинильную или сульфонильную группу замещенным или незамещенным алифатическим углеводородом, и среди прочего, имеют антивоспалительное действие.

Публикация DE 19842833 относится к производным 4-гетероарил-5-фенилимидазолов, которые во 2-положении замещены фенилалкилтиогруппой. Эти соединения эффективны в качестве ингибиторов воспалений и ингибиторов высвобождения цитокина. В международных заявках WO 99/03837 и WO 93/14081 описываются 2-замещенные имидазолы, которые ингибируют синтез воспалительных цитокинов. Описанные в WO 93/14081 соединения имеют во 2-положении связанный через атом серы, содержащий фосфор заместитель или арильный или гетероарильный заместитель. Заявка WO 91/10662 описывает производные имидазола, которые ингибируют ацил-коферменты А: холестерол-О-ацилтрансферазы и связь тромбоксана ТхА₂. Заявка WO 95/00501 описывает производные имидазола, которые пригодны в качестве ингибиторов циклооксигеназы. Описанные в DE 2823197 А производные имидазола имеют антивоспалительное, антиаллергическое и иммуностимулирующее действие.

Публикация J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37 описывает соединения с ингибирующим 5-липоксигеназу и циклооксидазу действием, причем 2-(4-метилсульфинилфенил)-4-(4-фторфенил)-5-(пирид-4-ил)имидазол обладает также и ингибирующим цитокин действием.

Было установлено, что известные соединения не стабильны, очень трудно перерабатываются или же имеют малую эффективность.

Несмотря на множество известных соединений имеется потребность в соединениях с антивоспалительным действием, которые ингибируют высвобождение цитокина.

Задача изобретения заключается в разработке подобных соединений.

Неожиданным образом было установлено, что определенные 2-замещенные производные имидазола обеспечивают стабильные, легко перерабатываемые соединения, которые имеют антивоспалительное и/или ингибирующее высвобождение цитокина действие.

Объектом настоящего изобретения являются, таким образом, 2-тиозамещенные производные имидазола формулы I

где R¹ выбран из группы, включающей:

C₁-С₆-алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидрокси- или С₁-С₄-алкоксигруппами, или неароматическим гетероциклическим остатком с 5 или 6 кольцевыми атомами и 1 или 2 гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей N, О и S,

С₂-С₆-алкенил,

С₃-С₆-циклоалкил,

арил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена или С₁-С₄-алкилсульфанильной группой, амино-С₁-С₄-алкил, причем аминогруппа необязательно замещена одной или двумя С₁-С₄-алкильными группами,

аминоарил, причем аминогруппа необязательно замещена одной или двумя С_1-С₄-алкильными группами,

арил-С₁-С₄-алкил или

ароматический или неароматический гетероциклический остаток с 5 или 6 кольцевыми атомами и 1 или 2 гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей N, О и S, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 С₁-С₄-алкильными группами, арильной или арил-С₁-С₄-алкильной группой,

R² выбран из группы, включающей:

Н;

С₁-С₆-алкил,

фенил-С₁-С₄-алкил, причем фенильная группа может иметь один или два заместителя, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С₁-С₄-алкил, галоген, С₁-С₄-алкилсульфанил, С₁-С₄-алкилсульфинил и С₁-С₄-алкилсульфонил,

С₂-С₆-алкенил,

С₂-С₆-алкенил, который замещен одним или двумя атомами галогена и/или фенильными группами, причем фенильная группа независимо может быть замещена одним или двумя С₁-С₄-алкилами или атомами галогена,

С₂-С₆-алкинил,

С₂-С₆-алкинил, который замещен фенильной группой, которая необязательно может быть замещена одним или двумя С₁-С₄-алкилами или атомами галогена,

С₁-С₆-алкил, который замещен неароматическим гетероциклическим остатком с 5 или 6 кольцевыми атомами и 1 или 2 гетероатомами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей N, О, и S, С₁-С₄-алкилсульфанил, С₁-С₄-алкилсульфинил или С₁-С₄-алкилсульфонил,

фенил или

означает фенил, который имеет один или два заместителя, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С₁-С₄-алкил, галоген, С₁-С₄-алкилсульфанил, С₁-С₄-алкилсульфинил или С₁-С₄-алкилсульфонил, или

R¹ и R² вместе означают группировки -СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂-,

один из остатков R³ и R⁴ означает С₁-С₆-алкил или ароматический гетероциклический остаток с 5 или 6 кольцевыми атомами и 1 или 2 гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей N, О и S, причем ароматический гетероциклический остаток может иметь 1 или 2 заместителя, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С_1-С₆-алкил, амино, C₁-С₄-алкиламино, ди-С₁-С₄-алкиламино, фенил-С₁-С₄-алкиламино и группировку R⁵CONR⁶-, где R⁵ означает С₁-С₄-алкил, фенил, может иметь один или два заместителя, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси и галоген или означает С₃-С₆-циклоалкил и R⁶ означает Н, С₁-С₄-алкил или бензил, и

второй из остатков R³ и R⁴ означает С₁-С₆-алкил или арил, который необязательно замещен атомом галогена, причем только один из остатков R³ и R⁴ может означать С₁-С₆-алкил,

при условии, что если R¹ означает арил-С₁-С₅-алкил или амино-С₁-С₆-алкил, то R² означает алкилсульфонил- или алкилсульфинил-арил-С₁-С₅-алкил,

и их оптические изомеры и физиологически переносимые соли.

Предпочтительны соединения формулы I, где R¹ означает С₁-С₆-алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксигруппами или неароматическим гетероциклическим остатком, С₂-С₆-алкенил, С₃-С₆-циклоалкил, арил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена или С₁-С₄-алкилсульфанильной группой, амино-С₁-С₄-алкил, причем аминогруппа необязательно замещена одной или двумя С₁-С₄-алкильными группами, аминоарил, причем аминогруппа необязательно замещена одной или двумя С₁-С₄-алкильными группами, арил-С₁-С₄-алкил или ароматический или неароматический гетероциклический остаток с 5 или 6 атомами цикла и 1 или 2 гетероатомами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей N, О и S, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 С₁-С₄-алкильными группами, арильной или арил-С₁-С₄-алкильной группой,

R² означает Н, С₁-С₆-алкил, фенил-С₁-С₄-алкил, причем фенильная группа может иметь один или два заместителя, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С₁-С₄-алкил, галоген, С₁-С₄-алкилсульфанил, С₁-С₄-алкилсульфинил и С₁-С₄-алкилсульфонил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкенил, который замещен одним или двумя атомами галогена и/или фенильными группами, причем фенильная группа может быть независимо замещена одним или двумя С₁-С₄-алкилами или атомами галогена, С₂-С₆-алкинил, С₂-С₆-алкинил, который замещен фенильной группой, которая необязательно может быть замещена одним или двумя С₁-С₄-алкилами или атомами галогена, C₁-С₆-алкил, который замещен неароматическим гетероциклическим остатком с 5 или 6 кольцевыми атомами и 1 или 2 гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей N, О, и S,

один из остатков R³ и R⁴ означает C₁-С₆-алкил или ароматический гетероциклический остаток с 5 или 6 кольцевыми атомами и 1 или 2 гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей N, О и С, причем ароматический гетероциклический остаток может иметь 1 или 2 заместителя, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей C₁-С₆-алкил, амино, С₁-С₄-алкиламино, ди-С₁-С₄-алкиламино, фенил-С₁-С₄-алкиламино, R⁵CONR⁶-, где R⁵ означает С₁-С₄-алкил, фенил, который может иметь один или два заместителя, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси и галоген, или С₃-С₆-циклоалкил, и R⁶ означает Н, С₁-С₄-алкил или бензил, и второй из остатков R³ и R⁴ означают С₁-С₆-алкил или арил, который необязательно замещен атомом галогена, причем один из остатков R³ и R⁴ может означать С₁-С₆-алкил.

Если соединения по изобретению имеют центры асимметрии, то при этом подразумеваются рацематы, а также оптические изомеры (энантиомеры, диастереомеры).

Термин "алкил" (также и в соединениях с другими группами, такими, как фенилалкил, алкилсульфонил и т.п.) включает линейные и разветвленные алкильные группы предпочтительно с 1 до 6, или с 1 до 4 атомами углерода, такие, как метил, этил, н- и изо-пропил, н-, и- и трет-бутил, втор-бутил, н-пентил и н-гексил.Термин "арил" включает ароматические циклические системы, такие, как фенил или нафтил.

Термин "галоген" означает атом фтора, хлора, брома или йода, в частности атом фтора или хлора.

С₃-С₆-циклоалкильные группы представляют собой циклопропил, циклобутил и, в частности, циклопентил и циклогексил.

Неароматические гетероциклические остатки могут быть насыщенными или ненасыщенными. Предпочтительны пиперидинил, пиперазинил, пиранил, морфолинил или пирролидинил, причем пиперидинильный остаток может быть замещен 1, 2, 3 или 4 С₁-С₄-алкильными группами, в частности метильными группами.

Предпочтительными ароматическими гетероциклическими остатками являются пиридил, в частности, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, фурил, тиенил или тиазолил, гетероциклический остаток, в частности пиридильный остаток, как указано выше, может быть замещен. Пиридильный остаток замещен, в частности, во 2-положении.

Фенил-С₁-С₄-алкил означает, в частности, бензил или фенилэтил.

Предпочтительны соединения формулы I, где один из остатков R³ и R⁴ означает С₁-С₄-алкил или галогензамещенный фенил и второй из остатков R³ и R⁴ означает С₁-С₄-алкил или пиридил или замещенный пиридил, однако оба остатка не могут означать С₁-С₄-алкил.

Далее предпочтительны соединения формулы I, где R³ означает галогензамещенный, в частности 4-замещенный фенил, и R⁴ означает необязательно замещенный пиридил, в частности 4-пиридил или замещенный 4-пиридил.

Согласно особенно предпочтительной форме выполнения остаток R³ в формуле I означает 4-фторфенил и R⁴ означает 4-пиридил или замещенный пиридил.

Если R¹ означает С₁-С₆-алкил, который замещен неароматическим гетероциклическим остатком, он содержит предпочтительно, по меньшей мере, один атом азота, причем связь с алкильной группой осуществлена через атом азота.

Если R¹ означает ароматический или неароматический гетероциклический остаток, то он связан через атом углерода с имидазольной группой.

R¹ означает предпочтительно C₁-С₃-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, в частности циклопропил, или насыщенный гетероциклический остаток с одним или двумя атомами азота, в частности пиперидинил или 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил. В частности, предпочтителен пиперидинильный или 2,2,6,6-тетраметилпиперидинильный остаток, связанный в 4-положении с атомом азота имидазола.

R² предпочтительно означает C₁-С₃-алкил (метил, этил, н-пропил или н-пропил), фенил-С₁-С₄-алкил, в частности бензил, который необязательно замещен, как приведено выше. Особенно предпочтительно R² означает C₁-С₃-алкил или бензил, который замещен С₁-С₄-алкилсульфанилом, С₁-С₄-алкилсульфинилом или С₁-С₄-алкилсульфонилом, в частности, в 4-положении.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, где R⁴ означает пиридил, в частности 4-пиридил, который замещен посредством амино, С₁-С₄-алкиламино или R⁵COR⁶-, где R⁵ и R⁶ имеют вышеприведенные значения, R¹ означает С₁-С₃-алкил и R² означает С₁-С₃-алкил.

Физиологически переносимыми солями согласно настоящей заявке могут быть кислотные или основные аддитивные соли. Для кислотных аддитивных солей применяются такие неорганические кислоты как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или такие органические кислоты как винная, лимонная, малеиновая, фумаровая, яблочная, миндальная, аскорбиновая, глюконовая и тому подобные кислоты.

Получение соединений по изобретению с R²≠Н осуществляется двухстадийным способом. На первой стадии сначала получают замещенный имидазол-2-тион (R²=H). На второй стадии его превращают таким образом, что вводят желаемый заместитель.

1) Получение имидазол-2-тиона

Для получения имидазол-2-тиона имеются два варианта способа. Оба варианта поясняются как пример на соединениях, при которых R³ означает 4-фторфенил и R⁴ означает 4-пиридил. Соединения с другими остатками R³ и R⁴ могут быть получены соответствующим путем.

Вариант 1

Синтез замещенного имидазол-2-тиона осуществляют исходя из сложного эфира изоникотиновой кислоты и 4-фторфенилацетонитрила посредством реакции по схеме 1.

Исходные вещества подвергают реакции конденсации с помощью металлического натрия в спирте, например этаноле, с получением 2-циано-2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)этанона (соединение 1). После этого гидролизом, например бромводородной кислотой, и декарбоксилированием удаляют цианогруппу, так что образуется 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)этанон (соединение 2). На следующей стадии соединение 2 нитрозируют во 2-положении, например, с применением нитритов, таких как нитрит натрия или изоамилнитрит. При этом образуется соединение формулы (3), оксим 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтан.

Исходя из этого промежуточного соединения вследствие взаимодействия с имином общей формулы H₂C=NR₁, который представляет собой 1,3,5-тризамещенный гексагидро-1,3,5-триазин, в спиртовом растворе, таком как этанол, и при повышенной температуре (50-90°С) осуществляется циклизация с получением имидазолпроизводного формулы (4), а именно замещенного 5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридил)имидазол-N-оксида, который имеет в атоме азота в 3-положении заместитель R₁. Имидазол-N-оксид формулы (4) затем подвергают взаимодействию с 2,2,4,4-тетраметил-3-тиоциклобутаноном в хлорированном растворителе с получением соответствующего 3-замещенного 5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридил)имидазол-2-тиона (соединение 5; соединение формулы I с R²=Н).

Схема 1

Синтез тионов по изобретению (вариант 1)

Вариант 2

Сначала получают оксим формулы (3), 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтан, как описано в варианте 1 (схема 1, стадии 1 до 3). Исходя из этого синтез замещенных имидазол-2-тионов осуществляют согласно схеме 2.

Схема 2

Синтез тионов по изобретению (вариант 2)

2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтан подвергают взаимодействию согласно схеме 2 с выбранным амином общей формулы NH₂-R₁ и формальдегидом, причем при циклизации образуется соединение формулы (6), 1-замещенный 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол-2-он. Его подвергают взаимодействию с фосфороксихлоридом в избытке, причем образуется соединение формулы (7), 1-замещенный 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол-2-хлорид. Из него получают соответствующий 1-замещенный 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол-2-тион (соединение 5) взаимодействием с 4-хлорбензилтиолом в полярном апротонном растворителе и при повышенной температуре (100-150°С).

2) Получение соединения 2-тиоимидазола

Полученные согласно вариантам 1 или 2 соединения тиона (5) превращают замещением атома серы во 2-положении в соединение по изобретению формулы I, где R²≠Н. Замещение осуществляют как показано на схеме 3 известным образом нуклеофильной реакцией замещения. Соединение 5 при этом подвергают взаимодействию с R²-X в инертном полярном растворителе, таком как спирт. Х означает легко заменяемую группу, такую как галоген, в частности, Cl, Br, I, метилсульфонил, тозил и т.п.

Соединения 2-тиоимидазола, при которых атом серы во 2-положении замещен винильным остатком, могут быть получены нуклеофильным присоединением соединения 5 к тройной связи. Для этого соединение 5 подвергают взаимодействию с основанием, например, алкоголятом щелочного металла в соответствующем спирте и после этого с избытком соединения с тройной связью.

Получение соответствующего бисарилтиоэфира осуществляют исходя из 3-замещенного 2-хлор-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола (соединение 7 из схемы 2). Соединение (7) подвергают взаимодействию с двумя эквивалентами соответствующего тиофенола в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, с получением соединений формулы (12).

Соответствующие региоизомерные соединения могут быть получены согласно схеме (5). Исходя из 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанона (получаемого аналогичным образом по схеме 1) получают аналогично способу по схеме 1 соединения формулы 15 взаимодействием с соответствующими иминами. Соединение (13) можно получать описанным в заявке WO 93/14081 способом.

Схема 3

3. Замещение серы

Схема 4

Бисарилтиоэфир

Схема 5

Региоизомерные тионы

Они могут превращаться далее согласно схеме 3.

Имеющие в 4-положении С₁-С₄-алкильную группу имидазолтиолы получают исходя из соответствующих α-гидроксииминоэтанонов (соединение 17/19 из нижеследующей схемы 6) аналогично схемам 1 и 2.

Схема 6

4-метилимидазолтионы

Они могут превращаться далее по схемам 3 и 4. Соответствующие региоизомерные соединения могут быть получены аналогично схеме 5.

Соединения формулы I, которые имеют С₁-С₄-алкилсульфанильный остаток, могут окисляться соответствующим окислителем, таким как м-хлорпербензойная кислота, перекись водорода, перекись бензоила и т.п., известным способом с получением соответствующего С₁-С₄-алкилсульфинильного или С₁-С₄-алкилсульфонильного соединения, см. схему 7.

Схема 7

Получение соединений, у которых вместо амино- и или амидозамещенного гетероциклического остатка, особенно пиридинового остатка, находится R⁴, осуществляется согласно схеме 8, на которой получение продемонстрировано на примере 2-замещенных 4-пиридиновых соединений (получение соединений, у которых вместо алкилзамещенного гетероциклического остатка находится R⁴, осуществляется в соответствии с ранее описанными способами с соответственно замещенными исходными соединениями):

Схема 8

(CDI=карбонилдиимидазол)

Аминогруппа исходного соединения 2-амино-γ-пиколина (24) защищается, например, введением ацетильной группы посредством ацетангидрида. После этого производится окисление метильной группы соединения (25) с получением карбоксильной группы, например, с помощью перманганата калия в водной среде при температуре от 20 до 90°С.

Взаимодействие полученной пиридинкарбоновой кислоты (26) с 4-фторфенилацетонитрилом с получением соединения (27) и последующее отщепление нитрильной группы проводится согласно варианту 1. При этом отщепляется также и ацетильная группа аминогруппы пиридина с образованием соединения (28).

На следующей стадии снова производят защиту аминогруппы, например, введением ацетильной группы посредством ацетангидрида. Полученное соединение (29) переводится согласно варианту 1 или 2 (на схеме 8 показано на примере варианта 1) в соединение тиона (32). В него вводится остаток R², как показано на схемах 3, 4 и 7.

Для введения желаемого заместителя в пиридильную группу сначала гидролитически отщепляют ацетильную группу, например, водным раствором кислоты, причем получают аминосоединение (35). Введение ацильного остатка осуществляют посредством ацилирования, в частности, с помощью соответствующего хлорангидрида кислоты R⁵COCl в инертном растворителе, таком как простой эфир, например тетрагидрофуран, диоксан или хлорированный углеводород, например метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан и т.п. Ацилирование осуществляют в общем в присутствии основания, например триэтиламина, по меньшей мере в эквивалентном количестве.

Для получения замещенных аминосоединений соединение (35) подвергают взаимодействию с одним или двумя молярными эквивалентами алкилбромида или фенилалкилбромида в инертном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, с получением соединений (37) или (38). Альтернативно соединения амида (34) или (36) могут восстанавливаться литийалюминийгидридом, например, в тетрагидрофуране с получением соединения 39.

Соединения по изобретению проявляют in vitro и in vivo иммуномодулирующее и ингибирующее высвобождение цитокина действие. Цитокины представляют собой протеины, такие как TNF-α и IL-β, которые играют важную роль при различных воспалительных заболеваниях. Соединения по изобретению благодаря своему ингибирующему действию в отношении высвобождения цитокина пригодны для лечения заболеваний, которые связаны с нарушением иммунной системы. Они пригодны, например, для лечения аутоиммунных заболеваний, рака, ревматического артрита, подагры, септического шока, остеопороза, невропатических болей, распространения вируса ВИЧ (вируса иммунодефицита человека) (HIV), вызванной ВИЧ-деменции, вирусного миокардита инсулинзависимого диабета, периодонтальных заболеваний, рестеноза, алопеции, деплеции Т-клеток при вызванных ВИЧ-инфекциях или СПИД, псориаза, острого панкреатита, реакций отторжения при аллогенных трансплантатах, вызванного аллергией воспаления легких, артериосклероза, рассеянного склероза, кахексии, болезни Альцгеймера, желтухи, апоплексии, язвенного воспаления толстой кишки, болезни Крона, воспаления кишечника, ишемии, связанной с геперемией сердечной недостаточности, фиброза легких, гепатита, глиобластомы, синдрома Guillain-Barre, системной красной волчанки, респираторного-дистресс-синдрома взрослых (ARDS) и синдрома удушья.

Соединения по изобретению могут вводиться или в виде отдельных терапевтически действующих веществ или в виде смесей с другими терапевтическими действующими веществами. Соединения могут вводиться индивидуально, в основном их дозируют и вводят в форме фармацевтических препаратов, т.е. в виде смесей активных веществ с пригодными фармацевтическими носителями или разбавителями. Соединения и препараты могут вводиться орально или парентерально, предпочтительно они вводятся в оральных дозировочных формах.

Вид фармацевтического средства или носителя и, соответственно, разбавителя зависит от желаемой формы введения. Оральные препараты могут находиться в форме таблеток или капсул и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие (например, сироп, акация, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон), наполнители (например, лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин), вещества, придающие скользкость (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния), дезинтеграционные средства (например, крахмал) или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Жидкие оральные препараты могут находиться в форме водной или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов, эликсиров, спреев и т.п. Они могут также находиться в форме сухих порошков, которые для деструктурирования обрабатываются водой или другим пригодным носителем. Подобные жидкие препараты могут содержать обычные добавки, например, суспендирующие средства, вкусовые вещества, разбавители или эмульгаторы. Для парентального введения можно применять растворы или суспензии с обычными фармацевтическими носителями.

Соединения по изобретению или препараты могут применяться для млекопитающих (человека и животного) в дозе приблизительно от 0,5 мг до 100 мг на кг веса в день. Они могут применяться в отдельной дозе или в нескольких дозах. Спектр действия соединений как ингибиторов высвобождения цитокина был исследован с помощью нижеследующих тестов, описанных авторами Dona С. и Laufer S. в публикации Arch. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl.1, 1-40, 2000.

In vitro-тест с человеческой цельной кровью

Пробы из человеческой цельной крови в калий-ЭДТУ (этилендиаминотетрауксусной кислоте) (по 400 мкл) смешивают с тест-веществом и предварительно инкубируют в течение 15 минут при 37°С в инкубаторе, содержащем двуокись углерода (5% СО₂; 95% влагонасыщенного воздуха). После этого пробы стимулируют 4 часа посредством 1 мкг/мл LPS (Е.coli 026:В6) при 37°С в инкубаторе, содержащем двуокись углерода (5% CO₂; 95% влагонасыщенного воздуха). Реакцию останавливают, ставя пробы на лед, их смешивают с буфером DPBS и затем центрифугируют в течение 15 минут при 1000×g. После этого определяют количество IL-1β и TNFα в фазовой надосадочной жидкости посредством твердофазного иммуноферментного анализа ELISA.

In vitro-тест с моноядерными клетками (PBMCs)

Из разбавленной в соотношении 1:3 человеческой цельной крови в калий-ЭДТУ выделяют центрифугированием с градиентом плотности (Hisopaque®-1,077) моноядерные клетки (PBMCs). Их промывают два раза буфером DPBC, ресуспендируют в среде микрофагов SFM и устанавливают на количество клеток на 1·10⁶ клеток/мл.

Полученную суспензию с моноядерными клетками (по 390 мкл на пробу) предварительно инкубируют тест-веществом в течение 15 минут при 37°С в инкубаторе, содержащем двуокись углерода (5% CO₂; 95% влагонасыщенного воздуха). После этого пробы стимулируют 4 часа посредством 1 мкг/мл LPS (Е.coli 026:В6) при 37°С в инкубаторе, содержащем двуокись углерода (5% CO₂; 95% влагонасыщенного воздуха). Реакцию останавливают, ставя пробы на лед пробы смешивают с буфером DPBS и затем центрифугируют в течение 12 минут при 15880·g. После этого определяют количество IL-1β и TNFα в фазовой надосадочной жидкости посредством твердофазного иммуноферментного анализа ELISA.

Результаты тестов in vitro показаны в таблицах 1 и 2.

Таблица 1ПримерR1R2R3R4Выход ^b)TNF-^a)IL-l^a)1СН_зН4-F-фенил4-пиридил36193,62С₂Н₅Н4-F-фенил4-пиридил11411,33н-С₃Н₇Н4-F-фенил4-пиридил31/22322,44н-С₃Н₇Н4-F-фенил4-пиридил1546%2,25циклогексилН4-F-фенил4-пиридил9335,46циклопропилН4-F-фенил4-пиридил33-^b)-7фенилН4-F-фенил4-пиридил7372,38бензилН4-F-фенил4-пиридил8201,094-диметиламинофенилН4-F-фенил4-пиридил8151,8103-пиридилН4-F-фенил4-пиридил1642%8,011диметиламиноэтилН4-F-фенил4-пиридил1519%12122,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илН4-F-фенил4-пиридил13451,613диметиламинопропилН4-F-фенил4-пиридил22--14N-морфолинопропилН4-F-фенил4-пиридил3810018154-метилсульфанилфенилН4-F-фенил4-пиридил13--16N-морфолиноэтилН4-F-фенил4-пиридил1634%44%173-гидроксипропилН4-F-фенил4-пиридил1349%7,3181-бензилпиперидин-4-илН4-F-фенил4-пиридил18385,819аллилН4-F-фенил4-пиридил28--20СН₃СН₃4-F-фенил4-пиридил152,50,4521н-С₃Н₇СН₃4-F-фенил4-пиридил61,30,3622циклопропилСН₃4-F-фенил4-пиридил121,10,3423N-морфолиноэтилСН₃4-F-фенил4-пиридил3  24N-морфолинопропилСН₃4-F-фенил4-пиридил42,71,0252,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илСН₃4-F-фенил4-пиридил11160,85261-бензилпиперидин-4-илСН₃4-F-фенил4-пиридил3--27C₂H₅4-СН₃-SO₂-бензил4-F-фенил4-пиридил64,10,9528н-С₃Н₇бензил4-F-фенил4-пиридил24290,6529н-С₃Н₇4-Cl-бензил4-F-фенил4-пиридил20621,330н-С₃Н₇4-СН₃-бензил4-F-фенил4-пиридил20221,331н-С₃Н₇4-СН₃-S-бензил4-F-фенил4-пиридил1235%4,732н-С₃Н₇4-СН₃-SO-бензил4-F-фенил4-пиридил3241,633н-С₃Н₇4-СН₃-SO₂-бензил4-F-фенил4-пиридил96,80,7234н-С₃Н₇4-Cl-бензил4-F-фенил4-пиридил6535,335н-С₃Н₇4-СН₃-SO₂-бензил4-F-фенил4-пиридил72,71,536циклопропил-СН₂-СН=СН-фенил4-F-фенил4-пиридил27--37циклопропил-СН₂-СН=СН-4-Cl-фенил(транс)4-F-фенил4-пиридил11--38циклопропил-СН₂-СН=СН-фенил4-F-фенил4-пиридил12--39циклогексил4-СН₃-SO₂-бензил4-F-фенил4-пиридил5131,840фенил4-СН₃-SO₂-бензил4-F-фенил4-пиридил23,41,341бензил4-СН₃-SO₂-бензил4-F-фенил4-пиридил31,00,3642N-морфолиноэтилБензил4-F-фенил4-пиридил5111,343N-морфолинопропилБензил4-F-фенил4-пиридил255,40,8944N-морфолинопропил4-СН₃-SO₂-бензил4-F-фенил4-пиридил31121,445N-морфолинопропил4-СН₃-SO-бензил4-F-фенил4-пиридил4122,4462,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илБензил4-F-фенил4-пиридил9120,8747СН₃N-морфолиноэтил4-F-фенил4-пиридил26281,748СН₃Цис-фенилэтенил4-F-фенил4-пиридил10221,749н-С₃Н₇Цис-фенилэтенил4-F-фенил4-пиридил20--50циклопропилЦис-фенилэтенил4-F-фенил4-пиридил3--51н-С₃Н₇-CHBr-CHBr-фенил4-F-фенил4-пиридил20--52н-С₃Н₇Фенил4-F-фенил4-пиридил26141,053н-С₃Н₇4-Cl-фенил4-F-фенил4-пиридил25293,354н-С₃Н₇4-СН₃-S-фенил4-F-фенил4-пиридил22682,555н-С₃Н₇4-СН₃-SO-фенил4-F-фенил4-пиридил166,20,7256н-С₃Н₇4-СН₃-SO₂-фенил4-F-фенил4-пиридил15191,5574-F-фенилНСНз4-пиридил734%19583-пиридилН4-F-фенилСН₃1532%2859н-С₃Н₇Н4-пиридил4-F-фенил58316%60N-морфолиноэтилН4-пиридил4-F-фенил5--a) IC₅₀ [мкмоль×I^-1]
b) Общий выход [%] по всем стадиям Таблица 2ПримерR1R7R2TNF-^a)IL-l^a)61СН₃-СОСН₃СН₃0,870,0762С₃Н₇-СОСН₃СН₃0,490,12632,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил-СОСН₃СН₃4,50,4664N-морфолинопропил-СОСН₃СН₃--653-гидроксипропил-СОСН₃СН₃--66СН₃-НСН₃2,30,2767СН₃-п-метоксибензоилСН₃0,640,4468СН₃-СО-циклопропилСН₃--69СН₃-СО-циклопентилСН₃--70СН₃-BzСН₃0,390,0871СН₃-1-фенилэтилСН₃0,130,0173СН₃-С₂Н₅СН₃0,350,0574С₃Н₇-С₂Н₅СН₃0,410,15752,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил-С₂Н₅СН₃2,90,6276N-морфолинопропил-СОСН₃4-метилсульфинилбензил--с)IC₅₀ [мкмоль×I^-1] Bz = бензил

Соединения по изобретению и способ их получения поясняются с помощью нижеследующих примеров выполнения, которыми изобретение, однако, не ограничивается.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

4-(4-фторфенил)-1-метил-5-(4-пиридил)-2-тиоимидазол

а) 2-циано-2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)этан

250 мл сухого этанола прикапывают к металлическому натрию (17,3 г, 0,7 моль). Потом прикапывают сложный этиловый эфир изоникотиновой кислоты (75,8 г, 0,5 моль) и 4-фторфенилацетонитрил (67,6 г, 0,5 моль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 минут. После охлаждения к реакционной смеси примешивают 600 мл дистиллированной воды. При подкислении концентрированной соляной кислотой (HCl) до значения рН 1 указанное целевое соединение 2-циано-2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)этан выпадает в виде желтого осадка. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме над фосфорпентоксидом (P₂O₅). Выход составляет 85,0 г (62%).

б) 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)этанон

2-циано-2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)этан (40,6 г, 0,15 моль) из примера 1а суспендируют в 300 мл 48%-ной бромводородной кислоты (HBr) и реакционную смесь в течение 18 часов нагревают с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь устанавливают на значение рН 9 аммиачной водой. Выпавшее при этом целевое соединение отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат в вакууме над P₂O₅. Выход составляет 25,6 г (80%).

в) 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон

15,0 г (0,07 моль) 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)этанона из примера 16 растворяют в 70 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор из 4,8 г (0,07 моль) NaNO₂ в 11 мл воды медленно прикапывают к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре. Через 3 часа добавляют 400 мл дистиллированной воды и перемешивают еще в течение 3 часов при комнатной температуре. Указанное в заголовке соединение (3) выпадает в осадок. Его отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат в вакууме над Р₂О₅. Выход составляет 15,2 г (90%).

г) 4-(4-фторфенил)-1-метил-5-(4-пиридил)имидазол-N-оксид

2,0 г 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанона из примера 1в вместе с двойным эквивалентным количеством 1,3,5-триметилгексагидро-1,3,5-триазина растворяют в 20 мл сухого этанола и в течение 10 часов нагревают с обратным холодильником. После охлаждения этанол удаляют в ротационном испарителе. Частично масляный остаток твердеет при добавке диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход составляет 82%.

д) 4-(4-фторфенил)-1-метил-5-(4-пиридил)имидазол-2-тиол

0,5 г 5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридил)-3-метил-имидазол-N-оксида из примера 1г растворяют в 20 мл CHCl₃ и реакционную смесь охлаждают в ледяной ванне. Эквимолярный раствор 2,2,4,4-тетраметил-3-тионо-циклобутана в CHCl₃ медленно прикапывают к реакционной смеси и после этого ее перемешивают в течение 30 минут на ледяной бане. Ледяную баню удаляют и реакционную смесь продолжают перемешивать еще 1 час при комнатной температуре. Затем в ротационном испарителе удаляют растворитель и твердый остаток размешивают в диэтиловом эфире. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход составляет 98%.

ИК: 1/λ (см^-1)=1601, 1506, 1229, 1004, 843, 832

¹ЯМР (d₆-ДМСО, мил.дол.): 12,95 (шир.с, 1H), 8,69-8,66 (м, 2Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,27-7,12 (м, 4Н), 3,39 (с, 3Н).

Пример 2

1-этил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

а) 1-этил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол-2-он

Сначала получают 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон аналогично примеру 1 на стадиях (а) до (в). Затем 4,0 г иминоэтанона вместе с эквимолярным количеством этиламина и эквимолярным количеством формальдегида (36%-ный водный раствор) нагревают в течение 4 часов с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют аммиачной водой и три раза экстрагируют с помощью CH₂Cl₂. Органические фазы собирают и сушат над Na₂SO₄. Осушающее средство отфильтровывают и растворитель удаляют в ротационном испарителе. Частично масляный остаток отверждают добавкой диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход составляет 63%.

б) 2-хлор-1-этил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол

2,0 г 1-этил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол-2-она смешивают с 35 мл POCl₃ и небольшим количеством NH₄Cl и реакционную смесь нагревают в течение 9 часов с обратным холодильником. После охлаждения отгоняют избыточный POCl₃ и остаток осторожно смешивают с дистиллированной водой. При нейтрализации посредством 20%-ного NaOH выпадает в осадок указанное целевое соединение. Осадок отфильтровывают и сушат над Р₂О₅ в вакууме. Выход: составляет 81%.

в) 1-этил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол-2-тион

NaH (4,5 экв.) суспендируют в 10 мл диметилформамида и медленно прикапывают 4-хлорбензилтиол (4,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют 2,0 г полученного на предыдущей стадии 2-хлор-1-этил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола. Реакционную смесь нагревают в течение 10 часов с обратным холодильником. После охлаждения смесь смешивают с дистиллированной водой, концентрированной HCl устанавливают на значение рН 1 и шесть раз промывают диэтиловым эфиром. При нейтрализации водной фазы посредством 20%-ного NaOH выпадает в осадок указанное в заголовке соединение. Осадок отфильтровывают, сушат над P₂O₅ в вакууме. Очистку осуществляют перекристаллизацией. Выход составляет 50%.

ИК: 1/λ (см^-1)=3059, 1587, 1498, 1220, 837, 814.

¹Н^{ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 12,63 (шир.с, 1H), 8,74-8,72 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 4Н), 7,0-6,90 (м, 2Н), 4,08 (кв, 2Н, J=7,1 Гц), 1,21 (т, 3H, J=7,1 Гц).}

Пример 3А

4-(4-фторфенил)-1-н-пропил-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Применяют способ согласно примеру 1, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (г) подвергают взаимодействию с двойным эквивалентным количеством 1,3,5-три-н-пропилгексагидро-1,3,5-триазина. Выход составляет 60-91%.

ИК: 1/λ (см^-1)=2932, 1586, 1500, 1221, 831, 814.

¹H ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 12,47 (шир.с, 1H), 8,76-8,73 (м, 2Н), 7,26-7,13 (м, 4Н), 7,0-6,96 (м, 2Н), 3,98 (т, 2Н, J=7,8 Гц), 1,65 (м, 2Н), 0,82 (т, 3H, J=7,4 Гц).

Пример 3Б

4-(4-фторфенил)-1-н-пропил-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Альтернативно для получения указанного целевого соединения применяют способ по примеру 2, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (а) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством н-пропиламина.

Выход составляет в пределах 32-72%.

Пример 4

4-(4-фторфенил)-1-изопропил-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Для получения указанного целевого соединения применяют способ по примеру 2, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (а) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством изопропиламина.

ИК: 1/λ (см^-1)=3040, 1584, 1500, 1230, 841, 819.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 11,73 (шир.с, 1H), 8,76-8,74 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 7,17-7,10 (м, 2Н), 7,0-6,92 (м, 2Н), 4,89 (м, 1Н), 1,48 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н).

Пример 5

1-циклогексил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Для получения указанного в заголовке соединения применяют способ по примеру 2, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (а) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством циклогексиламина.

ИК: 1/λ (см^-1)=2934, 1560, 1505, 1228, 842.

¹Н^{ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 11,32 (шир.с, 1H), 8,76-8,73 (м, 2Н), 7,30-7,31 (м, 2Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), 7,01-6,92 (м, 2Н), 4,60-4,25 (м, 1H), 2,0-1,18 (м, 10Н).}

Пример 6

1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Применяют способ по примеру 1, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (г) подвергают взаимодействию с двойным эквимолярным количеством 1,3,5-трициклопропилгексагидро-1,3,5-триазина.

ИК: 1/λ (см^-1)=3013, 1589, 1515, 1499, 1487, 1223, 830, 685.

¹H ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 12,76 (шир.с, 1H), 8,68-8,65 (м, 2Н), 7,26-7,19 (м, 4Н), 7,07-6,99 (м, 2Н), 3,12-3,08 (м, 1H), 1,02-0,95 (м, 2Н), 0,76-0,71 (м, 2Н).

Пример 7

4-(4-фторфенил)-1-фенил-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Для получения указанного в заголовке соединения применяют способ по примеру 2, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (а) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством анилина.

ИК: 1/λ (см^-1)=2880, 1597, 1504, 1227, 844, 825.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 11,58 (шир.с, 1H), 8,48-8,41 (м, 2Н), 7,78-6,74 (м, 11H).

Пример 8

1-бензил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Для получения указанного в заголовке соединения применяют способ по примеру 2, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (а) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством бензиламина.

ИК: 1/λ (см^-1)=3032, 1587, 1497, 1225, 1158, 837, 816.

¹Н^{ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 12,88 (шир.с, 1H), 8,56-8,53 (м, 2Н), 7,27-6,90 (м, 11Н), 5,28 (с, 2Н).}

Пример 9

1-Диметиламинофенил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Для получения указанного в заголовке соединения применяют способ по примеру 2, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α- гидроксииминоэтанон стадии (а) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством 4-диметиламинобензиламина.

ИК: 1/λ (см^-1)=2891, 1606, 1500, 1357, 1225, 835, 816.

¹Н ЯМР (d₆-ДМСО, мил.дол.): 13,05 (шир.с, 1H), 8,43-8,41 (м, 2Н), 7,37-7,03 (м, 8Н), 6,98-6,60 (м, 2Н), 2,89 (с, 6Н).

Пример 10

4-(4-фторфенил)-1-(3-пиридил)-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Для получения указанного в заголовке соединения применяют способ по примеру 2, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (а) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством 3-пиридиламина.

ИК: 1/λ (см^-1)=3035, 1597, 1478, 1433, 1433, 1224, 813, 708.

¹Н^{ЯМР (d₆-ДМСО, мил.дол.): 13,34 (с, 1H), 8,54-8,45 (м, 4Н), 7,76-7,75 (м, 1H), 7,40-7,13 (м, 7Н).}

Пример 11

1-диметиламиноэтил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Применяют аналогичный примеру 1 способ, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (г) подвергают взаимодействию с двойным эквимолярным количеством 1,3,5-три(2-диметиламиноэтил)гексагидро-1,3,5-триазина.

ИК: 1/λ (см^-1)=2772, 1597, 1503, 1225, 835, 815.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,74-8,72 (м, 2Н), 7,30-7,17 (м, 4Н), 7,04-6,94 (м, 2Н), 4,13 (т, 2Н, J=6,8 Гц), 2,56 (т, 2Н, J=6,7 Гц), 2,11 (с, 6Н).

Пример 12

4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-

4-ил)-2-тио-имидазол

Применяют аналогичный примеру 1 способ, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (г) подвергают взаимодействию с двойным эквимолярным количеством 2,2,6,6-тетраметил-4-метиленаминопиперидина.

ИК: 1/λ (см^-1)=2964, 1587, 1498, 1352, 1234, 838, 815.

Пример 13

1-диметиламинопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Применяют аналогичный примеру 1 способ, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (г) подвергают взаимодействию с двойным эквимолярным количеством 1,3,5-три(3-диметиламинопропил)гексагидро-1,3,5-триазина.

Пример 14

4-(4-фторфенил)-1-(3-N-морфолинопропил)-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Применяют аналогичный примеру 1 способ, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (г) подвергают взаимодействию с двойным эквимолярным количеством 1,3,5-три-(N-морфолинопропил)гексагидро-1,3,5-триазина.

ИК: 1/λ (см^-1)=2847, 1502, 1233, 1114, 842, 817.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 12,11 (шир.с, 1Н), 8,75-8,71 (м, 2Н), 7,26-7,18 (м, 4Н), 7,05-6,95 (м, 2Н), 4,15-4,07 (м, 2Н), 3,61-3,57 (м, 4Н), 2,32-2,23 (м, 6Н), 1,86-1,75 (м, 2Н).

Пример 15

4-(4-фторфенил)-1-(4-метилсульфанилфенил)-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Применяют аналогичный примеру 1 способ, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (г) подвергают взаимодействию с двойным эквимолярным количеством 1,3,5-три(4-метилсульфанилфенил)гексагидро-1,3,5-триазина.

ИК: 1/λ (см^-1)=2693, 1597, 1495, 1220, 844, 817.

¹Н^{ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 12,43 (шир.с, 1Н), 8,47-8,44 (м, 2Н), 7,32-7,12 (м, 6Н), 7,06-6,97 (м, 2Н), 6,90-6,87 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н).}

Пример 16

4-(4-фторфенил)-1-N-морфолиноэтил-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Применяют аналогичный примеру 1 способ, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (г) подвергают взаимодействию с двойным эквимолярным количеством 1,3,5-три(N-морфолиноэтил)гексагидро-1,3,5-триазина.

ИК: 1/λ (см^-1)=2813, 1599, 1508, 1232, 1117, 850, 835.

¹Н ЯМР (d₆-ДМСО): 12,91 (шир.с, 1Н), 8,71-8,68 (м, 2Н), 7,49-7,46 (м, 2Н), 7,25-7,16 (м, 4Н), 4,04 (т, 2Н, J= Гц), 2,40 (т, 2Н, J= Гц), 2,16 (т, 4Н, J=3,8 Гц).

Пример 17

4-(4-фторфенил)-1-(3-гидроксипропил)-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Применяют аналогичный примеру 1 способ, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (г) подвергают взаимодействию с двойным эквимолярным количеством 1,3,5-три(3-гидроксипропил)гексагидро-1,3,5-триазина.

ИК: 1/λ (см^-1)=3049, 2926, 1499, 1223, 1162, 1061, 838.

¹Н ЯМР (d₆-ДМСО, мил.дол.): 12,98 (с, 1Н), 8,71-8,68 (м, 2Н), 7,47-7,44 (м, 2Н), 7,29-7,12 (м, 4Н), 4,47-4,43 (шир.с, 1Н), 3.97 (т, 2Н, J=7,4 Гц), 3,27 (т, 2Н, J=6,2 Гц), 1,68-1,54 (м, 2Н).

Пример 18

1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Применяют аналогичный примеру 1 способ, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (г) подвергают взаимодействию с двойным молярным количеством 1-бензил-4-метиленаминопиперидина.

ИК: 1/λ (см^-1)=2903, 1504, 1247, 1227, 853, 741.

¹Н^{ЯМР (d₆-ДМСО): 12,93 (с, 1Н), 8,73-8,70 (м, 2Н), 7,50-7,47 (м, 2Н), 7,29-7,11 (м, 9Н), 3,96-4,12 (м, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,85-3,75 (м, 2Н), 2,31-2,18 (м, 2Н), 1,93-1,64 (м, 4Н).}

Пример 19

1-аллил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-тио-имидазол

Применяют аналогичный примеру 1 способ, причем 2-(4-фторфенил)-1-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон стадии (г) подвергают взаимодействию с двойным эквимолярным количеством 1,3,5-три(проп-2-ен-1-ил)гексагидро-1,3,5-триазина.

ИК: 1/λ (см^-1)=2695, 1700, 1600, 1506, 1421, 1227, 1005, 934, 927, 841, 829, 817.

¹Н^{ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 12,49 (шир.с, 1Н), 8,72-8,65 (м, 2Н), 7,29-7,22 (м, 4Н), 7,04-6,96 (м, 2Н), 6,00-5,81 (м, 1Н), 5,25-5,19 (м, 1Н), 5,02-4,93 (м, 1Н), 4,66-4,64 (м, 2Н).}

Пример 20

4-(4-фторфенил)-1-метил-2-метилтио-5-(4-пиридил)имидазол

а) получение 1-замещенного 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол-2-тиона (соединение 5 из схемы 1) осуществляют аналогично примеру 1, причем поданным соединением имина является 1,3,5-триметилгексагидро-1,3,5-триазин.

б) в заключение 0,7 г полученного соединения тиона (5) для метилирования серы под защитным газом суспендируют в 20 мл сухого этанола и смешивают с эквимолярным количеством диметилсульфата и метилйодида. После подачи Na₂СО₃ на кончике шпателя реакционную смесь 3 часа нагревают с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровывают органические соли и растворитель удаляют в ротационном испарителе. Сырой продукт очищают посредством колоночной хроматографии.

Выход составляет 43%.

ИК: 1/λ (см^-1)=1603, 1510, 1220, 1160, 850, 830, 814.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,70-8,67 (м, 2Н), 7,43-7,36 (м, 2Н), 7,24-7,22 (м, 2Н), 6,98-6,89 (м, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н).

Пример 21

4-(4-фторфенил)-2-метилтио-1-н-пропил-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают аналогично способу по примеру 20. Для циклизации имидазольного соединения применяют 1,3,5-три-н-пропилгексагидро-1,3,5-триазин.

ИК: 1/λ (см^-1)=2929, 1601, 1511, 1221, 849, 829, 816.

¹Н^{ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,71-8,68 (м, 2Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,26-7,23 (м, 2Н), 6,96-6,87 (м, 2Н), 3,79 (т, 2Н, J=7,7 Гц), 2,74 (с, 3Н), 1,64-1,52 (м, 2Н), 0,80 (т, 3Н, J=7,4 Гц).}

Пример 22

1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-2-метилтио-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают аналогично способу по примеру 20. Для циклизации имидазольного соединения применяют 1,3,5-трициклопропилгексагидро-1,3,5-триазин.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,64-8,61 (м, 2Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,27-7,24 (м, 2Н), 6,98-6,90 (м, 2Н), 3,13-3,02 (м, 1Н), 2,74 (с, 3Н), 0,95-0,91 (м, 2Н), 0,70-0,66 (м, 2Н).

Пример 23

4-(4-фторфенил)-2-метилтио-1-N-морфолиноэтил-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают аналогично способу по примеру 20. Для циклизации имидазольного соединения применяют 1,3,5-три(N-морфолино)этилгексагидро-1,3,5-триазинэтанамин.

ИК: 1/λ (см^-1)=2852, 1600, 1509, 1215, 1114, 871, 841, 813.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,71-8,68 (м, 2Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 6,96-6,87 (м, 2Н), 3,96 (т, 3Н, J=7,0 Гц), 3,60 (т, 4H, J=4,6 Гц), 2,74 (с, 3Н), 2,46 (т, 2Н, J=7,0 Гц), 2,32 (т, 4H, J=4,7 Гц).

Пример 24

4-(4-фторфенил)-2-метилтио-1-N-морфолинопропил-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают аналогично способу по примеру 20. Для циклизации имидазольного соединения применяют 1,3,5-три(3-N-морфолинопропил)гексагидро-1,3,5-триазин.

ИК: 1/λ (см^-1)=2814, 1509, 1219, 1114, 842.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,71-8,68 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,27-7,23 (м, 2Н), 6,96-6,87 (м, 2Н), 3,98-90 (м, 2Н), 3,64-3,59 (м, 4H), 2,74 (с, 3Н), 2,27-2,19 (м, 6Н), 1,77-1,68 (м, 2Н).

Пример 25

4-(4-фторфенил)-2-метилтио-5-(4-пиридил)-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают аналогично способу по примеру 20. Для циклизации имидазольного соединения применяют 2,2,6,6-тетраметил-4-метиленаминопиперидин.

ИК: 1/λ (см^-1)=2968, 1600, 1509, 1343, 1229, 1033, 835, 813.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,73-8,70 (м, 2Н), 7,37-7,22 (м, 4H), 6,94-6,86 (м, 2Н), 4,41-4,28 (м, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 2,05-2,04 (м, 2Н), 1,74-1,66 (м, 2Н), 1,16, 1,04 (2с, 12Н).

Пример 26

1-бензилпиперидин-4-ил-4-(4-фторфенил)-2-метилтио-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают аналогично способу по примеру 20. Для циклизации имидазольного соединения применяют 1-бензил-4-метиленаминопиперидин.

ИК: 1/λ (см^-1)=2929, 2809, 1602, 1509, 1220, 1158, 840, 828, 814, 743, 701.

¹Н ЯМР (d₆-ДМСО, мил.дол.): 8,72-8,69 (м, 2Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,30-7,21 (м, 7Н), 7,09-7,0 (м, 2Н), 3,60-3,72 (м, 1Н), 3,40 (с, 1Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 2,42-2,22 (м, 2Н), 1,81-1,76 (м, 4Н).

Пример 27

1-этил-4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонил)бензилтио-

5-(4-пиридил)имидазол

а) получение 1-замещенного 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол-2-тиона (соединения 5 из схемы 2) осуществляют аналогично способу по примеру 2, причем аминосоединением является этиламин.

б) 0,4 г полученного соединения тиона (5) для бензилирования серы в атмосфере защитного газа суспендируют в 15 мл сухого этанола и смешивают с эквимолярным количеством 4-метилсульфонилбензилхлорида. После подачи Na₂СО₃ на кончике шпателя реакционную смесь 5 часов нагревают с обратным холодильником. После охлаждения Na₂CO₃ отфильтровывают и растворитель удаляют в ротационном испарителе. Сырой продукт указанного в заголовке соединения (соединения 9 в схеме 3.2) очищают посредством колоночной хроматографии.

Выход: 55%.

ИК: 1/λ (см^-1)=1510, 1304, 1149, 841, 766.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,71-8,69 (м, 2Н), 7,91-7,87 (м, 2Н), 7,62-7,58 (м, 2Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 6,98-6,91 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 3,73 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 3,05 (с, 3Н), 1,07 (т, 3H, J=7,2 Гц).

Пример 28

2-бензилтио-4-(4-фторфенил)-1-н-пропил-5-(4-пиридил)имидазол

а) получение 1-замещенного 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол-2-тиона (соединения 5 из схемы 1) осуществляют аналогично способу по примеру 1, причем добавляемым иминосоединением является 1,3,5-три-н-пропилгексагидро-1,3,5-триазин.

б) бензилирование серы посредством бензилхлорида осуществляют способом по примеру 27 (стадия б).

ИК: 1/λ (см^-1)=1602, 1510, 1220, 851, 833, 815, 695.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,70-8,67 (м, 2Н), 7,43-7,26 (м, 6Н), 7,19-7,16 (м, 2Н), 6,98-6,89 (м, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,56 (т, 2Н, J=7,6 Гц), 1,42-1,30 (м, 2Н), 0,66 (т, 3H, J=7,4 Гц).

Пример 29

2-(4-хлорбензил)тио-4-(4-фторфенил)-1-н-пропил-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 28, за исключением того, что для бензилирования применяют 4-хлорбензилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=2972, 1602, 1509, 1343, 1222, 1092, 844, 828, 816, 743, 698.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,71-8,68 (м, 2Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,27-7,26 (м, 4Н), 7,19-7,16 (м, 2Н), 6,98-6,89 (м, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 3,61 (т, 2Н, J=7,6 Гц), 1,45-1,33 (м, 2Н), 0,68 (т, 3H, 7,4 Гц).

Пример 30

4-(4-фторфенил)-2-(4-метилбензил)тио-1-н-пропил-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 28, за исключением того, что для бензилирования применяют 4-метилбензилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=2927, 1603, 1510, 1222, 849, 831, 815.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,70-8,67 (м, 2Н), 7,43-7,36 (м, 2Н), 7,23-7,09 (м, 6Н), 6,98-6,89 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 3,59 (т, 2Н, J=7,7 Гц), 2,34 (с, 3H), 1,44-1,33 (м, 2Н), 0,67 (т, 3H, J=7,4 Гц).

Пример 31

4-(4-фторфенил)-2-(4-метилтио)бензилтио-1-н-пропил-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 27, причем на стадии (а) применяют н-пропиламин и на стадии (б) для бензилирования применяют 4-метилтиобензилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=2922, 1602, 1508, 1405, 1222, 848, 814.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,70-8,67 (м, 2Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,24-7,15 (м, 6Н), 6,98-6,89 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 3,60 (т, 2Н, J=7,6 Гц), 2,48 (с, 3Н), 1,44-1,33 (м, 2Н), 0,68 (т, 3Н, J=7,4 Гц).

Пример 32

4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинил)бензилтио-1-н-пропил-5-(4-пиридил)имидазол

Повторяют способ по примеру 31, за исключением того, что на стадии (б) для бензилирования применяют 4-метилсульфинилбензилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=2959, 1602, 1509, 1407, 1221, 1089, 1048, 842, 816.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,71-8,68 (м, 2Н), 7,63-7,51 (м, 4Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 6,98-6,90 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,64 (т, 2H, J=7,6 Гц), 2,72 (с, 3Н), 1,42-1,35 (м, 2Н), 0,69 (т, 3H, J=7,4 Гц).

Пример 33

4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонил)бензилтио-1-н-пропил-5-(4-пиридил)имидазол

Повторяют способ по примеру 31, за исключением того, что на стадии (б) для бензилирования применяют 4-метилсульфонилбензилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=1509, 1306, 1219, 1150, 964, 844, 768, 744.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,70-8,68 (м, 2Н), 7,91-7,87 (м, 2Н), 7,62-7,58 (м, 2Н), 7,41-7,26 (м, 4Н), 7,0-6,92 (м, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 3,66 (т, 2Н, J=7,6 Гц), 3,05 (с, 3Н), 1,48-1,37 (м, 2Н), 0,71 (т, 3H, J=7,5 Гц).

Пример 34

2-(4-хлорбензил)тио-4-(4-фторфенил)-1-изопропил-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 27, причем на стадии (а) применяют изопропиламин и на стадии (б) для бензилирования применяют 4-хлорбензилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=1509, 1222, 1092, 850, 815.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,73-8,71 (м, 2Н), 7,38-7,21 (м, 8Н), 6,97-6,88 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,27-4,20 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н).

Пример 35

4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонил)бензилтио-1-изопропил-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 27, причем на стадии (а) применяют изопропиламин и на стадии (б) для бензилирования применяют 4-метилсульфонилбензилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=1510, 1306, 1219, 1149, 843, 766, 744.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,72-8,69 (м, 2Н), 7,92-7,88 (м, 2Н), 7,67-7,62 (м, 2Н), 7,35-7,21 (м, 4Н), 4,60 (с, 2Н), 4,25-4,18 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 1,39, 1,35 (2с, 6Н).

Пример 36

1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-2-(1-фенилпропинил)тио-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 28, причем на стадии (а) применяют 1,3,5-трициклопропилгексагидро-1,3,5-триазин и на стадии (б) для бензилирования применяют 1-фенилпроп-1-инилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=1603, 1509, 1388, 1221, 842, 816, 753, 688.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,64-8,61 (м, 2Н), 7,44-7,22 (м, 9Н), 6,99-6,91 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,18-3,11 (м, 1Н), 0,97-0,90 (м, 2Н), 0,75-0,69 (м, 2Н).

Пример 37

1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-2-(1-(4-хлор)фенилпропенил)тио-5-(4-пиридил)имидазол

Реакцию проводят аналогично способу по примеру 36, за исключением того, что на стадии (б) для бензилирования применяют 1-(4-хлорфенил)проп-1-енилхлорид.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,64-8,61 (м, 2Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,29-7,26 (м, 4Н), 7,23-7,20 (м, 2Н), 7,0-6,91 (м, 2Н), 6,60 (д, 1Н, J=15,7 Гц), 6,48-6,37 (м, 1Н), 4,11 (д, 2Н, J=6,5 Гц), 3,12-3,0 (м, 1Н), 0,94-0,90 (м, 2Н), 0,68-0,64 (м, 2Н).

Пример 38

1-циклопропил-4-фенил-2-(1-(4-фтор)фенилпропенил)тио-5-(4-пиридил)имидазол

Реакцию проводят аналогично способу по примеру 36, за исключением того, что на стадии (б) для бензилирования применяют 1-фенил-проп-1-енилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=3025, 1599, 1509, 1384, 1219, 963, 838, 824, 815, 750, 692.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,64-8,61 (м, 2Н), 7,44-7,28 (м, 7Н), 7,23-7,20(м, 2Н), 7,02-6,92 (м, 2Н), 6,65 (д, 2Н, J=15,8 Гц), 6,51-6,40 (м, 1Н), 4,13 (д, 2Н, J=6,7 Гц), 3,11-3,04 (м, 1Н), 0,95-0,88 (м, 2Н), 0,71-0,65 (м, 2Н).

Пример 39

1-циклогексил-4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонил)бензилтио-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают аналогично способу по примеру 27, причем на стадии (а) применяют циклогексиламин и на стадии (б) для бензилирования применяют 4-метилсульфонилбензилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=2930, 1599, 1509, 1304, 1149, 838, 763.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,73-8,70 (м, 2Н), 7,92-7,88 (м, 2Н), 7,67-7,63 (м, 2Н), 7,34-7,21 (м, 4Н), 6,97-6,88 (м, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,73-3,71 (м, 1Н), 2,10-1,62 (м, 10Н).

Пример 40

4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонил)бензилтио-1-фенил-5-(4-пиридил)имидазол

Реакцию проводят аналогично способу по примеру 39, за исключением того, что амином на стадии (а) является анилин.

ИК: 1/λ (см^-1)=1598, 1510, 1408, 1303, 1149, 1090, 840, 765, 694.

¹H ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,41-8,38 (м, 2Н), 7,89-7,85 (м, 2Н), 7,61-7,38 (м, 7Н), 7,07-6,92 (м, 6Н), 4,50 (с, 2Н), 3,04 (с, 3Н).

Пример 41

1-бензил-4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонил)бензилтио-5-(4-пиридил)имидазол

Реакцию проводят аналогично способу по примеру 39, за исключением того, что амином на стадии (а) является бензиламин.

ИК: 1/λ (см^-1)=1600, 1509, 1304, 1220, 1147, 1090, 843, 767, 725.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,57-8,54 (м, 2Н), 7,90-7,85 (м, 2Н), 7,58-7,54 (м, 2Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,26-7,23 (м, 3Н), 7,08-6,97 (м, 4Н), 6,80-6,79 (м, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,05 (с, 3Н).

Пример 42

2-бензилтио-4-(4-фторфенил)-1-N-морфолиноэтил-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают аналогично способу по примеру 27, причем на стадии (а) применяют N-морфолиноэтиламин и на стадии (б) для бензилирования применяют бензилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=2802, 1603, 1510, 1219, 1116, 870, 836, 814, 712, 695.

¹H ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,71-8,68 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,30-7,26 (м, 5Н), 7,26-7,19 (м, 2Н), 6,99-6,90 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 3,80-3,54 (м, 6Н), 2,24-2,17 (м, 6Н).

Пример 43

2-бензилтио-4-(4-фторфенил)-1-N-морфолинопропил-5-(4-пиридил)имидазол

Повторяют пример 28, за исключением того, что добавляемое иминосоединение на стадии (а) представляет собой 1,3,5-три(3-N-морфолинопропил)гексагидро-1,3,5-триазин.

ИК: 1/λ (см^-1)=2814, 1602, 1509, 1460, 1218, 1114, 970, 842, 812, 696.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,70-8,67 (м, 2Н), 7,43-7,26 (м, 7Н), 7,20-7,17 (м, 2Н), 6,98-6,89 (м, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,74-3,56 (м, 6Н), 2,19-2,06 (м, 6Н), 1,55-1,36 (м, 2Н).

Пример 44

4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонил)бензилтио-1-N-морфолино-этил-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 28, причем на стадии (а) применяют 1,3,5-три(3-N-морфолинопропил)гексагидро-1,3,5-триазин и на стадии (б) для бензилирования применяют 4-метилсульфонил-бензилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=2924, 1600, 1510, 1302, 1147, 1115, 839, 765.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,71-8,68 (м, 2Н), 7,91-7,87 (м, 2Н), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 7,22-7,19 (м, 2Н), 6,99-6,90 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 3,77 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,63-3,58 (м, 4Н), 3,06 (с, 3Н), 2,23-2,15 (м, 6Н), 1,60-1,41 (м, 2Н).

Пример 45

4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинил)бензилтио-1-N-морфолиноэтил-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 28, причем на стадии (а) применяют 1,3,5-три(3-N-морфолинопропил)гексагидро-1,3,5-триазин и на стадии (б) для бензилирования применяют 4-метилсульфинил-бензилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=2956, 1601, 1509, 1406, 1220, 1115, 1047, 837, 815.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,71-8,68 (м, 2Н), 7,63-7,50 (м, 4Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,22-7,19 (м, 2Н), 6,98-90 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,78 (т, 2Н, J=7,8 Гц), 3,60-3,56 (м, 4Н), 2,73 (с, 3Н), 2,20-2,09 (м, 6Н), 1,60-1,42 (м, 2Н).

Пример 46

2-бензилтио-4-(4-фторфенил)-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-

4-ил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 28, причем на стадии (а) применяют 2,2,6,6-тетраметил-4-метиленаминопиперидин и для бензилирования на стадии (б) применяют бензилхлорид.

ИК: 1/λ (см^-1)=2739, 1602, 1510, 1390, 1354, 1224, 1158, 840, 700.

Пример 47

4-(4-фторфенил)-1-метил-2-N-морфолиноэтилтио-5-(4-пиридил)имидазол

а) получение 1-замещенного 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол-2-тиона (соединение 5 из схемы 1) осуществляют аналогично способу по примеру 1, причем добавляемое иминосоединение представляет собой 1,3,5-триметилгексагидро-1,3,5-триазин.

б) в заключении 0,4 г полученного соединения тиона (5) для замещения серы под защитным газом суспендируют в 20 мл сухого этанола и смешивают с эквимолярным количеством N-(2-хлорэтил)морфолингидрохлорида. После подачи на кончике шпателя Na₂CO₃ и на кончике шпателя NaI реакционную смесь 5 часов нагревают с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровывают соли и растворитель удаляют в ротационном испарителе. Сырой продукт указанного в заголовке соединения (соединения 10 в схеме 3) очищают посредством колоночной хроматографии.

Выход: 72%.

ИК: 1/λ (см^-1)=2930, 2806, 1602, 1508, 1218, 1131, 1113, 1072, 1007, 865, 850, 829, 814.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,70-8,67 (м, 2Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 6,97-6,88 (м, 2Н), 3,69 (т, 4H, J=4,6 Гц), 3,50 (с, 3Н), 3,39 (т, 3H, J=6,9 Гц), 2,79 (т, 2Н, J=7,0 Гц), 2,52 (т, 4H, J=4,6 Гц).

Пример 48

1-цис-фенилэтенилтио-4-(4-фторфенил)-1-метил-5-(4-пиридил)имидазол

а) получение 1-замещенного 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол-2-тиона (соединения 5 из схемы 1) осуществляют аналогично способу по примеру 1, причем добавляемое иминосоединение представляет собой 1,3,5-триметилгексагидро-1,3,5-триазин.

б) в заключение сухой этанол прикапывают к 0,1 г металлического натрия. Добавляют 1,2 г соединения (5) со стадии (а) и затем смешивают с 10-кратным избытком фенилацетилена. Реакционную смесь нагревают в течение 6 часов с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выливают на ледяную воду и три раза экстрагируют петролейным эфиром. Объединяют органические фазы. При концентрации органической фазы в ротационном испарителе выпадает в осадок указанное в заголовке соединение (соединение 11 из схемы 3).

Выход: 27%.

ИК: 1/λ (см^-1)=3380, 1600, 1513, 1226, 842.

¹H ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,72-8,69 (м, 2Н), 7,52-7,23 (м, 9Н), 6,99-6,90 (м, 3Н), 6,74 (д, 1H, J=10,6 Гц), 3,52 (с, 3Н).

Пример 49

1-цис-фенилэтенилтио-4-(4-фторфенил)-1-н-пропил-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают аналогичным примеру 48 способом, причем поданный на стадии (а) имин представляет собой 1,3,5-три-н-пропилгексагидро-1,3,5-триазин.

ИК: 1/λ (см^-1)=1596, 1217, 835, 776, 682.

¹Н^{ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,74-8,71 (м, 2Н), 7,49-7,25 (м, 9Н), 7,02-6,89 (м, 3Н), 6,73 (д, 1H, J=10,7 Гц), 3,86 (т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,66-1,51 (м, 2Н), 0,78 (т, 3Н, J=7,4 Гц).}

Пример 50

2-цис-фенилэтенилтио-1-циклопропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол

Указанное в заголовке соединение получают аналогичным примеру 48 способом, причем поданный на стадии (а) имин представляет собой 1,3,5-трициклопропилгексагидро-1,3,5-триазин.

ИК: 1/λ (см^-1)=1596, 1509, 1385, 1217, 832, 785, 686.

¹H ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,67-8,64 (м, 2Н), 7,54-7,26 (м, 10Н), 7,0-6,92 (м, 2Н), 6,76 (д, 1H, J=10,8 Гц), 3,17-3,13 (м, 1H), 1,0-0,96 (м, 2Н), 0,72-0,68 (м, 2Н).

Пример 51

2-(1,2-дибром-2-фенилэтил)тио-4-(4-фторфенил)-1-н-пропил-5-(4-пиридил)имидазол

Для получения указанного в заголовке соединения 0,4 г продукта из примера 49 (соединение 11 из схемы 3) растворяют в CH₂Cl₂ и медленно прикапывают эквимолярное количество брома в 15 мл CH₂Cl₂. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре и затем несколько раз промывают водным раствором тиосульфата натрия. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, сушильное средство отфильтровывают и растворитель удаляют с помощью ротационного испарителя.

Выход: 98%.

ИК: 1/λ (см^-1)=2963, 1631, 1603, 1513, 1224, 1158, 840, 815, 697.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,74-8,72 (м, 2Н), 7,59-7,25 (м, 9Н), 6,99-6,90 (м, 2Н), 6,21 (д, 1H, J=7,2 Гц), 5,74 (д, 1H, J=7,1 Гц), 3,89-3,85 (м, 2Н), 1,55-1,51 (м, 2Н), 0,77 (т, 3H, J=7,3 Гц).

Бисарилтиоэфир

Пример 52

4-(4-фторфенил)-2-фенилтио-1-н-пропил-5-(4-пиридил)имидазол

а) получают 2-хлор-1-н-пропил-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол (соединение 7 из схемы 4) аналогично способу по примеру 2, причем используемый амин представляет собой также как и в примере 3в н-пропиламин.

б) после этого полученное соединение имидазола (7) превращают в бисарилтиоэфир. Для этого суспендируют NaH (2 экв.) в 10 мл сухого диметилформамида и медленно прикапывают тиофенол (2 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре и затем добавляют 0,3 г соединения (4). Реакционную смесь нагревают в течение 5,5 часов с обратным холодильником. После охлаждения смесь смешивают с дистиллированной водой, концентрированной HCl, устанавливают на значение рН 1 и шесть раз промывают диэтиловым эфиром. При нейтрализации посредством 20%-ного NaOH указанное в заголовке соединение (соединение 12 из схемы 4) выпадает в осадок. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме над P₂O₅.

Выход: 70%.

ИК: 1/λ (см^-1)=1509, 1226, 847, 729, 685.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,75-8,72 (м, 2Н), 7,45-7,26 (м, 9Н), 6,98-6,89 (м, 2Н), 3,95-3,87 (м, 2Н), 1,49-1,34 (м, 2Н), 0,71 (т, 3H, J=7,4 Гц).

Пример 53

2-(4-хлорфенил)тио-4-(4-фторфенил)-1-н-пропил-5-(4-пиридил)имидазол

Осуществляют тот же способ, что и в примере 52, за исключением того, что на стадии (б) применяют 4-хлор-тиофенол.

ИК: 1/λ (см^-1)=2958, 1601, 1511, 1473, 1226, 1090, 1013, 854, 824.

¹Н^{ЯМР (d₆-ДМСО, мил.дол.): 8,74-8,71 (м, 2Н), 7,49-7,32 (м, 8Н), 7,14-7,05 (м, 2Н), 3,92 (т, 2Н, J=7,5 Гц), 1,37-1,26 (м, 2Н), 0,59 (т, 3H, J=7,4 Гц).}

Пример 54

4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфанил)фенилсульфанил-1-н-пропил-5-(4-пиридил)имидазол

Осуществляют тот же способ, что и в примере 52, за исключением того, что на стадии (б) применяют 4-метилсульфанилтиофенол.

ИК: 1/λ (см^-1)=2961, 1602, 1510, 1478, 1226, 1103, 851, 796.

¹Н^{ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,74-8,71 (м, 2Н), 7,43-7,17 (м, 8Н), 6,97-6,88 (м, 2Н), 3,90 (т, 2Н, J=7,7 Гц), 2,47 (с, 3H), 1,50-1,38 (м, 2Н), 0,72 (т, 3H, J=7,4 Гц).}

Пример 55

4-(4-фторфенил)-2-[(4-метилсульфинил)фенил]тио-1-н-пропил-5-

(4-пиридил)имидазол

0,4 г продукта из примера 54 растворяют в 10 мл СН₂Cl₂ и смешивают с 0,9 эквивалента м-хлорпербензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают и подвергают очистке посредством колоночной хроматографии.

Выход: 73%.

ИК: 1/λ (см^-1)=1602, 1510, 1226, 1056, 814, 699.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,77-8,74 (м, 2Н), 7,61-7,57 (м 2H), 7,46-7,37 (м, 4Н), 7,30-7,28 (м, 2H), 6,98-6,90 (м, 2H), 3,92 (т, 2H, J=7,7 Гц), 2,72 (с, 3Н), 1,49-1,45 (м, 2H), 0,72 (т, 3Н, 7,4 Гц).

Пример 56

4-(4-фторфенил)-2-[(4-метилсульфонил)фенил]тио-1-н-пропил-5-(4-пиридил)имидазол

0,4 г продукта из примера 54 растворяют в 10 мл CH₂Cl₂ и примешивают 2,5 эквивалента м-хлорпербензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Полученный осадок отфильтровывают и подвергают очистке посредством колоночной хроматографии. Выход: 67%.

ИК: 1/λ (см^-1)=2967, 1604, 1510, 1316, 1226, 1153, 1094, 1078, 954, 815, 771.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,79-8,76 (м, 2H), 7,88-7,83 (м, 2H), 7,45-7,27 (м, 6Н), 6,99-6,90 (м, 2H), 3,92 (т, 2H, J=7,7 Гц), 3,04 (с, 3Н), 1,50-1,43 (м, 2H), 0,73 (т, 3Н, 7,4 Гц).

4-метилимидазолтиолы

Пример 57

1-(4-фторфенил)-4-метил-5-(4-пиридил)имидазол-2-тиол

Аналогично способу по примеру 1 из соответствующего α-гидроксииминоэтанона (соединение 17 из схемы 6) получают указанное в заголовке соединение.

ИК: 1/λ (см^-1)=3039, 1591, 1516, 1372, 849, 823, 780.

¹H ЯМР (d₆-ДМСО, мил.дол.): 12,76 (шир.с, 1H), 8,47-8,44 (м, 2H), 7,28-7,24 (м, 4Н), 7,03-7,0 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н).

Пример 58

4-(4-фторфенил)-5-метил-1-(3-пиридил)имидазол-2-тиол

Аналогично способу по примеру 2 из соответствующего α-гидроксииминоэтанона (соединение 19 из схемы 6) получают указанное в заголовке соединение.

ИК: 1/λ (см^-1)=3035, 1515, 1482, 1430, 1367, 1227, 844, 815, 711.

¹Н ЯМР (d₆-ДМСО, мил.дол.): 12,67 (шир.с, 1H), 8,50-8,49 (м, 1Н), 8,48-8,47 (м, 1Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 4Н), 2,08 (с, 3Н).

Региоизомеры тиолы

Пример 59

5-(4-фторфенил)-1-н-пропил-4-(4-пиридил)имидазол-2-тиол

а) 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон

2,2 г (0,01 мол) 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона (соединения 13 из схемы 5) растворяют в 10 мл ледяного уксуса. К реакционной смеси медленно прикапывают раствор из 0,7 г (0,01 моль) NaNO₂ в 1 мл воды и затем ее перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Примешивают 50 мл дистиллированной воды и продолжают перемешивать еще 1 час. Выпавшее соединение (14), 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон, отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат над P₂О₅ в вакууме.

Выход: 2,0 г (80%).

б) 4-(4-фторфенил)-1-метил-5-(4-пиридил)имидазол-2-тиол

0,5 г соединения (14) вместе с двойным эквимолярным количеством 1,3,5-триметилгексагидро-1,3,5-триазина растворяют в 20 мл сухого этанола и нагревают в течение 24 час с обратным холодильником. После охлаждения растворитель удаляют в ротационном испарителе. Остаток загружают в 20 мл CHCl₃, охлаждают на ледяной бане и при перемешивании медленно смешивают с 2,2,4,4-тетраметил-3-тионоциклобутанона. Ледяную баню удаляют и реакционную смесь продолжают перемешивать еще 1 час при комнатной температуре. С помощью ротационного испарителя удаляют растворитель и полученный маслянистый остаток отверждают добавкой диэтилового эфира. Осадок (соединение 15) отфильтровывают и очищают перекристаллизацией.

Выход: 15%.

ИК: 1/λ (см^-1)=2727, 1604, 1397, 1223, 833, 817.

¹Н ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 12,03 (шир.с, 1H), 8,50-8,47 (м, 2Н), 7,39-7,20 (м, 4Н), 7,10-7,07 (м, 2Н), 3,93-3,85 (м, 2Н), 1,72-1,56 (м, 2Н), 0,82 (т, 3H, J=7,4 Гц).

Пример 60

5-(4-фторфенил)-1-N-морфолиноэтил-4-(4-пиридил)имидазол-2-тиол

Проводят способ по примеру 59 за исключением того, что имин на стадии (б) представляет собой N-метилен-(N-морфолино)этанамин.

ИК: 1/λ (см^-1)=2803, 1605, 1220, 1118, 849, 833.

¹H ЯМР (d₆-ДМСО): 13,09 (шир.с, 1H), 8,44-8,41 (м, 2Н), 7,63-7,56 (м, 2Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,14-7,11 (м, 2Н), 3,93 (т, 2Н, J=6,8 Гц), 3,44 (т, 4Н, J=4,5 Гц), 2,42 (т, 2H, J=6,8 Гц), 2,14 (т, 4H, J=4,4 Гц).

Примеры 61 до 65

(Номера соединений относятся к схеме 8)

а) 2-ацетамидо-4-метилпиридин (25)

200,0 г 2-аминопиколина смешивают с 400 мл ацетангидрида и с 100 мг 4-диметиламинопиридина и нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения отгоняют избыточный ацетангидрид, остаток выливают на лед и нейтрализуют водным раствором аммиака. Выпавший при этом осадок (25) отфильтровывают и сушат в вакууме над P₂O₅.

Выход: 209,0 г (75%).

б) 2-ацетамидопиридин-4-карбоновая кислота (26)

214,0 г соединения (25) при перемешивании вводят в нагретый до 50°С водный раствор 160 г перманганата калия. По порциям вводят еще 360 г перманганата калия в течение одного часа. При этом температура реакционной смеси не должна превышать 90°C. Смесь перемешивают еще 1,5 часа, в горячем состоянии отфильтровывают и pH фильтрата устанавливают концентрированной HCl на значении 3-4. Выпавший при этом осадок (соединение 26) отфильтровывают и сушат в вакууме над P₂О₅.

Выход: 108,0 г (42%).

в) 2-циано-2-(4-фторфенил)-1-(2-ацетамидо-4-пиридил)этанон (27)

18,0 г соединения (26) загружают в 50 мл абсолютного диметилформамида (DMF), смешивают с 17,0 г карбонилдиимидазола (CDI) и перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. После этого добавляют 14,9 г 4-фторацетонитрила и 14,6 г трет-бутанолата калия и реакционную смесь нагревают до 120°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор смешивают со льдом и нейтрализуют концентрированной HCl. Выпавший при этом осадок (27) отфильтровывают и сушат в вакууме над P₂O₅.

Выход: 18,1 г (65%).

г) 2-(4-фторфенил)-1-(2-амино-4-пиридил)этанон (28)

27,9 г соединения (27) смешивают с 150 мл 48%-ной бромводородной кислоты и реакционную смесь держат 30 часов при легком кипении. После охлаждения реакционную смесь выливают на лед и нейтрализуют концентрированным аммиаком. Выпавший при этом осадок отсасывают, промывают несколько раз петролейным эфиром и холодным диэтиловым эфиром и сушат.

Выход: 11,7 г (55%).

д) 2-(4-фторфенил)-1-(2-ацетамидо-4-пиридил)этанон (29)

12,0 г соединения (28) суспендируют в 100 мл ацетангидрида, смешивают с 4-диметиламинопиридином в количестве, умещающемся на кончике шпателя и в течение 5 часов нагревают с обратным холодильником. Избыточный ацетангидрид отгоняют, остаток гидролизуют и устанавливают концентрированным аммиаком значение рН 7. Выпавший при этом светлый осадок (29) отфильтровывают и сушат в вакууме над Р₂О₅.

Выход: 13,5 г (94%).

ж) 2-(4-фторфенил)-1-(2-ацетамидо-4-пиридил)-α-гидроксииминоэтанон (3)

2,1 г раствора метилата натрия (30% в метаноле) смешивают с 30 мл метанола и подают к раствору 1,2 г изоамилнитрита в 20 мл метанола. При перемешивании добавляют по порциям 3,0 г соединения (29) и затем продолжают перемешивать в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, твердый остаток загружают в воду и устанавливают 10%-ной HCl значение рН 7. Выпавший при этом светлый осадок (30) отфильтровывают и сушат в вакууме над P₂O₅.

Выход: 1,8 г (54%).

з) получение соединения (31)

Соединение (30) вместе с двойным количеством соответствующего триазина растворяют в абсолютном этаноле и нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока исходный продукт полностью не превратиться. После охлаждения этанол удаляют в ротационном испарителе. Частично маслянистый остаток твердеет при добавке диэтилового эфира. Осадок соединения 31 отфильтровывают и сушат в вакууме.

Выход: R1=-CH₃: 74%

R1=-С₃Н₇: 62%

R1=2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил: 81%

R1=N-морфолинопропил-: 72%

R1=3-гидроксипропил-: 56%

и) получение соединений (32)

Соединение (31) растворяют в CHCl₃ и реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. Эквимолярное количество раствора 2,2,4,4-тетраметилциклобутан-3-тиоксобутанона в CHCl₃ медленно прикапывают к реакционной смеси и затем перемешивают на ледяной бане. Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают еще 1 час при комнатной температуре. Затем удаляют в ротационном испарителе растворитель и твердый остаток перемешивают в диэтиловом эфире. Осадок (соединение 32) отфильтровывают и сушат в вакууме.

Выход: R1=-СН₃: 96%

R1=-С₃Н₇: 74%

R1=2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил: 61%

R1=N-морфолинопропил-: 82%

R1=3-гидроксипропил-: 71%

к) получение соединений (33)

Соединение (32) суспендируют под защитным газом в абсолютном этаноле и смешивают с эквимолярным количеством метилйодида. После добавки на кончике шпателя Na₂СО₃ реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока исходный продукт полностью не прореагирует. После охлаждения отфильтровывают неорганические соли и растворитель удаляют в ротационном испарителе. Сырой продукт (соединение 33) подвергают очистке колоночной хроматографией.

Пример 61

4-(4-фторфенил)-1-метил-5-(2-ацетамидо-4-пиридил)-2-метилтиоимидазол

R1= -СН₃: Выход 63%.

ЯМР (CDCl₃ мил.дол.): 8,75 (шир.с, 1Н), 8,26-8,24 (м, 2Н), 7,46-7,39 (м, 2Н), 6,97-6,88 (м, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 2,71 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н).

ИК: 1/λ (см^-1)=1669, 1607, 1543, 1505, 1416, 1268, 1218, 843.

Пример 62

4-(4-фторфенил)-1-н-пропил-5-(2-ацетамидо-4-пиридил)-2-метилтиоимидазол

R1=-С₃Н₇: Выход 28%.

ЯМР (CDCl₃ мил.дол.): 8,28-8,25 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 6,96-6,88 (м, 2Н), 3,85 (т, 2Н, J=7,7 Гц), 2,73 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,65-1,57 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н, J=7,4 Гц).

ИК (1/см): 3303, 1674, 1544, 1501, 1416, 1264, 1213, 845.

Пример 63

4-(4-фторфенил)-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-5-(2-ацетамидо-4-пиридил)-2-метилтиоимидазол

R1=2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил: Выход 23%.

ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 10,62 (с, 1Н), 8,38-8,35 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,33-7,26 (м, 2Н), 7,04-6,95 (м, 3Н), 4,19-4,03 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,87-1,81 (м, 2Н), 1,52-1,47 (м, 2Н), 0,93 (с, 6Н), 0,78 (с, 6Н).

ИК (1/см): 2976, 1699, 1533, 1407, 1255, 838.

Пример 64

4-(4-фторфенил)-1-[3-(N-морфолино)пропил]-5-(2-ацетамидо-4-пиридил)-2-метилтиоимидазол

R1=N-морфолинопропил-: Выход 52%.

ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,29 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 6,96-6,87 (м, 3Н), 4,08-3,92 (м, 6Н), 3,17-3,00 (м, 6Н), 2,74 (с, 3Н), 2,41-2,34 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н).

Пример 65

4-(4-фторфенил)-1-(3-гидроксипропил)-5-(2-ацетамидо-4-пиридил)-2-метилтиоимидазол

R1=3-гидроксипропил-: Выход 32%.

ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,69 (шир.с, 1Н), 8,23-8,19 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 6,98-6,86 (м, 3Н), 4,04 (т, 2Н, J=7,9 Гц), 3,70 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 2,74 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,13-2,05 (м, 2Н).

Пример 66

4-(4-фторфенил)-1-метил-5-(2-амино-4-пиридил)-2-метилтиоимидазол

Соединение из примера 61 растворяют в 10%-ном HCl и нагревают с обратным холодильником в течение 14 часов. После охлаждения нейтрализуют 20%-ным NaOH. Выпавший при этом осадок отфильтровывают и сушат в вакууме над Р₂O₅.

Выход: 82%.

ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,16-8,13 (м, 1Н), 7,50-7,43 (м, 2Н), 6,98-6,89 (м, 2Н), 6,60-6,57 (м, 1Н), 6,41 (с 1Н), 4,60 (шир.с, 2Н,) 3,46 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н).

ИК (1/см): 1629, 1542, 1509, 1215, 837, 814.

Примеры 67 до 69

Соединение из примера 66 растворяют в тетрагидрофуране и смешивают с 1,2-кратным количеством триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. При перемешивании прикапывают 1,2-кратное количество хлорангидрида и продолжают перемешивать до тех пор, пока исходный продукт полностью не прореагирует. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат сушат. Сырой продукт подвергают очистке колоночной хроматографией.

Пример 67

4-(4-фторфенил)-1-метил-5-[2-(4-метоксибензамидо)-4-пиридил]-2-метилтиоимидазол.

Выход: 62%.

ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,66 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,29-8,28 (м, 1Н), 7,94-7,89 (м, 2Н), 7,49-7,42 (м,2Н), 6,95-6,90 (м, 4Н), 3,90 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н).

ИК (1/см): 3410, 1674, 1500, 1412, 1253, 1175, 840, 759.

Пример 68

4-(4-фторфенил)-1-метил-5-(2-циклопропиламидо-4-пиридил)-2-метилтиоимидазол.

Выход: 24%.

ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,67-8,62 (м, 1Н), 7,63-7,38 (м, 3Н), 6,98-6,85 (м, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,05-1,98 (м, 1Н), 1,26-1,14 (м, 2Н), 1,21-1,14 (м, 2Н).

Пример 69

4-(4-фторфенил)-1-метил-5-(2-циклопентиламидо-4-пиридил)-2-метилтиоимидазол.

Выход: 53%.

ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,28-8,22 (м, 3Н), 7,46-7,39 (м, 2Н), 6,97-6,87 (м, 3Н), 3,54 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 1,97-1,67 (м, 8Н).

Примеры 70 до 72

1,2-эквивалентного количества NaH суспендируют в диметилформамиде, медленно прикапывают соединение из примера 66 и реакционную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. После этого добавляют в эквимолярном количестве бензилбромид, соответственно, фенилэтилбромид и нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока исходный продукт полностью не прореагирует. Реакционную смесь разбавляют водой и отфильтровывают образовавшийся при этом осадок. Сырой продукт подвергают очистке колоночной хроматографией.

Пример 70

4-(4-фторфенил)-1-метил-5-(2-бензиламино-4-пиридил)-2-метил-тиоимидазол.

Выход: 13%.

ЯМР (COCl₃, мил.дол.): 8,12-8,16 (м, 1Н), 7,47-7,26 (м, 7Н), 6,95-6,86 (м, 2Н), 6,53-6,50 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 5,30 (шир.с, 1H), 4,47 (д, 2Н, J=5,8 Гц), 3,32 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н).

ИК (1/см): 3241, 1610, 1507, 1219, 839, 813, 737, 698.

Пример 71

4-(4-фторфенил)-1-метил-5-[2-(2-фенилэтил)амино-4-пиридил]-2-метилтиоимидазол.

Выход: 54%.

ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,12-8,10 (м, 1Н), 7,41-7,19 (м, 7Н), 6,92-6,84 (м, 2Н), 6,46-6,43 (м, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,18 (д, 1Н, J=6,3 Гц), 4,63-4,57 (м, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н).

ИК (1/см): 1605, 1505, 1432, 1219, 839, 701.

При добавке бензилбромида в 2,5-кратном количестве происходит бизамещение азота. (13).

Пример 72

4-(4-фторфенил)-1-метил-5-(2-дибензиламино-4-пиридил)-2-метилтиоимидазол.

Выход: 81%.

ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,27-8,24 (м, 1Н), 7,45-7,19 (м, 12Н), 6,95-6,86 (м, 2Н), 6,51-6,48 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,80 (с, 4Н), 3,17 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н).

ИК (1/см): 1598, 1496, 1427, 1219, 840, 831, 734, 702.

Примеры 73 до 75

Соединение примеров 61, 62 или 63 растворяют в тетрагидрофуране и при перемешивании смешивают с 10-кратным избытком LiAlH₄. Затем реакционную смесь нагревают в течение 2 часов. После охлаждения медленно добавляют воду. Реакционную смесь несколько раз экстрагируют посредством CH₂Cl₂ и собранные органические фазы сушат над Na₂SO₄. Осушитель отфильтровывают и растворитель удаляют. Сырой продукт подвергают очистке колоночной хроматографией.

Пример 73

4-(4-фторфенил)-1-метил-5-(2-этиламино-4-пиридил)-2-метилтиоимидазол.

Выход: 70%.

ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,17-8,15 (м, 1Н), 7,53-7,46 (м, 2Н), 6,98-6,89 (м, 2Н), 6,52-6,49 (м, 1Н), 6,27-6,26 (м, 1Н), 4,59 (т, 1Н, J=6,0 Гц), 3,47 (с, 3Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 1,23 (т, 3Н, J=7,1 Гц).

ИК (1/см): 3235, 1604, 1562, 1506, 1435, 1221, 844, 806.

Пример 74

4-(4-фторфенил)-1-н-пропил-5-(2-этиламино-4-пиридил)-2-метилтиоимидазол.

Выход: 25%.

ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,17-8,14 (м, 1Н), 7,51-7,43 (м, 2Н), 6,98-6,87 (м, 2Н), 6,53-6,50 (м, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,61 (т, 1Н, J=2,8 Гц), 3,79 (т, 2Н, 7,7 Гц), 3,28-3,22 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 1,66-1,54 (м, 2Н), 1,24 (т, 3Н, J=7,2 Гц), 0,83 (т, 3Н, J=7,4 Гц).

ИК (1/см): 3275, 2930, 1607, 1525, 1507, 1219, 846, 813.

Пример 75

4-(4-фторфенил)-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-5-

(2-этиламино-4-пиридил)-2-метилтиоимидазол.

Выход: 52%.

ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,10-8,07 (м, 2Н), 7,47-7,40 (м, 2Н), 7,12-7,03 (м, 2Н), 6,44-6,41 (м, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 4,30-4,14 (м, 1Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 2,11-1,91 (м, 2Н), 1,59-1,52 (м, 2Н), 1,12-1,01 (м, 9Н), 0,90 (с, 6Н).

ИК (1/см): 3325, 2959, 1603, 1516, 1499, 1217, 1158, 849, 812.

Пример 76

4-(4-фторфенил)-1-(3-N-морфолинопропил)-5-(2-ацетамидо-4-пиридил)-2-(4-метилсульфинилбензил)тиоимидазол

4-(4-фторфенил)-1-(3-N-морфолинопропил)-5-(2-ацетамидо-4-пиридил)имидазол-2-тион суспендируют под защитным газом в абсолютном этаноле и смешивают с эквимолярным количеством 4-метилсульфинилбензилхлорида. После добавки на кончике шпателя Na₂СО₃ реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока исходный продукт полностью не прореагировал. После охлаждения отфильтровывают неорганические соли и удаляют растворитель. Сырой продукт подвергают очистке колоночной хроматографией.

Выход: 27%.

ЯМР (CDCl₃, мил.дол.): 8,67 (шир.с, 1Н), 8,28-8,25 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 7,64-7,49 (м, 4Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 6,98-6,86 (м, 3Н), 4,45 (с, 2Н), 3,81-3,65 (м, 6Н), 2,72 (с, 3Н), 2,54-2,52 (м, 6Н), 2,22 (с, 3Н), 1,85-1,73 (м, 2Н).

Вышеописанным способом получают следующие соединения:

Изобретение относится к 2-тиозамещенным производным имидазола формулы I, их оптическим изомерам и физиологически приемлемым солям. в которой R¹, R², R³ и R⁴ имеют приведенные в п.1 формулы изобретения определения. Соединения обладают иммуномодулирующим и/или ингибирующим высвобождение цитокина действием и пригодны для лечения заболеваний, связанных с нарушением иммунной системы. Изобретение также относится к фармацевтическому средству, ингибирующему высвобождение цитокинов на основе соединений формулы I, и применению этих соединений для получения фармацевтического средства, ингибирующего высвобождение цитокинов для лечения заболеваний, связанных с нарушением иммунной системы. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. 2-Тиозамещенные производные имидазола формулы I

где R¹ выбран из группы, включающей:

C₁-С₆-алкил, который в случае необходимости замещен одной или двумя гидроксигруппами или неароматическим гетероциклическим остатком с 5 или 6 кольцевыми атомами и 1 или 2 гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из N и О,

С₃-С₆-циклоалкил,

фенил, который в случае необходимости замещен одним или несколькими атомами галогена или С₁-С₄-алкилсульфанильной группой,

амино-С₁-С₄-алкил, причем аминогруппа в случае необходимости замещена одной или двумя С₁-С₄-алкильными группами,

аминофенил, причем аминогруппа в случае необходимости замещена одной или двумя С₁-С₄-алкильными группами,

фенил-С₁-С₄-алкил или

ароматический или неароматический гетероциклический остаток с 5 или 6 кольцевыми атомами и 1 или 2 гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из N, который в случае необходимости замещен 1, 2, 3 или 4 С₁-С₄-алкильными группами,

фенил-С₁-С₄-алкильной группой,

R² выбран из группы, включающей:

Н,

C₁-С₆-алкил,

фенил-С₁-С₄-алкил, причем фенильная группа может содержать один или два заместителя, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С₁-С₄-алкил, галоген, С₁-С₄-алкилсульфанил, С₁-С₄-алкилсульфинил и С₁-С₄-алкилсульфонил,

С₂-С₆-алкенил,

С₂-С₆-алкенил, который замещен одной или двумя фенильными группами,

С₁-С₆-алкил, который замещен неароматическим гетероциклическим остатком с 5 или 6 кольцевыми атомами и 1 или 2 гетероатомами, выбранными независимо друг от друга из N и О,

фенил,

фенил, который содержит один или два заместителя, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, С₁-С₄-алкилсульфанил, С₁-С₄-алкилсульфинил или С₁-С₄-алкилсульфонил,

R³ означает галогенозамещенный фенил,

R⁴ означает 4-пиридил, который замещен амино-, С₁-С₄-алкиламиногруппой или R⁵CONR⁶, где R⁵ означает С₁-С₄-алкил, фенил, который может содержать один или два заместителя, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей С₁-С₄-алкоксигруппу или С₃-С₆-циклоалкил, и R⁶ означает Н при условии, что, если R¹ означает фенил-С₁-С₅-алкил или амино-С₁-С₆-алкил, причем аминогруппа в случае необходимости замещена одной или двумя С₁-С₄-алкильными группами, R² означает алкилсульфонил- или алкилсульфинил-арил-С₁-С₅-алкил,

и их оптические изомеры и физиологически приемлемые соли.

R¹ означает С₁-С₆-алкил, который в случае необходимости замещен одной или двумя гидроксигруппами или неароматическим гетероциклическим остатком с 5 или 6 кольцевыми атомами и 1 или 2 гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из N и О;

С₃-С₆-циклоалкил или ароматический или неароматический гетероциклический остаток с 5 или 6 кольцевыми атомами и 1 или 2 гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из N, которые в случае необходимости замещены 1, 2, 3 или 4 С₁-С₄-алкильными группами или фенил-С₁-С₄-алкильной группой;

R² означает С₁-С₆-алкил;

фенил-С₁-С₄-алкил, причем фенильная группа может содержать один или два заместителя, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С₁-С₄-алкил, галоген, С₁-С₄-алкилсульфанил, С₁-С₄-алкилсульфинил или С₁-С₄-алкилсульфонил,

С₁-С₄-алкил, который замещен неароматическим гетероциклическим остатком с 5 или 6 кольцевыми атомами и 1 или 2 гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из N и О,

фенил или

фенил, который содержит один или два заместителя, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С₁-С₄-алкил, галоген, С₁-С₄-алкилсульфанил, С₁-С₄-алкилсульфинил или С₁-С₄-алкилсульфонил;

R³ означает галогенозамещенный фенил;

R⁴ означает 4-пиридил, который замещен амино-, С₁-С₄-алкиламиногруппой или R⁵CONR⁶-, где R⁵ означает С₁-С₄-алкил, фенил, который может содержать один или два заместителя, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С₁-С₄-алкоксигруппу или С₃-С₆-циклоалкил, и R⁶ означает Н,

и их оптические изомеры и физиологически приемлемые соли.