СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ, ПРОТИВОМИКРОБНЫМ, АНТИОКСИДАНТНЫМ И РЕГЕНЕРИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2005 года по МПК A61K38/21 A61K38/19 A61K9/00 A61P31/00 

Изобретение относится к области медицины и касается создания средства, обладающего широким спектром фармакологического действия на основе интерферона как природного, так и рекомбинантного.

В нашей стране в настоящее время для лечения многих инфекционно-воспалительных заболеваний с успехом используются препараты интерферона, обладающие, как известно, очень широким спектром действия: иммуномодулирующим, стимулирующим эндогенный синтез ряда цитокинов (в т.ч. и интерферона альфа, гамма типов), являющихся важнейшим звеном противовоспалительно реакции, антивирусным, антимикробным и т.д. (Регистр лекарственных средств России, 2001, М.).

На сегодня доказана эффективность не только системного применения препаратов интерферона, но и местного использования, т.к. он позволяет обеспечить более высокие концентрации интерферона непосредственно в очаге поражения. Хорошо зарекомендовали себя офтальмологические капли (Локферон) для лечения целого ряда инфекционно-воспалительных заболеваний глаз, суппозитории (Виферон, Свеферон и др.) при урогенитальных заболеваниях вирусной и бактериальной природы, вирусных гепатитов и т.д.

Известно лекарственное средство Интерлизин, обладающее противовирусным и антибактериальным действием (патент RU 2188665, 10.09.2002), содержащее жидкий лейкоцитарный интерферон и лизоцим, при их содержании в 1 мл интерферон 2500-5000 ME, лизоцим 2,15-5,10 мг.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является средство противовирусного действия на основе рекомбинантного интерферона α, β или γ типов (патент RU 2150291, 10.06.2000).

Средство выполнено в лекарственной форме мазь, гель, суппозитории, крем, линимент и содержит указанный рекомбинантный интерферон, стабилизатор и основу липофильную, гидрофильную или липофильно-гидрофильную.

Задачей настоящего изобретения является создание лекарственного средства широкого спектра биологического действия, обладающего иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием для внутреннего введения и наружного использования как накожно, так и на слизистые оболочки.

Для решения поставленной задачи предложена группа изобретений, объединенных общим изобретательским замыслом.

Предложено средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием, содержит природный и/или рекомбинантный интерферон α и/или β, и/или γ типов, лизоцим и/или эмоксипин и, по крайней мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из ряда: консервант, гидрофильная, липофильная или дифильная основа, наполнитель, буферный раствор, при содержании ингредиентов, в г:

природный интерферон 5 ME - 5 млн. МЕ

рекомбинантный α и/или β,

и/или γ типов 5 ME - 30 млн. МЕ

лизоцим 0,0001-0,2

эмоксипин 0,001-0,1

вспомогательное вещество до 1 г.

Средство содержит гидрофильную основу, выбранную из группы:

метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, производные полиакриловой кислоты, желатин, коллаген.

Средство содержит липофильную основу, выбранную из группы: масло какао, вазелин, спермацет, ланолин, кондитерский жир, масло персиковое.

Средство содержит гидрофильно-липофильную основу в виде сплава вазелина с водным ланолином, полиэтиленоксид с кондитерским жиром.

Средство в качестве основы содержит буферный раствор: ацетатный, боратный или нитратный.

Средство в качестве наполнителя содержит лактозу, магния стеарат, диоксид титана, аэросил, крахмал, глицерин, полиэтиленгликоль.

Средство содержит консервант, выбранный из группы: хлоргексин, бензиловый спирт, мирамистин, нипагин, нипазол.

Предложено также средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием, представляющее собой раствор для инстилляций, примочек, внутриполостного введения и содержащее рекомбинантный интерферон α и/или β, и/или γ типов, лизоцим, эмоксипин и, по крайней мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из ряда: буферный раствор, основу и консервант при необходимости, при следующем соотношении ингредиентов, в г:

рекомбинантный интерферон α и/или β,

и/или γ типов 50 ME - 25 млн. МЕ

лизоцим 0,0005-0,15

эмоксипин 0,001-0,05

вспомогательное вещество до 1 мл.

Предложено средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием, представляющее собой глазные капли и содержащее интерферон рекомбинантный α или γ типов, лизоцим, эмоксипин и, по крайней мере, одно из вспомогательных веществ, выбранное из ряда: боратный буфер, метилцеллюлозу, консервант при необходимости, при следующем соотношении ингредиентов, в г:

рекомбинантный интерферон α

или γ типов 5 ME - 1 млн. ME

лизоцим 0,0005-0,005

эмоксипин 0,001-0,05

вспомогательное веществ до 1 мл.

Предложено средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием, выполненное в виде геля для кожных и слизистых покровов и содержащее интерферон рекомбинантный α или β, лизоцим, эмоксипин и, по крайней мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из ряда: гидрофильная основа, ацетатный буфер, консерант при необходимости, при следующем содержании ингредиентов, в г:

рекомбинантный интерферон α

или β типов 5 ME - 30 млн. ME

лизоцим 0,005-0,1

эмоксипин 0,005-0,1

вспомогательное вещество до 1 мл.

Предложено средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием, выполненное в виде мази для слизистых и кожных покровов и содержащее интерферон природный или рекомбинантный α или β, или γ типов, эмоксипин и вспомогательное вещество, выбранное из ряда: липофильная, гидрофильная и гидрофильно-липофильная основа, консервант при необходимости, при следующем соотношении ингредиентов, в г:

интерферон природный 5 ME - 5 млн. МЕ

или

рекомбинантный α или β, или γ типов 5 МЕ - 30 млн. ME

эмоксипин 0,001-0,08

вспомогательное вещество до 1,0 г

Средство может дополнительно содержать лизоцим 0,001-0,1 г.

Предложено средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием, выполненное в виде спрея, аэрозоля для накожного применения и содержащее интерферон рекомбинантный α или β, или γ типов, лизоцим, эмоксипин и вспомогательное вещество, при следующем содержании ингредиентов в ацетатном буфере до 1 мл, в г:

интерферон рекомбинантный α или β,

или γ типов 5 ME - 30 млн. ME

лизоцим 0,0001-0,2

эмоксипин 0,001-0,1

вспомогательное вещество до 1 мл.

Средство может дополнительно содержать пропеллент.

Предложено средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием, выполненное в форме пленки, губки, пластины для слизистых и кожных покровов и содержащее интерферон рекомбинантный α или β, или γ типов, лизоцим и/или эмоксипин, вспомогательное вещество в ацетатном буфере до 1 мл, при следующем соотношении ингредиентов, в г:

интерферон рекомбинантный α или β,

или γ типов 5 ME - 30 млн. ME

лизоцим 0,0001-0,1

эмоксипин 0,005-0,015

ацетатный буфер до 1 мл.

Средство предназначено для лечения заболеваний десен и содержит в качестве вспомогательного вещества желатин или глицерин, при следующем содержании ингредиентов в ацетатном буфере до 1 мл, в г:

интерферон рекомбинантный α типа 5 ME - 30 млн. ME

лизоцим 0,0001-0,1

желатин или 0,15

глицерин 0,1

ацетатный буфер до 1 мл.

Средство предназначено для накожного применения и содержит в качестве вспомогательных веществ коллаген, при следующем соотношении ингредиентов в ацетатном буфере до 1 мл, в г:

интерферон рекомбинантный γ типа 5 ME - 30 млн. МЕ

лизоцим 0,0001-0,1

эмоксипин 0,15

коллаген 0,15

ацетатный буфер до 1 мл.

Предложено средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием, выполненное в виде суппозитория на липофильной основе и содержащее интерферон рекомбинантный α или β, или γ типов, лизоцим, эмоксипин, нипазол и нипагин, при следующем содержании ингредиентов, в г:

интерферон рекомбинантный α или β,

или γ типов 5 ME - 30 млн. ME

лизоцим 0,0001-0,1

эмоксипин 0,002-0,05

нипазол и нипагин 0,006

липофильная основа до 3,0 г.

Предложено средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием, выполненное в форме суппозиториев на гидрофильной основе и содержащее интерферон рекомбинантный α или β, или γ типов, лизоцим, эмоксипин, хлоргексидин, желатин медицинский и глицерин в соотношении 1:5, при следующем содержании ингредиентов, в г:

интерферон рекомбинантный α или β,

или γ типов 5 ME - 30 млн. ME

лизоцим 0,0001-0,1

эмоксипин 0,001-0,1

хлоргексидин 0,001

желатин и глицерин

в соотношении 1:5 до 3,0 г

Предложено средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием, выполненное в форме суппозиториев на дифильной основе и содержащее интерферон рекомбинантный α или β, или γ типов, лизоцим, эмоксипин, хлоргексидин, эмульгатор Т2, аэросил, полиэтиленоксид (ПЭО)1500 мол.мас. и кондитерский жир в соотношении 3:1, при следующем содержании ингредиентов, в г:

интерферон рекомбинантный α или β,

или γ типов 250000 ME

лизоцим 0,0001-0,1

эмоксипин 0,001-0,01

хлоргексидин 0,01

эмульгатор Т2 0,15

аэросил 0,07

ПЭО и кондитерский жир

в соотношении 3:1 до 3,0 г

Предложено средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием, выполненное в форме таблеток и содержащее интерферон рекомбинантный α типа, лизоцим, эмоксипин, глицерин, лактозу, магния стеарат, при следующем содержании ингредиентов, в г:

интерферон рекомбинантный α типа 250000 ME

лизоцим 0,0001-0,1

эмоксипин 0,001-0,1

глицерин 0,1 г

лактоза 0,3 г

магния стеарат до 1,0 г

Предложено средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием, выполненное в форме таблеток и содержащее интерферон рекомбинантный β типа, лизоцим, эмоксипин, полиэтиленгликоль, диоксид титана, аэросил, крахмал, при следующем содержании ингредиентов, в г:

интерферон рекомбинантный β типа 5 ME - 30 млн. ME

лизоцим 0,0001-0,1

эмоксипин 0,001-0,1

полиэтиленгликоль 0,05

диоксид титана 0,1

аэросил 0,1

крахмал до 1,0 г

Предлагаемые средства являются комплексными препаратами, в состав входят активные ингредиенты интерферон, лизоцим, эмоксипин, вспомогательные вещества. Препарат имеет широкий спектр действия, обусловленный входящими в его состав компонентами, при этом интерферон и лизоцим являются естественными защитными факторами в борьбе организма человека с инфекцией.

Лизоцим является естественным компонентом слюны, слезной жидкости и выполняет защитную (противомикробную) функцию. Этот фермент в патологическом очаге ускоряет отторжение некротических тканей, стимулирует процессы регенерации, обладает противовоспалительным, антиэксудативным, обезболивающим действием.

Для усиления противовоспалительного действия, нормализации метаболических процессов в очаге поражения, подавления активности свободнорадикального окисления, а также с целью сохранения активности интерферона в лекарственной форме в препарат введен эмоксипин.

Конкретные примеры осуществления изобретения

1. Раствор для инстилляций, примочек, внутриполостного, парентерального введения:

интерферон рекомбинантный α типа - 50000 ME

лизоцим - 0,01 г

эмоксипин - 0,01 г

мирамистин - 0,0001 г

ацетатный буфер до 1 мл

2. Глазные капли:

интерферон рекомбинантный α или γ типа 20000 ME

лизоцим - 0,005 г

эмоксипин - 0,02 г

метилцеллюлоза - 0,02 г

боратный буфер до 1 мл

3. Гель для накожного применения и на слизистые оболочки:

интерферон рекомбинантный α или β типа - 10000 ME

лизоцим - 0,08

эмоксипин - 0,01

метилцеллюлоза - 0,15 г

ацетатный буфер до 1 мл

4. Мазь для нанесения на слизистые и кожные покровы:

а) интерферон рекомбинантный β типа - 100000 ME

эмоксипин - 0,08 г

бензиловый спирт - 0,005 г

ланолин и масло персиковое

в соотношении 1:5 - до 1 г

5. Интерферон природный 15000 ME

б) лизоцим - 0,01 г

эмоксипин - 0,001 г

бензиловый спирт - 0,005 г

вазелин и ланолин водный в соотношении 2:1 до 1 г.

5. Пленки, губки, пластины

а) для десен:

интерферон рекомбинантный α типа - 40000 ME

лизоцим - 0,01 г

эмоксипин - 0,005 г

желатин - 0,15 г

глицерин - 0,1 г

ацетатный буфер - до 1 мл

б) для накожного применения:

интерферон рекомбинантный γ типа - 5000 ME

лизоцим - 0,015 г

эмоксипин - 0,015 г

коллаген - 0,05 г

ацетатный буфер - до 1 мл

6. Спрей, аэрозоль для накожного применения:

интерферон рекомбинантный α типа - 50000 ME

интерферон рекомбинантный γ типа - 500 ME

лизоцим - 0,005 г

эмоксипин - 0,01 г

полиакрилаты - 0,05 г

ацетатный буфер до 1 мл

при необходимости он дополнительно содержит пропелленты.

7. Суппозитории на липофильной основе:

а) интерферон рекомбинантный α типа - 500000 ME

лизоцим - 0,01 г

эмоксипин - 0,001 г

нипазол+нипагин в соотношении 1:3 - 0,006 г

витепсол до 3,0 г

б) Суппозитории на гидрофильной основе:

интерферон рекомбинантный α типа - 1000000 ME

интерферон рекомбинантный γ типа - 100000 ME

лизоцим - 0,005 г

эмоксипин - 0,015 г

хлоргексидин - 0,001 г

вода - 0,5 г

желатин медицинский и

глицерин в соотношении 1:5 до 3,0 г

в) Суппозитории на дифильной основе:

интерферон рекомбинантный β типа - 250000 МЕ

лизоцим - 0,001 г

эмоксипин - 0,01 г

хлоргексидин - 0,001 г

эмульгатор Т2 - 0,15 г

аэросил - 0,09 г

полиэтиленоксид 1500 и

кондитерский жир в соотношении 3:1 до 3 г

8. Таблетки

интерферон рекомбинантный α типа - 250000 МЕ

лизоцим - 0,02 г

эмоксипин - 0,002 г

глицерин - 0,1 г

лактоза - 0,3 г

магния стеарат - до 1,0

б) интерферон рекомбинантный β типа - 250000 МЕ

лизоцим - 0,02 г

эмоксипин - 0,05 г

полиэтиленгликоль - 0,05 г

титана диоксид - 0,1 г

аэросил - 0,1 г

крахмал до 1 г

В соответствии с действующими требованиями проведена доклиническая оценка острой и хронической токсичности препарата при внутрибрюшинном введении, пирогенности, местно-раздражающего действия, а также исследовано кожно-резорбтивное влияние препарата при накожном применении.

В результате проведенных исследований установлено следующее.

Препарат является нетоксичным при однократном внутрибрюшинном способе введения мышам и при накожном применении на крысах. Макро- и микроскопическое исследования внутренних органов животных не позволило выявить какие-либо патологические изменения, характеризующие токсическое действие препарата.

В условиях хронического эксперимента на крысах при введении им внутрибрюшинно препарата в дозах по ИФН-альфа –l4×10³ ME/кг, 1,4×10⁴ ME/кг и l,4×10⁵ ME/кг; в течение 15 дней не отмечено влияние препарата на общее состояние, динамику массы тела и поведенческие реакции крыс. Длительное введение препарата не влияет на морфологический состав периферической крови и не оказывает влияние на свертываемость крови.

Биохимические исследования показали, что введение 1, 10 и 100 доз на крысу не индуцируют существенных биохимических проявлений токсического поражения паренхиматозных органов и не вызывают патологических нарушений углеводного и белкового обмена.

При макро- и микроскопическом исследованиях внутренних органов крыс, получавших препарат в течение 15 дней, не выявлено патологических изменений, обусловленных токсическим действием препарата.

Препарат не проявляет местно-раздражающего и пирогенного действия.

Результаты исследований показали, что препарат положительно влиял на процессы регенерации.

Продолжительность и выраженность проявления беспокойства, вялость, снижение аппетита, в опытной группе были значительно менее выражены, чем в первой контрольной группе и тем более во второй. Уже на вторые сутки после начала лечения уменьшилась гиперемия, исчез отек.

Испытания препарата показали, что сроки эпителизации язв в опытной группе статистически значимо отличаются от сроков заживления язв у контрольных животных. Изложенное свидетельствует о высокой терапевтической эффективности препарата, а также о соответствии препарата всем требованиям, предъявляемым к медицинским препаратам.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается средства с широким спектром биологического действия. Изобретение заключается в том, что средство на основе интерферона природного и/или рекомбинантного α и/или β, и/или γ типов. Средство выполнено в различных лекарственных формах и обладает иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием и предназначено как для внутреннего и наружного использования на кожу и слизистые. Изобретение обеспечивает создание лекарственного средства широкого спектра биологического действия. Длительное введение препарата не влияет на морфологический состав периферической крови и не оказывает влияние на свертываемость крови. Препарат не проявляет местно-раздражающего и пирогенного действия. 12 н. и 10 з.п. ф-лы.

1. Средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием, характеризующееся тем, что оно содержит природный и/или рекомбинантный интерферон α, и/или β, и/или γ типов, лизоцим и/или эмоксипин и, по крайней мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из ряда консервант, гидрофильная, липофильная или дифильная основа, наполнитель, буферный раствор, при содержании ингредиентов, г:

Природный интерферон 5 ME -5 млн МЕ

Рекомбинантный α, и/или β,

и/или γ типов 5 ME - 30 млн МЕ

Лизоцим 0,0001-0,2

Эмоксипин 0,001-0,1

Вспомогательное вещество До1

Рекомбинантный интерферон α, и/или β,

и/или γ типов 50 ME - 25 млн МЕ

Лизоцим 0,0005-0,15

Эмоксипин 0,001-0,05

Вспомогательное вещество До 1 мл

Рекомбинантный интерферон α,

или γ типов 5 ME - 1 млн ME

Лизоцим 0,0005-0,005

Эмоксипин 0,001-0,05

Вспомогательное вещество До1 мл

Рекомбинантный интерферон α,

или β типов 5 ME - 30 млн ME

Лизоцим 0,005-0,1

Эмоксипин 0,005-0,1

Вспомогательное вещество До 1 мл

Интерферон природный 5 ME - 5 млн МЕ

или

Рекомбинантный α, или β, или γ типов 5МЕ - 30 млн ME

Эмоксипин 0,001-0,08

Вспомогательное вещество До 1,0

Интерферон рекомбинантный α, или β,

или γ типов 5 ME - 30 млн ME

Лизоцим 0,0001-0,2

Эмоксипин 0,001-0,1

Вспомогательное вещество До 1 мл

Интерферон рекомбинантный α, или β,

или γ типов 5 ME - 30 млн ME

Лизоцим 0,0001-0,1

Эмоксипин 0,005-0,015

Ацетатный буфер До 1 мл

Интерферон рекомбинантный α типа 5 ME - 30 млн ME

Лизоцим 0,0001-0,1

Желатин 0,15

или

Глицерин 0,1

Ацетатный буфер До 1 мл

Интерферон рекомбинантный γ типа 5 ME - 30 млн МЕ

Лизоцим 0,0001-0,1

Эмоксипин 0,15

Коллаген 0,15

Ацетатный буфер До 1 мл

Интерферон рекомбинантный α, или β,

или γ типов 5 ME - 30 млн ME

Лизоцим 0,0001-0,1

Эмоксипин 0,002-0,05

Нипазол и нипагин 0,006

Липофильная основа До 3,0

Интерферон рекомбинантный α, или β,

или γ типов 5МЕ - 30 млн МЕ

Лизоцим 0,0001-0,1

Эмоксипин 0,001-0,1

Хлоргексидин 0,001

Желатин и глицерин в соотношении 1:5 До 3,0

Интерферон рекомбинантный α, или β,

или γ типов 250000 ME

Лизоцим 0,0001-0,1

Эмоксипин 0,001-0,01

Хлоргексидин 0,01

Эмульгатор Т2 0,15

Аэросил 0,07

ПЭО и кондитерский жир

в соотношении 3:1 До 3,0

Интерферон рекомбинантный α типа 250000 МЕ

Лизоцим 0,0001-0,1

Эмоксипин 0,001-0,1

Глицерин 0,1

Лактоза 0,3

Магния стеарат До 1,0

Интерферон рекомбинантный β типа 5 ME - 30 млн ME

Лизоцим 0,0001-0,1

Эмоксипин 0,001-0,1

Полиэтиленгликоль 0,05

Диоксид титана 0,1

Аэросил 0,1

Крахмал До 1,0