НОВЫЕ ФЕНИЛЭТАНОЛАМИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ И БЕТА2-РЕЦЕПТОРА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2005 года по МПК C07C215/28 C07C213/04 A61P11/06 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям для лечения астмы и бронхита, в особенности к новым фенилэтаноламиновым соединениям в качестве агонистов β₂-рецептора.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Астма и бронхит являются распространенными заболеваниями. В общем случае их лечат антибиотиками, которые не очень эффективны и при длительном применении обладают побочным эффектом. Хорошо известно, что агонисты β₂-рецептора могут служить противоастматическими средствами. Однако действие данных средств, а также их физические и химические свойства имеют недостатки.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к фенилэтаноламиновым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям:

где

R₁ обозначает Н, хлор или бром;

R₂ обозначает группы, имеющие сродство к электронам, выбранные из группы, состоящей из CF₃, CN, фтора, COSO₃Н, CF₃SO₃ и NO₂;

R₃ обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, линейный или разветвленный алкоксиалкил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, алифатический спирт, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода.

В соответствии с одним воплощением изобретения R₂ обозначает предпочтительно CF₃ или CN.

В соответствии с другим воплощением изобретения R₃ обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкокси, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алифатический спирт, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" в данном описании относится к обычным кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям, которые сохраняют биологическую активность и свойства соединений формулы (I) и которые получают с использованием подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, винная кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, бутандиовая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и подобные. Примеры основно-аддитивных солей включают соли калия, натрия, аммония. В частности, предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются гидрохлорид или гидробромид.

В настоящем изобретении также предлагается способ получения соединений формулы (I), включающий

взаимодействие свободного основания формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солей

где R₁ и R₂ такие, как определены выше,

с соединениями формулы (IV)

H₂NR₃, (IV)

где R₃ такой, как определен выше.

Соединения формулы (I) можно получить вышеуказанными способами. Взаимодействие соединений формулы (III) и соединений формулы (IV) проводят в безводных условиях, например, используя в качестве растворителя спирты, такие, как безводный этанол или ароматические углеводороды, такие, как толуол, при температуре кипения растворителя в течение 10-15 ч. Выход составляет 20-30%.

В настоящем изобретении соединения формулы (III) можно получить по следующей схеме:

где в качестве свободного основания формулы (II) или его фармацевтически приемлемых солей можно использовать п-аминоацетофенон.

Способ получения соединений формулы (V) из соединений формулы (II) хорошо известен специалистам в данной области (например, Kurger G, Keck J. And Pieper H., Synthesis of amino-Halogen-Substituted Phenyl-aminoethanols. Arzneim Forsch./Drug res. 34(11), Nr. Ba, 1984:1612-1624, которая включена в данное описание в качестве ссылки).

Соединения формулы (III) получают восстановлением соединений формулы (V) боргидридом калия в метаноле и воде при комнатной температуре в течение 5 ч.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения дополнительно включает один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей и другие активные ингредиенты.

Термин "фармацевтически приемлемые наполнители" относится к наполнителям, которые могут применяться в фармацевтической области, то есть, в основном являются безопасными, нетоксичными, не обладают биологической активностью и не оказывают нежелательного действия. Данные наполнители также включают лактозу, крахмал, воду, спирт и подобные.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может включать пропелленты, антисептические средства, солюбилизирующие средства, стабилизирующие средства, увлажняющие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регуляции осмотического давления, буфер, покрывающие средства, антиоксиданты и подобные. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может включать другие терапевтически полезные вещества, например, активные ингредиенты, отличные от соединения формулы (I).

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена в виде таблеток, капсул, растворов, спреев, препаратов для инъекций и подобных. Ее можно вводить перорально, парентерально, распылением, вдыханием через оральную или назальную полость, или другим способом.

Соединения настоящего изобретения являются агонистами β₂-рецептора и могут использоваться для лечения астмы и бронхита. Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственных средств, обладающих действием агонистов β₂-рецептора. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственных средств для лечения астмы и бронхита.

Соединения настоящего изобретения можно вводить в терапевтически эффективном количестве. Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество, которое позволяет обеспечивать эффективную профилактику заболевания, эффективное облегчение и улучшение состояния заболевания. "Терапевтически эффективное количество" может установить специалист в данной области.

Терапевтически эффективное количество или доза может изменяться в широком диапазоне и может устанавливаться индивидуально в каждом отдельном случае. Как правило, для взрослых с массой приблизительно 70 кг предпочтительно доза составляет приблизительно 50 мкг-10 мг/день при пероральном или парентеральном введении. При необходимости верхняя и нижняя границы дозы могут быть изменены. Дневная доза может быть введена в один прием или разделена на несколько раз.

Соединения настоящего изобретения можно получить по описанной выше схеме, используя известные способы синтеза. Нижеследующие примеры иллюстрируют предпочтительный способ синтеза данных соединений.

ПРИМЕР 1

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола

a. Получение 4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензоилхлорида

13 г (0,0543 моль) 4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензойной кислоты добавляют к 32,5 мл тионилхлорида. Суспензию нагревают до растворения кристаллов, затем кипячение с обратным холодильником продолжают еще 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры оставшийся тионилхлорид упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный 3-хлор-4-амино-5-трифторметилбензоилхлорид, который растворяют в хлороформе при нагревании. Фильтруют при нагревании и упаривают при пониженном давлении для удаления хлороформа, получая целевой продукт. Выход: 80-90%, температура плавления: 110-115°С.

b. 4-Амино-3-хлор-5-трифторметилацетофенон

В колбу при комнатной температуре добавляют 1,31 г (0,0535 моль) магниевой стружки, 1,6 мл абсолютного этанола и 0,12 мл четыреххлористого углерода. При нагревании добавляют 14,6 мл абсолютного тетрагидрофурана с такой скоростью, при которой поддерживается кипение с обратным холодильником. Продолжая кипячение с обратным холодильником и перемешивание, к вышеуказанному реакционному раствору добавляют по каплям смесь 8,1 мл (0, 0534 моль) диэтилмалоната, 4,8 мл абсолютного этанола и 5,6 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч, продолжая кипячение с обратным холодильником в течение 2 ч. 13,1 г (0,051 моль) 4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензолхлорида растворяют в 43,5 мл тетрагидрофурана, добавляя по каплям в течение 0,5 ч. После окончания добавления кипячение с обратным холодильником продолжают 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют по каплям 2 н серную кислоту для доведения рН до 2. Органическую фазу отделяют и упаривают при пониженном давлении, получая масло. Добавляют смесь 45,8 мл ледяной уксусной кислоты, 30,6 мл воды и 5,7 мл концентрированной серной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное твердое вещество растворяют в хлороформе. Добавляют воду со льдом и рН доводят до 8, используя 50% раствор гидроксида натрия. Хлороформную фазу отделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении для удаления хлороформа. Получают неочищенное вещество. Выход: 75-85%, температура плавления: 120-130°С.

c. 4-Амино-3-хлор-5-трифторметил-альфа-бромацетофенон

8,5 г (0,0358 моль) 4-амино-3-хлор-5-трифторметилацетофенона растворяют в 85 мл ледяной уксусной кислоты. При 45-50°С по каплям добавляют раствор 2 мл (0,0394 моль) брома в 17 мл ледяной уксусной кислоты. Нагревание продолжают еще 30 мин. Уксусную кислоту упаривают, масляный остаток помещают в 100 мл этилацетата, промывают раствором гидрокарбоната натрия и водой в указанном порядке, сушат и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который перекристаллизовывают из смеси растворителей толуол/гексан с получением очищенных кристаллов. Выход: 50-60%, температура плавления: 113-115°С.

d. 5,6 г (0,01769 моль) 4-амино-3-хлор-5-трифторметил-альфа-бромацетофенона растворяют в 56 мл метанола и добавляют 4,9 мл воды. При комнатной температуре маленькими порциями добавляют 0,96 г (0,1769 моль) боргидрида калия и реакционную смесь перемешивают 5 ч, затем охлаждают до 0°С водой со льдом и осторожно подкисляют до рН 2 2 н хлористоводородной кислотой. Упаривают при пониженном давлении и оставшуюся массу растворяют в 11,2 мл воды и экстрагируют хлороформом (3×10 мл). Органическую фазу промывают водой до получения нейтрального рН, сушат над безводным MgSO₄ и упаривают досуха, получая (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)этиленоксид в виде масла. Выход: 85-95%;

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 2,88 (2Н, д), 3,89 (1Н, т), 7,08 (1Н, с), 7,24 (1Н, с)

e. 5,2 г (0,022 моль) (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)этиленоксида растворяют в 26 мл безводного этанола и обрабатывают 5,1 мл (0,049 моль) трет-бутиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником 13 ч и затем упаривают. Остаток экстрагируют 2 н хлористоводородной кислотой несколько раз. Водные слои объединяют, экстрагируют толуолом и обрабатывают активированным углем. рН доводят до 10 20% раствором гидроксида натрия. Осадок собирают фильтрацией, получая 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол. Выход: 20-30%; температура плавления: 85-90°С.

f. 1,0 г 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяют в 20 мл диэтилового эфира и фильтруют. Добавляют по каплям насыщенный раствор хлористого водорода в изопропаноле и подкисляют до рН 2. Осадок собирают фильтрацией, промывают безводным эфиром и сушат, получая неочищенный гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. Неочищенный продукт растворяют в абсолютном этаноле в соотношении 1:5 мас./об. Фильтруют, по каплям добавляют безводный эфир до осаждения небольшого количества кристаллов. Лиофилизируют и фильтруют, получая гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. Выход: 80-90%; температура плавления: 205-206°С (разложение). ¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,24 (9Н, с), 3,77 (2Н, д), 4,42-4,44 (1Н, м), 7,72 (1Н, с), 7,87 (1Н, с).

ПРИМЕР 2

a. Получение 3-иод-4-аминоацетофенона

40 г 4-аминоацетофенона, 150 г йода и 59,4 г карбоната кальция растворяют в 1,2 л метанола и 230 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 70-80 ч. Добавляют тиосульфат натрия, перемешивают, фильтруют и упаривают. Водный слой экстрагируют хлороформом и последовательно промывают тиосульфатом натрия и водой. Упаривают, получая продукт в виде красно-коричневого масла. Выход 60-90%.

b. Получение 3-циано-4-аминоацетофенона

Полученный на предыдущей стадии 3-иод-4-аминоацетофенон растворяют в 95 мл ДМФ и добавляют 20,9 г CuCN. Кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч и охлаждают до 100°С. Реакционную смесь выливают в воду объемом 2 л и охлаждают. Осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и экстрагируют ТГФ. Упаривают, промывают этанолом, фильтруют и сушат, получая продукт в виде желтых кристаллов. Выход: 56,9%; температура плавления 150-152°С.

c. Получение 3-циано-4-амино-альфа-бромацетофенона

Смесь 20,0 г 3-циано-4-аминоацетофенона и 54,28 г бромида меди в 300 мл ТГФ кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают и фильтруют при комнатной температуре. Фильтрат перегоняют в вакууме для удаления ТГФ. Остаток промывают небольшим количеством этанола, получая указанный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 94,8%; температура плавления 160-161°С (разложение).

d. Получение 3-циано-4-амино-5-бромацетофенона

2,0 г 3-циано-4-амино-альфа-бромацетофенона растворяют в 40 мл ледяной уксусной кислоты. Перемешивают и нагревают до 35°С. К раствору маленькими порциями добавляют 1,48 г NBS и продолжают перемешивание в течение 1 ч при той же температуре, затем выливают в воду объемом 120 мл. Осадок отфильтровывают и сушат, получая указанный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 82,8%; температура плавления 165-167°С.

ПРИМЕР 3

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-изопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,08 (6Н, д), 2,84-2,86 (1Н, м), 3,80 (2Н, д), 4,37-4,39 (1Н, м), 7,70 (1Н, с), 7,80 (1Н, с).

ПРИМЕР 4

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-циклопентиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,62-1,64 (4Н, м), 1,65-1,69 (4Н, м), 2,64-2,68 (1Н, м), 3,79 (2Н, д), 4,43-4,46 (1Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,77 (1Н, с).

ПРИМЕР 5

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-циклогексиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,29-1,31 (6Н, м), 1,40-1,44 (4Н, м), 2,78-2,81 (1Н, м), 3,74 (2Н, д), 4,39-4,41 (1Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,89 (1Н, с).

ПРИМЕР 6

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,25 (9Н, с), 3,76 (2Н, д), 4,40-4,42 (1Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,78 (1Н, с).

ПРИМЕР 7

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-изопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,08 (6Н, д), 2,83-2,86 (1Н, м), 3,82 (2Н, д), 4,32-4,34 (1Н, м), 7,76 (1Н, с), 7,90 (1Н, с).

ПРИМЕР 8

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-циклопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 0,80-0,86 (4Н, м), 1,60-1,63 (1Н, м), 3,82 (2Н, д), 4,40-4,42 (1Н, м), 7,69 (1Н, с), 7,88 (1Н, с).

ПРИМЕР 9

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-циклобутиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 2,00-2,05 (2Н, м), 2,14-2,18 (4Н, м), 3,13-3,16 (1Н, м), 3,79 (2Н, д), 4,40-4,42 (1Н, м), 7,68 (1Н, с), 7,78 (1Н, с).

ПРИМЕР 10

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,26 (9Н, с), 3,75 (2Н, д), 4,39-4,41 (1Н, м), 7,79 (1Н, с), 7,92 (1Н, с).

ПРИМЕР 11

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,08 (6Н, д), 2,82-2,86 (1Н, м), 3,78 (2Н, д), 4,38-4,40 (1Н, м), 7,75 (1Н, с), 7,89 (1Н, с).

ПРИМЕР 12

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-циклобутиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 2,05-2,07 (2Н, м), 2,11-2,16 (4Н, м), 3,10-3,13 (1Н, м), 3,77 (2Н, д), 4,41-4,43 (1Н, м), 7,78 (1Н, с), 7,88 (1Н, с).

ПРИМЕР 13

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-циклопентиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,62-1,65 (4Н, м), 1,67-1,69 (4Н, м), 2,53-2,57 (1Н, м, 3,75 (2Н, д), 4,44-4,46 (1Н, м), 7,72 (1Н, с), 7,97 (1Н, с).

ПРИМЕР 14

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,24 (9Н, с), 3,72 (2Н, д), 4,36-4,38 (1Н, м), 7,75 (1Н, с), 7,95 (1Н, с).

ПРИМЕР 15

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,06 (6Н, д), 2,84-2,87 (1Н, м), 3,75 (2Н, д), 4,40-4,43 (1Н, м), 7,79 (1Н, с), 7,89 (1Н, с).

ПРИМЕР 16

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-циклобутиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 2,10-2,13 (2Н, м), 2,14-2,17 (4Н, м), 3,13-3,16 (1Н, м), 3,76 (2Н, д), 4,40-4,43 (1Н, м), 7,78 (1Н, с), 7,92 (1Н, с).

ПРИМЕР 17

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-циклопентиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,60-1,63 (4Н, м), 1,65-1,68 (4Н, м), 2,51-2,53 (1Н, м), 3,73 (2Н, д), 4,42 (1Н, м), 7,78 (1Н, с), 7,87 (1Н, с).

ПРИМЕР 18

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-циклогексиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,30-1,35 (6Н, м), 1,45-1,49 (4Н, м), 2,80-2,86 (1Н, м), 3,76 (2Н, д), 4,38-4,43 (1Н, м), 7,76 (1Н, с), 7,89 (1Н, с).

ПРИМЕР 19

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-цианофенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,25 (9Н, с), 3,72 (2Н, д), 4,41-4,42 (1Н, м), 7,62 (1Н, д), 7,70 (1Н, с), 7,85 (1Н, д).

ПРИМЕР 20

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,08 (6Н, д), 2,77-2,79 (1Н, м), 3,79 (2Н, д), 4,43-4,46 (1Н, м), 7,69 (1Н, д), 7,72 (1Н, с), 7,80 (1Н, д).

ПРИМЕР 21

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-цианофенил)-2-циклобутиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 2,09-2,11 (2Н, м), 2,13-2,19 (4Н, м), 3,18-3,21 (1Н, м), 3,75 (2Н, д), 4,38-4,31 (1Н, м), 7,68 (1Н, д), 7,75 (1Н, с), 7,82 (1Н, д).

ПРИМЕР 22

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-цианофенил)-2-циклопентиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,62-1,65 (4Н, м), 1,68-1,72 (4Н, м), 2,53-2,56 (1Н, м), 3,70 (2Н, д), 4,48-4,51 (1Н, м), 7,68 (1Н, д), 7,73 (1Н, с), 7,87 (1Н, д).

ПРИМЕР 23

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-цианофенил)-2-циклопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 0,89-0,93 (4Н, м), 1,23-1,26 (1Н, м), 3,75 (2Н, д), 4,38-4,42 (1Н, м), 7,69 (1Н, д), 7,76 (1Н, с), 7,80 (1Н, д).

ПРИМЕР 24

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-(2-метил-3-гидрокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,18 (6Н, с), 3,61 (2Н, с), 3,94 (2Н, д), 4,20-4,23 (1Н, м), 6,95 (1Н, с), 7,11 (1Н, с).

ПРИМЕР 25

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-(2-метил-3-гидрокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,18 (6Н, с), 3,68 (2Н, с), 3,94 (2Н, д), 4,18-4,21 (1Н, м), 7,06 (1Н, с), 7,08 (1Н, с).

ПРИМЕР 26

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-(2-метил-3-гидрокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,17 (6Н, с), 3,62 (2Н, с), 4,01 (2Н, д), 4,16-4,18 (1Н, м), 7,09 (1Н, с), 7,20 (1Н, с).

ПРИМЕР 27

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-цианофенил)-2-(2-метил-3-гидрокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,19 (6Н, с), 3,60 (2Н, с), 3,98 (2Н, д), 4,06-4,09 (1Н, м), 7,09 (1Н, с), 7,32 (1Н, с).

ПРИМЕР 28

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-цианофенил)-2-(2-метил-3-гидрокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,20 (6Н, с), 3,56 (2Н, с), 3,98 (2Н, д), 4,10-4,13 (1Н, м), 6,60 (1Н, д), 7,13 (1Н, с), 7,20 (1Н, д).

ПРИМЕР 29

Гидробромид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола

1,0 г 2-(3-хлор-4-амино-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола растворяют в 20 мл безводного диэтилового эфира и раствор подкисляют до рН 2, добавляя по каплям при перемешивании раствор бромистоводородной кислоты в изопропаноле. Осадок собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством безводного диэтилового эфира и сушат, получая неочищенный гидробромид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. Неочищенный продукт растворяют в абсолютном этаноле в соотношении 1:5 масс./об. Фильтруют и по каплям добавляют безводный диэтиловый эфир до выпадения небольшого количества кристаллов. Лиофилизируют и фильтруют, получая гидробромид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола. Выход: 80-90%; температура плавления 208-210°С (разложение). ¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,24 (9Н, с), 3,79 (2Н, д), 4,46-4,51 (1Н, м), 7,72 (1Н, с), 7,89 (1Н, с).

ПРИМЕР 30

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-(3-этокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,08 (3Н, т), 1,84-1,98 (2Н, м), 2,71-2,84 (2Н, м), 3,32-3,39 (4Н, м), 3,82 (2Н, д), 4,25-4,27 (1Н, м), 5,60 (1Н, с), 5,90 (2Н, с), 7,69 (1Н, с0, 7,87 (1Н, с), 9,39 (2Н, с).

ПРИМЕР 31

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-2-(3-этокси-2-пропиламино)этанола получают по способу примера 1.

¹Н ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,09 (3Н, т), 1,92-1,98 (2Н, м), 2,73-2,78 (2Н, м), 3,30-3,36 (4Н, м), 3,79 (2Н, д), 4,22-4,26 (1Н, м), 5,68 (1Н, с), 5,89 (2Н, с), 7,71 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 9,38 (2Н, с).

ПРИМЕР ТЕСТА НА БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Антагонистическое действие соединений настоящего изобретения по отношению к вызванной гистамином бронхоконстрикции оценивают, используя отдельные полоски трахеи морской свинки.

Аппаратура: многоканальное регистрирующее устройство, тензометрический датчик.

Условия: раствор Кребса-Хенслейта (Krebs-Hensleit 2,78 (2Н, м), 3,30-3,36 (4Н, м), 3,79 (2Н, д), 4,22-4,26 (1Н, м), 5,68 (1Н, с), 5,89 (2Н, с), 7,71 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 9,38 (2Н, с).

ПРИМЕР 32

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-нитрофенил)-2-трет-бутил-аминоэтанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,09 (9Н, с), 3,94 (2Н, м), 4,31 (1Н, д), 7,26 (1Н, с), 7,70 (1Н, с).

ПРИМЕР 33

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-нитрофенил)-2-изопропил-аминоэтпанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,06 (6Н, д), 2,98 (1Н, м), 3,96 (2Н, м), 4,28 (1Н, д), 7,28 (1Н, с), 7,68 (1Н, с).

ПРИМЕР 34

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-нитрофенил)-2-циклопентил-этанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,51 (4Н, м), 1,62 (4Н, м), 2,64 (1Н, м), 3,94 (2Н,м), 4,26 (1Н, д), 7,27 (1Н, с), 7,70(1Н, с).

ПРИМЕР 35

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-нитрофенил)-2-циклогексил-аминоэтанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,45 (6Н, м), 1,52 (4Н, м), 2,57 (1Н, м), 3,93 (2Н, м), 4,3 (1Н, д), 7,24 (1Н, с), 7,66(1Н, с).

ПРИМЕР 36

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,12 (9Н, с), 3,94 (2Н, м), 4,38 (1Н, д), 6,50 (1Н, с), 6,68 (1Н, с).

ПРИМЕР 37

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-изопропил-аминоэтанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,05 (6Н, д), 2,97 (1Н, м), 3,94 (2Н, м), 4,41 (1Н, d), 6,47 (1Н, с), 6,67 (1H, с).

ПРИМЕР 38

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-циклопентил-этанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,51 (4Н, м), 1,60 (4Н, м), 2,64 (1H, м), 3,93 (2Н, м), 4,39 (1H, д), 6,43 (1H, с), 6,64 (1Н, с).

ПРИМЕР 39

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-фторфенил)-2-циклогексил-аминоэтанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,44 (6Н, м), 1,52 (4Н, м), 2,58 (1H, м), 3,98 (2Н, м), 4,5 (1H, д), 6,49 (1H, с), 6,69 (1H, с).

ПРИМЕР 40

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-метилсульфонилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,09 (9Н, с), 2,93 (3Н, с), 3,94 (2Н, м), 4,45 (1H, д), 6,7 (1H, с), 7,46 (1H, с).

ПРИМЕР 41

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-метилсульфонилфенил)-2-изо-пропиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,05 (6Н, д), 2,89 (3Н, с), 2,97 (1Н, м), 3,90 (2Н, м), 4,39 (1Н, д), 7,0 (1Н, с), 7,44 (1Н, с).

ПРИМЕР 42

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-метилсульфонилфенил)-2-циклопентилэтанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,51 (4Н, m), 1,59 (4Н, м), 2,64 (1Н, м), 2,98 (3Н, с), 3,93 (2Н, м), 4,48 (1Н, д), 6,9 (1Н, с), 7,42 (1Н, с).

ПРИМЕР 43

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-метилсульфонилфенил)-2-циклогексиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,45 (6Н, м), 1,52 (4Н, м), 2,57 (1Н, м), 2,95 (3Н, с), 3,97 (2Н, м), 4,42 (1Н, д), 7,0 (1Н, с), 7,44 (1Н, с).

ПРИМЕР 44

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилсульфонилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,12 (9Н, с), 3,94 (2Н, м), 4,39 (1Н, д), 6,93 (1Н, с), 7,45 (1Н, с).

ПРИМЕР 45

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилсульфонилфенил)-2-изопропиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,05 (6Н, д), 2,97 (1Н, м), 3,94 (2Н, м), 4,50 (1Н,д), 6,9 (1Н, с), 7,44 (1Н, с).

ПРИМЕР 46

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилсульфонилфенил)-2-циклопентилэтанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,49 (4Н, м), 1,65 (4Н, м), 2,64 (1Н, м), 3,92 (2Н, м), 4,48 (1Н, д), 6,8 (1Н, с), 7,48 (1Н, с).

ПРИМЕР 47

Гидрохлорид 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилсульфонилфенил)-2-циклогексиламиноэтанола получают по способу примера 1.

¹H ЯМР(DMSO-d₆) δ: 1,45 (6Н, м), 1,52 (4Н, м), 2,57 (1Н, м), 3,96 (2Н, м), 4,49 (1Н, д), 7,1 (1Н, с), 7,4 (1Н, с).

ПРИМЕР ТЕСТА НА БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Антагонистическое действие соединений настоящего изобретения по отношению к вызванной гистамином бронхоконстрикции оценивают, используя отдельные полоски трахеи морской свинки.

Аппаратура: многоканальное регистрирующее устройство, тензометрический датчик.

Условия: раствор Кребса-Хенслейта (Krebs-Hensleit solution); газообразная смесь (95% О₂, 5% CO₂); скорость бумаги: 4 мм/мин; 37°С.

Животные: используют морских свинок (Harley, полученных из Центра разведения экспериментальных животных Китайского медицинского университета) любого пола, массой 350-500 г.

Реагент: раствор фосфата гистамина (10^-6-10^-4 М).

Образец: в зависимости от активности, соединения тестировали при концентрации 10^-5 или 3×10^-4М.

Способ: Морских свинок умерщвляют и получают препараты трахеи в виде полосок (2 см×3 мм); затем препараты закрепляют при растягивающем усилии 2 г в бане для органов, содержащей 10 мл раствора Кребса-Хенслейтса, при 37°С, насыщенного указанной выше газообразной смесью и препараты оставляют для достижения равновесия в течение 2 ч перед добавлением гистамина. Когда натяжение полосок трахеи достигает 50% по отношению к максимальному сокращению, в баню добавляют тестируемые соединения и антагонистический эффект (представленный как степень релаксации) рассчитывают по следующему уравнению: степень релаксации = (интенсивность сокращения после добавления гистамина - интенсивность сокращения после добавления тестируемых соединений)/(интенсивность сокращения после добавления тестируемых соединений)×100%.

Степень релаксации для каждого соединения приведена в таблице 1.

Таблица 1

Антагонистическое действие активных соединений на сокращение бронхов, вызванное гистамином

Приведенные выше результаты показывают, что соединения настоящего изобретения уменьшают спазм трахеи, вызванный гистамином.

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)

и их фармацевтически приемлемым солям, где R₁ обозначает Н, хлор или бром, R₂ обозначает электроноакцепторные группы CF₃, CN, фтор, COSO₃H, CF₃SO₃ и NO₂; R₃ обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, линейный или разветвленный алкоксиалкил, алифатический спирт, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Данное изобретение также относится к способам получения указанных соединений и к содержащей их фармацевтической композиции. Соединения настоящего изобретения являются агонистами β₂-рецептора и могут использоваться для лечения астмы и бронхита. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединения формулы (I)

где R₁ обозначает Н, хлор или бром;

R₂ обозначает электроноакцепторные группы, выбранные из группы, состоящей из CF₃, CN, фтора, COSO₃H, CF₃SO₃ и NO₂;

R₃ обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 - 10 атомов углерода, линейный или разветвленный алкоксиалкил, содержащий 2 - 10 атомов углерода, алифатический спирт, содержащий 1 - 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3 - 6 атомов углерода;

и его фармацевтически приемлемые соли.

взаимодействие свободного основания формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солей

где R₁ и R₂ такие, как определены выше,

с соединениями формулы (IV)

H₂NR₃ (IV),

где R₃ такой, как определен выше, где взаимодействие проводят в течение 10-15 ч в присутствии безводного растворителя, при температуре кипения растворителя.