Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07C311/37 A61K31/137 A61P9/12 C07C317/32 

Цель изобретения - расширение ассортимента средств, воздействующих ri живой организм. Указанная цель достигается соглас но способу получения производных фенилэтаноламина формулы HC-lCHi R5 г где ft - водород, гидроксильная группа , Низшая алкильная или алкоксигруппа, аминогруппа; R. одинаковые или различные, представляют собо атом водорода или низшую алкильную группу; - арильная группа, которая может иметь заместители, бензо диоксановая циклическая груп па, которая может иметь заместители, арилоксигруппа, которая может иметь заместители, или арилтиогруппа, которая также может иметь заместители, .в том случае, если R, представляет собой гидроксйльную группу, п - о или целое число 1-3, или их солей, в котором аминокетон формулы / Т мШ$Ог О 1 Ъ . jJJ)-C-C--K-C-tCH), 1 а г R где Z - водород или бензильная группа;R,B .Rj.R , )4 RC 1 п имеют вышеуказанные, значения, восстанавливают комплексными гидридам металлов в органическом растворителе при охлаждении или при комнатной темпе ра туре, и если 2 представляет собой бен 3ильную группу, то удаляют бензильную группу каталитическим гидрированием, или вышеуказанный аминокетон восстанавливают путем каталитического гидрирования, целевой продукт выделяют в виде свободного соединения или соли. Пример 1. Первая стадия. Смесь 12 г (0,05 моль) М-бензил-1-ме тил-3-фенил-пропиламина, 50 мл метил этилкетона и 6,8 г (0,023 моль) 5-бромацетил-2-метилбензолсульфонамида кипятят с обратной перегонкой 4 ч при перемешивании. После охлаждения смеси этилкетон отгоняют в вакууме и остаток растворяют в бензоле. Затем к раствору добавляют эфир и после отделения выпавитего бромгидрата амина растворитель отго{ яют в вакуум и получают вязкий маслянистый продук Вторая стадия. Продукт растворяют в 50 мл этанола и после добавления к раствору избытка боргидрида натрия смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем этанол отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в йтилацетатё, этилацетатный слой отделяют и промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают в и получают 9 г светло-желтого вязкого масляйистого продукта. Продукт хроматографируют на силикагелевой колонке и элюируют бензолом, затем смесью бензола и этилацетата 10:1 по объему; получают 6,9 г 5-tl-окси-2-(N-бeнзил-l-мвтил-3-фeнилпропиламин) -этил 3-2-метил-бед1эолсульфонамида в виде бесцветного вязкого маслянистого продукта. Третья стадия. В 50 мл метанола растворяют 2,8 г полученного выие продукта. После добавления 1 г 10%ного палладия на угле продукт каталитичечзки восстанавливают при нормальной температуре и давлении. Затем, после поглощения теоретического количества водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат перегоняют в вакууме; получают бесцветный вязкий маслянистый продукт, который обрабатывают раствором НС1в этаноле и получают 2,34 г бесцветного аморфного продукта (хлоргидрат). Продукт перекристаллизовЁлвают из изопропанола и получают 1,8 г бесцветных кристаллов хлоргидрата 5- 1-окси-2-(l-мeтил-3-фeнилпpoпилaмин)-этилЗ-2-мeтилбeн- золсульфонамида, т.пл. 169-172,. Рассчитано, %: С 57,20; Н 6,82 N 7,02. C Q UfeN O S-HCI. Найдено %: С 57,11; Н 6,82; N 6,70. По методике примера 1 получены следующие соединения. Хлоргидрат 5- С1-ОКСИ-2-(1-метил-3-фенилпропиламин)-этилJ-2-метоксибензолсульфонамида, т.пл. 185-188с. Рассчитано, %: С 55,0; Н 6,56; N 6,75. CY %6 2. 1, Найдено, % С 54,15; Н 6,56/ N .6,58. Хлоргидрат 5- 1-окси-2-(1-метил-3-фенилпропиламин)-этил -2-метокси-М-метилбензолсульфонамида, т.пл.162164 С. Рассчитано, %: С 56,00; Н 6,81; N 6,53. N2.045- НСЬ Найдено, %5 С 56,65; Н 6,87; N 6,38. Хлоргидрат 5- 1-окси-2| 3-(4-окси-3-метоксифвнил)-1-метилпропиламин}-этил -2-метоксибензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 52,11; Н 6,34/ rt 6,08.

« ад гв г б СНапдено, %; С 52,01, Н 6,28;

N 5,98. .

Хлоргидрат 5- l-oKCH-2-Cl-(l,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин -этилЗ-2-метилбензолсульфонамида. Аморфна формаd

Рассчитано, %: С 53-,20, Н 5,88,

N 6,53.

QeH N.CL S-HCl. НайденоГ %: С 53,31; Н 5,76;

N 6,44.

ХлорГидрад 5- l-oKCH-2-f2-(2-Meтоксифенокси)-1-метилэтиламин -этилЗ-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 52,95; Н 6,32;

N 6,50.

ll.,g OpS-HCI.

Найдено, %: С 52,51; Н 6,49;

N6,1(5.

Хлоргидрад 3- 1-6кси-2-(1-метилЗ-фенилпропиламин)-этил 3 5-метоксибеизолсульфонамид. Аморфная форма. Рассчитано, %: С 55,00; Н 6,56;

.

С 9 24 г 45-НС). Найдено, %: С 54,97; Н 6,60/

Н 6,59. ,

Хлоргидрат 5- 1-окси-2-(|2-(2-пропоксифёнокси)-1-метилэтиламин -этил -2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

. Рассчитано, % С 54,95) Н 6,81; N6,10.

11 SHCl.

Найдено, %: С 54,76 И 6,91/

N 6,05.

Хлоргидрат 5-{,1-окси-2-С2-(2,6-. -диметоксифенокси)-1-метилэтиламинj-этил -2-метилбензолсУльфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 52,11; Н 6,34;

N 6,08.

. Найдено, %: С 51,89, Н 6,.54;

N 5,92.

Хлоргидрат 5- 1-окси-2- 2-{3-метoкcифeнoкcи)-l-мeтилэткпaминJ-этилJ -2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форииа.

Рассчитано, %: С 52,95} Н 6,32;

N 6,50.

C aHj6N,.HCl.

Найдено; %: С 52,73; Н 6,23;

N 6,40.

Хлоргндрат 5-tl-OKCH-2-t2-{2-MeTOKcифeнoкcи)-l-мeтилэтилaминJ-этилJ-2-метоксибензолсульфонамида. Аморфная форма..

Рассчитано, %: С 51,06j Н 6,09;

N 6,27.

C.q IWN Об S-HCl. %: С 50,81; Н 6,02;

М 6,25.

Хлоргидрат 3-(1-окси-2-(1-метил-3-фёнилпропиламин)-этилЗ-4-метоксибензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %s С 55,ОО; Н 6,65;

N 6,75.

Cv MibNaQ s-HC.

Найдено, %: С 54,61; Н 6,57,

N 6,54.

Хлоргидрат 5-tl-OKCH-2-t3-(2-Meтоксифенил)-1-метил-пропиламин -эти-2-метилбензолсульфонамида,т.пл.164165°С.

Рассчитано, %: С 56,00; Н 6,81; N 6,53.

C2o 2e i°4 Найдено, %: С 55,83; Н 6,90;

N 6,66.

Хлоргидрат 5-С1-окси-2-| 2-(2,3-дМетоксифенокси)-1-метилэтиламин -зтил -2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 50,15; Н 6,52;

N 5,85.

Cjo ieNuOAS Cl-H O. Найдено, %: С 49,74; Н 6,18;

N 5,26.

лоргидраД 5- |1-окси-2- 1-метил-2-(1о -нафтокси)-этиламинЗ-этил -2-метилбен эолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 58,59} Н 6,04,

N 6,21.

CiiHi NzO lS-HCIв

Найдено, %: С 57,99; Н 6,31;

М 6,08.

Хлоргидрат 5-С1-окси-2-Г2-(2-этосифенокси)-1-метилзтиламин -этил3-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %; С 53,99; Н 6,57;

N 6,30.

CjoH gN OjS-HCl Найдено, %: С 53,67; Н 6,77;

N 6,39.

Хлоргидра.1; 5-|,1-окси-2-{l-мвтил-3-фeнилпpoпилaмнн)зтилЗ-2-пpoпнлбeзoлcyльфoнaмидa. Аморфная форма. Рассчитано, %: С 59,07; Н 7,32;

N 6,56.

. КС Найдено, S: С 58,79; Н 7,21;

N 6,35.

Хлоргидрат 5-(|l-oкcи-2- 2-(2-oкcфeнoкcи)-l-мeтилэтилaминl-этил -2-мтилбeнзoлcyJIЬфoнaмидa. Аморфная форРассчитано, %: С 51,86; Н 6,04/

N 6,72.

C jH24N ayS-HCl найдено, %: С 51,92; Н 6,14;

N 6,66. Хлоргидрат 5- 1-окси-2- 3-(2-мвтоксифенил)-1-метилпропиламик.-этил -2-метоксибензолсульфонамида, т.пл. 180-185 С.

Рассчитано, %: С 53,98; Н 6,57;

N 6,30. . C oHigNa S-HCl.

Найдено, %: С 54,02; Н 6,62;

N 6,27.

Хлоргидрат 2-OKCH-5-f l-oкcи-2-(-2-мвтoкcифeнoкcи 4-мeтилэтилaмин -эти-бeнзoлcyльфoнaмидa, т.пл. 194-196 0 Рассчитано, %: С 49,92; Н 5,82,

N 6,47; S 7,41. Hj4N206SHCl Найдено, %; С 49,94J Н 5,91,

N 6,27; S 7,15.

Хлоргидрат 5- 1-окси-2-(3-фенокси пропиламин)-этилЗ-2-мвтилбензолсульфонамида, т.пл. 149-151 с.

Рассчитано, %t С 53,93; Н 6,29;

И 6,99.

.4 з%5-НС1

НайденоТ %: С 53,69, Н 6,31

N 6,53.

Хлоргидрат 5-.l-OKCH-2-f2-(4-oKCHфенокси)-этиламин -этилЗ-2-метилбен|золсульфонамида. Аморфная форма

Рассчитано, % С 50,68, Н 5,75,

N 6,95.

Cj, Нл-N,,Ct SHCl НайденоТ %t С 50,32 Н 6,89;

N 6,78.

Хлоргидрат.5- 1-окси-2- 2-{2-метокси-4-метилфенокси)-этиламинЗ-этил-2-метилбензалсульфонамида,т.пл.198200«С.

Рассчитано, %: С 52,96, Гн 6,31j

N 6,50. S-HC1

CyjIl A «2.055

С 52,61; Н 6,36;

Найдетю, ;

N 6,56. .

Хлоргидрат 5-С1-окси-2-{2-(2-мето сифенокси)-этиламин}-этил |-2-метилбензолсульфонамида,т.пл. 166-16 9 С. Рассчитано, %s С 50,76 Н 6,15,

N 6,58.

Hl4H2.0yS-HCl-0,5H2.0

Найдено, %: С 51,02; Н 6,22;

.N 6,3.3.

Хлоргидрат 5-С1-пкси-2- 2-{2-метоксифенокси)-этиламинД-этил -2-метоксибензолсульфонамида, т.пл. 179180 0.

Рассчитано, %; С 49,94; Н 5,82; .N6,47.

C eHj NaObS

Найдено, %: С 49,62; Н 5,85

N 6,54.

5- 1-окси-2- 2-(2-этокси-4-оксиметилфенокси)-этиламинЗ-этилЗ-2-метоксбензолсульфонамид, т.пл. 175-178 с. Рассчитано, %: С 54,53VH 6,41;

CjoHieN OTS

Найдено; %: С 54,43; Н 6,37;

N6,31.

5- 1-окси-2- 2- 4-оксиметил-2-метоксифенокси) -э.тиламин -этилЗ-2-метилбензолсульфонамид, т.пл. 137-1394 Рассчитано, %: С 55,60; Н 6,38; N6,82.

.,М/1б6

Haйдewo, %: С 55,56; Н 6,56;

N6,76.

Хлоргидрат 2-окси-5-С1-окси72- 2- 4-оксиметил-2-метоксифенокси -этиламинЛ-этил -бензолсульфонамида, т.пл. 161-162,.:

Рассчитано, %: С 46,30; Н 5,83;

We,00.

C e 44Ni0 5-HCl-H O Найдено, %: С 46,38; Н 5,73;

N5,66.

5- 1-окси-2- 2-(2-этокси-4-оксимвтилфенокси )-этиламин этил1-2-мвтилбензолсульфонс1мид. Аморфная форма. Рассчитано, %: С 56,59; Н 6,65;

Hf6,60. 6 Найдено, %: С 56,48; Н 6,71;

N6,49.

5- |1-окси-2- 2- (4-оксимегил-2-метоксифенокси)-1-метилэтиламинЗ-этил -2-метилбензолсульфонг1Мид. Аморфная форма..

Рассчитано, % С 56,59, Н 6,65, N6,60.

Найдено, %: С 56,79 Н 6,50;

Мб,46.

Хлоргидрат 5-11-окси-2- 2-(2-этилфенокси)-этиламинЗ-этил3-2-метш1бензолсульфонамида, т.пл. 153-155®С. Рассчитано, %: С 55,0, Н 6,56/

N6,75.

.04&. НС1 Найдено, %: С 54,91) Н 6,48;

Ыб,70.

5-С1-окси-2-С2- (1,3 -бензодиок.сол-5-илокси)-этиламинЗ-этил1-2-мвтилбензолсульфонамид, т.пл. 131-133С. Рассчитано, %: С 54,81; Н 5,62;

N7,10.

Найдено, % С 54,74; Н 5 ,58; N 7,26 Хлоргидрат 5- 1-окси-2-(3 3-4-окси-3-метоксифенил)-1-метилпропиламинЗ:-этилЗ-2-метилбензолсульфонамида. Аморфная .

Рассчитано, %: С 53,98; Н 6,57;

N6,30.

С20 Hig Xl,f 5 KCl Найдено, %: С 53,57; Н 6,72;

6,15.

Хлоргидрат 5-t 1-окси-2-1 1-метил-З- (1-нафтил) -пропиламинЗ-этилЗ-2-метилбензолсульфонамида Аморфная форма Рассчитано, %; С 61,52; Н 6,51;

N 6,24.

C jH gMj OjSHCl Найдено, %: С б1,48; Н 6,62,

.- . 6,21.

5- 2-l2- и-метокси-4-метоксикарбонилфенокси -этиламин -1-оксизтил -2-метилбензолсульфонамид, т.пл..142144 0.

Рассчитано, %: С 54,78; И 5,98; N6,39.

-20%6

Найдено, %: С 54,91; Н 5,92;

N6,27. Хлоргид{)ат 5- 1-окси-2- 2-(2-это сифенокси} -этиламинЗ-этилЗ-2-метилбензолсульфонамида, т.пл. 155-157®С Рассчитано, %; С 52,96; Н 6,31; t46,50. o e-Hci Найдено, % С 52,67, Н 6,38J N 6,37. Хлоргидрат 5- 1-окси-2-1 2-(2-это сифенокси)-этиламин -этилЗ-2-метоксибензолсульфонамида, т.пл. 183184,500. Рассчитано, %: С 51,06; Н 6,09; Н6,27. Cf HjbMiOt,. НС1 Найдено, %: С 50,70 Н 6,14, Мб,05. Хлоргидрат 2-окси-5- 1-окси-2- 2 Н 2-этоксифенокси -этиламинJ-этил бензолсульфонамида, т.пл. 199-200,5 Рассчитано, %: О 47,94f Н 6,04; Мб, 21. Sa -M a e -KCl-H-o н1Д1дено, %: О 47,94; H5,75fM6 2 5- 1-оксц-2-1 2-(2-оксифенокси) -этиламинЗ -этилЗ -2-метилбензолсульфонамид, т.пл. 102-104 С. Рассчитано, %: О 55,72; Н 6,05, N7,64, Найдено Л: О 55,61) Н 6,21; 147, 2-амино-5- 1-окси-2-(1-метил-3-фенйлпропиламин)-этил -бензолсульФонамид.Аморфная форма. Рассчитано, %: О 59,48; Н 6,93; Ни,56. Найдено, С 59,69; Н 7,02 /11,48. . 5-1,1-окси-2-.2-(2-метоксифенокси -этиламин -пропил } -2-метоксибензолсульфонамид, т.пл. 151-15З О. Рассчитано, %: б 55,60 Н 6,38, 6.82. .Об5 Найдено, : О 55,25,. Н 6,38 1 6,66, 5- 1-окси-2-С2-(4-оксифенокси)-этиламин)-пропйлЗ-2-метоксибензолсульфонамид, т.пл. 166-168 0. Рассчитано, %: О 54,53) Н 6,10, М7,07. MiPe 5 Найдено, %: 0-54,31; Н 6,16,N6,9 5- 1-окси-2-(3-фенилпропиламин -пропилЗ -2-метоксибензолсульфонгшид т.пл. 130-132 0. Рассчитано, %: О 60,30; Н 6,92; 147,40. О Н бМаОдЗ Найдено, %: О 60,16, Н 6,96; М7, Пример 2.В автоклав поме, шают 10 г 5- N-бeнзил-N-t2-{2- ютoкc феноксиэтил-) j аминоацетил -2-метоксибензолсульфонёииида,100мл метанола, 1,85 мл концентрированной НО1 и 1 г палладия на угле, Омесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре под давлением газообразного водорода. Затем катализатор отфильтровыва- ют, к фильтрату добавляют небольшое количество концентрированной НС1, растворитель отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 50 мл этанола для оседания кристаллов, которые отделя- . ют фильтрованием при отсасывании, сушат и получают 8,28 г бесцветных кристсшлов хлоргидрата 5-(;оксй-2-(2-2-метоксифеноксиэтиламин) -зтилЗ-2-метоксибензолсульфонамида. Затем продукт перекристаллизовывают из этанола. Продукт имеет Ч.пл. 179-181 О,. Рассчитано, %: О 49,94; Н N6,47. Найдено, %: О 49,85, Н 5,79; N6,43. Пример 3. Первая стадия. В 200 мл этанола растворяют 20 г 5- 1-окси-2-,-бензил- (2-метоксифенок-. си)-этиламиноЗ-этил5-2-метилбензолсу л ьфон амид а . После добавления 20 мл этанола, содержащего около 10% HOt ц 1 г 10%-ного палладия на угле, смеЬь встряхивают в токе газообразного водорода .; Когда поглощение водорода прекращается, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл этанола в горячем состоянии, раствор выдерживают .в течение ночи в ледяной камере. Получают 12,8 г кристаллов : альфа-типа 5- 2-гидрокси-2- 2-(2-метоксифенокси)-этиламинЗ-этш13-2-ме-, тилбензосульфонамнда-:в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 169-171°0. рассчитано, %: О 51,86; Н 6,04; . N6,72. Ovft Нл.4 N-Oji SНО1 Найдено, %: О 51,65; Н 6,23; 16,64. Вторая стадия. В 250 мл.этанола растворяют остатоК| полученный восстановлением 58 г 5- 1-ркси-2-Сбензил-2- 2-метоксифенокси)-этиламинЗ-этил -2-метилбензолсульфонамида из первой стадии в горячем состоянии. Раствор сильно перемешивают при охлаждении льдом для осаждения бесцветных тонких кристаллов, которые отделяют фильтрованием отсасыванием, прокв вают небольшим количеством этанола и получают 46 г кристаллов с т.пл. 158-160 0,. Рассчитано, %: О 51,86; Н 6,04; N6,72. Qg Н, . N CU В- НС1. Найдено, : О 51,71; Н 6,13,Ыб,59. Пример 4. В 50 мл метанола растворяют 1,5 г 2- хлор-5- 1-окси- . -2-е1-метил}-3-фенилпропиламин -этилЗ бензолсульфонамида. После добавления 0,5 г 10%-ного палладия на угле ведут каталитическое восстановление при нормальных давлении и температуре. После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают и промывают 200 мл метанола. МетанольнЕдй раствор соединяют с фильтратом и перегоняют в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл воды и после отделения нерастворившегося вещества раствор Подщелачивают водным раствором едкого натрия. Затем реакционную смесь экстрагируют 100 мл этилацетата при охлаждении. Экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, продукт элюируют смесью этилацетата и метанола 9:1 по объему Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и сушат в вакууме; получают 0,72 г-карамелеподобного твердого 3- l-oкcи-2-(l-мeтил-3-фeнилпpoпилaмин)-этилЗ-бeнзoлcyльфoнaмидa. Соединение, полученное в этом примере, совпадает с соединением, полученным в примере 1, по ЯМР-спектру, ИК-спектру и тонкослойной хроматографии,

Пример 5. По вышеуказанной методике получают 3- 1-окси-2- 1- , -(1,4-бензолиоксан-2-ил)-этиламин -этилЗ-бензолсульфонамид. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 51,97} Н 5,57; Мб,74.

&НС1

Найдено, %: С 41,76; Н5,63V N6,61

Пример 6. Первая стадия. В 1000 мл метанола растворяют 110 г t 2-{|f -бeнзил-3-(2-мeтoкcифeнил)-l-метилпропиламин}-ацетил -2-метилбензолсульфонамида.. Затем дрбавляют 10,2 г боргидрида натрия и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, метанол отгоняют в вакууме , Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой, сушат безводньом сульфатом магния, перегоняют в вакууме и получают около 114 г диазастереомерной смейи -i и -f 5-f l-oкcи-2- -бeнзил-3-(2-мeтoкcифeнил)-i-мeтилпpoпилaмин -этилJ-2-мeтилбeнзoлcyльфoнaмидa в виде вязкой маслянистой жидкости. Продукт хроматографируют на силикагелевой колонке, причем части i и выделяют раздельно, применяя смесь бензола и этилацетата 5:1 по объему. Каждую из них снова очищают смесью бензола и этилацетата 9:1 пр объему, при этом соединении i и i получают раздельно в виде бесцветного вязкого маслянистого вещества.

Вторая стадия. В 200 мл метанола растворяют 8,5 г полученного выие соединения. Добавляют 1,0 г 10%-ного палладия на угле и 0,1 мл концентрированной НС1 и ведут каталитическое восстановление при нормальной температуре и давлении. После поглощения теоретического количества водорода

катализатор отфильтровывают, фильтрат перегоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, продукт элюируют смесью хлорюформа и метанола 9:1 по объему. ,г1олуча ют бесцветный вязкий маслянистый продукт, которых кристаллизуют из изопропанола и получают 4,95 г белых кристаллов соединения i хлоргидрата 5- 1-окси-2- 3-(2-метоксифенил)0 -1-метил-пропйламинД-этил -2-метилбензолсульфонамида, т.пл. 176,5177,5С.

Рассчитано, %: С 56,00; Н 6,81, М 6,53.

S с Н .gci

НаТше110, %: С 55,90; Н 6 „89} N6,48. Третья стадия. Проводят ho методике первой стадии, применяя 8,0 г соединения i , получают 4,6 г белых 0 кристаллов соединения хлоргидрата 5- 1-окси-2- 3-(2-метоксифенил)-1-метилпропиламин -этилЗ-2-метилбензолгсульфонамида, TiПЛ. 151,5-163,5ос. Рассчитано, %: С 56,00у Н 6,8i; 5.N6,53.

СгоЧв

Найдено,: C55,,i; N6,49.

Пример 7. Первая стадия. В 1000 мл метанола растворяют 166,4 г

0 5- 1-окси-2-С-бензил-2-(2-метоксифе- нокси)-метилэтиламин -этил -2-метилбензолсульфонамида. После добавления 13 т 10%-ного палладия на угле поглощается теоретическое количество водо5 РОДЗ. Затем катализатор отфильтровывают и метанол отгоняют в вакууме. Остаток погружают в 200 мл этанола, кристаллы отфильтровывают и получают 26,6 г сырых кристаллов изомера

п t 5- 1-окси-2-С2-(2-метоксифенокси)-1-метилэтиламин -этил -2-метилбензолсульфонамида. Продукт кристаллизуют 4 р.аза из этанола и получают Изомер -|а 5- 1-окси-2-(2-(2-метоксифeнoкcи)-l-мeтиoзтилaминJ-этил -2-мe тилбензолсульфонамида, т.пл. 153-154 с.

Рассчитано, %: С 57,85; Н N7,10.

Ci9H2..S

Найдено, %: С 57,72/ Н 6,60;N6,98.

Вторая стадия. Фильт)рат выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отфильтрювывают и получают 72,1 г сырых кристаллов изомера 1 5-П1-окси-2-(2-метоксифенокси -1-метилэтиламинЗ-этилЗ-2-метилбанзолсульфонамида. Повторив 4 раза перекристаллизацию продукта из этанола, получают изомер 1 ц 5-С1-окси-2- 2-(2-метоксифенокси)0 -1-метилэтиламинЗ-этил}-2- метилбензолсульфонамида, т.пл. 155-1 7 С,

Рассчитано, %:. С 57,85; Н 6,64; 7,10.

Q9 26 «аО; 5 5 Найдено, %: С 57,75, Н 6,66; N 7 ,06 .

Примера. Получение С.ii- и .-«47 2-oKCH-5-Cl-OKCH-2fl-(1,4-бенэодиоксан-2-ил)-этиламин 3-бензолсульфонамида.

Первая стадия. Смесь г {О.,04 моль) Й-бензил-1-С1,4.-бенэоди- окран-2-ил-этиламина) Ci) , 7,68 г СО,02 моль) 2-бензилокси-5-бромацетилбензолсульфонамида и 50 мл метилэтилкетона кипятят с обратной перегонкой 2 ч, при перемешивании, затем Ю метилэтилкетон отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагетлевой колонке и элюируют смесью хло- . роформа и этилаиетата 2:1 по оПъему , и получают 9,6 г изомера (,i) сырого 1.5 2-бензилокси-5-(|М-беизил-1-(1,4-беизодиоксаи-2-ил)-этиламиноацетил))-бензолсульфонамида..

Вторая стадия. Продукт растворяют в 300 мл метанола и после добавления 20 3 г боргидрида натрия при коьшатной температуре смесь перемешивают 2ч. Затем метанол отгоняют, добавляют 100 мл воды и продукт экстрагируют 300 мл этилацетата. Этилацетатный 25 слой промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и этилаиетат отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюирование ведут смесью хлороформа ЗО и этилацетата 2:1 по , получают пначсша 4,0 ) 2-бензилокси-5- 1-от си-2-()|-бензил-1 -(1., 4-бензодиоксан-2-ш1)-этиламин -этил -бензрлсульфонсмида, затем 1,2 г 35 l-l ) 2-бензилокси-5- 1-окси-2-С - t -бензил-1-)1,4-беизодиоксан-2-ил -этиламин -бензйлсульфонамида.

Третья стадия. В 100 мл метанола растворяют 4,0 г 2-бёнзилокси-5- 1- 40 -окси-2-tN -бензил-1-(.1,4-бензЙ диоксан-2-ил -этиламинЗ-этил -бензолсульфонамида ( ) . {«обавляют 0,5 г палладия на угле и 1 каплю спиртовой НС1 и погло1вают теоретичест д кое количество водорода -при комнатной температуре. Каталтизатор отфильтро вывают, к фильтрату добавляют небользой избыток спиртовой HCi и отгоняют метанол в вакууме.. К остатку добавля- „ т эфир, при этЪм остаток затвердевает. Твердое вещество, полученное тсасыванием фильтрата, перекристгшизовывёиот из и получают 2,5 г бесцветных кристаллов хлоргид- ата 2-окси-5-С1-окси-2-и- 1,4-бен- 5 зодиоксан-2-ил) -зтиламин -этип1 бензолсульфонамида (.i,- с т.пл. 132- Г 1340с. V

Рассчитано, %: С 50,17; Н 5,38;

N6,50.«О

С вНггМ,рь 5НС1

Найдено, %: С 50,23; Н5,41J 4б,45.

Четвертая стадия. В 50 мл метанола астворяют 1 ,г 2-бензилокси-5-С1-окси-2- Й -бензил-1-(1,4-бензодиоксан- 65

-2-ил -этиламннд-этнлЗ-бензолсульфонамида( i . Добавляют 0,5 г 10%ного палладия на угле и 1 каплю спиртовой НС1 и поглощают теоретическое количество водорода при комнатной тепературе. Затем к атализатор отфильтровывают и после добавления к фильтрату небольшого избытка спиртовой НС1 метанол отгоняют в вакууме- К остатку добавляют эфир и остаток затведевает. Твердое вещество, полученное фильтрованием с отсасыванием, перекристаллизовывают из изопропанола и получают 0,4 г бесцветных кристаллов хлоргидрата 2-окси-5-С1-окси-2- 1-(1,4-бензодиоксана-2-ил)-этиламинЗ-этилЗ-бензолсульфонамида (а-i ) с т.пл. 205-210 С.

Рассчитано, %j Г 50,17/ Н 5,38; N6,50.

Чг -Р S Cl

Найдено, %: С 49,96; Н 5,,56 По методике примера8 получают хлоргидрат 2-окси-5- 1-окси-2- 2-(2-метоксифенокси)-этилаМннЗ-этилЗ-бензолсульфонамида, т.пл. 192-197.

Рассчитано, %: С 48,74; И 5,53; ,69. J

Сп

Найдено, %: .С 48,57,Н 5,65, W6,44

Пример 9. Первая стадия. В 300 мл метнлзтилкетона растворяют 7,3 г 5-бромацетил-2-метоксибензолсульфонамида и 12,4 г И-бензил-1-(,1,4-бензодиоксан-2-ил) -этил-амина и после кипячения с обратной перегонкой в течение 1 ч, растворитель отгоняют. К остатку добавляют эфир и после отфильтровывания бромгидрата вторичного ешина, выпавшего в осадок, фильтрат выпаривают досуха. Липкий остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элшсруют смесью бензола к этилацетата 95:5 по объему Затем продукт подвергают тонкослойной хроматографии на сйликагеле, применяя смесь бензола и этилацетата 2:1 по объему. Получают 4,7 г изомера ( 5-|;М-бензил-1 1-{1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин -ацетил 1-2-метоксибензолсульфонамида с ,7 и 4,2 г изомера(Ilt) его с Rj 4,1 в виде маслянистых веществ.

Вторая стсщия. В 80 мл метанола растворяют 4 г вышеуказанного изомера С-) аминокетона и после добавления 0,8 г боргидшида натрия при перемешивании при охлаждении льдом смесь перемешивают e&ie 3 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют и остаток 3 раза экстрагируют по.20 J4n хлороформа, экстракты соединяют, П1Х)Мывают водой, сушат безводным сульфатом магния, выпаривают досуха и получают 3,2 г липкого осадка. Продукт хроматографируют на силика 7елевоЙ колонке, элюируют смесью хл реформа и метанола 95:5 по объему и получают 2,5 порошка изомера -Г) 5- 1-окси-2-- Ы-бвнзил-М-0.-С1,4-бензодиоксан-2-ил) -этиламинЗ-этил -2-метоксибензолсульфонамида.

По методике получения вышеуказаннего Изомера ) применяя 4 г изомера da / получают 2,8 г карамелеподобного , порюшка изомера i) 5- l-oкcи-2-tN-бeнзил-N-l-(.l,4-бeнзодиоксан-2-ил)-этиламин-этил3-2-метоксибензолсульфонамйда. . Третья стадия. Смесь 2 г изомера (Ц ) 5- 1-окси-2-Гм-бензил-Н-1-(1 ,Ц-бензодиоксан-Н-2-ил)-этилс1МинЗ-этил-2-метоксибензолсульЛонамида, 400 мг 10%-ного палладия на угле,40 мл метанола и 0,4 мг концентрированной НС1 каталитически восстанавливают при нормальных температуре и давлении. После поглощения теоретического коля честна водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха Карамелеподобный остаток кристаллизуют из изопропанола и получают 1,2 г целевого хлорГидрата 5- 1-окси-2- 1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)этиламин -этил -2-метоксибензолсульфонамйда(1{ ) с т.пл. 201-202С.

Рассчитано, %: С 51,29; Н 5,66

N 6,30.

Найдено, %: С 50,81) Н 5,55, М 6,11

По методике получения указанного изомера (), исходя из 2 г изомера (1) 5- 1-окси-2- м-бензИл-М-1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин -этилЗ-2-метоксибензолсульфонамида, получают 1,5 г целевого хлоргидрата 5-fl-окси-2-tl-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламинЗ-этил -2-метоксибензолсульфонамида (i) с т.пл. 215-217 С.

Рассчитано, %: С 51,29, Н 5,66; N 6,30.

Нг4СбН2.5-НС1

Найдено, %: С 50,88; Н 5,64, N 6,14.

Ниже показан способ разделения рацемической смеси ( ) на основе асимметрических атомов углерода х и х)., полученных в примере 9/ изомера (iV -i|) и изомера ( ц - i) на основе асимметрических углеродных атомов х и

9 г изомера (ц ) 5- 1-окси-2-См-бензил-N-l-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин -этилЗ-2-метоксибензолсульфонамида, полученного во второй стадии, хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируют. смесью бензола и этнлацетата 8:2 по объему и получают 3,7 г (ii-i) изомера и 1,5 г изомера (-|), а также 3,2 г смеси этих изомеров в виде порошка.

Способ дальнейшего восстановления каждого изомера, выделенного таким образом.

Q-iecb 1,5 г изомера () 5- 1-окси-2 11-Г ензил-М-1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламинЗ-этилЗ-2-метоксибензолсульфонамида, 300 мг 10%-ного палладия на угле, 30 мл метанола и 0,3 мл к онцентрированнрй) НС1 каталитически во1Е;станавливают при нормальных давлении и температуре; после поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают фильтрат выпаривают досуха. Сиропообразный остаток кристаллизуют из изопропанола для получения 1,2 г це.левого хлоргидрата 5-С1-окси-2-Ц1-(1,4-бензодирксан-2-ил)-метиламинЗ;-этил -2-метокси6ензолсульфонамида(fj -1) с т.пл. 209-211°С.

Рассчитано, %: С 51,29) Н 5,66/ М 6,30; С,1. 7,97.

Найдено, % С 51,00; Н 5,74, N 6,47; С1 7,92.

По методике для получения вышеуказанного изомера (-1/)г применяя 0,5 г изомера (i - i ) 5- 1-окси-2- М-бензил-Н-1-(I,4-бензодиоксан-2-ил) -этиламинД -этил --2-метоксибензолсульфонамида, получают О,35 г целевого хлоргидфата 5-11-окси-2- 1-(l,4-бeнзoдиoкcaн-2-ил)-этилaминJ-этIшЗ-2-мeтoкcибeнзoлcyльфoнaмидa (Ц -iyj.) с т.пл. 186-188С.

Рассчитано, %: С 51,29; Н 5,66; N 6,30, С) 7,97.

С.« . НС

Найдено, %: С 51,08; Н 5,71; N 6,43; С1 7,90.

Формула изобретения

Способ получения производных фенил этаноламина общей формулы

RI 3 Сн.-4вжС(СНг)

5 1

Ш R

де R - атом водорода, гидроксильная группа, низшая алкильна5Г ;группа, низшая алкоксигруппа, аминогруппа,

Ri,Rj,R и R - одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу;

арильная группа, которая может иметь заместители, бензодиоксановая циклическая группа-, которая может иметь заместители, .арилоксигруппа, которая может иметь заместители, или арилтиогруппа,. которая также может иметь заместители, причем RP является бензодиоксановой циклической группой, которая иметь заместители, арилоксигруппой, которая может иметь заместители, или арилтиогруппой, которая также может иметь заместители, в том случае если И представляет собой tnnapoKсильную группу, п - О или

целое число от 1 до 3/ или их солей,

отличающий с-я тем, что амннокетои формулы

T lBFSo, О KI s

.C-i-ij-C-(CHi)ftRs

ft г

где Z - атом водорода или ееиэильная группа,

R,,ll,,R,R|. и D имеют указанные значения,

восстанавливают комплексными гидрида:ми металлов в органическ ж растворителе при охлаящении или комкагной температуре, и если Z

представляет собой Пензильную rpyit by, т удгшяит беиэнльную группу каталитическим гидрированием или выивуказанный аминЬкетон аосстанавливгиэт путем каталитического гидриро1вания rf целевой продукт выделяют в виде сво водного соединения или соли. , Приоритет по признакам 12.10.77. R - атом водорода низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, аминогруппа,

26.10,77. R - гидроксильная групТ |а 23.12.77. Я.К.Р.д атом водорода 21.06.76. f(f - арильная группа, .которая может иметь заместитель, apitлоксйгруппа, которая может иметь заместитель, арилтиогруппа, которая Mq жет иметь .заместитель.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.|Патент АНГЛИИ 1321701 кл,..С 07, С, опублик. 1964.

2.Патент АНГЛИИ № 1266058 кл. С 07 С, опублик. 1964.