ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОТИОЛОВ Российский патент 2005 года по МПК C07F1/00 C07F3/00 C07F13/00 C07F15/00 C07D213/32 C07D213/36 

Изобретение относится к новым соединениям из числа комплексных соединений биометаллов, обладающим, в частности, биологической активностью и которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.

Хорошо известно, что высокая биологическая активность микроэлементов определяется их биохимической функцией в составе ферментов и ферментных систем в качестве рабочих инструментов последних. Определенный вклад в их биологическую активность вносят также низкомолекулярные метаболиты. Эффективность поступающих извне в животный организм микроэлементов в немалой степени определяется наличием в пищеварительном тракте подходящих лигандов, необходимых для их биологического транспорта. Низкомолекулярные метаболиты микроэлементов, которые с равным правом можно рассматривать и в качестве метаболитов органических лигандов, одновременно могут выполнять функцию защиты организма от воздействия на него разнообразных чужеродных факторов физической, химической или биологической природы. Перечисленные факты в своей совокупности легли в основу научного базиса разработки комплексных соединений биоэлементов многоцелевого назначения [1-3].

Одним из наиболее подходящих лигандов для комплексных соединений биоэлементов медицинского назначения можно считать природные аминотиолы. Эти соединения обнаруживают свойство неплохих хелаторов и играют очень важную роль контроля тиол-дисульфидного равновесия в биологических системах. Поэтому комплексные соединения биоэлементов с аминотиолами можно рассматривать как пролекарства по отношению не только к биоэлементу, но также и лиганду, а наиболее прочные из них и в качестве лекарства самостоятельного назначения. Эта идея пока что не получила выражения в виде систематической экспериментальной проработки, тем не менее можно указать на отдельные разработки этого плана. Так, в патенте [4] описана группа предшественников глутатиона, в том числе и виде комплексных соединений с некоторыми биоэлементами, исходя из представления о важной роли глутатиона в регуляции биохимического тиол-дисульфидного баланса.

Однако цитированная работа не исчерпывает возможных вариантов выбора как лигандов, так и самих биоэлементов и способов их включения в конструкцию комплексного соединения. Кроме того, в этой работе при обсуждении возможной полезной роли соединений аминотиолов перечисляются только некоторые патологические ситуации и ничего не говорится об их полезных проявлениях в экстремальных ситуациях и в условиях нормальной физиологии.

Задача изобретения - новые химические соединения, обладающие, в частности, биологической активностью.

Указанная задача решается производными аминотиолов общей формулы I

Kat^m+[L¹qЭL ²]An^n-.p.Solv,

где L¹ - аминотиолы R¹NHCH(R²)(CH₂)_1-2SR³ и где R¹ - водород, алкил C_1-20 или группа RCO, а R - алкил C_1-19; R² - водород или карбоксил, R³ -водород, алкил С_1-20, алкенил С_2-20 или бензил, a q может принимать значения 1, 2 или 3;

L² - галоген, вода и/или органический лиганд из числа замещенного одним или двумя алкилами С_1-20, одной или двумя гидрокси- или оксиметильными группами пиридина, гидроксипроизводных кумарина, никотиновой, п-аминобензойной, фенилуксусной или аскорбиновой кислоты или аргинина;,

Э-Cu(I), Са(II), Со (II), Cu (II), Fe(II), Mn(II), Ni (II), Zn(II),

Co (III), Cr (III), Ge(IV), Ti (IV), V(IV);

Kat отсутствует или представлен катионом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния или неорганическим катионом щелочного или щелочноземельного металла;

An отсутствует или представлен анионом п-толуолсульфокислоты или сульфата;

Solv - вода, а р может принимать значения от 0 до 8,5;

m может принимать значения от 0 (за исключением соединения I, где R¹ - СН₃СО, R² - COO, L² - отсутствует, n - 0, р - 0) до 2;

n - может принимать значения от 0 до 3.

Предпочтительными являются соединения I, где

L¹ - N-ацетил-L-цистеин; L² - вода, Э - Zn(II), q - 2; р - 2,5; m=n=0,

или соединения I, где L¹ - N-ацетил-L-цистеин; L² отсутствует, Э - Fe(II); q - 2; p - 5; m=n=0,

или соединения I, где L¹ - N-ацетил-L-цистеин; L отсутсутствует, Э - Zn (II), q - 2; An - сульфат; р - 8; m - 0; n - 2.

Синтез соединений общей формулы (I) можно провести любым из известных в литературе способов. В данной патентной разработке из них отобраны только такие, которые либо вообще не сопровождаются образованием побочных продуктов, либо чреваты образованием летучих продуктов, которые легко уловить. Общий способ заключается в перемешивании расчетного количества реагентов в воде или в среде водного спирта при температуре 20-80°С до полного завершения реакции. После чего растворители и летучие продукты реакции отгоняют в вакууме и доводят остаток до постоянного веса.

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие синтез соединений по изобретению и их биологическую активность.

Пример 1. N-Ацетил-L-цистеинато(акво)цинк (II) дисемигидрат.

Смешивают 3,00 г N-ацетил-L-цистеина и 4,03 г ацетата цинка (II) дигидрата в 15 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5, 27 г. Т.разл. 252°С. Найдено, %: С 20,47; Н 5,09; N 4,62. C₅H₉NO₄SZn. 2,5 H₂O. Вычислено, %: С 20,74; Н 4,87; N 4,84.

Пример 2. N-Ацетил-L-цистеинато(акво)кобальт(II)]тетрасемигидрат.

Смешивают 3,00 г N-ацетил-L-цистеина и 4,58 г ацетата кобальта(II) тетрагидрата в 15 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,52 г. Т. разл. 64-66°С. Найдено, %: С 18,56; Н 5,81; N 4,18. C₅H₉NO₄S₂Co.4,5 H₂O. Вычислено, %: С 18,81; Н 5,68; N 4,39.

Пример 3. N-Ацетил-L-цистеинатокобальт(III).

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина и 8,19 г ко бальт(III)гексамминтрихлорида в 70 мл воды при 60°С и выдерживают 3,5 часа при 18-20°С. Затем отгоняют около 50 мл водного аммиака в вакууме (10-15 торр), отделяют осадок продукта фильтрованием, промывают его 15-20 мл воды и доводят до постоянного веса. Выход 6,71 г. Т. разл. 227°С. Найдено, %: С 27,12; Н 2,79; N 6,52. С₅Н₆NO₃SCo. Вычислено, %: С 27,41; Н 2,76; N 6,39.

Пример 4. N-Ацетил-L-цистеинато (акво) медь (I) семигидрат.

Смешивают 4,21 г N-ацетил-L-цистеина и 1,84 г оксида меди (I) в 8 мл воды и перемешивают 1,5-2 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,52 г. Т.разл. 136°С. Найдено, %: С 23,47; Н 4,51; N 5,38. C₅H₁₀NO₄SCu. 0,5H₂O. Вычислено, %: С 23,76; Н 4,66; N 5,05.

Пример 5. Бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II) дисемигидрат.

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина и 3,36 г ацетата цинк(II) дигидрата в 20 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 0,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 7, 33 г. Т. разл. 112-118°С. Найдено, %: С 26,22; Н 5,44; N 6,37. C₁₀H₁₆N₂O₆S₂Zn. 2,5 H₂O. Вычислено, %: С 26,53; Н 5,12; N 6,19.

Пример 6. Бис(N-ацетил-L-цистеинато) кобальт (II) трисемигидрат.

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина и 3,82 г ацетата кобальта (II) тетрагидрата в 20 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр). Выход 6,81 г. Т.разл. 56°С. Найдено, %: С 26,42; Н 5,42, N 5,93. С₁₀Н₁₆H₂O₆S₂Со. 3,5H₂O. Вычислено, %: С 26,91; Н 5,19; N 6,28.

Пример 7. Бис (N-ацетил-L-цистеинато) кобальт (III) тригидрат.

Смешивают 6,00 г N-ацетил-L-цистеина и 4,92 г кобальт(III)гексамминтрихлорида в 30 мл воды при 50°С и выдерживают 3,5 часа при 18-20°С. Затем отгоняют водный аммиак в вакууме (10-15 торр), отделяют осадок продукта фильтрованием и промывают его 10-15 мл воды и доводят остаток до постоянного веса. Выход 10,89 г. Т.разл. 111°C. Найдено, %: С 27,22; Н 5,23; N 6,31.C₁₀H₁₅N₂O₆S₂Co.3 H₂O. Вычислено, %: С 27,53; Н 4,85; N 6,42.

Пример 8. Бис(N-ацетил-L-цистеинато)марганец(II) пентагидрат.

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина и 3,75 г ацетата марганца(II) тетрагидрата в 20 мл воды при 18-20°С, доводят доводят температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 7,25 г. Т.разл. 76°С. Найдено, %: С 25,42; Н 5,70; N 6,11. C₁₀H₁₆N₂O₆S₂Mn. 5Н₂0. Вычислено, %: С 25,59; Н 5,58; N 5,97.

Пример 9. Бис (N-ацетил-L-цистеинато) железо (II) пентагидрат.

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина и 3,77 г ацетата железа (II) тетрагидрата в 20 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 7,16 г. Т. разл. 113°С. Найдено, %: С 25,07; Н 5,42; N 5,61. C₁₀H₁₆N₂O₆S₂Fe. 5H₂O. Вычислено, %: С 25,54; Н 5,69; N 5,96.

Пример 10. Бис (2-метил-5-этил-3-гидроксипиридиний) бис (N-ацетил-L-цистеинато)-эскулетинатотитан (IV) тетрасемигидрат.

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина, 2,73 г эскулетина и 4,20 г 2-метил-5-этил-3-гидроксипиридина с 15,32 миллимоля гидратированной титановой кислоты в 30 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 2,5 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 13,81 г. Т. разл. 124°С. Найдено, %: С 46,25; Н 6,01; N 6,18. C₃₅H₄₂N₄O₁₂S₂Ti. 4,5Н₂O. Вычислено, %: С 46,51; Н 5,69; N 6,20.

Пример 11. Бис(N-ацетил-L-цистеинато) эскулетинатотитан (IV).

Смешивают 5,0 г N-ацетил-L-цистеина, 2,73 г эскулетина и 15,32 миллимоля гидратированной титановой кислоты в 30 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 2,5 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 8,46 г. Т. разл. 112°С. Найдено, %: С 41,32; Н 4,01; N 4,86. C₁₉H₂₀N₂O₁₀S₂Ti. Вычислено, %: С 41,61; Н 3,68; N 5,11.

Пример 12. Магний бис(N-ацетил-L-цистеинато) эскулетинатотитан(IV) тригидрат

Смешивают 3,25 г N-ацетил-L-цистеина, 1,77 г эскулетина и 0,40 г оксида магния с 9,46 миллимоля гидратированной титановой кислоты в смеси 15 мл воды и 5 мл спирта при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,21 г. Т. разл. 94°С. Найдено, %: С 36,22; Н 3,25; N 4,62. C₁₉H₁₈N₂O₁₀S₂MgTi. 3H₂O. Вычислено, %: С 36,53; Н 2,90; N 4,48.

Пример 13. Магний бис (N-ацетил-L-цистеинато)бис (эскулетинато)титан(IV) пентагидрат.

Смешивают 5,00 г N-ацетил-L-цистеина, 5,46 г эскулетина и 0,62 г оксида магния с 15,32 миллимоля гидратированной титановой кислоты в смеси 25 мл воды и 5 мл спирта при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 2,5 часа. Затем отгоняют водный спирт в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 12,88 г. Т. разл. 108°С. Найдено, %: С 39,69; Н 3,12; N 3,11. C₂₈H₂₄N₂O₁₄S₂MgTi. 5H₂O. Вычислено, %: С 40,09; Н 2,88; N 3,34.

Пример 14. Бис(N-ацетил-L-цистеинато)германий(IV) тригидрат.

Смешивают 5,0 г N-ацетил-L-цистеина с 15,32 миллимоля гидратированной германиевой кислоты в 15 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 2,5 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,87 г. Т.разл. 152°С. Найдено, %: С 26,82; Н 4,62; N 6,02. C₁₀H₁₄N₂O₆S₂Ge. 3Н₂О. Вычислено, %: С 26,75; Н 4,49; N 6,24.

Пример 15. Бис(S-аллил-L-гомоцистеинато)кальций(II) тригидрат.

Смешивают 4,48 г S-аллил-L-гомоцистеина с 0,72 г оксида кальция в 15 мл воды при 18-20°С, повышают температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 1 час. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,68 г. Т. разл. 109-121°С. Найдено, %: С 37,64; Н 7,02; N 5,83. C₁₄N₂₄N₂O₄S₂Ca. 3Н₂О. Вычислено, %: С 37,99; Н 6,83; N 6,33.

Пример 16. Бис(S-бензил-L-гомоцистеинато)марганец(II) тетрагидрат.

Смешивают 4,46 г S-бензил-L-гомоцистеина с 2,43 г ацетата марганца (II) тетрагидрата в 15 мл воды при 18-20°С, доводят температуру реакционной среды до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,70 г. Т. разл. 96-117°С Найдено, %: С 45,69, Н 6,55; N 4,83. C₂₂H₂₈N₂O₄S₂Mn. 4H₂O. Вычислено, %: С 45,91; Н 6,30; N 4,87.

Пример 17. Натрий [N-ацетил-L-цистеинато(никотинато)цинк II) сульфат тетрагидрат.

Смешивают 1,73 г N-ацетил-L-цистеина и 1,31 г никотината и 3,06 г сульфата цинка II) гептагидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 0,56 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,52 г. Т. разл. 179°С. Найдено, %: С 23,96; Н 4,35; N 4,86. C₁₁H₁₃N₂O₉S₂NaZn. 4H₂0. Вычислено, %: С 24,38; Н 3,91; N 5,17.

Пример 18. Бис(L-цистеинато)цинк(II) сульфатбис(тозилат) октасемигидрат.

Смешивают 1,61 г L-цистеина, 2,53 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, 1, 46 г дигидрата ацетата цинка(II) и 2,27 мл 24,4% серной кислоты в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,00 г. Т. разл. 74°С. Найдено, %: С 26,34; Н 5,43, N 6,17. C₂₀H₂₈N₂O₁₄S₃Zn.8,5H₂O. Вычислено, %: С 26,71; Н 5,04; N 5,96.

Пример 19. Цистеаминато(пиридоксинато)хлороцинк(II) гексагидрат.

Смешивают 1,20 г цистеамина гидрохлорида, 1,79 г пиридоксина гидрохлорида и 2, 32 г дигидрата ацетата цинка(II) в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Отгоняют воду в смеси с летучими кислотами в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 4,77 г. Т. разл. 166°С. Найдено, %: С 25,98; Н 6,63; N 5,87. C₁₅H₂₇N₅O₅S₂Ni.7,5H₂O. Вычислено, %: С 26,44; Н 6,43; N 6,17.

Пример 20. Натрий D,L-метионато(п-аминобензоато)медь(II) гептагидрат.

Смешивают 1,22 г D,L-метионина, 1,12 г п-аминобензойной кислоты и 2,03 г ацетата меди(II) тетрагидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 0,44 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют водную уксусную кислоту в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,52 г. Т.разл. выше 210°С. Найдено, %: С 28,72; Н 3,12; N 5,86. C₁₂H₁₆N₂O₄SCuNa. 7H₂O. Вычислено, %: С 29,00; Н 3,24; N 5,64.

Пример 21. Бис[D,L-метионато(L-цистеинато)хром(III)] трисульфат октагидрат.

Смешивают 1,32 г D,L-метионина, 1,07 г L-цистеина и 3,17 г сульфата хрома(III) октадекагидрата в 15 мл воды при температуре 18-20°С, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1 час. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 4,76 г. Т. разл. 221°С. Найдено, %: С 17,36; Н 3,18; N 5,06. C₁₆H₃₆N₄O₂₀S₇Cr₂. 8Н₂О. Вычислено, %: С 17,84; Н 3,37; N 5,20.

Пример 22. Цистеаминато(L-аргининато)никель (II) тозилат гептасемигидрат.

Смешивают 1,18 г цистеамина гидрохлорида, 1,80 г L-аргинина, 1,97 г моногидрата п-толуолсульфокислоты и 2,58 г тетраацетата никеля(II) тетрагидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Отгоняют водный хлористый водород в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,38 г. Т. разл. 64°С. Найдено, %: С 29,12; Н 6,75; N 11,18. C₁₅H₂₇N₅O₅S₂Ni. 7,5Н₂O. Вычислено, %: С 29,37; Н 6,41; N 11,42.

Пример 23. L-Цистеинато (фенилацетато)ванадил кислый сульфат гексагидрат.

Смешивают 1,44 г L-цистеина, 1,62 г фенилацетата и 2, 58 г тригидрата сульфата ванадила в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,25 г. Т. разл. 71°С. Найдено, %: С 24,59; Н 5,60; N 2,31. C₁₁H₁₆NO₉S₂V.6H₂O. Вычислено, %: С 24,96; Н 5,33; N 2,64.

Пример 24. Бис(N-ацетил-L-цистеинато)цинк(II) сульфат октагидрат.

Смешивают 3,35 г N-ацетил-L-цистеина с 2,95 г сульфата цинка(II) гептагидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,46 г. Т. разл. 163°С. Найдено, %: С 18,76; Н 3,02; N 4,56. C₁₀H₁₈N₂O₁₀S₃Zn.8H₂O. Вычислено, %: С 19,00; Н 2,87; N 4,43.

Пример 25. Динатрий бис(N-ацетил-L-цистеинато)цинк(II) тетрагидрат.

Смешивают 3,73 г N-ацетил-L-цистеина и 2,51 г ацетата цинка(II) дигидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 1,21 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,79 г. Т. разл. 166°С. Найдено, %: С 23,56; Н 2,57; N 5,31. C₁₀H₁₄N₂O₆S₂Na₂Zn.4Н₂O. Вычислено, %: С 23,75; Н 2,79; N 5,54.

Пример 26. Натрий бис(N-ацетил-L-цистеинато)цинк(II) дигидрат.

Смешивают 3,93 г N-ацетил-L-цистеина и 2,64 г ацетата цинка(II) дигидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 0,64 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,42 г. Т. разл. 163°С. Найдено, %: С 27,12; Н 3,16; N 5,94. C₁₀H₁₅N₂O₆S₂NaZn.2H₂O. Вычислено, %:С 26,82; Н 3,38; N 6,26.

Пример 27. N-Ацетил-L-цистеинато(никотинато)цинк(II) дисемигидрат.

Смешивают 2,32 г N-ацетил-L-цистеина, 1,75 г никотината и 3,12 г ацетата цинка(II) дигидрата в 25 мл воды и перемешивают при температуре 60°С 1,5-2 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,65 г. Т. разл. 195°С. Найдено, %: С 32,96; Н 3,21; N 7,21. C₁₁H₁₃N₂O₅S₂Zn.2,5H₂O. Вычислено, %: С 33,47; Н 3,06; N 7,10.

Пример 28. Натрий N-Ацетил-L-цистеинато(никотинато)цинк(II) тетрагидрат.

Смешивают 2,17 г N-ацетил-L-цистеина, 1,64 г никотината и 2,92 г ацетата цинка(II) дигидрата в 20 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 0,71 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,88 г. Т. разл. 82°С. Найдено, %: С 29,49; Н 2,74; N 6,18. C₁₁H₁₁N₂O₅SNaZn.4H₂O. Вычислено, %: С 29,78; Н 2,50; N 6,31.

Пример 29. Натрий N-ацетил-L-цистеинато (никотинато)хлоро цинк(II) тетрасемигидрат.

Смешивают 1,88 г N-ацетил-L-цистеина, 1,42 г никотината, 0,68 г хлористого натрия и 2,53 г ацетата цинка(II) дигидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 0,61 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 5,68 г. Т. разл. 163°С. Найдено, %: С 26,87; Н 2,85; Cl 7,16; N 5,47. C₁₁H₁₂N₂O₅SNaZn. 4,5H₂O. Вычислено, %: С 27,01; Н 2,47; Cl 7,25; N5,73.

Пример 30. Динатрий никотинато(N-ацетил-L-цистеинато)цинк(II) пентагидрат.

Смешивают 2,05 г N-ацетил-L-цистеина, 1,55 г никотината и 2,76 г ацетата цинка(II) дигидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем постепенно при перемешивании добавляют 1,33 г соды, повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 2 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,08 г. Т.разл. 230°С. Найдено, %: С 26,95; Н 2,41; N 5,64. C₁₁H₁₁N₂O₅SNa₂Zn. 5H₂O. Вычислено, %: С 27,26; Н 2,29; N 5,78.

Пример 31. N-Ацетил-L-цистеинато(никотинато)цинк(II) сульфат октагидрат.

Смешивают 1,82 г N-ацетил-L-цистеина, 1,38 г никотината и 3,21 г сульфата цинка(II) гептадрата в 15 мл воды и перемешивают при температуре 60°С 1,5-2 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,57 г. Т. разл. 132°С. Найдено, %: С 22,51; Н 1,96; N 4,52. C₁₁H₁₄N₂O₉S₂Zn.8H₂O. Вычислено, %: С 22,32; Н 2,38; N 4,73.

Пример 32. N-Ацетил-L-цистеинато(никотинато)цинк(II) сульфат тозилат октагидрат.

Смешивают 1,32 г N-ацетил-L-цистеина, 0,99 г никотината, 1,53 г гидрата п-толуолсульфокислоты и 2,31 г сульфата цинка(II) гептадрата в 15 мл воды и перемешивают при температуре 60°С 1,5-2 часа. Затем отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 6,02 г. Т. разл. 179°С. Найдено, %: С 28,64; Н 3,05; N 3,74. C₁₈H₂₂N₂O₁₂S₃Zn.7H₂O. Вычислено, %: С 28,98; Н 2,97; N 4,75.

Пример 33. N-Ацетил-L-цистеинато(L-аскорбато)ванадий(IV) сесквигидрат.

Смешивают 1,39 г N-ацетил-L-цистеина, 2,02 г L-аскорбата и 0,95 г оксида ванадия(IV) дигидрата в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 4,26 г. Т. разл. выше 146°С. Найдено, %: С 29,41; Н 3,12; N 3,94. C₉H₁₁NO₈SV.1,5H₂O. Вычислено, %: С 29,12; Н 2,99; N 3,77.

Пример 34. N-Ацетил-L-цистеинато(L-аскорбато)хром(III) тетрасемигидрат.

Смешивают 1,39 г N-ацетил-L-цистеина, 2,02 г L-аскорбата и 1,65 г ацетата хрома(III) (содержание хрома 36,15%) в 15 мл воды при 18-20°С, затем повышают температуру реакционной смеси до 60°С и перемешивают при этой температуре 1,5 часа. Отгоняют воду в вакууме (10-15 торр) и доводят остаток до постоянного веса. Выход 4,88 г. Т.разл. выше 142°С. Найдено, %: С 24,99; Н 2,83; N 3,11. C₉H₁₂NO₈SCr.4,5H₂O. Вычислено, %: С 25,30; Н 2,83; N 3,28.

Перечисленные соединения были подвергнуты биологическим испытаниям на экспериментальной модели стресс-реакции, возникающей в экстремальных ситуациях. В качестве таковых были выбраны повышенные физические нагрузки, которые приходится преодолевать человеку либо при интенсивных занятиях спортом, либо в аварийных или иных опасных ситуациях. Этот вариант стресс-реакции был имитирован на модели бега животных (мыши) по бесконечной дорожке (третбан) или модели плавания в бассейне. Второй вариант стресс-реакции - экстремальная ситуация, вызванная недостатком молекулярного кислорода при отправлении животным организмом жизненных функций. Часто в силу различных причин (период реабилитации после тяжелого заболевания, специфика выполнения профессиональных обязанностей и т.п.) человеку приходится функционировать в условиях гиподинамии. Этот тип стресс-реакции тоже был симитирован на животной модели. Кроме того, некоторые соединения были испытаны на модели стресс-реакции, осложненной дополнительными факторами (вибрация, гиперкапния и т.п.). Результаты проведенных испытаний просуммированы в таблицах №№1-11 и одном чертеже. Как видно из таблиц, испытанные соединения обладают характерным для физиологически совместимых соединений модулирующим (с переменой знака эффекта) характером проявления биологической активности, зависимым как от структуры соединения, так и дозы.

Источники информации

1. E.A.Parfenov, G.E.Zaikov. Biometals and Ligands for Anticancer Drug Design: Molecular Mechanisms of Superoxide Dismutase Models Antitumor Effects // Nova Science Publishers. - New York. - 1998. - P.380.

2. E.A.Parfenov, G.E.Zaikov. Biometals and Ligands for Anticancer Drug Design: Superoxide Dismutase Models for Combined Tumor Therapy // Nova Science Publishers. - New York. - 2001. - P.278.

3. E.A.Parfenov, G.E.Zaikov. Biotic Type Antioxidants: The Perspective Search Area of Novel Chemical Drugs // VSP. - Utrecht-Boston-Tokyo. - 2000. - P. 559.

4. Патент USA №13947, кл. А 61 К 31/198, 2003.

Таблица 2
Влияние испытанных соединений на продолжительность плавания мышей в стандартных условияхПримерНазвание соединенияДоза, мг/кгПродолжительность плавания в процентах к контролю  0,5115±4  1120±41Бис(N-ацетил-L-цистеинато)кобальт(III)тригидрат5164±4  10154±4  25117±б  0,5125±3  1149±4  5155±22Бис(N-ацетил-L-цистеинато)железо(II)пентагидрат)10175±3  25163±3  50142±5  100122±6Препараты сравненияБемитил50124±2100134±3Бромантан50128±3100118±2

Таблица 4
Сравнительное воздействие бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II) дисемигидрата на выживание разных видов животных в условиях острой гипоксии с гиперкапнией при внутрибрюшинном введении дозы 50 мг/кгПримерВид животныхВремя выживания в эксперименте, мин.Время выживания контрольной группы, мин.Повышение время выживания1Мыши21035×62Кошки27598×2,8Таблица 5
Влияние испытанных соединений на ректальную температуру у мышейПримерНазвание соединенияРектальная температура (°С)1Бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II) дисеми-гидрат31,02+0,66Контроль37,06+0,11

Таблица 7.
Сравнительное воздействие бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II) дисемигидрата в сравнении с известными антигипоксантами на выживание мышей в условиях острой гипобарической гипоксииВеществоДоза, мг/кгПродолжительность жизни мышей (мин); n=8Р (по сравнению с контролем)Амтизол257,1+0,9р<0,025Ацизол109,7+1,6р<0,025Мексидол1004,6+0,05р>0,05Бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II) дисемигидрат5017,9+3,1р<0,005Контроль-4,4+0,02-

Таблица 10
Противовоспалительная активность соединений аминотиоловСоединение аминотиолаКаррагениновый отек лапы крысы (торможение, %)Бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II)дисемигидрат15,90Бис(2-метил-5-этил-3-гидроксипиридиний) бис(N-ацетил-L-цистеинато)-эскулетинатотитан(IV)тетрасемигидрат28,40Бис(N-ацетил-L-цистеинато)эскулетинатотитан(IV)-56,10

Изобретение относится к средствам регуляции (поддержания или угнетения) физической работоспособности и/или адаптации к различным вариантам гипоксии, представленным сольватированными комплексными соединениями общей формулы I

Kat^m+[L¹ _qЭL²]An^n-·p.Solv

где L¹ - аминотиолы R¹NHCH(R²)(CH²)_1-2SR³

и где R¹ - H, алкил C_1-20 или RCO, a R - алкил C_1-19; R² - H или карбоксил, R³ - H, алкил С_1-20, алкенил С_2-20 или бензил, a q может принимать значения 1, 2 или 3; L² - галоген, вода и/или органический лиганд.

Например, бис(N-ацетил-L-цистеинато)аквоцинк(II) дисемигидрат, угнетающий физическую работоспособность, в дозе 50 мг/кг повышает время выживания мышей в 6 раз, а кошек в 2,8 раза в условиях острой гипоксии с гиперкапнией, а в условиях острой гипобарической гипоксии повышает время выживания мышей в 4 раза. В тех же условиях известные антигипоксанты: амтизол, ацизол или мексидол неактивны или значительно уступают указанному соединению по своей активности. Бис (N-ацетил-L-цистеинато) железо(II) пентагидрат активнее, чем известные антигипоксанты защищает экспериментальных животных в 4-х вариантах гипоксии. Близок к перечисленным соединениям по антигипоксантной активности бис(N-ацетил-L-цистеинато)цинк(II) сульфат октагидрат. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл.

1. Производные аминотиолов общей формулы I

Kat^m+[L¹ _qЭL²]An^n-·p.Solv,

где L¹ - аминотиолы R¹NHCH(R²)(CH₂)_1-2SR³, где R¹ - водород, алкил С_1-20 или группа RCO, а R - алкил C_1-19; R² - водород или карбоксил, R³ - водород, алкил С_1-20, алкенил С_2-20 или бензил, a q может принимать значения 1, 2 или 3;

L² - галоген, вода и/или органический лиганд из числа замещенного одним или двумя алкилами С_1-20; одной или двумя гидрокси- или оксиметильными группами пиридина, гидроксипроизводных кумарина, никотиновой, п-аминобензойной, фенилуксусной или аскорбиновой кислоты, или аргинина, или отсутствует;

Э - Cu (I), Са (II), Со (II), Cu (II), Fe (II), Mn (II), Ni (II), Zn (II), Со (III), Cr (III), Ge (IV), Ti (IV), V (IV);

Kat - отсутствует или представлен катионом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния или неорганическим катионом щелочного или щелочноземельного металла;

An - отсутствует или представлен анионом п-толуолсульфокислоты или сульфата;

Solv - вода;

р может принимать значения от 0 до 8,5;

m может принимать значения от 0 (за исключением соединения I, где R¹ - СН₃CO, R² - COO, L² - отсутствует, n=0, p=0) до 2;

n может принимать значения от 0 до 3.