Способ получения производных карбостирила или их галогенводородных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D401/10 A61K31/4704 A61P9/04 C07D295/18 

Изобретение касается способа получения карбостирильных соединений или их гало енводородных солей общей формулы

-/

е R водород, метил, аллил, про- 5 паргил, бензил;

Rj - водород, метоксигруппа;

Rj - водород, низшая алканоиль- ная группа, сС-Фзфоипьная группа,р -пиридилкарбониль- 20 ная группа, метансульфониль- ная группа, этоксинарбониль- ная группа, этоксикарбонил- метильная группа, паратолил- сульфонильная группа, низ- 25 шая алкильная группа, низшая алкенильная группа, про- паргиловая, бензоильная группа, возможно замещенная 1-3 метоксигруппами, 1-2 нитро- ЗО группами, этоксигруппой, 12атомами хлора, метильной или этильной группой, или атомом брома, циано-, ами- НО-, ацетиламино-, метилтио- ,, ацетилокси-, 3,4-метш1ендиок- сигруппой или гидроксигруп- пой;

н RJ - фенил С -С -алкильная груйпа, бензильная группа, за- д мещен.ная 1-2 метоксигруппами, 1-2 атомами хлора, ме- гильной группой, цианогруп- пой, нитрогруппой, аминогруппой, 3,4-метилендиокси- группой, или гидроксигруп- пой,

ли ЕЗ - фенилпропаноильная группа, фенилацетильная группа, замещенная метокси- или гид- роксигруппой, связь между

3и 4 положениями карбости- рильного ядра является одинарной или двойкой связью; причем в случае, если R - метоксигруппа, то R,- водород, а RJ - бензоил, замещенный диметоксигруппой, а если между положениями 3

0

5

0 5 О

,

д

и 4 карбостирильного ядра имеется двойная связь, то R - водород,

или их галогенводородных солей, обладающих кардиотоническими свойствами.

Цель изобретения - получение новых производных карбостирила, обладающих ухудшенным кардиотоническим действием в сравнении с известным аналогом.

Пример 1, Смесь 9,36 г 6-амино-З,4-дигидрокарбостирипа, 18 г монобромгидрата. бис(-бромзтип) амина и 70 мл метанола нагревают с обратным холодильником 15. ч при перемешивании. После охлаждения добавляют 3,06 г карбоната натрия и образующуюся смесь нагревают с обратным холодильником 8 ч при перемешивании. Реакционную смесь-охлаждают, в резуль тате чего осаждаются кристаллы, которые затем собирают путем фильтрации, кристаллы промьшают метанолом, в результате чего получают 9,1 г бромгид- рата 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидро- карбостирила, т. пл, (с разл.) 289- (метанол-вода), бесцветные иглы.

Вычислено, %: С 50,00; Н 5,77; N 13,46.

Найдено, %: С 49,95; Н 5,82; N 13,50.

Пример 2. Осуществляя процессы таким же образом, как и в примере 1, получают моногидрат монохлор - гидрата 5-(1-пйперазинил)-3,4-дигид- рокарбостирила, т. пл, вьппе 300°С (метанол),.бесцветные иглы.

Пример 3. Смесь 9,36 г 6- -амино-3,4-дигидрокарбостирила, 18,3 г Ы,Ы-(ди- -бромэтил)-3,4-диме- токсибензамида и 70 мл метанола нагревают с обратным хододильником 15ч при перемешивании. После охлаждения добавляют 3,06 г карбоната калия и смесь нагревают с .обратным холодильником 8 ч при .перемешивании. Реакционную смесь охлаждают, в результате чего осаждаются кристаллы, которые затем собирают путем фильтрации. В результате перекристаллизации из смеси этанол-хлороформ получают 8,5 г 6-R-(3,4-диметоксибензоил)-1-пйперазинил -3,4-дигидрокарбостирила, т. пл., 238-239,5 С, бесцветные гранулы.

Вычислено, %: С 66,84; Н 6,33;

N10,63.

Найдено, %: С 66,71; Н 6,51j N10,52.

Примеры 4-48. Осуществляя процессы таким же образом, как описа- g но в примере 3, получают следующие соединения с использованием соответствующих исходных продуктов:

6- Д-(4-метоксибензил)-1-пипера- зинш1 -,4-дигидрокарбостирил, т. пл. ю 196-198 С (этанол), бесцветные иглы (пример 4);

(пара-толуолсульфонил)-1-пи- перазинил -3,4-дигидрокарбостирш1, т. пл. 302-304 С (дйметилформамид), бесцветный порошок (пример 5); .

полугидрат монохлоргидрата 6-(4- . -бутил-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокар-- бостирила, т. пл. (с раэл.) 279 - 28 Г С (метанол) (пример 6);20

5-(4-бензоил-1-пиперазинил)-3,4- -дигидрокарбостирил, т. пл. 248-251 С (этанол), бесцветные иглы (пример 7/ ;

6-(4-бензоил-1-пиперазинил) -дигидрокарбостирил, т. пл. 221- 222,5°С (этанол), бледно-желтые гранулы (пример 8);

5-1 4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пи- перазинил -3,4-дигидрокарбостирил,

5-С4-(3,4-дихлорбензоил)-1-пипера зинил -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл 250-252 с (метанол), бесцветный порошок (пример 17);

5- 4-(3,5-дихлорбензоил)-1-пипе- разинил -3,4-дигнцрокарбостирил, т. пл. 255-257 С (метанол - хлороформ), бесцветные иглы (пример 18);

6-L4-(4-бромбензоил)-1-пиперази- ,4-дигидрокарбостирил, т. пп. 233-234,5 С (метанол-хлороформ),, бесцветные гранулы (пример 19);

5-.4-(4-цианобензоил)-1-пиперази- 15 ,4-дигидрокарбостирш1, т. пл. 266-269 С (метанол - хлороформ), бесцветные гранулы, (пример 20);

(4-нитробензоил)-1-пиперази- ,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 235-236, (метанол - хлороформ), желтые чешуйки (пример 21); .

(3,5-динитробензоил)-1-пипе разинил -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл, 262-264 С (метанол - хлоро- 25 форм), красновато-черные иглы (при- .мер 22);

(4-аминобензоил)-1-пипера- зииил -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл 244-246 0 (этанол), бледно-желтые

т, пл, 2СГ7-208 С (этанол), бесцветный 30иглы (пример 23); порошок (пример 9)(4-оксибензоип)-1-пиперази5- 4-(3,А.5-триметоксибензоил)-1-нил -3,4-дигидрокарбостирш1, т, пл. -пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил,

т. пл. 250-251,5°С (изопропанол), бесцветные гранулы (пример 10);

(3,4,5-триметоксибензоил)-1- -пиперазинш1 -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 180-182 С (изопропанол), бесцветные гранулы (пример П);

полугидрат (4-метоксибензр- ип)-1-пиперазинил J-3,4-дигидрокарбог .стирил, т. пл. 212-213°С (метанол), бесцветные иглы (пример 12);

6-(4-ацетил-1-пиперазинил)-3,4-ди- гидрокарбостирил, т. пл. 203-205 С (изопропанол), бледно-желтовато-коричневые иглы (пример 13);

6-(4-фуроип-1-пиперазинил)-3,4- -дигидрокарбостирил, т, пл, 206,5 - 207, (этанол), бледно-желтые гранулы (пример 14);

(2-пропинил)-1-пиперазинил - -3,4-дигидрокарбостйрил, т, пл, 174- 176°С (изопропанол) (пример 15);

6-14-(4-хлорбензоил)-1-пш1ерази- . ,4 -дигидрокарбостиркл, т, пл, 233-235 С (метанол), бледно-желтые иглы (пример 16);

выше (метанол - хлороформ), бесцветные гранулы (пример 24);

(3,4-метилендиоксибензоил)-1-пиперазинид1 -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 191-192,5 С (метанол), бесцветные, иглы (пример 25);

5- 4-(4-метипбензоил)-1-пштерази

40нил3-3,4-дигидрокарбостирил,. т, гш, 239,5-240 0 (хлороформ - п ростой эфир), бесцветный порошок (пример 26

(метансульфонил)-1-пиперази- нил}-3,4-дигидрокарбостирил, т, пл,

45 241,5-243°О (метанол), бесцветные гранулы (пример 27);

монохлоргидрат 5-(4-этш1-1-пипера зинил-) 3,4-дигидрокарбостирила, т, п (с разл,).293-296°0 (метанол), бесgQ цветные гранулы (пример 28);

6-(4-аллил-1-пиперазинил)гЗ,4-ди- гидрокарбостирил, т, пл. 175-176 о (хлороформ - простой эфир), бесцвет- 5g ные чешуйки (пример 29);

(2-пропинил)-1-пиперазинил - -1,4-дигидрокарбостирШ1, т. пл, 225- 226° О (хлороформ), бледно-желтый по) ошок (пример 30) ;

g т. ю

-- 20

;

426452

5-С4-(3,4-дихлорбензоил)-1-пипера- зинил -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 250-252 с (метанол), бесцветный порошок (пример 17);

5- 4-(3,5-дихлорбензоил)-1-пипе- разинил -3,4-дигнцрокарбостирил, т. пл. 255-257 С (метанол - хлороформ), бесцветные иглы (пример 18);

6-L4-(4-бромбензоил)-1-пиперази- ,4-дигидрокарбостирил, т. пп. 233-234,5 С (метанол-хлороформ),, бесцветные гранулы (пример 19);

5-.4-(4-цианобензоил)-1-пиперази- 15 ,4-дигидрокарбостирш1, т. пл. 266-269 С (метанол - хлороформ), бесцветные гранулы, (пример 20);

(4-нитробензоил)-1-пиперази- ,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 235-236, (метанол - хлороформ), желтые чешуйки (пример 21); .

(3,5-динитробензоил)-1-пипе- разинил -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл, 262-264 С (метанол - хлоро- 25 форм), красновато-черные иглы (при- .мер 22);

(4-аминобензоил)-1-пипера- зииил -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл, 244-246 0 (этанол), бледно-желтые

,4-дигидрокарбостирш1, т, пл.

выше (метанол - хлороформ), бесцветные гранулы (пример 24);

(3,4-метилендиоксибензоил)-1-пиперазинид1 -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 191-192,5 С (метанол), бесцветные, иглы (пример 25);

5- 4-(4-метипбензоил)-1-пштеразинил3-3,4-дигидрокарбостирил,. т, гш, 239,5-240 0 (хлороформ - п ростой эфир), бесцветный порошок (пример 26) ;.

(метансульфонил)-1-пиперази- нил}-3,4-дигидрокарбостирил, т, пл,

241,5-243°О (метанол), бесцветные гранулы (пример 27);

монохлоргидрат 5-(4-этш1-1-пиперазинил-) 3,4-дигидрокарбостирила, т, пл. (с разл,).293-296°0 (метанол), бесцветные гранулы (пример 28);

6-(4-аллил-1-пиперазинил)гЗ,4-ди- гидрокарбостирил, т, пл. 175-176 о (хлороформ - простой эфир), бесцвет- ные чешуйки (пример 29);

(2-пропинил)-1-пиперазинил - -1,4-дигидрокарбостирШ1, т. пл, 225- 226° О (хлороформ), бледно-желтый по) ошок (пример 30) ;

514264526

(2-бутенил)-1-пиперазилил -моногидрат монохлоргидрата ,4-дигидрокарбостирил, т. пл.-(3,4-дихлорбензид)-1-пиперазинил (с разл.) 242-245 с (пример 31);-3,4-дигидрокарбостирш1а, т. пл.

полугидрат 1-бензнп-6- 4-(3,4-ди- 5 разл.) 298,5-300 0 (метанол), бес- метоксибензоил)-1-пиперазинил -3,4-цветные гранулы (пример А5);

-дигидрокарбостирила, т. пл. 131,(4-нитробензш1)-1-пиперазинил

132, (этанол), желтьй порошок-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. (с

(пример 32);разл.) 268-271 С (метанол), бледнополугидрат 1-аллил-3- 4-(3,4-диме--10 желтый порошок (пример 46); токсибензоил)-1-пиперазинил -3,4-ди-моногидрат дихлоргидрата (4-,

гидрокарбостирила, т. пл. 120-122 С-аминобензил)-1-пиперазинил -3,4-ди(метанол - простой эфир), бесцветные гидрокарбостирила, т. пл. (с разл.) гранулы (пример 33);224-227 с (метанол - простой эфир),

- 1-(2-пропинш1)(3,4-диметок- 15 желтые гранулы (пример 47); рибекзоил)-1-пиперазинил -3,4-дигид-дихлоргидрат (4-метилбензш1)|рокарбостирил, т. пл. 152-154 С (эта- -1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбости- нол), бледно-желтые иглы (пример 34); рила, т. пл. Сс разл.) 272-273 С

1-метш1-6- 4-(3,4-диметоксибензо-(метанол - вода) , бесцветный порошок

-1п)-1-пш1еразинил)-3,4-дигидрокарбо- 20 (пример 48);

гтирил, т. пл. 146,5-147, (изопро-дихЛоргидрат 5-(Т-(3,4-диметокси:анол), бледно-желтые гранулы (при-бензил)-1-пиперазинил7-3,4-дигидромер 35);.карбостирила, т. пл. (с разл.) 2708-метокси-6- 4-(3,4-диметоксибен- . (пример 49);

}оил)-1-пиперазинш12-3,4-дигидрокар- 25 6-(4-этоксикарбонил-1-пш1еразинил) |5остирил, т. пл. 162,5-163,5 °е (изо- карбостиршт, т. пл. 223-224 С (мета- лропанол), бесцветные иглы (пример Зб) , нол), желтые иглы (пример 50); I (3-хлорбензош1) -1-пиперази- (3-хлорбензоил)-1-пиперазийил -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл,нил карбостирил, т. пл. 250,5-252 С

t95-197,5 С (метанол), бесцветные30 (метанол - хлороформ), желтый порошок

|1ешуйки (пример 37); .(пример 51);

I 5-Г4-(4-метоксибензош1)-1-пипера-6- 4-(4-хлорбензоил)-1-пйперази 1инил -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. .нил карбостирил т. пл. 265-2.66 € ;;19-220 С (метанол - хлороформ), бес- (метанол - хлороформ), бесцветный по- цветные иглы (пример 38);35 рошок (пример 52);

5-(4-зтоксикарбонилметш1-1-пипера-6- 4-(4-метоксибензоил)-1-пипера инил)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. зинил карбостир ил, т. пл. 230-233 С 06-208 С (метанол), бесцветные иглы(метанол - хлороформ), желтые иглы

(пример 39);(пример 53);

(4-формил)-1-пиперазинил -3,4-40 (3,4-диметоксибензоил)-1-пи- дигидрокарбостирил, т. пл. 263-265 с перазинил -карбостирил, т. пл. (с (метанол) , бесцветные гранулы (при-разл.) 265-266,3 с (метанол - хлороHiep 40) ;форм) , желтые гранулы (пример 54) ;

6-(4-этоксикарбонйл-1-пиперазинш1) (3,4,5-тримето|ссибензоил)-1- 3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 182,5-45 -пиперазинил карбостирил, т. пл. . 184 С (изопропанол) , бесцветные иглы249,5-250°С (метанол - хлороформ),

(пример 41);.желтые иглы (пример 55);

(4-метоксибензил)-1-пиперази-6- 4-(4-цианобензоил)-1-пиперазиНил -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл.нил карбостирил, т. пл. (с разл.)

194-1,9б с (метанол), бесцветные иглы 50 300-301 0 (метанол - хлороформ), (лример 42);желтый порошок (пример 56);

монохлоргидрат (2-фенэтил)-6-|4-(3,4-метш1ендиоксибензоил) 1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбости--1-пиперазинил карбостирил, т. пл.

рила, т. пл. Сс разл.) 274-276 °С (ме- ; (с разл.)-266-267 °С (метанол - хло- танол), бесцветный порошок (пример 43) ;55 роформ), желтый порошок (пример 57); ,

(4-хлорбензил)-1-пиперазинил -6- 4-(4-нитробензош1)-1-пиперази-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл, 190-нил карбостирил, т. пл. (с разл.) 265191,5°С (хлороформ - метанол), бес-266°С (метанол - хлороформ), желтые

цветные иглы (пример 44);иглы (пример 58);

71А26А528

(4-аминобензоил) 1-пиперази- (этанол), бесцветные чешуй- нилТкарбостирил, т. пл. 287-290 С (хлороформ - метанол), желтый порошок

.5

(пример 59);

(А-бензоил-1 -пиперазинил) карбо- стирил, т. пл. 26А-265 С (этанол - хлороформ), желтые иглы (пример 60);

(4-ацетиламинобензоил)-1-пиперазинил 1-3, А-дигидрокарбостири.п, т. пл. выше (хлороформ - метанол) , бесцветный порошок (пример 61);

(А-формил)-1-пиперазинил кар- бостирил, т. пл. 286,5-288 с (мета10

ки (пример 7А);

8- А-(3,А-диметоксибензоил)-1-пи- перазиншт -3,А-дигидрокарбостирил, т. пл. liS-lAB C (этанол), бесцветные чешуйки (пример 75);

8- А-(А-метилтиобензоил)-1-пиперазинил -3, А-дигидрокарбостирил, т. пл. 178-179,5 С (этанол), бесцветные гранулы (пример 76);

(2-хлорбензоил)-1-пиперазинил -3,А-дигидрокарбостирип, т. пл. 19А- 195, (метанол), бесцветные иглы

нол) , желтые чешуйки (пример 62) ;15 (приме р 77) ;

(А-метилтиобензоил)-1-пипера-7- А-(3-хлорбензоил)-1-пиперазинил

зинил карбостирил, т. пл. 2А7,5 - 2А9,5°С (хлороформ - метанол), желтые иглы (пример 63);

(З-пиридилкарбоннп)- -пиперазинил -3 , А-дигидрокарбостирил , т. пл. 250-252 С (этанол), желтые иглы (пример 6А);

(А-метоксифенилацетил)-1-пиперазинил 1-3,А-дигидрокарбостирил, т. пл. 266-268, (метанол), желтый порошок (пример 65);

6-(А-фенилпропионил-1-пиперазинил) -3,А-дигидрокарбостирил, т. пл. 189,5-191 С (хлороформ - метанол), желтые гранулы (пример 66);

8;1.А-бензрил-1-пиперазинил |карбо- стирил, т. пл. 2АА-2А5 С (этанол), бесцветный порошок (пример 67);8- А-(А-хлорбензоил)-1-пиперази- нил карбостирил, т. пл. 255,5-257°С (этанол - хлороформ), бесцветный порошок (пример 68);

(З-хлорбензоил)-1-пиперазинил }карбостирил, т. пл. 208-209°С (этанол), бесцветные гранулы (пример 69) ;

8- А-(2-хлорбензоил)-1-пиперазинил карбостирил,.т. пл. 239-2АО,5 С (этанол) , бесцветные иглы (пример 70);

(А-метоксибензоил)-1-пипе- разиннп карбостирил, т. пл. 208-210 с (этанол), бесцветные нешуйки (пример 71);

-3,А-дигидрокарбостирил, т. пл. 136,5-138, (этанол), бесцветный порошок (пример 78);

(3,А-диметоксибензоил)-1-пи- .50 (пример 85);

207-1 А-(А-хлорбензоил)-1-пиперази--:

,А-дигидрокарбостирил, т. пл. 289-291°С (хлороформ-метанол) бесцветный порошок (пример 79);

7- -С -метоксибензоил)-1-пипера- . 25 зинилJ-3,А-дигидрокарбостирил, т. пл. 231-233 С (этанол), бесцветные иглы (пример 80);

(3,А-метилендиоксибензоил)- -1 -пиперазинил -3 , А-дигидрокарбости- 30 рил, т. пл. 207-208°С (этанол), бесцветный порошок (пример 81);

7- СА-(А-нитробензоил)- -пиперази- нип}-3,А.-дигидрокарбостирил, т. пл. 2АО-2А2 С (хлороформ - метанол), жел- 35 тые гранулы (пример 82);

(3,А.5-триметоксибензоил}-1- -пипep(aзинилJ -3, А-дигидрокарбостирил, т. пп, 195-196, (метанол), бесцветные ромбовидные кристаллы 4о: (пример 83);

7-fА-бензоил-1-пиперазинил -3,А- -дигидрокарбостирил, т. пл. 26А,5 - 265, (хлороформ - метанол), бес- ,цветные иглы (пример 8А); 45 Г4-(3,А-диметоксибензоил)-1-пиперазинил -3,А-дигицрокарбостирш1 , т. пл. 118-120 С (этанол), высушен- ные при пониженном давлении при 80 С в течение 5 ч бесцветные гранулы.

перазинил карбостирил, т. пл,.197 - 198°С (этанол - простой эфир), бес7- 4-(А-метилтиобенэоил)-1-пипера- зинил -3,А-дигидрокарбостирил. т. пл. 258-260 С (хлороформ - метанол), бесцветные чешуйки (пример 72);

(3,А-метилендиоксибензоил)-1-цветные ромбовидные кристаллы (при-пиперазинил -3,А-дигид рокарбостирил,55 Р 6) ;

т. пл. 95-Г97 с (этанол), бесцветные7-{А-фенилпропионил-1-пиперазинил

чешуйк и (пример 73); .. -3,А-дигидрокарбостирил, т. пл. 1838- А-(3-хлорбензоил)-1-пиперази-18А°С (этанол), бесцветные иглы

,А-дигидрокарбостирил, т. пл.(пример 87);

(этанол), бесцветные чешуй-

ки (пример 7А);

8- А-(3,А-диметоксибензоил)-1-пи- перазиншт -3,А-дигидрокарбостирил, т. пл. liS-lAB C (этанол), бесцветные чешуйки (пример 75);

8- А-(А-метилтиобензоил)-1-пиперазинил -3, А-дигидрокарбостирил, т. пл. 178-179,5 С (этанол), бесцветные гранулы (пример 76);

(2-хлорбензоил)-1-пиперазинил -3,А-дигидрокарбостирип, т. пл. 19А- 195, (метанол), бесцветные иглы

(приме р 77) ;

7- А-(3-хлорбензоил)-1-пиперазинил

-3,А-дигидрокарбостирил, т. пл. 136,5-138, (этанол), бесцветный порошок (пример 78);

(пример 85);

(А-хлорбензоил)-1-пиперази--:

,А-дигидрокарбостирил, т. пл. 289-291°С (хлороформ-метанол) бесцветный порошок (пример 79);

7- -С -метоксибензоил)-1-пипера- . зинилJ-3,А-дигидрокарбостирил, т. пл. 231-233 С (этанол), бесцветные иглы (пример 80);

(3,А-метилендиоксибензоил)- -1 -пиперазинил -3 , А-дигидрокарбости- рил, т. пл. 207-208°С (этанол), бесцветный порошок (пример 81);

7- СА-(А-нитробензоил)- -пиперази- нип}-3,А.-дигидрокарбостирил, т. пл. 2АО-2А2 С (хлороформ - метанол), жел- тые гранулы (пример 82);

(3,А.5-триметоксибензоил}-1- -пипep(aзинилJ -3, А-дигидрокарбостирил, т. пп, 195-196, (метанол), бесцветные ромбовидные кристаллы пример 83);

7-fА-бензоил-1-пиперазинил -3,А- -дигидрокарбостирил, т. пл. 26А,5 - 265, (хлороформ - метанол), бес- цветные иглы (пример 8А); Г4-(3,А-диметоксибензоил)-1-пиеразинил -3,А-дигицрокарбостирш1 , т. пл. 118-120 С (этанол), высушен- ые при пониженном давлении при 80 С течение 5 ч бесцветные гранулы.

(пример 85);

(А-метилтиобенэоил)-1-пипера- зинил -3,А-дигидрокарбостирил. т. пл. 258-260 С (хлороформ - метанол), бесцветные ромбовидные кристаллы (при6- 4-(4-метоксифенилацетил)-1-пи- перазинил карбостирил, т. пл. 224 - 225 С (этанол), желтые иглы (пример 88);

(4-оксифенилацетил)-1-пипе- разинил карбостирил, т. пл, выше 300 С (диметилформамид) желтый порошок (пример 89);

5- 4- (4-:нитробензоил) -1 -пиперази- ,4-дигидрокарбостирил, т. пл. (с разл.) 292-294 0 (метанол - хлороформ) , желтые гранулы (пример 90);

5- (4-аминобензоил)-1-пиперази- ,4-дигидрокарбостирил, т, пл. (с разл.) 285-287 с (метанол - хлороформ) , желтые гранулы (пример 91).

Пример 92. Монобромгидрат 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила (3,5 г) суспендируют в 40 мл диметилформамида (ДМФ). После добавления 960 мг бикарбоната натрия суспензию перемешивают при комнатной температуре 30 мин с целью превращения исходного соединения в 6-(1-пипе разинил) 3,4-дигидрокарбостирил. Затем к смеси добавляют 2,34 мл три- этиламина и осуществляют перемешивание при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 1U мл раствора ДМФ, содержащего 2,9 г 3,4- диметоксибензоилхлорида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают 30 мин, вливают ее в большое количество насыщенного соле- вого раствора и экстрагируют хлороформом. Экстракт йромывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, за |тем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют н оставшиеся кристаллы перекристалли зовывают из смеси хлороформ - этанол В результате чего получают 3,8 г 6- (3,4 Диметокеибенэони)-I-пиперазинил -3,4-дигид.рокарбостирила, т. пл 238-239,5 С, бесцветные гранулы.

Вычислено, %: С 66,84;. Н 6,33; N 10,63.

Найдено, %: С 66,69; Н 6,49; N 10,51.

Осуществляя процессы таким же образом, как описано в примере 92, и используя соответствующие исходные материалы, получают такие же.соединения, как в примерах 7-14, 32-36, 41, 50-61 и 63-91.

Пример 93. Монобромгидрат 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- С|Тирила (1 г) суспендируют в 15 мл

ДМФ. После добавления 296 мг карбоната натрия суспензию перемешивают при комнатной температуре 30 мин с , целью превращения исходного соединения в 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидро- карбостирил. Затем к смеси добавляют 0,62 мл триэтиламина и осуществляют перемешивание при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 5 мл раствора ДМФ, содержащего 532.мг метахлорбензонлхлорида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, вливают .ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают нас| 1щен- ным раствором бикарбоната натрия и затем водой сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизо- вываюФ из метанола, в результате чего получают 0,4 г 6- |4-(3-хлорбензоил)- -1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбости- рила, т. пл. Г§7-197,5°С, бесцветные чешуйки.

Вычислено, %: С 65,04; Н 5,42; N 11,38.

Найдено, %: С 64,99; Н 5,35; N П,45.

Пример 94. Монобромгидрат 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила (3,5 г) суспендируют л 40 мл ДМФ. После добавления 960 мг бикарбоната натрия суспензию перемешивают при комнатной температуре 30 мин с целью превращения в 6-(I-пипepaзинил) -3,4-дигидpoкapбocтиpил. Затем к смеси добавляют 2,34 мл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ, содержащего 2,5 г 4-хлорбензоилхлорида. После заве ршения добавления реакционную смесь перемешивают 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промьша- ют насьш1енным раствором бикарбоната натрия и затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы пере- кристаллизовьюают из метанола, в результате чего получают 0,7 г 6-Г4- -(4- лорбензоил)-1-пиперазинил -3,4- -дигидрокарбостирила, т. пл. 233 - 235 с, бледно-желтые иглы.

Вычислено, %: С 65,04; Н 5,42; N 11,38.

11

Найдено, %: С 64,89; Н 5,30; И 11,51.

Пример 95. Монобромгидрат 5-(1 пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила (2,6 г) и триэтипамин (2,34 мл) растворяют в 40 мл ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной темпер&гуре при медленном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ,.содержащего 2,5 г 4-метоксибензош1хлорида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт . промывают насьш;енным раствором бикарбоната натрия и затем водой и высуши- .вают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кри

15N

12 Вычислено, %: С 59,55; Н 4,71;

С 59,43; Н 4,83;

.

.Найдено, % 5 N 10,31.

Пример 97„ 6-(1-Пиперази- нил)-3,4-дигвдрокарбостирип (2,6 г) и бикарбонат натрия (1 г) добавляют в 50 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивают при охлаждении льдом при медленном добавлении по каплям 20 мл раствора диметилсульфоксида, содержащего 3,2 г 4-бромбензоилхло- рида. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при натной температуре 60 мин,, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом, Экстракт про

Изобретение касается производных карбостирила (КС), в частности соединений общей формулы I Ш- СН с - СН, гггг СН2 I-11I - -URi- С 0 CiH2 CR где А группа: -N-CH -CH -N(Rp-CHi- СНг., RI водород, метил, аллил, . пропаргил, бензил, RT. Н, OCHj; Rj Н, алканоил, сС-фуроил; - пири- дилкарбонил, метансульфонил, этокси- карбонил, этоксикарбонилметил; п - толилсульфонил, низший алкил, низший алкенил, пропаргил, бензоил (всгймож- но замещенный моно-, ди- и три-OCHj; моно- или ди-ЫОг или , или мо - но- или ДИ-С1, -СН, , -Вг, -CN, -NH,, -SCHj, -ОН, ацетилокси-, ацетил- амине- или 3,4 метилендиоксигруппой), фенил -С -С -алкил; бензил (замещенный моно- и диметоксилом, моно- и ди- хлором, -CHi; -CN; -NHj; -NOj.; -ОН или 3,4-метилендиоксиг.руппой) , фенилпропаноил, фенилацетил (замещенный -ОСНд или ОН-группой); связь между 3- и 4-положением карбостирильного ядра может быть одинарной связью в случае, когда R CHj,0, то R Н, а R:, бензоил, замещенный диметоксилом, а когда между положениями 3 и 4 карбо- стирильногб ядра имеется двойная связь, то R Н, или их галогенводо- родн.ых солей, КС обладают карботони- ческим действием и могут быть использованы в мeдиц шe. -Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез КС ведут из соответствующего карбостирипа, замещенно- го группой А NH, или N(CH СН,) , где X галоген или ОН. и соединения формулы -RjB, где В N(,) или RJ, X указано выше, при условии, что, когда А NH , то В должно быть N(CH.) , а когда В то А должно быть N(CH2- ), . Синтез ведут при 40-1 5-30 ч преимущественно в присутствии основного конденсирующего агента (K2.COj, , KHCOj или NaHCOj, .гидроокиси щелочного металла, алко- голята натрия, триэтиламина, пиридина) или в присутствии дегидроконден- сирующего агента - HjPO/5 (когда X ОН) . В случае необходимости проводят превращение КС, где Я Н, в другие производные обработкой соединением формулы -RjX, где X С1, Вг, ОН. Целевые КС в основном кристаллические вещества с высокой температурой плавления. Они .оказывают лучшее влияние на сердечный темп си-; нуса и на поток крови через коронарную артерию сердца, чем известные папаверин или амринон. 3 табл. со .4; to О5 ел ю ы

сталлы перекристаллизовьшают из сме- 20 мывают насыщенным раствором бикарбоси хлороформ - метанол, в результате чего получают 1,1 г 5-Г4 г(4-метокси- бензоил)-1-пиперазинил -3,4-дигидро- карбостирнла, т. пл. 219-220°С, бесцветные иглы.

N

N

Вычислено, %: С 69,04; Н 6,30; 13,15. Найдено, %: С 68,95;,Н 6,21;

13,24..

Пример 96. Монобромгидрат 5-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила (3,5 г) суспендируют в 40 мл ДМФ. После добавления 960 мг бикарбоната натрия суспензию перемешивают при комнатной температуре 30 мин с целью превращения исходного соединения в 5-(1-пиперазинил)-3,4-дигидро- карбостирил. Затем к смеси добавляют 2,34 мл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 10 мл .раствора ДМФ, содержащего 3,0 г 3,5- .дихлорбензоилхлоридаi После завершения добавления реакционную смесь перемешивают 40 Мин, выливают ее в болшое количество насьш1енно о солевого раствора и экстрагируют хлороформом. Экстракт промьшают насьш1енным раствором бикарбоната натрия и затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовьшают из смеси метанол - хлороформ, в результате чего получают 1,8 г 5-14-(3,5-дихлорбензоил)-1- -пиперазинил1-3,4-дигидрокарбостири- ла, т. пл. 255-257 С, бесцветные иглы.

ната натрия и затем воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовьшают из смеси 25 хлороформ - метанол, в результате чего получают 0,8 г (4-бромбензо- ил)-1-пиперазинилJ-3,4-дигидрокарбо- стирила. То пл. 233-234,, бесцветные гранулы..

N

Вычислено, 10,14.

С 57,97; Н 4,83;

Найдено, %: С 57,79; Н 4,71; N 10,23.

Пример 98. 5-(1-Пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г)

и.триметиламин (2 мл) добавляют к 40 мл ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре при медлен-- ном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ, содержащего 2,4 г

4-цианобензоилхлорида. .По оконча- . нии добавления реакционную смесь перемешивают при 40-50°С 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают раствором бикарбоната нат- рия и затем водой сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристал.- лизовьшают из смеси метанол-хлороформ

получая 1,9 г 5- (4-циaнoбeнзoил)- -l-пипepaзиниrIJ-3,4-дигидpoкap бocти- pилa, т. пл. 266-269 0, бесцветные гранулы.

Вычислено, %: С 70,00; Н 5,56; N 15,56.

Найдено, %: С 7р,14; Н 3,71; N 15.43.

Пример 99. 6-(1-Пиперази- нип)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г) и пиридин (2 мл) добавляют к 40 мл ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добав- neHiffl по каплям 10 мл раствора ДМФ, содержащего 2,7 г 4-нитробензоилхло- рида. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при той же температуре 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промьша- ют раствором бикарбоната натрия и затем водой и сушат над безводным

сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют 20 N 10,42,

/и оставшиеся кристаллы перекристаллизовьшают из смеси метанол - хлороформ, получая 2,4 г 6- Г4-(4-нитро- беизоил)-1-пИперазинил -3,4-дигидро- карбостирила, т, пл, 235,5-236,5 С,

Вычислено, %: С 63,15; Н 5,30; N 14,73,

Найдено, %: С 63,09; Н 5,35; N 14,77.

Пример 100. 6-(1-Пипера- зинил)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г) и триэтиламин (2,34 мл) добавляют к 40 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 10 мл раствора диметилсульфоксида, содержащего 3,3 г 3,5-динитробензоил- хлорида. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при

Найдено, %: С 59,38; Н 4,82; N 10,34,

Пример 102, 6-(l-Пипepaзи- нил)-3 ,4-дигидрокарбостирил (2,6 г)

25 и триэтиламин (2,34 мл) вводят в 40 мл ДМФ, Смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ, содержащего 2,7 г 3,4-метилен30 диоксибензоилхлорнца, По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при комнатиой температуре 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлорофор35 мом. Экстракт промывают раствором бикарбоната натрия и, затем водой и с.ушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смекомнатной температуре 30 мин, влива- 40 си метанол - хлороформ, получая 1,6 г ют ее в большое количество воды и (3,4-метилендиоксибензош1)-1- экстрагируют хлороформом. Экстракт -пиперазинил -.3,4-дигидрокарбостири- промывают насьш;енным раствором бикар- ла, т, пл, 191-192,5 бесцветные боната натрия и затем водой и сушат иглы. . .

45

над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают.из смеси метанол - хлороформ, получая 0,3 г 6-l4-(3,5-динитробензоил)-1-пипераВычислено, %: С 66,49; Н 5,54; N 1,08,

Найдено, %: С 66,35; Н 5,67; N 10,94,

Пример 103, 5-(1-Пиперазизинил -3,4-дигидрокарбостирила, т, пл,50 нил)-3,4-дигидрокарбостир11л (2,6 г)

262-264 С, красновато-черные иглы,

Вычислено, %: С 56,47; Н 4,47; N 16,47.

Найдено, %: С 56,34; Н 4,61; N 16.35.

Пример 101 5-(1-ПиперазИ- нил)-3,4-дигидрокарбостирил (2,6 г) и 1,5-диазабицикло 5,4,о ундепен-5 .4 мл) добавляют к 40 мл ДМФ. Смесь

перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ, содержащего 3,0 г

3,4-дихлорбензоилхлорида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промьгоают раствором бикарбоната на.трия и затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовьшают из метанола, получая 1,2. г 5-Г4-(3,4-дихлорбензоил)-1-пиперазинш1 -3,4- -дигидрокарбостирила, т, пл, 250 - 252 С, бесцветный порошок.. ,

Вьмислено, %: С 59,55; Н 4,71;

Найдено, %: С 59,38; Н 4,82; N 10,34,

Пример 102, 6-(l-Пипepaзи- нил)-3 ,4-дигидрокарбостирил (2,6 г)

25 и триэтиламин (2,34 мл) вводят в 40 мл ДМФ, Смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 10 мл раствора ДМФ, содержащего 2,7 г 3,4-метилен30 диоксибензоилхлорнца, По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при комнатиой температуре 30 мин, вливают ее в большое количество воды и экстрагируют хлорофор35 мом. Экстракт промывают раствором бикарбоната натрия и, затем водой и с.ушат над безводным сульфатом натрия Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеВычислено, %: С 66,49; Н 5,54; 1,08,

Найдено, %: С 66,35; Н 5,67; 10,94,

Пример 103, 5-(1-Пиперазии триэтиламин (2,34 мл) добавляют к 50 мл хлороформа. Смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 10 мл раст- 55 вора хлороформа, содержащего 2,3 г 4-метилбензоилхлорида, После завершения добавления -реакционную смесь- перемешивают в течение 30 мин. По окончании реакции добавляют 100 мл

231А26Л5224.

Вычислено, %: С 56,98; Н 7,03;рекристаллизации остатка из этанола

J5 11,73...получают 8 г (4-метоксибензш1)Найдено, %: С 56,92; Н 6,72;.-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостиN 11,77 /-срила, т, пл. i 96-198 С, бесцветные

Пример 123, Смесь 14,5 гиглы..

6-| 6иc(2-xлoppтил),4-дигидpo-Вычислено, %: С 71,79; Н 7,12;

карбостирила, 8,0 г 4-метоксибензил-N 11,97..

амина и 70 мл метанола -перемешиваютНайдено, %: С 71,91; Н 7,01;

при нагревании с обратным холодильни-10N 11,86.

ком 15 ч. После охлаждения к реакци-Пример 125. Смесь 2,7 г

онной смеси добавляют 3,06 г карбона-6-амино-3,4-дигидрокарбостирш1а,

та натрия и смесь перемешивают при5,9 г N,N-биc(2-oкcиэтил)-3,4-димe нагревании с обратным холодильникомтоксибензамида и 8,6 г 85%-ной фосфорb ч. После охлаждения выпавшие в оса- 15ной кислоты вводят в реакцию при

док кристаллы собирают путем фильтра- .165-1 5 С 4,5 ч при перемешивании.

ции и перекристаллизовьшаю , из этано-После охлакцения к реакционной смеси

ла, получая 8,1 г 6-14-(4-метоксибен-добавляют по каплям примерно 50 мл

зшт)-1-пш1еразинилЗ-3,4--дигидрокарбо-воды с целью растворения. Раствор

стирила, т, пл. 196-198 Ь, бесцветные 20нейтрализуют водньм 48%-ным раствором

иглы....гидрата окиси натрия и экстрагируют

Вычислено,%: С 71,79; Н 7,12;хлороформом. После с ушки экстракта

N 11,97. .- .карбонатом калия хлороформ отго1гяют.

Найдено, %: С 71,62; Н 7,25;После.перекристаллизации остатка из

N П,82.25смеси этанол - хлороформ получают

Пример 24.4,7г (3,4-диметоксибензоил)-1а)Смесь 81 г 6-амино-З,4-дигидро--пиперазикш1 -3,4-дигидрокарбостири- карбостиркла и 82 г этиленхлоргидринала, т. пл. 238-239,5 С, бесцветные перемешивают при температуре примерногранулы.

160 с 10 ч. После охлаждения к реак- 30 Вычислено, %: С 66,84; Н 6,33;

ционной смеси добавляют 100 мл водно-N 10,63.

го 10 к.раствора NaOH для отделения Найдено, %: С 66,95; Н 6,23;

органического слоя, который затемК 10,51.

|сушат над КОН. После удаления КОН Пример 126. Смесь ангидрида

путем фильтрации маточный ра.створ gуксусной кислоты (1,22 мл) и муравьиотгоняют при пониженном давлении,ной кислоты (0,5 мл) перемешивают при

получая 90 г .6-{бис.(2-оксиэтил)амнн(-50-60 С 2 ч. После охл:аждения до ,4-дигидрокарбостирила. Образова-натной температуры в реакционную смесь

ние.данного соединения подтверждает-добавляют порциями 1,0 г 5-пиперазися-данными инфракрасного и ЯМР-спект- 40нил-3,4-дигидрокарбостирнла, ив проров.цессе этой операции происходит отВычислено, %: С 62,40; Н 7,20;верждение продукта. К рбразукицимся

N 11,20.твердым веществам добавляют 5 мл диНайдено, %: С 62,27; Н 7,09;хлорметана и смесь перемешивают при

N 11,34.,45комнатной температуре 2 ч. Затем к

б)Смесь 9 г (2-оксиэтш1) ней добавляют большое количество воды аминр -3,4-дигидрокарбостирила, 4,1 ги смесь экстрагируют хлороформом. По- 4-метоксибензиламина и 7,6 г полифос - еле промывки водой экстракт сушат форной кислоты, полученной из 3,8 гнад безводным сульфатом натрия, а пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной gQзатем хлороформ удаляют путем перекислоты, подверг аюТ реакции при 160-гонки. Перекристаллизация остатка из 170 С примерно 6 ч. После охлажденияметанола дает 420 мг 5-(4-формил-1к реакционной смеси добавляют по кап--пш1еразинил)-3,4-дигидрокарбостирилйм примерно 500 мл воды с целью ра-ла, т. пл. 263-265 С, бесцветные грастворения. Раствор нейтрализуют вод- ggнулы.

ным 48%-ным раствором гидрата окиси Вычислено, %: С 64,84; Н 6,бГ;

натрия и экстрагируют хлороформом. N 16,21.

После сушки экстракта над карбонатом Найдено, %: С 64,64; Н 6,57;

калия хлороформ отгоняют. После пе-.j 16,22.

25142645226

Пример 127. К суспензии 1,9 г (3,4-метилендиоксибензо- 1,0 г монобромгидрата 6-(1-пнперази- ил)-1-пиперазинил карбостирила, т. пп.

нил)-3,4-дигидрокарбостирила в JO мл ДМФ добавляют 296 мг бикарбоната нат с рия и перемешивают при комнатной температуре 30 мин с целью предотвращения данного соединения в 6-пипераэи- нил-3,4-дигидрокарбостирип, к которому добавляют 0,62 мл триэтиламина. ю Затем к смеси медленно.. по каплям добавляют раствор 605 мг 4-ацетил-окси- бензоилхлорида в 5 мл ДМФ. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре J ч. 15 Реакционную смесь вливают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт последовательно про- мьшают насыщеннь&1 водным раствором бикарбоната натрия и зодой и затем 20 сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют, получая (4- -ацетилоксибензоил)-1-пипераэинил - -3,4-дигидрокарбосткр ш.

Вычислено, %: С 67,16; Н 5,89; N10,68.

I Найдено, %: С 67,04; Н 5,98; IN 10,49.

I пример 128. Смесь 25 г f6-аминокарбостирила, 50 г бромгидра- та бис-бета-бромэтиламина и ДМФ перемешивают при 80-90 С 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют 8,2 г карбоната нат 266-2iJ7 С (с разл.), желтый порошок. Пример 130. Смесь 23 г 7- -амино-3,4-дигидрОкарбостирила, 48 г бромгидрата бис(бета-бромэтил)амина и 200 мл метанола нагревают с обратным холодильником при перемешивании 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют 7,52 г карбоната натрия с последующим нагреванием с обратным холодильником при перемешивании,еще 8ч. После отгонки метанола при пониженном давлении к остатку добавляют изопропанол. Пойле охлаждения кристаллы, которые выпадают в осадок, собирают с помощью фильтрования и перекристаллизовьшают из этанола три раза, давая 15 г бромгидрата 7-(1-пиперазинил)-З,4-дигидро- карбостирила, т. пл. 174-177 С, бесцветные гранулы.

Пример 131. К раствору 25 800 мг гидробромида 7-(-пиперазинил)- -3,4-дигидрокарбостирш1а в 10 мл ДМФ добавляют 1,2 мл триэтиламина, а затем к смеси при перемешивании добавляют по каплям раствор 730 мг 4-хлор- бензоилхлорида в 2 мл ДМФ. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакциониую смесь вливают в б,ольшое количество воды. Кристаллы, которые

30

рия и смесь перемешивают при 80-90 С gg образовались, собирают фильтрованием.

|4 ч. После охлаждения до комнатной ; температуры кристаллы, которые осаждались, собирают фильтрованием, про- мьгоают этанолом и сушат. Получают ;22 г бромгидрата 6-(1-пиперазинил) 40 карбостирила, т,.пл. вьш1е 300 °С, бледно-желтые ромбические кристаллы (вода - этанбл).

Пример 129, Гидробромид 6- -(I-пиперазинил)-карбостирила (2,0г) 45 -дигидрокарбостирил (7,5 г, 46,2 ммоль) суспендируют в 20 мл ДМФ. После добав- и бромгидрат бис(бета-бромзтил)амина.

промьтают водой и сущат. Кристаллы очищают с помощью хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, и перекристаллизовьтают из смеси хлороформ - метанол, получая 700 мг -хлорбензоил-(1-пиперазинил)-3, гидрокарбостирила, т. пл. 289-291 С, бесцветный порошок.

Пример 132. 8-Амино-3,4ления 2,34 мл триэтиламин.а к смеси по каплям добавляют раствор 1,43 г 3,4- -метилендиоксибензоилхлорида в 2 мл ,ЦМФ. По завершений добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 и вливают кг в большое количество воды. Кристаллы, которые образовались, собирают с помощью фильтрования и сушат. Затем кристаллы очищают с помощью Хроматографии на колонке, заполненной йиликагелем, и перекристаллизовывают смеси ,хлороформ - метанол, давая

266-2iJ7 С (с разл.), желтый порошок. Пример 130. Смесь 23 г 7- -амино-3,4-дигидрОкарбостирила, 48 г бромгидрата бис(бета-бромэтил)амина и 200 мл метанола нагревают с обратным холодильником при перемешивании 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют 7,52 г карбоната натрия с последующим нагреванием с обратным холодильником при перемешивании,еще 8ч. После отгонки метанола при пониженном давлении к остатку добавляют изопропанол. Пойле охлаждения кристаллы, которые выпадают в осадок, собирают с помощью фильтрования и перекристаллизовьшают из этанола три раза, давая 15 г бромгидрата 7-(1-пиперазинил)-З,4-дигидро- карбостирила, т. пл. 174-177 С, бесцветные гранулы.

Пример 131. К раствору 800 мг гидробромида 7-(-пиперазинил)- -3,4-дигидрокарбостирш1а в 10 мл ДМФ добавляют 1,2 мл триэтиламина, а затем к смеси при перемешивании добавляют по каплям раствор 730 мг 4-хлор- бензоилхлорида в 2 мл ДМФ. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакциониую смесь вливают в б,ольшое количество воды. Кристаллы, которые

образовались, собирают фильтрованием.

-дигидрокарбостирил (7,5 г, 46,2 ммоль) и бромгидрат бис(бета-бромзтил)амина.

промьтают водой и сущат. Кристаллы очищают с помощью хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, и перекристаллизовьтают из смеси хлороформ - метанол, получая 700 мг -хлорбензоил-(1-пиперазинил)-3, гидрокарбостирила, т. пл. 289-291 С, бесцветный порошок.

Пример 132. 8-Амино-3,4(15,9 г, 50,8 ммоль) суспендируют в метаноле и суспензию нагревают с об- ратным холодильником при перемешиваНИИ 9 ч. После добавления 2,5 г карбоната натрия реакционную смесь дополнительно нагревают при кипячении с обратным холодильником 8 ч при перемешивании, а затем перемешивают на

ледяной бане I ч. Кристаллы, которые выпадают в осадок, собирают с помощью фильтров ания о Неочищенные кристаллы, полученные таким образом, перекристаллизовывают из смеси метанол - эфир.

хлороформа, а затем большое количество воды с целью отделения хлороформа, и хлороформный слой промьшают раствором бикарбоната натрия и затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллияовьшают- из смеси хлороформ - простой эфир, получая 1,8 г (4-метш1бензош1)- -1-пилеразинил -3,4-дигидрокарбости- рила, т. пл. 239,5-240 С, бесцветный порошок.

Вычислено, %: С 72,21; Н 6,59; N 12,03.

Найдено, % N 11,94.

Пример 104. К смеси 1,2 г 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила, 1,17 г карбоната калия и 20 мл ДМФ добавляют 720 мг 4-метокси- бензилхлорида и смесь перемешивают при 80°С 2,5 ч. Реакционную смесь выливают в большое количество насьш1енС 72,34; Н 6,44;

кого солевого раствора и экстрагируют - танрла, получая 0,6 г хлоргидрата (2-фенэтйл).-1-пиперазинил -3,4- -дигидрокарбостирила, т. пл. (сразл. 274-276 С, бесцветный порошок. Вычислено, %: С 67,82; Н 7,05;

хлороформом. После промьшки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем. После перекристаллизации из этанола получают 950 мг 6-(4-метоксибензил)-1-пш1е- разинил -3,4-дигидрокарбостирипа, т. пл. 196-198 С, бесцветные иглы.

Вычислено, %: С 70,00; Н 7,22; N 11,67.

Найдено, %: С 69,91; Н 7,15; N 11,71.

Осуществляя процесс таким же образом, как описано в примере 104, получают такое же- соединение, как и в примере 44, с использованием соответствующих исходных материалов.

Пример 105, Смесь 1,О г 5-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила, 1,11 г карбоната калия, 760 мг 4-метоксибензш1хлорида и 20 мл ДМФ перемешивают при 70-80 С 4 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество воды и экстрагируют хлоро- 4-(2-фенэтйл).-1-пиперазинил -3,4- -дигидрокарбостирила, т. пл. (сразл 274-276 С, бесцветный порошок. Вычислено, %: С 67,82; Н 7,05;

30 IN 11,30.

Найдено, %: С 67,85; Н 6,93;

г} 11,39.

П р и м е р 107. К смеси 1,2.г 5-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо35

стирила, 1,17 г карбоната калия и

20 мл ДМФ добавляют 858 мг 3,4-ди- метокс ибензилхлорида и смесь пере- мешивают при 70-80 t 2 ч. Реакционную смесь вливают в большое количест

40 во воды и экстрагируют хлороформом. После промьшки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская его через хроматографичес45 кую колонку, напо-лненную силикагелем Остаток превращают в хлористоводород ную соль, получая 610 мг дихлоргй;;- рата 5-14-(3,4-диметоксибензил)-1- -пиперазинил J-3,4-дигидрокарбостири50 ла, т. пл. 270-272,5 Х; (с разл.) . Вычислено, %: С 58,15; Н 6,43;

формом. После промьшки водой экстрактN 9,25.

сушат над безводным сульфатом натрия. Найдено, %: С 58,08; Н 6,51;

Хлороформ отгоняют и остаток очищают N 9,14.

пропуская через хроматографическую 55 Пример 108. К смеси 1,0 г

колонку, наполненную силикагелем.6-(1-пиперазинил)-3,4-дигндрокарбоПосле перекристаллизации из метаноластирила, 1,11 г карбоната калия и

получают 60 мг (4-метоксибензил)-20 мл ДМФ добавляют 780 мг 4-хлор-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбости-бензилхлорида и смесь перемешивают

рила, т. пл. 194-196 0, бес1;ветные иглы.

Вычислено, %: С 71,79; Н 7,12; N 11,97.

Найдено, %: С 71,84; Н 7,05; N 11,89.

Пример 106 о К смеси 1,2 г 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила, 1,17 г карбоната калия и 20 мл ДМФ добавляют 646 мг 2-фенэтил- хпорида и смесь перемешивают при 80 - 2,5 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество воды и : экстрагируют хлороформом. После промывки водой экстракт сушат над без-, водным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская через хроматографическую колонку, на- 0 полненную силикагелем. После превращения данного продукта в хлористоводородную соль с использованием метанола - хлористоводородной кислоты продукт-перекристаллизовьюают из ме5

- танрла, получая 0,6 г хлоргидрата (2-фенэтйл).-1-пиперазинил -3,4- -дигидрокарбостирила, т. пл. (сразл 274-276 С, бесцветный порошок. Вычислено, %: С 67,82; Н 7,05;

30 IN 11,30.

Найдено, %: С 67,85; Н 6,93;

г} 11,39.

П р и м е р 107. К смеси 1,2.г 5-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо35

стирила, 1,17 г карбоната калия и

20 мл ДМФ добавляют 858 мг 3,4-ди- метокс ибензилхлорида и смесь пере- мешивают при 70-80 t 2 ч. Реакционную смесь вливают в большое количест40 во воды и экстрагируют хлороформом. После промьшки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская его через хроматографичес45 кую колонку, напо-лненную силикагелем Остаток превращают в хлористоводородную соль, получая 610 мг дихлоргй;;- рата 5-14-(3,4-диметоксибензил)-1- -пиперазинил J-3,4-дигидрокарбостири50 ла, т. пл. 270-272,5 Х; (с разл.) . Вычислено, %: С 58,15; Н 6,43;

при 70-80 С 4 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформ .отгоняют и остаток очищают, пропус , g кая его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем. По с- ле перекристаллизации из смеси хлоро- I форм - метанол получают 500 мг 6-f4 I -(4 хлоробензил)-1-пиперазиннп -3,4- ю ; -дигидрокарбостирила, т. пл. 190 - I 191,, бесцветные иглы.

Вычислено, %: С 67,51 ; Н 6,23; N 11,81. . ..

Найдено, %: С 67,31; Н N 11,85.

Пример 109. К смеси 1,2 г 5-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила, 1,17 г карбоната калия и 20 мл ДМФ добавляют 895 мг .3,4-ди- хлорбензилхлорида и смесь перемешивают при 60-70 С 3 ч. Реакционную смесь выливают в большое количество воды и Iэкстрагируют-хлороформом. После про- |мьшки водой экстракт сушат над без- |водным сульфатом натрия. Хлороформ 1отгоняют и- остаток очищают, пропус- кая его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем. Цосле превращения в хлористоводородную 30 соль с помощью смеси метанол - хлористоводородная кислота продукт пе- |рекристаллизовывают из метанола, в результате чего получается 0,17 г ; Цоногидрата-монохлорг одрата --(3,4-дихлорбензил) -1 -пиперазинил - -3,4-дигидрокарбойтирила, т. пл

{298,5-300 С, бесцветные гранулы.

Вычислено, %5 С 54,00; Н 5,44; JJ 9,45.

Найдено, %:. С 53,73; Н 5,57; 9,29.

i Пример ПО. К смеси 1,2 г 5-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- етирила, 1,17 г карбоната калия и jO мл бензола добавляют 789 мг 4-нит- робензилхлорида и смесь перемешивают при нагревании с обратным холодиль- шком 4ч. После окончания реакции бензол отгоняют и остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный слой про- мьшают водой и сушат над безводным сульфатом натрия„ Хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская через

ла,- То пл. 268-271 °С (с разл,), бледно-желтый порощрк.

Вычислено, %: С 65,57; Н 6,01; N 15,30.

Найдено, %: С 65,43; Н 5,89; N 15,42.

Пример 111. К смеси I,2 г 5- С1 -пипера.зинил) -3,4-дигидрокарбо- стирила, 1,17 г карбоната калия и 20 мл диметипсульфоксида добавляют 650 мг 4-аминобензилхлорида и смесь перемешивают при 80 С-2,5 ч. Реакционную смесь вливают в большое коли15. чество воды и экстрагируют хлороформом. После промьшки водой экстракт сушат над безводным сульфатом Нс,т- рия. Хлороформ отгоняют и остаток отгонки очищают, пропуская через хро20 матоГрафическую колонку, наполненную силикагелем. После превращения в хлористоводородную соль посредством метанола - хлористоводородной кислоты продукт перекрйсталлизовьшают из сме25 си метанол - простой эфир, получая 0,4 г моногидрата-дихлоргвдрата 5- -(4-аминобензил)-1-пиперазинил -3,4- -дигидрокарбостирила, т. пл. 224 - 227°С (с разл.), желтые гранулы.

Вычислено, %: С 56,20; Н 6,60; N 13,11..

Найдено, %: С 56,19; Н 6,57; N 13,31.

Пример 112. К смеси 1,2.г

2g 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила, 1,17 г карбоната калия и 20 мл триамида- гексаметилфосфорной кислоты добавляют 651 мг 4-оксибензилхлорида и смесь перемешивают при 40 90 С 2,5 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. После промьшки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ от- g гоняют, и остаток очищают через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, получая 0,8 г 6-f4-(4- -оксибензил) -I-пиперазинил -3,4-ди- гидрокарбостирила.

50 Вычислено, %J С 14,24; Н 6,82; N 12,46.

Найдено, %: С 14,33; н 6,74; N 12,37.

Пример 113. К смеси 1,2 г

хроматографическую колонку, наполнен-, gg 6-(I-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- ную силикагелем. После перекристал- стирила, 1,17 г бикарбоната натрия лизации из смеси хлороформ - эфир по- и 20 мл ДМФ добавляют 646 мг 4-метил- лучают 0,26 г 3-14-(4-нитробензил)-1- бензилхлорида и смесь перемешивают -пиперазинидЗ-3,4- игидрокарбостири- при 2,5 ч. Реакционную смесь

0

ла,- То пл. 268-271 °С (с разл,), бледно-желтый порощрк.

Вычислено, %: С 65,57; Н 6,01; N 15,30.

Найдено, %: С 65,43; Н 5,89; N 15,42.

Пример 111. К смеси I,2 г 5- С1 -пипера.зинил) -3,4-дигидрокарбо- стирила, 1,17 г карбоната калия и 20 мл диметипсульфоксида добавляют 650 мг 4-аминобензилхлорида и смесь перемешивают при 80 С-2,5 ч. Реакционную смесь вливают в большое коли5. чество воды и экстрагируют хлороформом. После промьшки водой экстракт сушат над безводным сульфатом Нс,т- рия. Хлороформ отгоняют и остаток отгонки очищают, пропуская через хро0 матоГрафическую колонку, наполненную силикагелем. После превращения в хлористоводородную соль посредством метанола - хлористоводородной кислоты продукт перекрйсталлизовьшают из сме5 си метанол - простой эфир, получая 0,4 г моногидрата-дихлоргвдрата 5- -(4-аминобензил)-1-пиперазинил -3,4- -дигидрокарбостирила, т. пл. 224 - 227°С (с разл.), желтые гранулы.

Вычислено, %: С 56,20; Н 6,60; N 13,11..

Найдено, %: С 56,19; Н 6,57; N 13,31.

Пример 112. К смеси 1,2.г

g 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила, 1,17 г карбоната калия и 20 мл триамида- гексаметилфосфорной кислоты добавляют 651 мг 4-оксибензилхлорида и смесь перемешивают при 90 С 2,5 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. После промьшки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ от- гоняют, и остаток очищают через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, получая 0,8 г 6-f4-(4- -оксибензил) -I-пиперазинил -3,4-ди- гидрокарбостирила.

Вычислено, %J С 14,24; Н 6,82; N 12,46.

Найдено, %: С 14,33; н 6,74; N 12,37.

Пример 113. К смеси 1,2 г

19

вливают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. После про мьшки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуск через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем. После в хлористоводородную сЪль посредством метанола - хлористоводородной кислоты продукт церекристаллизовьтают из смеси метанол - вода, получая 0,17 дихлоргидрата (метилбензип)-1

-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостири- ла, т. пл. 272-273 С (с разл.) , бес- 15

25

С 61,91; Н 6,63; С 61,86; Н 6,59;

цветныи порошок.

Вычислено, %: N 10,31.

Найдено, %: N 10,39.

Пример 114. К смеси 1,2 г 5-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила, 1,17 г карбоната калия и 50 мл бензола добавляют 688 мг 4-ци- анобензилхлорида и смесь перемешивают при нагревании с обратным холодилником 3 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество насьпденного солевого раствора и экстрагируют хлороформом. После промывки водой экстрак сушат над безводным сульфатом натрия Хлороформ отгоняют и остаток оч ищают пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем получая 105 мг (4-цианобензил)- -1,1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбо- стирила.

Вычислено, %: С 72,83; Н 6,36; N 16,18.

Найдено, %: С 72,92; Н 6,51;

16,07.

N

Пример 115. К смеси 1,2 г 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирила, 1,17 г бикарбоната калия и 20 мл диметилформамида добавляют 785 мг 3,4-метилендиоксибензилхлори- да и смесь перемешивают при 80-90 С 3,5 ч о Реакционную смесь вливают в большое количество насьш1енного солевого раствора и экстрагируют хлороформом. После промьшки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силиз агелем, получая 0,2 г (3,4-метш1ендиок- сибензил)-1-пиперазинил -3,4-дигидро- карбостирила.

N

N

6452

20 С 69,04;

Н 6,30; С 68,89; Н 6,43;

0

5

20

ЗО

Вычислено, %: 11,51.

Найдено, 11,42.

Пример 116. 5-(1-Пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил (1,0 г) добавляют к смеси 10 мл диметилформ- амида и 0,85 мл триметиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 5 мл раствора ДМФ, содержащего 1,07 г пара-толуолсульфонилхлорида. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь вливйют в большое количество насыщенного со-, левого раствора.и экстрагируют хлороформом. Экстракт промьшают водой и сушат над безводным сульфатом иатрия. Хлороформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовьшают из диме- тилформамида, получая 800 мг -(пара-толуолсульфонил)-1-пиперази- 25 ,4-дигидрокарбостирила, т. пл.

35

40

45

50

55

302-304 С, бесцветный порошок.

Рассчитано, %: С 62,34; Н 5,97; N 10,91.

Найдено, %: С 62,43; Н 5,89; N 10,79.

Пример 117. 6-(1-Пиперазинил) -3,4-дигидрокарбостирил (1,0 г) добавляют к смеси 10 мл диметилформамида и 0,85 мл триметиламида и смесь перемешивают при комнатной температуре при медленном добавлении по каплям 5 мл-раствора ДМФ, содержащего 440 мг метансульфонилхлорида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь вливают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Хлорбформ отгоняют и оставшиеся кристаллы перекристаллизовьшают из метанола, получая 0,17 г 6-(4-метансульфонил-1-пиперазинил)- -(3,4-дигидрокарбостирила), т. пл. 241-243 С, бесцветные гранулы.

Вычислено, %: С 54,37; Н 6,15; N 13,59.

Найдено, %: С 54,23; Н 6,24; N 13,43.

Пример 118. К смеси 1 г 6- -(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбости- рила, 30 мл диметилформамида и 900 мг карбоната калия добавляют 2 мл бромистого бутила и смесь перемешивают

21

при 2,5 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество насыщенного солевого раствора и экстрагируют хлороформом. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Затем хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем. После превращения в соль хлористоводородной кислоты посредством метанола - хлористоводородной кислоты продукт перекрис- таллизовьшают из метанола, получая 700 мг полугидрата-хлоргидрата 6-(4- -бутил-1-пиперазинил)-3,4-дигидро- карбостирила, т. пл. 279-281 C (с разд.).

Вычислено, %: С 61,46; Н 7,53; Ч .52,65.

Найдено, %г С 61,34; Н 7,45; fJ 12,51.

Осуществляя процесс таким же обра

юм.

, как описано в примере 114, полу- ают такое же соединение, как и в фимерах 15 и 39, при использовании (|:оответств ующих исходных материалов.

Пример 119. К смеси 1 г 5 (1 -пиперазинил) -3,2-дигидрока1 бо- отирила, 20 мл диметилсульфоксида и 1;,7 г карбоната калия добавляют 450мг ejpoMHCToro этила и смесь перемешивают п1ри 70-100 с 4,5 ч. Реакционную смесь в}пивают в большое количество воды и экстрагируют хлорс/формом. После про- 35 водой экстракт сушат над без- вэдным сульфатом натрия. После этого хюроформ отгоняют и остаток очищают, п:)опуская его через хроматографичеслевого раствора и экстрагируют хлоро- 25 формом. После промьюки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Затем хлороформ отгоняют yi остаток очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную си- 30 ликагелем, и перекристаллизовьшают из хлороформа, получая 0,1 г (2- -пропикнп)-I-пиперазинил -3,4-дигидро- карбостирипа, т. пл. 225-226.С, бледно-желтый порошок.

Вычислено, %: С 71,38; Н 7,06; N 15,61.

Найдено, %:-С 71,23; Н 7,14; N 15,48.

П р и м е р 122. К смеси 1 г 6-

к;по колонку, наполненную силикагелем. ,40 -(1-пипер азинил)-3,4-дигидрокарбости- После превращения в хлористоводород-рила, 30 мл диметилформамида и 900 мг

HJTo соль посредством метанола - хло-бикообоната натрия добавляют 600 мг

рйстоводородной кислоты продукт пере- 3-метилаллилбромнда и смесь перемеши- К1 исталлизовьшают из метанола, полу вают при 100 С 2,5 ч. Реакционную

0,14 г монохлоргидрата 5-(4-этил- 45 смесь вливают в большое количество -Г-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбости-насыщенного солевого раствора и экстрила, т. пл. 293-296 с (с разл.),рагируют хлороформом. После промьшки

водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Затем хлороформ 50 отгоняют и остаток очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем. После прев- ращения в хлористоводородную соль побе;сцветные гранулы.

Вычислено, %: С 61,01; Н 7,46; N 14,24..- .

Найдено, %: С 61,08; Н 7,41; Ы 14,19.

Пример 120. К смеси 1 г 6- -(I -пиперазинил) -3,4- дигидрркарбости- рила, 15 мл ДМФ и 1,82 г карбоната калия добавляют 500 мг бромистого аллила и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество

средством метанола - хлористоводород- 55 ной кислоты продукт перекристаллизо- ,

Бывают из метанола, получая 0,4 г , дихлорг идрата :6- 4-(2-бутенил)-1 -Пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 242-245 С, бесцветные чещуйки

22

и экстрагируют хлороформом. Пос

ле промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Затем хлороформ отгоняют и остаток очищают, пропуская его через хроматографичес-- кую колонку, наполненную силикагелем, и перекристаллизовьшают из смеси хлороформ - этанол, получая 0,43 г 6- -(4-аллил-1-пиперазинил)-3,4-дигидро- карбостирила, т. пл. 175-176 0, бесцветные чешуйки. Вычислено, %: С 70,84; Н 7,75;

N 15,50. : .

Найдено, % С 70,73; Н 7,81; N 15,38.

Пример 12U К смеси 1 f 5-(1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стнрила, 30 мл ДМФ и 900 мг карбоната натрия добавляют 491 мг бромистого пропаргила и смесь перемешивают при 3 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество насьпценного Со

левого раствора и экстрагируют хлоро- формом. После промьюки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. , Затем хлороформ отгоняют yi остаток очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную си- ликагелем, и перекристаллизовьшают из хлороформа, получая 0,1 г (2- -пропикнп)-I-пиперазинил -3,4-дигидро- карбостирипа, т. пл. 225-226.С, бледно-желтый порошок.

Вычислено, %: С 71,38; Н 7,06; N 15,61.

Найдено, %:-С 71,23; Н 7,14; N 15,48.

П р и м е р 122. К смеси 1 г 6-

средством метанола - хлористоводород- 55 ной кислоты продукт перекристаллизо- ,

Бывают из метанола, получая 0,4 г , дихлорг идрата :6- 4-(2-бутенил)-1 -Пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 242-245 С, бесцветные чещуйки

Получают 2,4 г бромгидрата 8-(1-пипе- разинил)-3,4-дигидрокарбостирипа, т. пл. выше , бесцветные иглы.

Пример 133. 8-Аминокарбо- с стирил (15,47 г, 96,6 ммоль) и бром- :Гидрат бис(бета-бромэтил)амина (33 г, 106 ммоль) суспендируют в ДМФ и сус- 1пензию перемешивают при 70-80°С 10ч. После добавления 5,1 г карбоната нат- ш рия реакционную смесь перемешивают при той же температуре, как указано выше, в течение 7 ч. После отгонки растворителя при пониженном давлении к остатку добавляют метанол для кристаллизации. Неочищенные кристаллы, полученные таким образом, пере- кристаллизовьшают из смеси метанол - эфир, давая 5,1 г бромгидрата 8-(1- -пиперазинил)-карбостиркла, т. пл. вьппе 300°С, бесцветные чешуйки.

Пример 134. 8-(1-Пиперази- нил)карбостирил (0,7 г, 2,26 ммоль) и бикарбоната натрия (0,2 г) суспенформ. После перекристаллизации осадка из этанола получают 3 г 6-(1-пи- перазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 289-293 С, бесцветные иглы.

Вычислено, %: С 50,00; Н 5,77; N 13,46.

Найдено, %г С 49,93; Н 5,84; N 13,53.

Примеры 136-141. Тем же способом, что описан в примере 3, из соответствующих исходных материалов получают следующие соединения:

(3-метокси-4-гидроксибензо- 15 ил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбо- стирйл, т. пл. 200-202 с, бесцветные гранулы (пример 136);

(2,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил J-3 ,4-дигидрокарбостирнл, т. пл. 228-23f С., слабо окрашенный красно-желтый порошок (пример 137);

6-L4-(2-метоксибензош1)-1-пипера- зинил -3,4-дш нцрокарбостирил, т. пл 164-165,5 С, бледно-фиолетовый поро20

дируют в 5 мл ДМФ и суспензию переме- 25 шок (пример 138);

шивают при комнатной температуре6- 4-(2,6-диметоксибензоил)-1-пи30 мин, К получающейся смеси добавлят перазинил -3,4-дигидрокарбостирш1,

ют 0,4 мл триэтиламина, а затем по

каплям раствор 0,47 г 2-хлорбензоилт. пл. 218-220 С, бесцветные иглы (пример 139);

(4-этш1бензоил)-1-пиперазини -3,4-дигидрокарбостирип, т, пл. 188- 190 с, бесцветные гранулы (пример 140

хлорида в 5 мл ДМФ с последующим пере- 30 мешиванием при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь вливают в насьш1енный водный бикарбонат натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, а затем gg насьш1енным водным бикарбонатом натрия и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя к остатку для .кристаллизации добавляют эфир. Крис6- 4-(4-этш1бензоил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирип, т, пл. 188- 190 с, бесцветные гранулы (пример 140

(4-этоксибензоил)-1-пиперази- нилJ-3,4-дигидpoкapбocтиpил, т. пл, 232-233 с, бледно-желтые иглы, (пример 141),

П р и м, е р 142. Смесь 9,36 г 6-амино-З,4-дигидро-карбостирила.

таллы, полученные таким образом, пере-до 26,1 г бис-{ -иодоэтил)амина моногидкристаллизовьшают из этанола. Получают 0,24 г (2-хлорбензоил)-1- -пиперазинилТкарбостирила, т, пл, 239-240,, бесцветные иглы.

Пример 135. Смесь 13,5 г 45 6-(бис(2-бромэтил амино)-3,4-дигидро- карбостирила и 200 мл метилспиртоврго аммиака (насыщенного при 0°С вводят в реакцию при 110-120 С в течение-- промежутка времени, равного примерно gQ 30 ч, в герметично закрытом сосуде. После того, как реакционной смеси дали возможность ос-гыть, к ней добав- ляют по каплям примерно 500 мл воды для растворения. Затем раствор ней- 55 трализуют водным раствором гидратаN

окиси натрия (48%) и экстрагируют хлороформом. После сушки экстракта над карбонатом калия отгоняют хлоро-N

роиодида и 70 мл бензола нагревают при 40°С 30 ч при перемешивании После охлаждения добавляют 3,06 г карбоната натрия и полученную в результате смесь нагревают С обратным холодильником 8 ч при перемешивании, Pёakци- онную смесь охлаждают до осаждейия кристаллов, которые затем собирают фильтрацией. Эти кристаллы.промьшают Метанолом с образовани$м 5,4 г 6-(1- -пиперазинил) -3,4-дигидрока1рбостирил гидроиодида, т, пл. 289-293 С (с разл.) (метанол - вода) бесцветные иглы.%: С 43,46; Н

Вычислено, 11,70.

C iHisNjO,

Найдено, %: С 43,35; Н 5,11; 11,58.

форм. После перекристаллизации осадка из этанола получают 3 г 6-(1-пи- перазинил)-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 289-293 С, бесцветные иглы.

Вычислено, %: С 50,00; Н 5,77; N 13,46.

Найдено, %г С 49,93; Н 5,84; N 13,53.

Примеры 136-141. Тем же способом, что описан в примере 3, из соответствующих исходных материалов получают следующие соединения:

(3-метокси-4-гидроксибензо- ил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбо- стирйл, т. пл. 200-202 с, бесцветные гранулы (пример 136);

(2,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил J-3 ,4-дигидрокарбостирнл, т. пл. 228-23f С., слабо окрашенный красно-желтый порошок (пример 137);

6-L4-(2-метоксибензош1)-1-пипера- зинил -3,4-дш нцрокарбостирил, т. пл. 164-165,5 С, бледно-фиолетовый поро

т. пл. 218-220 С, бесцветные иглы (пример 139);

(4-этш1бензоил)-1-пиперазинилJ -3,4-дигидрокарбостирип, т, пл. 188- 190 с, бесцветные гранулы (пример 140

(4-этоксибензоил)-1-пиперази- нилJ-3,4-дигидpoкapбocтиpил, т. пл, 232-233 с, бледно-желтые иглы, (пример 141), .

П р и м, е р 142. Смесь 9,36 г 6-амино-З,4-дигидро-карбостирила.

26,1 г бис-{ -иодоэтил)амина моногидN

роиодида и 70 мл бензола нагревают при 40°С 30 ч при перемешивании После охлаждения добавляют 3,06 г карбоната натрия и полученную в результате смесь нагревают С обратным холодильником 8 ч при перемешивании, Pёakци- онную смесь охлаждают до осаждейия кристаллов, которые затем собирают фильтрацией. Эти кристаллы.промьшают Метанолом с образовани$м 5,4 г 6-(1- -пиперазинил) -3,4-дигидрока1рбостирил гидроиодида, т, пл. 289-293 С (с разл.) (метанол - вода) бесцветные иглы.С 43,46; Н

43,35; Н 5,11;

29

Пример 143. Смесь, состоящую нз 9,36 г 6-амино-3,4-дигипоокап

бостирила, 18,3 г Н,Н-(ди-,бром этил) -3,4-диметоксибензамида и 70 мл ди- метилформамида нагревают при 5 ч при перемешивании. После охл.аж- дения добавляют 3,06 г карбоната ка- ,лия и смесь нагревают с обратным хо- ;лодильником 8 Ч при перемешивании. |Реакционную смесь охлаждают до осаждения кристаллов, которые затем собирают фильтрацией. Перекристаллизацией из смеси этанол - хлороформ получают 7,8 г (3,4-диметоксибензо- ил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбо- стирила, т. пл. 238-239,5 С, бесцветные гранулы.

4

Вьиислено, %; N 10,63

дйоксана и суспензию перемешивают при 70 С 5 ч. После завершения реакС,,

N

С 66,82;.Н 6,37;

20 ции растворитель удаляют дистилляцией, к остатку добавляют эфир и образовавшиеся кристаллы удаляют фильтрацией. После концентрирования маточной жидкости остаток растворяют в

25 хлороформе и хлороформньй раствор .промывают--водой и насьщенным водным раствором хлористого натрия, затем сушат с помощью безводного сульфата натрия и растворитель удаляют дистил30

Найдено, %: С 66,72; Н 6,50; 10,51.

Пример 144. Смесь 9 г 6- (2-гидроксиэтил)амина3-3,4-ди- гидрокарбостирила, 4,1 г 4-метокси- бензиламина и 7,6 г полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 г пятиоки- си фосфора и 3,8 г фосфорном.кислоты, нагревают при 350 С примерно 3ч. После охлаждения к реакционной смеси по каплям добавляют пр имерно 500 мл воды до растворения. Полученный раствор нейтрализуют 48%-ным водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ отгоняют. В результате перекристаллизации остатка из этанола получают 4 г р 6- 4-(4-метоксибензил)-1-пиперазинил- до

-3,4-дигидрокарбостирила, т. пл. 196- 98°С, бесцветные иглы.

Вьшислено, %: С 71,77; Н 7,17;

35

ляцией. Перекристаллизацией из этанола получают 330 мг (3,4- диме- токсибензоил-1-пиперазинил)-3,4-дигид- рокарбостирила. Бесцветные гранулы, т. пл. 238-239,.

Пример 147 (дополнительньш), К 10 мл гионилхлорида добавляют 5 г (30 ммоль) п-метилтиобензойной кис- . лоты и смесь нагревают с обратным холодильником 1 ч с последующей дистилляцией при пониженном давлении для получения кристаллов. 8 г (30 ммоль) бромгидрата 6-(1-пиперазинил)-3,4-ди- гидрокарбостирила и 12,4 г (90 Ммоль) , растворяют в смеси 70 мл ацетоN 11,96.

.O

Найдено, %: N 11,84.

Приме

С 71,89; Н 7,02;

г 6-145. Смесь 9.

- бис(2-гидроксиэтил)амино -3,4-ди- гвдрокарбостирила, 4,1 г 4-метокси- бензиламина и 7,6 г полифосфорной кислоты, приготовленной из 3,8 г пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоть, нагревают при 100 С 10 ч. После охлаждения к реакционной смес по каплям добавляют примерно 500 мл воды до растворения. Этот раствор нейтрализуют 48%-ным водным раствором гидроокиси натрия и экстрагирую

10

152645230

хпороформом. Прсле сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ отгоняют. Перекристаллизацией остатка из этанола получают 5,3 г 6-(4-метокси- бензил-1-пиперазинил)-3,4-дигидро- карбостирила, т. пл. 196-198 С, бесцветные иглы.

Вычислено, N 1Г,96.

C s-H gNjOt

Найдено, %

С 71,77; Н 7,17;

N

;

с 71,90; Н 11,87.

Пример 146. 1,2 г 3,4-ди- метоксибензойной кислоты, 1,3 г ДСС и 1,Т4 г 6-(1-пиперазинил)-3,4-дигид- рокарбостирила суспендируют в 10 мл

дйоксана и суспензию перемешивают при 70 С 5 ч. После завершения реак

ляцией. Перекристаллизацией из этанола получают 330 мг (3,4- диме- токсибензоил-1-пиперазинил)-3,4-дигид- рокарбостирила. Бесцветные гранулы, т. пл. 238-239,.

Пример 147 (дополнительньш), К 10 мл гионилхлорида добавляют 5 г (30 ммоль) п-метилтиобензойной кис- . лоты и смесь нагревают с обратным холодильником 1 ч с последующей дистилляцией при пониженном давлении для получения кристаллов. 8 г (30 ммоль) бромгидрата 6-(1-пиперазинил)-3,4-ди- . гидрокарбостирила и 12,4 г (90 Ммоль) , растворяют в смеси 70 мл ацетона и 70 мл воды и к этому раствору добавляют полученные кристаллы, растворенные в 40 мл ацетона, охлажДая льдом и перемешивая.

После перемешивания в течение

30 мин реакционную смесь вливают в ледяную воду и полученные кристаллы отделяют фильтрацией и промывают водои.

Полученные кристаллы очищают хроматографией на силикагеле (этилаце- тат:метанол 100:0-100:5 по объему) и перекристаллизовьшают из этанол - дийетилформамида и получают 4,0 г 6- (4-метилтиобензоил)-1-пиперазиНИЛ -3,4-дигидрокарбостирил в виде (Зледно-коричневого порошка, т. пл. 211-211,.

Пример 148 (дополнительный) Способом, описанным в примерах 3, 92 131, 132, 133, 136, 139, 140 или 142 получают (4-метилтиобензоил)-1- -пиперазинилJ-3,4-дигидрокарбостирил в виде бледно-коричневого порошка, т. пл, 211-211, (перекристаллизо- ванньй из этанол-диметилформамида).

Фармакологические испытания.

Фармакологическую активность соединений предлагаемого изобретения определяют следующим образом.

I. Препараты изолированного синус- но-предсердного узла с перфузирован- ной кровью.

Эксперименты осуществлялись на взрослых нечистокровных Собаках того и другого пола. Препараты синусно- предсердного узла получались от собак, весящих 8-13 кг, анестезированных пентобарбитал-натрием (30 мг/кг внутривенно) с введением гепарин-натрия (100 и/кг внутривенно) и обескровленных. Препарат состоял из правого предсердия и помещался в холодный раствор Tyrode.- Препарат помещался / в стеклянный сосуд с водной рубашкой (температура воды около ) и с по- мо1цью каннюлированной правой коронарной артерии через него циркулировала кровь от донорской собаки при постоян ном давлении 100 мм рт.ст. Собаки, используемые в качестве доноров, имели вес тела 18-27 кг и анестезировались пентобарбитал-натрием (30 мг/кг внутривенно) Гепарин-натрий давался им в дозе 1000 и/кг внутривенно. Напряженное состояние, развитое правым ;предсердием, измерялось с помощью тензометра. На правое предсердие давалась нагрузка весом около 1,5 г. Синусный темп измерялся с помощью кардиотахометра, запускаемого развитым напряжением правого предсердия. Поток крови через правую коронарную артерию измерялся электромагнитным расходомером. С помощью чернильного самописца производилась графическая регистрация развитого напряжения, темпа синуса и потока крови. Соединения в количестве lO-30 MKji инъециро- вались внутриартериально через 4ч, Инотропные эффекты соединений выражаются в виде процента развитого напряжения перед инъекцией соединений

Влияние соединений на темп синуса (количество сердцебиений в минуту) или на поток крови (мл/мин) выражается как разница между величинами до и после инъекц1-ш соединений.

Полученные результаты представлены в табл. 1 ,

Ниже приведены иcпытывae ыe соединения .

1)(3,4-Диметоксибензош1)-1- -пиперазинилJ-4,4-дигидрокарбостирил .

2)6- 4-(4-Метоксибензоил)-1-пипе- разий йл -3,4-дигидрокарбостирил.

3)6-(4-Ацетил-1-пиперазинил)-3,4- -дигидрокарбостирил.

4)(4-Метоксибензил)-1-пипе- 1разинил -3,4-дигидрокарбостирил.

5)(3,Л,5-Триметоксибензоил)- -1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил.

6)(3,4,5-Триметоксибензоил)- -1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил.

7)(4-Хлорбензоил)-1-пипера- зинил -3,4-дигндрокарбостирил.

8)6-(1-Пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил.

9)(4-Нитробензоил)-1-пиперазинил -3 ,4-дигидрокарбостирил.

10)(4-Аминобензоил)-1-пипе- разинил -3,4-дигидрокарбостирил.

11)(3,4-Метилендиоксибензо- ил)-1-пиперазинилJ-3,4-дигидрокарбо- стирил.

1 2) 6-.4-(4-Бромбензоил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил.

13)6- 4-(4-Цианобензоил) -1 -пипе- разинилJ-3,4-дигидрокарбостирил.

14)(3.4-Диметоксибензоил)- -1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил.

15)8-Метокси-6- 4-(3,4-диметокси- бензоил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил.

16)1-Метил-6- 4-(3 4-диметокси- бензоил)-1-пиперазинил|-3,4-дигидрокарбостирил.

17).6-(4-ФУРОИЛ-1-пиперазинил)- -3,4-дигидрокарбостирил.

18)6-(4-Бензоил-1-пиперазинил)- -3,4-дигидрокарбостирило

19)1-Бензоил-6- 4-(3,4-диметокси- бензоил)-1-пиперазинил -3,4-дигидро- карбостирил-полугидрат.

20)Монохлоргидрат (2-фен- этил)- -пиперазинил J-3,4-дигидрокар- бостирил.

21)6-(Формил- -пиперазинип)-3,4- -дигидрокарбостирил.

22)6(4-Этоксикарбонш1метил-1- -пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирил

23)6-(4-Этоксикарбонил-l-пипepa- зинил)-3,4-дигидpoкapбocтиpил.

24 6-{4-(3-Хлорбензоил)-1 пипера- зинил J-3,4-дигидрокарбостирил,

25)6-(4-Метансульфонил-1-пиперазинил) -3 , 4-дигидрокарбостирил ,

26)(4-Метилбензош1)-1-пипе- разинил -3,4-дигидрокарбостирил.

27)Моногидрат монохлоргидрата (3,4-Днхлорбензоил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирила.

28)(3.,4-Динитробензоил)-1- -пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирш

29)6-(4-АЛЛШ1-1-пиперазинил)-3,4 -дигидрокарбостирш.

30)5- 4-(2-Пропинил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил „

; 31) Монохлоргидрат 5-(4-этил-1- -пиперазинйл)-3,4-дигидрокарбостирил

32)Полугидрат 1-аллил-5- 4-(3,4- -диметоксибензоил)- -пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирила.

33)(2-Пропинш1)(3,,4-ди- Иетоксибензоил)-1-пиперазинилJ-3,4- гдигидрокарбостирил.

i 34) (пapa-Toлyoлcyльфoнил)-l |-пипepaзинилJ-3,4-дигидpoкapбocти- рил.

35)(3-Пиридйлкарбонил)-1- пиперазинил J-3,4-дигидрокарбости- рмл.

36)Полугидрат (4-метокси- фенилацетил)-1-пиперазинилj-3,4-диги окарбостирнпа.

37) 6-(4-Фенилпропионил-1-пипера- йинил) -3,4-дигидрокар бостирил.

38)(3,4 Д1шетоксибензоил)- 1-пиперазинил.}карбостирил.

39)5- 4-(4-Оксибензоил)-1-пипера зинил 3,4-дигидрокарбостирил.

40)(3,4-Диметоксибензоил)-1-пиперазинил .карбостирил.

41)б-рч-СЗ-Хлорбензоил)- -пиперазинил карбостирил.

42 (3,4-МетнпенДиоксибензо- i-in)-1-пиперазинил карбостирил.

43)(4-Нитробензоил)-1:-пипе- разинил карбостирил.

44)(4-Цианобензоил)-1-пиперазинил карбостирил.

45)6-(4-Бензоил- -пиперазинил) карбостирил.

46)(4-Хлорбензоил)-1-пипера зршил карбостирил.

47)(3,4,5-Триметоксибензоил -1-пиперазинил/к арбостирил.

48)5-(4-Этоксикарбонил-1-пиперазинил) карбостирил .

49)(4-Аминобензоил)-1-пиперазинил карбостирил.

50)(4-Формил)-1-пиперазииил карбостирил,

51)Монохлоргидрат 5-(4-бензш1-1- -пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирш1

52)(3,4-Метилендиоксибензо- ил)-1-пиперазинип -3,4-дигидрокарбостирил.

53)(3,4,5-Триметоксибензоил -1-пипepaзинилJ-3,4-дигидрокарбостирил-.

54)(2-Хлорбензош1)-1-пиперазинил J-3,4-дигщ1,рокарбостирил.

55)7- 4-Фёнилпропионил-1-пиперазинил J-3,4-дигидрокарбЪстирил.

5бЗ 7-L4-(3,4-Диметоксибензоил)-1 -пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил.

57) Папаверин (для сравнения).

58 Амринон (для сравнения)..

59)(4-Метш1Йензоип)-1-пипе- разинил -3,4-дигидрокарбостирил.

60)(4-Ацетиламинобензоил)- -1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил.

61)(4-Ацетилоксибензош1)-1- -пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил.

62)5- L4-(4-Цианобензил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил.

63)5-С4-(4-Нитробензш1)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил.

64)(4--Аминобензил)-1-рипера зинил -3,4-дигидрокарбостир1Ш дигид- рохлорид моногидрат.

65)(4-Гидроксибензил)-1-пи- перазинил -3,4-дигвдрокарбостирил.

66)6- |4-(3,4-Метилендиоксибен- зил)-1-пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил .

67)(4-Гидроксифенилацетил)- -1-пиперазинил}-карбостирил.

68)(3-Метокси-4-гидроксибен зоил)г 1-пиперазинил -3,4-дигидрокси- карбостирил.

69)(2.4-Диметоксибензоил) - -1 -пипepaзиншIJ-3,4-дигидрокарбостирил.

70)6-С4-(2-Метоксибензоил)-1-пи- перазинил -3,4-дигидрокарбостирил.

71)6-f4-(2,6-Димeтoкcибeнзoил)-l- -пипepaзинил -3,4-дигидрокарбостирил.

72). 6-L4-(4-Этилбeнзoил)-l-пипepa- зинил -3,4-дигидрокарбостирил,

73)(4-Этоксибензоил)-1-пипе- разинил -3,4-дигидрокарбостирил.

74)(3,4-Дихлорбензил)-1-пи- перазинил J-3,4-дигидрокарбостирил мо- ногидрохлорид моногидрат.

75)5-С4-(3,4-Диметоксибензил)-1- -пиперазинил -3,4-дигидрокарбостирил дигидрохлорид.

76)6-С4-(2-Бутенил)-1-пиперази- ,4-дигидрокарбостирип дигидро- хлорид.

Таблица 1

II. Препараты изолированной папил- лярной с перфузированной кровью.

Эксперименты осуществлялись на взрослых нечистокровных собаках каждого пола. Препараты папиллярной мыш- цы получались от собак весом 8-13 кг, анестезированных пентобарбиталнатри- ем (30 мг/кг внутривенно) и обескровленных. .Препарат представляет собой- заднюю папиллярную мышцу, вырезанную вместе с межжелудочковой перегородкой и он помещался в холодный раствир Tyrode. Препарат помещался в стеклянный сосуд с водяной рубашкой (температура воды около 38 С) и через него циркулировала кровь с помощью кан- - нюлированной артерии задней перегородки от собаки-донора при постоянном давлении 100 мм рт.ст. Собаки, используемые в качестве доноров, имели вес 18-27 кг и анестезировались пенто барбитал-натрием (30 мг/кг внутривенно). Им давали гепарин-натрий в дозе 1000 и/кг внутривенно. Папнплярная мышца приводилась в движение прямо- ;угольным импульсом мощностью, равной полуторакратному пороговому напряжению (0,5-3 В) с продолжительностью 5 м/с при постоянной скорости 120 толчков в минуту с использованием биполярных ступенчатых электродов. Напряжение, создаваемое папиллярной мьшцей, измерялось с помогаю тензометра. На мьшцу давалась нагрузка весом около 1,5 г. Проток крови че- рез артерию задней перегородки измерялся с помощью электромагнитного расходомера. Регистрация развитого напряжения и протока крови производилась графически с помощью черниль- юго самописца. Соединения объемом 10-30 мкл инъецировались внутриарте- риально через 4 с.

Инотропные эффекты соединений выражаются в виде процента развитого напряжения перед инъекцией соединений. Действия соединений на проток крови выражаются в виде разницы (мл/мин) между величинами до и поСпе инъекции соединений. Полученные результаты показаны в табл. 2.

Данные по острой токсичности при- веденЬ; в табл. 3. Каждое из испытываемых соединений применяли орально на самцах крыс с целью определения острой токсичности.

Формула изобретения

Способ получения производных кар- бостирила общей формулы

.

де

RI водород, метил, аллил, про- паргил, бензил; водород, метоксигруппа; водород, низшая алканоиль- ная группа, .i-фуроильная группа, j -пиридилкарбониль- ная группа, метансульфониль- ная группа, этоксикарбонипь- ная группа, этоксикарбонил- метильная группа, парато- лилсульфонильная группа низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, пропаргиловая группа, бен- зоильная группа, возможно замещенная 1-3 метоксигруп- пами, 1-2 нитрогруппами, этоксигруппой, 1-2 атомами хлора, метильной или этиль- ной группой или атомом брома, циано-, амино-, ацетнп- амино-, метилтио-, ацетил- ОКСИ-, 3,4-метилендиокси- группой или гидроксигруппой;

Кд - фенил-С -С -алкильная труппа, бензильная группа, замещенная 1-2 метоксигруппами, 1-2 атомами хлора, метильной группой, цианогруп-

пой, нитрогруппой, амино- группой, 3,4-метилендис)кси- группой, или гидроксигруппой;10

Rj - фенилпропаноильная группа, фенилацетильная группа, занещенная метокси- или гидр- В - группа окскгруппой, связь между Зи 4 положениями карбостириль- is

ного ядра; является одинар- ной или двойной связью, причем, в случае, если RZ метоксигруппа, то Rj - водород, а RJ - бензоил, 20 замещенньй диметоксигруппой,, а если между положениями 3 и 4 карбостирильного ядра имеется двойная связь, то R,, - водород,25

их галогенводородньк солей, о т- чающийся тем, Что;соеди- ие общей формулы

где R и

. TTt

А - NH или

галоген или гид подвергают взаи нением общей фо

Bгде R имеет ук

где X имеет ука условии что, к

/СН.СН

-.

группа

па

t .

сн,сНгХ при 40-120 С в зательно в прис денсирующего аг бонат калия или гидроокись, низ триэтиламин, пи 350 с в течение дегидроконденси го, как полифос X - гидроксигру димости с после ем полученного мулы (I), где R

(II) 30

где R и Rj имеют указанные значения;

. -- ЛялСНлХ

А - NH или N ,

СНаСН Х

галоген или гидроксигруппа; подвергают взаимодействию с нением общей формулы

где X соедиBRV

(III)

В - группа

R имеет указанные значения;

N fX

или КНз

В - группа

CHjXJH X

где X имеет указанные значения при условии что, когда А - NH, то В /СН.

-.

группа

а когда А - груп

па

t . то В - NH

сн,сНгХ ° при 40-120 С в течение 5-30 ч не обя зательно в присутствии основного кон денсирующего агента, такого, как кар бонат калия или натрия, бикарбонат гидроокись, низший алгоголят натрия, триэтиламин, пиридин, 350 с в течение 3-10 ч дегидроконденсирующего го, как полифосфорная кислота, когда X - гидроксигруппа, в случае необхо димости с последующим взаимодействием полученного соединения общей формулы (I), где RJ - Н, с

или при I00 - в присутствии агента, такообщей формулы R. X ,

где

соединением Х С1, Вг,

ОН.

Таблица .1

1,2 0,8 0,8

1,6 0,8

39

100 100 300 100 300, 300 300

1000 300 100 300 300 500 100

1000 100 100 100 100 300 300 100 100 100

зсо

300 300

1426452 0

Продолжение табл.

0,0 6,9 3

3,2. 5,9 25

10,7 3,8 0 17,9 18,5 22,2 15,3 25,0 37,1 24,1 19,0 20,0 14,3 20,3 21,4 20,7 3 12 42

0,4 1,0

1,2

1,6

1,6

0,6

2,0

1,2

1,6

2,0

0,8

0,4

0,4

0,4

0,2.

0,3

0,2

0,2

1,4

0,2

0,3

0,2

0,8

1,1

41

1426452 2

Продолжение табл. I

Таблица 2

43

1426452 ,44 .

Йродолжение табл. 2

Таблица

7000 7000 7000 7000

7000 7000 7000 7000