Способ получения @ -лактамов (его варианты) Советский патент 1986 года по МПК C07D205/08 C07D201/02 

Яз

/

NH-CH-C

Ri,

где R , -R-, R имеют указанные значения;

V - группа, такая как ме тансульфонил, бензол сульфонил, толуолсуль фонил, хлор, бром,иод; подвергают сульфированию комплексами трехокиси серы или хлорсульфонатом в

среде органического paci 1 прителя лрн комнатной температуре с последующей циклизацией основанием, таким как карбонат калия, при температуре кипения реакционной среды с последующим ацилированием полученного продукта, если R Н.

4, Способ по п. 3, отлич а- ю щ и и с я тем, что в качестве органического растворителя процесса сульфирования используют пиридин или диметилформамид, или их смесь с га- логенированным углеводородом.

I. Способ получения в лактамов общей формулы R2 R Ri--NH-C-C-R3 0 С-К-ЗОзМ М - водород или катион; где R - водород, ацил или R -NH-защищенная аминогруппа; R - водород или алкокси С,-С ; R и R - одинаковы или различны, и каждый представляет собой водород, алкил С -С , циклоалкил С -С,, или один из Rj и Б водород а другой - алкен-1-ил; алкин- 1-ил или 2-фенил- этинил; отличающийся тем, что соединение общей формулы R2 .R4 RI-HN-C-C-RO I 1 где R,, R, К и К имеют указанные значения, сульфируют комплексами трехокиси се ры или хлорсульфонатом в среде орга нического растворителя при комнатной температуре, а целевой продукт при R) - Н переводят в его ацильное производное . 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве орё ганического растворителя используют СО пиридин или диметил формамид, или их смесь с галогенированным углеводородом. 3,Способ получения б лактамов общей .формулы о р Bl-lslH-C-cf-R ю ю ;о 0 С-N-SOsM где И - водород или катион; ас R, - водород, ацил или R,-NHзащищенная аминогруппа; R - водород или алкокси С -С 1 R . одинаковы или различны, и каждый представляет собой водород, алкил С,-С, цик- см лоалкил , или один из R, и R - водород, а другой - алкен-1-ил, ал- КИН-1-ИЛ или 2-фенилэтинил; отличающийся тем, что соединение общей формулы

1

Изобретение относится к способам олучения новых р лактамов общей форулы

2 J

(5-Яз

О-С-N-SOgM

tде М - водород или катион;

R - водород, ацил или защищенная аминогруппа;

R - водород или алкокси ; R HR - одинаковы или различны и каждый представляет собой водород, алкил С,-С, циклоалкил Cg-C j или один из Rj и R - водород, а другой - алкен-1-ил; алкин-1-ил, или 2-фенилэтинил,

оторые обладают биологической активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения новых антибиотиков, проявляющих высокую активность о

Бета-лактамы, имеющие заместительсоль сульфокислоты в 1-положении бета-лактамного ядра и амино-за1 1еститель в 3-положении бета-лактайного ядра, обладают активностью по отно шению к ряду грамотрицательньк и грамгголожительных организмов. Заместитель - соль сульфокислоты существенно влияет на активность предлагаемых соединений. Соединения, в

которых R и/или R , - водород, ал- кил или, особенно, метил, наиболее зффективны.

Предлагаемые соединения могут ис-

пользоваться в качестве агентов для уничтожения бактериальных инфекций (заражений мочевого тракта и респираторных инфекций) у млакопитающих, например домашних животных (собак,

кошек, коров, лошадей и др), и у людей

При бактериальных заражениях предлагаемые соединения назначаются млекопитающему в количестве 1,4 350 мг/кг/день, предпочтительно 14 - 100 мг/кг/день. Все используемые ранее способы введения пенициллинов и цефалоспоринов в участок заражения также пригодны и по отношению к но-

вому семейству бета-лактамов. Это оральный, внутривенный, внутримьшеч- ный.способы введения, а также введение в виде медицинских свечей.

В предлагаемые бета-лактамы обычно вводят сульфокислотный заместитель (сульфо-группы SOj) к атому азота в 1-положении бета-лактамного ядра Эта реакция сульфирования легко осуществляется с помощью обработ-

ки бета-лактама комплексом трехокиси серы или эквивалентным сульфирующим реагентом - хлорсульфонатом.

Обычно используемые комплексы трехокиси серы представляют собой пиридин - трехокись серы; лютидин трехокись серы; диметилформамид трехокись серы и пиколин - трехокись серы. Не обязательно использовать предварительно полученный комплекс, так как он может быть образован на месте, например, с использованием в качестве реагентов сульфонилтримв тилсилилового сложного эфира и пиридина. Реакцию сульфирования осуществля ют в присутствии органического раст ворителя, такого как пиридин, или в смеси органических растворителей, предпочтительно в смеси полярного растворителя, такого как диметилформ амид, и галоидированного углеводоро да, такого как дихлорметан. Продукт, первоначально образован ный при реакции сульфирования, представляет собой соль сульфированного бета лактама. Когда сульфирующим ком плексом является пиридин - трехокись серы, первоначально полученным продуктом является бета-лактамсульфиро- ванная пиридиниевая соль сульфированного бета-лактама, в которой М - ион пиридиния. Эти комплексы могут превращаться в другие соли сульфокислот с использованием общепринятых приемов, напри мер, с помощью ионообменных смол, кристаллизации или экстракции ионных пар. Эти технологические приемы прев ращения используются и при очистке продуктов. Особенно целесообразно превращение пиридиновой соли в калиевую соль с использованием фосфата калия или этилгексаноата калия; в тетрабутиламмониевую соль с использованием кислого тетрабутиламмоний- сульфата; или в цвиттерион (М -водород) с использованием муравьиной кис лоты Реакция сульфирования, с помощью которой происходит присоединение сульфогруппы к атому азота бета-лак- тамного ядра, может проводиться на различных стадиях синтеза, включая ее введение до образования бета-лактамного ядра, в присутствии упомянутых растворителей, обычно при комнатной температуре. Если присутствует амино-функция, она предпочтительно проводится с ее защитой, для чего могут использоваться защитные группы например бензилоксикарбонильная, трет-бутилоксикарбонильная, простая ацильная, такая как ацетил или бензо илфенилацетил, трифенилметильная группа. Можно иметь амино-функцию в форме азидной группы. Требуемая ацильная группа (R,) может затем фиксироваться с помощью обычной реакции ацилирования. Когда R- представляет собой алкок- си, ацилирование наилучшим образом проводится с помощью использования хлорангидрида кислоты или бромангидрида кислоты. Реакция с карбоновой кислотой протекает наиболее легко в присутствии карбодиимида, такого как дициклогексиларбодиимид, и вещества, способного образовывать активный сложный эфир на месте, такого как N-оксибензотриазол. В тех случаях, когда ацильная группа (Б) содержит реакционноспособную функциональность (такую как амино- или карбоксильная группы), необходимо сначала защитить эти функциональные группы, затем осуществить реакцию ацилирования и, наконец, снять защиту получаемого целевого продукта. Если R - низший алкокси, такая низшая алкокси-группа может вводиться как после, так и до сульфирования с использованием общепринятого приема хлорирования ацилированного атома азота в 3-положении с последующей реакцией с низшим алкоголятом Ацильные группы в описанной реакции содержат легко удаляемые защитные группы, которые, будучи удалены после реакции, дают деацилированный продукт (-NH )о Бета-лактамное кольцо может образовываться с помощью реакции циклизации; реакция сульфирования может проводиться перед циклизацией, а также после нее, т.е. ацильная груп- па, которая функционируетВ данной реакции как защитная группа,также может быть легко удалена и дает после удаления -NH -продукт. Пример. (s)-N-(2-OKco-l-сульфо-3-азетидинил)-2-фенилацетамид, калиевая соль. Метод I А. -(1К)-Карбокси-2-метил(пропил) 2-oKco-(3S)- фенил ацетил (амино) J азетидино Никель Ренея промывается водой при декантации в течение нескольких часов до тех пор, пока рН воды (5- 6-кратный обьем от объема никеля Ре- нея) не станет 7,6. К раствору 9,0 г пенициллина G (Na) в 500 мл воды добавляется 54 г

(90 мл) никеля Ренея. Колба, снаб-женная обратным холодильником, погружается в багоо при 55°С. Начавшая ся дефлегмация продолжается в: течение 15 мин. Колба немедленно охлаж дается на бане из смеси льда с водой и никель Ренея удаляется с помощью фильтрования рН доводится до 3 ИСпользованием разбавленной НС1, раствор концентрируется 150 мл и охлаждаетсяо При процарапывании маслянистый слой кристаллизуется После промывки водой и сушки в ваку уме в течение 3 ч при 50°С получают 3,83 г целевого соединения.

B.1 Ацетилокси 2- етил(пропил)2 оксо-(3S)- фениЛ ацетил-{амино )Л азетидин.

Азот пропускается в течение 15 мин через перемешиваемую суспензгаю 608 мг (2 ммоль) указанного соединения в 20 мл сухого адетонитрила. Водяная баня при используется в т чение нескольких минут для растворе-ния всей кислоты. Водяная баня уда ляется, и добавляется порошкообразный моногидрат ацетата меди(182 мг, 1 ммоль) с последуюпщм добавлением после перемешивания в течение 1 мин 886 мг (2 ммоль) тетраацетата свинца Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мии. Адетонитрильный раствор декантируется с осадка, и твердые вещества промьшаются этилацетатом. Объединенный ацетонитрил - этилацетатный раствор упаривается до остатка, который берется в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой промывается последовательно водои (3 раза), водным биокарбонатом натрия (рН 7) н опять водой. Этилацетатный слой сушится над сульфатом натрия и упаривается до остатка (515 мг), который используется без дополнительной очистки в сле-дующей реакции.

C.2-Оксо( 3 S )-{фенил аце тил (амино )азетидин„

К раствору 911 мг (2,86 ммоль) .указанного соединения в 21 мл мета- нола добавляется 3,5 мл вощл с последующим добавлением 383 мг (2,86 ммоль) карбоната калия. Смесь перемешивается в атмосфере азота в течение Гмин, а затем добавляется 160 мг (4,30 ммоль) (Эоргидрада натрия Реакционная смесь перемешивает ся при комнатной температуре в течение 20 мин. Метанол удаляется в вакууме, и остаток берется в этилацетат и небольшое количество воды. Смесь доводится до рН 2,5. Этилаце- татный слой промьгоается при рН 7,0 водным бикарбонатом натрия, а затем небольшим объемом воды и, наконец, сушится над сульфатом натрия и упаривается, давая неочищенный продукт (493 мг). Добавление небольшого количества этилацетата дает 250 мг (43%-ный выход) требуемого кристаллического продукта. Дополнительные количества продукта могут быть получены с помощью кристаллизации или хроматографии.

Do (з)-К-(2-Оксо-1-сульфо-3-азетидинил)2-фенилацетамид, калиевая соль.

Комплекс пиридин SO (215 мг, 1,35 ммоль) добавляется к перемешиваемому раствору 251 мг (1,23 ммоль указанного продукта в 2 мл сухого диметилформамида и 2 мл сухого ме- тиленхлорида в атмосфере азота при комнатной температуре о Смесь перемешивается в течение 3ч. Растворители удаляются в вакууме, и остаток берется в смесь метиленхлорид - вода. рН доводится до 6,5 с использовнием 2 н.гидроокиси калия. Водный слой промьшается метиленхлоридом (3 раза)jфильтруется и упаривается до остатка. Остаток перемешивается в 20 мл метанола, и сульфат калия удаляется фильтрованием. Фильтрат упаривается до остатка, который перемешивается с 10-15 мл метанола. Твердые вещества собирают и получаю 49 мг целевого соединения примерна, т.пл. 189С (разл)о

Вычислено, %: С 40,99; Н 3,44; N 8,69; S 9,93,

С„Н,, NOjSK

Найдено; %: С 45,96; Н 3,83; N 9,86; S 8,99.

Соединение имеет спектральные характеристики, идентичные продукту, полученному по методу И.

Метод II„

Раствор 660 мг (3)-2-оксо-з{(фенилметокси)карбонил аминс -азетидисульфокислоты, калиевой соли (см. пример 3) в 13 мл воды перемешивается в атмосфере водорода-в течение 2 ч с 200 мг палладия на древесном угле. Катализатор отфильт- |ровывается и фильтрат разбавляется

равным объемом ацетона и охлаждается на ледяной бане На протяжении 30 мин добавляются фенилацетилхлорид (восемь 40 мкг порций) и 0%-ный ра створ бикарбоната калия (рН подцер живается между 5,,8)о Через 40 мин раствор концентрируется в вакууме для удаления ацетона и наносится на 200 мл НР 20-колонку. Элюирование водой, а затем смесью вода ацетон (9:1) дает.160 мг неочищенного прО дукта после ТСХ проверки Rydon-поло жительных фракций, с последующим сливанием и упариванием. Кристаллизация из смеси метанол простой эфир дает 101 мг целевого соединения примера, т. пл. 210°С (разл)о

Вычислено, %: С 39,86; Н 3,65; N 8,45; S 9,68; К 11,80.

С Н N OgS К -1/2 Н,0

Найдено, %: С 40,01; Н 3,37; N 8,59; S 9,59; К 11,98.

ЯМР Спектр () : 3,66 (с, 3); 3,67 (дублет дублета, J 6,4); 3,90 (т., J j); 4,90 (дублет дублета, J 6,4); 7,36 млНо долей (м. 5)о

Метод III о

К раствору (5)-3-амино 2 Оксо 1 --азетидинсульфокислоты, тетрабутил аммониевой соли (121 мг, см„ пример 6 А) в сухом метиленхлориде (3 мл) добавляется 40 мг фенилуксусной кис лоты и 61 мг дициклогексилкарбоди имида Смесь перемешивается в течение 48 ч при комнатной температуре и фильтруется для удаления дициклогек силмочевины. Растворитель удаляется в вакууме, и оставшееся соединение осаждается добавлением 5 мл ацетона, насыщенного йодистым калием. Плава™ ющий сверху слой декантируется, ос таток промывается ацетоном (3 раза) После сушки получают 48 мг продукта, имеющего спектральные характеристики идентичные продуктам методов I и II„

Метод rv«

Раствор 2,83 г (3)-2-оксо-3(фе нилметокси) карбонил амино}-1 -азетидин сульфокислоты, пиридиновой соли (см. пример 2) в 36 мл воды перемепгаваетс в атмосфере водорода с 707,5 мг 10% ного палладия на активированнм угле (175 мл водорода поглощается) Через 2 ч, суспензия фильтруется, фильтрат охлаждается до и разбавляется 46 мл ацетона (первоначальный рН4,25

доводится до рН 6,7 холодным 10%НЫМ

раствором бикарбоната калия) Раст

вор 2,4 мл фенилацетилхлорида в 10 м ацетона добавляется по каплям на протяжении 15 мин. рН поддерживается между 5,2 и 5,8 с помощью одновременного добавления холодного раствора бикарбоната калия. Через 45 мин суспензия разбавляется 93 мл 0,5 М фосфата калия (рН 4,2) и концентрируется для удаления ацетона Суспензия фильтруется и промывается водой. Фильтрат и промывные воды объединяются и наносятся на 450 HP-20- колонку. Элюирование 1 л 0,5М фосфа та калия (рН 4,2), 1 л воды, а затем 2,5 л смеси вода - ацетон (9:1) дает 1,285 г целевого соединения примера в виде фракций 14-19 (фракции 1-15 составили 20 мл, фракции 16-21 составили 100 мл)о Спектральные данные идентичны данным, полученным в предыдущих методах

Пример 2. (8)-2-Оксо-3-{и(фнилметокси)карбонил амино -1-азетидинсульфокислота, соли пиридина (1:1)

Метод I о

A.1- Г( lR)-Kap6oK си-2-метил (пропил) -2-оксо-(33)-((фенилметокси)-карбонил амино -азетидин.

Суспензия 6-аминопенициллановой кислоты (12,98 г, 0,06 моль) в 140 мл воды, содержащая 5,18 г бикарбоната натрия (перемешиваемая в течение приблизительно Ю мин без полного растворения), добавляется одной порцией к хорошо перемешиваемой механической мешалкой суспензии никеля Ренея (промытого водой до рН 8,0, 260 мл суспензии - 130 мг) в 70°С масляной бане. Через 15 мин

суспензия охлаждается, фильтруется фильтрат обрабатывается 5,18 г бикарбоната натрия и раствором 11,94 г (0,07 моль) бензилхлорформата в 12 мл ацетона. Через 30 мин раствор подкисляется до рН 2,5 и экстрагиру ется метиленхлоридомо Органический слой сушится, упаривается и растирается со смесью простой эфир-гексан„ Получают 6,83 г целевого соединения примера.

B.1-(Ацетилокси)-2-метил(пропил) -2-oKCo-(3S )-(фенилметокси)-карбонил амино азетидин.

Раствор 6,83 г (0,0213 моль) указанной кислоты в 213 мл ацетонитрила обрабатьшается 1,95 г (0,0107 моль) моногидрата ацетата меди и 9,5 г

(0,0213 моль) тетраацетата свинца. Суспензия погружается в 65°С масляную баню и перемешивается при барбо тировании через суспензию потока азота до тех пор, пока не потребуется исходное вещество. Суспензия фильтруется, и твердые вещества промываются этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывные воды упариваются в вакууме. Остаток растворяется в 100 мл этилацетата и 100 мл воды и рН доводится до 7. Этилацетатный слой отделяется, сушится и упаривается Получают 6,235 г целевого соединения примера. ,

С. (8)-(2Юксо-3-газетидинил) карбаминовая кислота и ее винилметиловый эфир.

Раствор 3,12 г (0,0093 моль) указанного ацетата в 70 мл метанола и 7 мэт воды охлаждают до -15°С и добавляют в него 1,33 г карбоната калия и 349 мг боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при -15-0°С. После завершения реакции («через 2 часа) смесь нейтрализуется до рН 7 с помощью 2 н. НС1 и концентрируется в вакууме. Концентрат доводится до рН 5,8, насьщается солью и экстрагируется этилацетатом (3 ра- за) Органический слой сзппится и упаупаривается в вакууме. Остаток объединяется с веществом от анзлогично- го эксперимента и растирается с простым, эфиром. Получают 3,30 г целево- го соединения примера.

Do Пиридиновая соль (з)-2-оксо-3- (фенилметокси)карбонил ||амино -I-азетидинсульфокислотеь

Метод I.

Раствор 440 мг (0,002 моль) указанного азетидинона в 2 мп каждого из сухого метилеихлорида и сухого диметилформамида перемепшвается в течение 2 ч в атмосфере азота с 350 мг (0,0022 моль) комплекса пиридин - трехокись серы. Масса растворителя затем удаляется в вакууме и остаток растирается с этилацетатом Получают 758 мг твердого веш,ества, которое представляет собой в основном целевое соединение примера.

ЯМР-спектр (D,o-CCsoC): 3,63„ (Ш, дублет дублета, J 6,4), 3,90 (Ш, т., J 6), 4,85 (1Н, дублет дублета, J 6,4), 5,10 (2Н, с.), 7,27 (5Н, s), 8,0-9,0 млн. долей (мультиплеты 5Н).

Метод 11„

Хлорсульфонилтриметилсилиловый сложный эфир (IS,87 г) добавляется по каплям при -20с к 7,9 г безводного пиридина при перемешивании в атмосфере азота. Когда добавление завершится, переметивание продолжается 30 мин при комнатной температуре, и триметилхлорсилан затем удаляется в вакууме Раствор 20 г указанного азе тидинона (метод I, часть С) в 120 мл диметилформамида и 120 мл метиленхло рида добавляется и перемешивается при температуре окружающей среды 3,5 ч. Растворитель отгоняется в вакууме, и маслянистый остаток кристаллизуется добавлением этилацетата. Получают 31 г целевого соединения примера. Данные ЯМР-спектра идентичн данным продукта метода I.

Пример 3. Калиевая соль (8)-2-оксо-3-{(фенилметокси)карбони амино -1-ацетидинсульфокислоты.

Метод I.

Пиридиновая соль (S)-2-oKco-3 I (фенилметокси)карбонил -амино - -азетидинсульфокислоты (135 мг; см. пример 2) растворяется в 2 мл 0,5 М моноосновного фосфата калия (доведенного до рН 5,5 с помощью 2 н. гидроокиси калия) и наносится на 25 мл HP-20АС-колонку. Колонка элюируется 100 мл буфера, 200 мл воды и 100 мл смеси 1:1 ацетон - вода. Фракции (25 мл) 14-15 являются в высокой степени Rydon-положительными. Упаривание дает ВО мг вещества, которое представляет собой в основном целевое соединение примера. Спектральные данные идентичны данным продукта, полученного ниже,

Метод II.

Пиридиновая соль (s)-2-oKco-3- I (фенилметокси)карбонил аминоj-1 - -азетидинсульфокислоты (600 мг, см. пример 2) растворяется в 2 мл воды и смешивается с 14 мл моноосновного калийфосфатного буфера при рН 5,5. Образуется твердое вещество. Суспензию охлаждают до , фильтруют, промьгаают холодным буфером, холодным 50%-ным этанолом, этанолом и цростым эфиром. Получают 370 мг целевого соединения примера, содержащего по данным анализа избыток калиевого иона. Раствор 280 мг соли в 10 мл воды наносится на 100 м;а HP-20-колонку. Колонка элюируется 200 мл воды, а зате

смесью вода ацетон (9:1)„ Фракции (50 мл) собираются; упаривание фрак ции 7 дает твердое вещество. Растира ние с ацетоном, фильтрование и сушка Ъ вакууме дают 164 мг целевого сое динения примера, т,пЛо 193 196°Со

Вычислено, %: С 38,02; Н 3,48; N 8,06; S 9,23; К 11,25.

С,/Н,, SK 1/2 НО

Найдено, %: С 38,19; Н 3,24;N 8,15; S 9,12; К 11,53.

ЯМР Спектр (D): 3,69 (1Н, дублет дублета, J 6,4); 3,91 (1Н, т., J 6); 4,76 (1Н, м.); 5,16 (2Н, s); 7,43 млн, дол ей (5Н, s).

Метод III о

Фенилметиловый сложный эфир (s)-(2 оксо 3 азетидинил)карбаминовой кислоты (20,0 г, смо пример 2С) сус пендируется в 200 мл ацетонитрила, добавляется 21,6 мл монотриметилси- лилтрифторацетамида (25,3 г), и смесь нагревается до 50 С при пе ремешивании в течение 1 ч После оХ лаждения на ледяной бане до 0°С при-капывается 17,2 г триметилсилилхлор сульфоната, и раствор перемешивается при температуре окружающей среды в течение 6 ч. К раствору добавляется 24,2 г этилгексаноата калия в 100 мл бутанола, и перемешивание продолжает ся в течение дополнительного часа. Суспензия выливается в 1 л сухого диэтилового эфира, и осадок отфильт ровывается и сушится в вакууме. Со единение растворяется в 500 мл воды, рН доводится до 5,0 с помощью карбо ната калия, нерастворимое вещество отфильтровьшается, и маточная жид кость сутлится вымораживанием. Выход неочищенного соединения составляет 19,4 г. Соединение содержит небольшо количество хлористого калия, который удаляется с помощью хроматографии. Спектральные данные идентичны данным продукта метода II„

Пример 4 о (з) С(фенилметокси)карбонш1 амино 1 --азетидинсульфокислота, тетрабутилам мониевая соль (1:1),,

Метод 1о

Пиридиновая соль (s) {L(фенилметокси)карбонил амино I - азетидинсульфокислоты (1:1) (34,3 г см. пример 2) растворяется в 800 мл воды. Раствор осветляется активиро ванным углем, добавляется 30,7 г кис

лого тетрабутиламмонийсульфата в 80 мл воды и рН доводится до 5,5 с помощью 2 Н.гидроокиси калия. Растворитель удаляется в вакууме до тех пор, пока не будет достигнут объем около 200 мл. Выпавшая в.осадок тет рабутиламмониевая соль отфильтровыва ется и сушится в вакууме. Соединение может перекристаллизовываться из во ды или растворяться в метиленхлориде, фильтроваться и осаждаться добавлением простого эфира. Выход 34,3 г, т. пл. 108-110°С.

Метод Hi

Калиевая соль. (s)-2-оксо-3 |(Ф6 нилметокси)карбонил амино -1 -азети- динсульфокислоты (1:0 (20,2 г, см. пример 3) растворяется в 500 мл воды, фильтруется и добавляется 20,3 г тет- рабутиламмониевого кислого сульфата в -100 мл воды, рН доводится до 5,5 с помощью 1 Но гидроокиси калия. Объем уменьшается в вакууме до мл, и выпавшая в осадок тетрабутиламмоние- вая соль отфильтровывается. Соединение растворяется в 30 мл метиленхло- рида, фильтруется и осаждается добавлением простого эфира, давая 21 г целевого соединения примера, т. пл. 109-111°С.

Пример 5. Фенилметиловый сложный эфир, калиевая соль (3S)-ot- (2-оксо-1 сульфо-3-азетидинил)ами- но карбонил}бензолуксусной кислоты (1:1).

А (8)-3-Амино-2-азетидинон.

Фенилметиловьш сложный эфир (s)-(2-оксо-З-азетидинил)-карбаминовой кислоты (3 г, смо пример 2С) гидрируется в 100 мл метанола в присутствии 1 г палладиевого катализатора на активированном угле. Когда поглотится теоретическое количество водорода, катализатор отфильтровывается, и фильтрат упаривается досуха. При стоянии кристаллизуется 1,1 г целевого соединения примера,

В. Фенилметиловый эфир (3S)-o -I(2-оксо-З-азетидинил)амино карбо- НИЛ|бензолуксусной кислоты.

. Указанный азетидинон (3,0 г) растворяется в 100 мл диметилформамида Раствор охлаждается до О °С и добавляется 4,5 г N-метилморфолина с последующим добавлением по каплям 10,8 г фенилметилового эфира Ы-(хлоркарбо- НИЛ)бензолуксусной кислоты в 50 мл ацетонитрила при перемешивании. Смесь перемешивается в течение «16 ч при 5°С„ Растворитель отгоняется в вакууме, и добавляется 100 мл воды к остатку,, Водная суспензия экстрагирует ся дважды 100 мл порциями метиленхло рида. Органические слои объединяются промываются бикарбонатом натрия, 2 Н фосфорной кислотой и водой, сушатся сульфатом натрия, фильтруются и упариваются досуха о Остаток кристаллизу ется этилацетатом и петролейным эфиром, давая 8,7 г продукта, т„ пл. . С. Калиевая соль фенилмети-пового эфира (3S)-o(.-{(2-оксо-1-сульфо-3-азетидинил)aминo кapбoнил бeнзoлyкcycнoй кислоты (1:1). Указанное соединение(6,9 г) суспендируется в 150 мл адетонитрила. Добавляется монотриметилсилилтрифтор ацетамид (5,7 г), и раствор нагревается в течение 30 мин при 50С перемешивании. Раствор охлаждается до 0°С и по каплям добавляется 3,9 г триметилсилилхлорсульфоната. Когда добавление завершится, смесь нагре- вается до 50°С в течение 5 ч. После охлаждения до добавляется 7,6 г этилгексаноата калия в 10 мл бутанола, и перемешивание продолжается в течение 30 мин. При добавлении 300м простого эфира вьтадает в осадок целевое соединение примера и отфильтровывается. Неочищенный продукт пере мешивается с 1 00 мл сухого ацетонитрила 30 мин и отфильтровывается, давая 4,5 г целевого соединения примера, т. пл. 118-120°С. Дальнейшая очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на HP-20 с посл;едующей сушкой при нулевой температурВ дает чистое вещество, имеющее т, гш. 188190°С. Рассчитано, %: С 48,09; Н 4,03; N 5,90; S 6,76. С Н N 0,SK Найдено, %: С 47,87; Н 3,68; N 6,01; S 6,55о Пример 6. Калиевая соль (S)-3-I(2 амино-4-тиазолил)ацетил аминоТ-2-oкco-l-aзeтидинcyльфoкиcлoты. А, Тетрабутиламмониевая соль (s) -3-амино-2 оксо 1-азетидинсульфокис лоты. Тетрабутилакмониевая соль (S)-2-оксо-3-- (фенилметокси)карбонил) ам но -1-азетидинсульфокислоты (2 г, пример 4) растворяется в 100 мл ди- метилформамида и гидрируется около 30 мин 1 г палладия на активированном угле (10%) в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывается, а диметилформамид удаляется, оставляя целевое соединение примера в виде масла. ЯМР-спектр (CDC1 ); 3,82 (Ш, т, J..5,5); 4,05 (д, ГН, дублет дублета J 5,5, 2,5 цикл./(сек, В, Калиевая соль (s)-3 {(2-амино-4-тиазолил)ацетил амино|-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. Указанное соединение (2 г), 0,5 г аминотиазолуксусной кислоты и 0,4 г оксибензолтриазола перемешиваются при О С в 100 мл сухого диметилформамида, при этом по каплям добавляется раствор 0,7 г дициклогексилкарбо- диимида в 10 мл диметилформамида, После того, как добавление завершится, перемепхивание продолжается 12 ч, при 20 С, Нерастворимая мочевина отфильтровывается, и растворитель упаривается в вакууме. Маслянистый остаток обрабатьшается раствором перфтор- бутансульфоната к;1лия в 20 мл ацетона при комнатной температуре в течение 15 мин., После добавления 20 мл диметилового эфира целевое соединение примера осаждается,отфильтровывается, сушится и очищается с помощью хроматографии на 300 мл НР-20-колонке с использованием воды в качестве элюента. Выход 850 мл т. пл, 300°С, Рассчитано, %: С 27,91; Н 2,63; N 16,27; S 18,59. CgHgN O S К Найдено,, %: С 27,60; Н 2,87; N 17,12; S 18,41, Пример 7, Калиевая соль 3S(+)-3- (формилокси)фенилацетил амино|-2-оксо-1-азетидинсульфокисло ты. Тетрабутиламмониевая соль (s)-3- -амино-2-oKco-l-азетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6А) в 100 мп диметилформамида и 2 мл оксипропилена охлаждаются до 0°С, По каплям при перемешивании добавляется.раствор хлоранги,црида 0-формилминдальной кислоты в 10 мл ацетонитрила. Температура поддерживается в -течение 1 ч, и растворитель затем отгоняется в вакууме. Маслянистый остаток обраба- тьшается раствором 2 г перфторбутан- 15 мл ацетона. сульфонатл калия в После добавления 200 мл простого эфи ра целевое соединение примера крис таллизуется и отфильтровывается, да вая 1,5 г продукта. Продукт очищается с noMODj;bK) НР 20 Хроматографии, т.пл. 180 185°С с разл. Пример 8. Калиевая соль 3S( + )l -3 (формклокси)фенилацетил амино1 2 оксо 1 азетидинсульфокислот Следуя 17роцедуре примера 7, но за меняя хлорангидрид 0 формилминдально кислоты хлорангидридом D-0-формилмин дальной кислоты, получают целевое со , единение примера, т. пл ). (после сушки при температуре С 39,34; Н 3,03; Рассчитано, %: 7,65; К 10,67. : 0-,s-K %: С 38,69; Н 3,00; Найдено, N 7,39; К 10,54. Пример 9. Калиевая соль 3S(-)-3 ( (формилокси)фенилацетил амино1 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты. Выполнение процедуры примера 7, но с заменой хлорангидрида 0 формил миндальной кислоты хлорангидридом L-0-формилминдальной кислоты дает целевое соединение, содержащее 1 моль воды, т. пЛо 203 205°С Пос ле тщательной сушки прод5гкт плавитс при 228 230°С. X Рассчитано, %: С 39,34; Н 3,03; N 7,65; К 10,67. C. . Найдено, %: С 39,90; Н 2,98; 7,54; К 10,67, Пример 10, Калиевая соль (S)(1 окCOOKтил)амино 1 азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (s) 3 амино 2 оксО 1 азетидинсульфокислоты (1,5 г, смо пример 6А) в 100 Мл диметилформамида и 2 мл оки си пропилена охлаждаются до 0°Со При данной температуре добавляется по каплям раствор 0,8 г хлорангидри да каприловой кислоты в 20 мл сухог ацетона, и перемешивание продолжает ся в течение 30 мин. Растворитель упаривается в вакууме, и маслянисты остаток обрабатывается 2 г перфтор бутансульфоната калия в 15 мл адето на. Ацетон отгоняется в вакууме. Ос таток растворяется в 5 мл воды и хр матографируется с использованием 300 МП НР 20 смолы и смеси вода 8116 ацетон (9:1) в качестве элюента, да- вая 0,9 г целевого соединения, т. пл. 173 180°С после сушки замораживанием. Рассчитано, %: С 39,98; Н 5,80; N 8,48; S 9,70; К 11,83. Нагдено,%: С 39,53; Н 5,67; N 8,38; S 9,33; К 11,84. Пример 11. Калиевая соль 3S( Z)( 2 амино 4 тиазолил) окси(фенилметокси)фосфинил меток си амино аце тил амино| 2 ок Ti-щинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (s)3 амино 2 оксо 1 азетидинсульфокисло ты (0,8 г, см. пример 6А) в 30 мл диметилформамида, 0,9 г (г)2 амино окск(фенилметокси )фосфинил ме токси имино1.4 тиазолуксусной кислО ты, 0,3 г оксибензотриазола и 0,7 дициклогексилкарбодиимдца перемеши ваются в течение 24 ч при комнатной температуре. Осажденная мочевина отильтровьгаается и растворитель удаляется в вакууме. Оставшееся масло обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 10 мл ацетона. Целевое соединение отфильт ровывается и очищается с использо ванием НР 20 смолы и воды в качестве элюента, давая 500 мг, т. пл. 210 с разл. Рассчитано, %: С 31,43; Н 3,79; N 11,46; S 10,47; Р 5,07, С,. H. КРЗ Найдено, %: С 31,68; Н 3,58; 17;.Р N 11,48; S 11,17; .Р 5,56. Пример 12 о Калиевая соль t3S(Z)(2 амино 4 тиазолил) (птоксиимино)ацетил амино| 2 оксо азетидинсульфокислоты, Тетрабутиламмониевая соль (З)-З- амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6А) в 100 мл диметилформамида, 0,6 г оксибенэЪтриазола, 1 г дициклогексилкарбодиимида и 0,8 г (Z)-2 aминo c/(этoкcииминo) 4 тиaзoлyкcycнoй кислоты перемешиваются при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель отгоняет- ся, и остаток растворяют в 30 мл ацетона. Мочевина отфильтровывается, а маточная жидкость обрабатывается раствором 2 г перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона. После добавления 200 мл простого эфира вьтадает в осадок целевое соединение, которое отфильтровывается и сушится. Очистка

остигается с помощью хроматографии использованием НР 20 Колонки и воы в качестве элюента, давая 1,1 г елевого соединения, т„ пл. (разл.)о5

Рассчитано, %: С 29,93; Н 3,01; 17,45; К 9,74. ,С Н N OgS К

HaVeHo, %: С 29,34; Н 3,10; 16,87; К 8,64.10

Пример 13, Калиевая соль ЗЗ(Е)-3 {(2-амино 4 тиазолил) (этоксиимино)ацетил амино 2 оксо аз е тидин сульфокисло ты.

Выполняют процедуру примера 12, is Замена (2)2 амино о((этоксиимино) 4 тиазолуксусной кислоты (Е) 2-амН (этоксиимино )4 тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение прИ мера, т. пл. которого 160 170°С пос 20 ле сушки вымораживаниемо

Рассчитано, %: С 29,92; Н З.,01; N 17,49; К 9,74. CioH.s WsOgS,

Найдено, %: С 29,04; Н 3,07;25

N16,90; К 9,45.

Пример 14. Калиевая соль 3S(Z)-3 { (2 аминО 4 тиазолил) (2,2,2 трифторэтокси)имино ацетил амино| 2 оксо 1 азетидинсульфокис зо лоты

Выполнение процедуры примера I2 и замена (г)2 амино-о(--( этоксиимино)- ТИазолуксусной кислоты (г)) Ho-d- (2,2,2-трифторэтокси)имино - 35 -4-тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение с т. пл. 160-170 С после сушки при температуре ниже 0°С.

Рассчитано, %:.С 26,37; Н 1,99; N 15,38; F 12, К 5,58.40

С Н FjN О 3,2

Навдёно, %: С 25,24; Н 2,11; N 15,02; F 11,96; К 7,68.

Пример 15. Калиевая соль 45 (S)-2 OKco-3 L( 1 оксопропил)амино 1-азетидинсульфокислотЫо

Метод 1о

Тетрабутиламмониевая соль (S) амино 2-оксО 1 азетидинсульфс(Кисло- 50 ты (1,5 г, см. пример 6А) в 100 мл сухого диметилформамида и 4 мл окиси пропилена охлаждаются до 0°С при перемешивании. При данной температуре 0,5 г хлорангидрида пропионовой кис- 55 лоты в 10 мл ацетонитрила добавляет ся по каплям. Смесь перемешивается, в течение 2 ч. Растворитель отгоня

ется в вакууме, и Маслянистый оста- ток обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 5 М.П ацетона. При добавлении простого эфира целевого соединение кристаллизуется и отфильтровывается, давая О,,8 г продукта Т. пл. 135 - 140 С после сушки при температуре ниже ОС.

Метод 11с

Тетрабутиламмониевая соль (s)-2 -оксо-3 { (фенилметоксн)карбонил амиHol-1-азетидинсульфокислоты (4 г, см. пример 4) гидрируется в 100 мл диглима с использованием 1 г палладия на активированном угле. Гидрирование завершается через 2,5 ч. Катализатор отфильтровывается и добавляется 2 мл окиси пропилена. После охлаждения до 0°С при перемешивании добавляется 0,5 г хлорангидрида пропионовой кислоты в 10 мл сухого диглима. Через 30 мин растворитель удаляется в вакууме, и маслянистый остаток обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона. После добав- дения простого эфира целевое соединение кристаллизуется, отфильтровывается и перекрисТаллизовывается из смеси вода - ацетон, давая 0,9 г продукта. Тс пл 156-160°С (разл.)

Рассчитано, %: С 27,68; Н 3,49; N 10,76; S 12,32.

Cb-HgKN S

Найдено, %: С 27,24; Н 3,57;

N 10,39; S 11,64.

Пример 16. Калиевая соль 3S(+)-3-| оксифенилацетил амино| - -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмонневая соль (s)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокис- . лоты (1,5 г, смо пример 6А) в 100 мл сухого диметилформамида перемешивается в течение примерно 16 ч с 1,5 г дициклогексилкарбодиимида, 0,5 г оксибензотриазола и 0,6 г миндальной кислоты. Растворитель удаляется в вакууме, и остаток растворяется в 20 мл адетона о Выпавшая в осадо мочевина отфильтровьшается, и маточная жидкость обрабатьшается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната 1салия. После добавления простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается.

давая 1,4 г неочищенного продукта. После перекристаллизации из воды продукт имеет т. пл .

Рассчитано, %: С 37,07; Н 3,68; N 7,86; S 9,00,

С,, H.KN .

Найдено, %: С 37,31; Н 3,40; N 7,90; S 8,78,

Пример 17, Калиевая соль (S)-3- (цианометил)тио ацетил амино1 2-оксо71 азетидинсульфокислоты,

Тетрабутиламмониевая соль (s)-3 амино 2 оксо 1 аэетидинсульфокислоты (1,5 г, см. пример 6А) и 0,72 г (цианометил)тио уксусной кислоты растворяются в 70 мл ацетонитрила, куда по каплям добавляется раствор 1,04 г-дициклогексилкарбодиимида,, Смесь перемешивается примерно 16 ч при 0°С, и выпавшая в осадок дицик- логексилмочевина отфильтровывается, фильтрат упаривается, и маслянистый остаток растворяется в ацетоне. При добавлении насьш1енного раствора йодстого калия в ацетоне выпадает в осадок целевое соединение, давая 1,1 г продукта. То пло 150 155°С,

Рассчитано, %г С 25,00; Н 3,0; N 12,5; К 1 1,6.

. С,Н N О S

Найдено, %: С 26,43; Н 3,29; N 11,42; К 10,79,

Пример 18. Калиевая соль (s)-2-OKCO 3 ( 1Н тетразол 1 Илаце тил: амино 1 -азетидинсул ьфокислоты

К раствору 0,005 моль тетрабутил- аммониевой соли (3)3 амино 2 оксо -1 азетидинсульфокислоты (см, пример 6А) в 70 мл диметилформамида добавляется 0,77 г Ш-тетразол 1 уксусной кислоты и раствор 1,13 г дициклогексилкарбодиимида в 5 мл диметилфорамида о Смесь перемешивается примерно 16 ч при комнатной температуре, и ра створитель удаляется в вакууме. Оставшееся масло растворяется в 20 мл ацетона и обрабатывается 0,006 моль раствора перфторбутансульфоната ка- ЛИЯ в ацетоне. Получают 1,5 г целево го соединения, т, пл. 170-175°С (разл).

Рассчитано, %: С 26,20; Н 2,90; К 11,30; N 29,70; Б 9,30.

CgH KNgOgS -1/2 ацетон

Найдено, %: С 25,96; Н 2,94; к 10,84; N 21,11; S 8,87,

Пример 19, Калиевая соль (S)-2--oKCO 3 ( 2Н-тетразол 2-илацетил)амино -1 азетидинсульфокислоты,

Выполнение процедуры примера 18 и замена 1Н-тетразол-1-уксусной кислоты 2Н-тетразол-2-уксусной кислотой дает целевое соединение, т. пл, 175- (разл).

Рассчитано, %: С 22,90; Н 2,70; К 12,40; N 26,70; S 10,20,

Найдено,%: С 24,37; Н 2,60; К 11,18; N 24,23; S 9,29,

Пример 20, Калиевая соль (S)-2-оксо-З (2 тиенилацетил)амино 1 -азе т щинcyльфoкиcлoты,

Выполнение процедуры примера 18 и замена 1Н-тетразол-l-уксусной кислоты 2-тиофенуксусной кислотой дает целевое соединение, т, пл, 180-190°С (разл.)о

Рассчитано, %: С 32,90; Н 2,70; N 8,50; S 19,50. CgHgN O S -K

Найдено, %: С 31,84; Н 2,78; N 8,56; S 19,29,

Пример 21, Калиевая соль 3S(Z)-3- (2-амино-4-тиазолил)метоксиимино)ацетил аминоj -2-оксо-1 - -азетидинсульфокислоты,

Тетрабутиламмониевая соль (s) -амино-2-ок со-1-азетидинсульфокис- лоты (полученная, как описано в прИ7 мере 6А, из 7,9 г тетрабутиламмони- евой солц (s)-2-оксо-3(фенилме- токси)карбонил амино -азетидинсуль фокислоты) охлаждается до 0°С, и до бавлйется 3,53 г (Z)-2 aминo o( -(ме- токсиимино)-4-тиазолуксусной кислоты с последующим добавлением раствора 3,27 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл диметилформамида. Смесь переме шивается 16 ч при 5°С, фильтруется, и растворитель удаляется в вакууме. Остаток растворяется в ацетоне и фильтруется. После добавления 60 мл 10%-ного раствора перфторбутансульфО иата калия в ацетоне кристаллизуется 4,7 г неочищенного продукта Неочищенный продукт очищается с помощью хроматографии на HP-20, 100-200 меш. давая 3,0 г целевого соединения, т, пл, ,

Рассчитано, %: С 25,53; Н 3,33; N 16,54; S 15,,14.

C9H,oN50gS,.K 21 1 Найдено, %: С 26,15; Н 2,99; N 15,78; S 15,03. Пример 22. Дикалиевая соль (ЗЗ)- о( |(2 оксо-1 сульфо 3- азети динил)амино карбонил|бензолуксусной кислоты. 100 г калиевой соли фенилметилового эфира (ЗЗ)(2-оксо 1 сульфо-З-а 3 е тидинил) амино к арб онил j б е н-золуксусной кислоты (см, пример 5) растворяется в 20 мл безводного метанола. Добавляется палладий на активированном угле (10 мг, 10%), и смесь обрабатывается водородом в течение 15 мин. Катализатор отфильтро- вьшается, а метанол упаривается в ва кууме. Остаток растворяется в 5 мл воды, и рН доводится до 6 с помощью 1 к.гидроокиси калия. После сушки при температуре ниже ОС получают неочищенный продукт. Неочищенньш материал хроматографируется на НР-20 (вода в качестве элюента), давая 60 г целевого соединения с т. пл. 80-85°С. Рассчитано, %; С 35,64 Н 2,49; N 6,83; К 19,34. 2К С Н N На ще°но, %: С 34,33; Н 2,68; 6,71; К 17,89. Пример 23. Калиевая соль (3)-3-(ацетиламино)-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. Метод 1о Калиевая соль (з)3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. Калиевая соль (з)-3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксо-1-азетидинсул фокислоты (169 МП, см. пример 3) растворяется в 4,0 мл воды и гидрируе ся над 37 мг 10%-ного палладия на а тивированном угле в течение 1 ч 40 мин. Катализатор удаляется фильт рованием и промывается 1 мл 50%-ног водного адетона. В. Калиевая соль (3)-3™(ацетилам но)-2-окс о-1-азе тидин сульфо ки ело ты. Указанньй раствор свободного ами разбавляется 3,5 мл ацетона и перем шивается на ледяной воде. На протяж нии приблизительно 15 мин чередзтат добавление небольшими порциями аде- тилхлорида (320 мкл) и твердого бикарбоната калия для поддержания рН 6,6-7,2. Через 30 мин ТСХ на силика геле в смеси ацетон - уксусная кисл та (19:1) и Rydon-тест показали, чт 1 реакция по существу закончилась. Добавляют 6 мл 0,5 М малоосновного калийфосфорного буфера при рН 5,5 т и раствор подкисляется до рН 4,8 с помощью 2 н„ соляной кислоты. Ацетон удаляется в вакууме, и полученный таким образом водный раствор пропускается через 50 мл НР-20А-колонку, давая 2,197 г твердого вещества. Данное вещество дегидрируется с метанолом, давая 282 мг экстрагируемого вещества, которое еще содержит небольшое количество соли. Продукт дополнительно очищается путем пропускания через 1 RC-50-колонку с последующим подкисл€;нием до рН 3,8 и отгонкой паром в вакууме Растирание с ацетоном дает 64 мг требуемого продукта, содержащего приблизительно 0,5 экв. неорганических калиевьк солей. Окончательное пропускание через 200 мл HP-20А-колонку с последз ющей лиофилизацией из 0,5 мл воды дае;т 22 мг продукта в виде аморфного порошка, который сушится в вакууме в течение 2 ч при 50С, То nxt, 170-180°С после размягчения при 100°Сс Вычислено, %: 24,38; Н 2,87; 11,37; К 5,9. C5H,OgN,SK Найдено, %: С 26,06; Н 3,14; И 9,96; К 18,04. Метод II о Раствор 2 г пиридиновой соли (s)-2-оксо-3-| (фени.лметокси)карбонил} амино|-1-азетидинсульфокислоты (см пример 2) в 25 мл воды гидрируют над 500 мг 10%-ного п.алладия на древесном угле. Через 2 ч раствор фильтруется, охлаждается до 0°С и добавля-ется 40 мл ацетона. Величина рН раствора поддерживается между 5,2-5,8 с помощью одновременного добавления адетилхлорида и холодного 10%-ного раствора бикарбоната калия. Величина рН раствора доводится до 4,2 ацетилхлоридом, и раствор концентрируется на вращающемся испарителе для- удаления ацетона. Хроматография на 300 мл колонке НР-20 AG (злюент - вода 25 миллиметровые фракции) дает 900 мг делевого соединения во фрак- |Циях 13 и 14, загрязненного некоторым количеством ацетата калияо 23 Повторная хроматография на НР-20 AG дает аналитический образец, т. Ш 205-210°С. Вычислено, %: С 24,38; Н 2,86; °N 1 1,38; S 13,02; К 15,88. CgH NjOjSK Найдено, %: С 24,23; Н 2,81; N 1 1,25; S 12,86; К 15,74. Пример 24, Калиевая соль (S) (феноксиацетил)амино 1 азетидиисульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (s)-3 амино 2 Оксо 1-азетидинсульфокислО ты 1,5 г (см. пример ба) в 100 мл сухого диметилформамида охлаждается до . Добавляют окись пропилена (2 мл) и по каплям при перемешивани добавляют 1 г хлорангидрида фенокси уксусной кислоты. Реакция завершает ся за 1 ч. Растворитель удаляется в вакууме и остаток обрабатывают экви валентным количеством перфторбутан сульфоната калия в 20 мл ацетона. При добавлении простого эфира целево соединение (1 г) кристаллизуется и отфильтровывается, а затем сушится После перекристаллизации из кипящей воды целевое соединение имеет т. пл 176-180°С. Рассчитано, %: С 37,07; Н 3,67; N 7,86; S 9,60. С,, н,,р o,SK -но Найдено, %: С 37,17; Н 3,68; N 7,89; S 8,82. Пример 25. Калиевая соль Гз (R ) З--(фуранилметилен) амино -(2-оксо-1-имидазолидинил) карбонил амино фенилацетил ами1:с -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (S)-2 --оксо 3 {(фенилметокси)карбонил ами но1 1 азетидинсульфокислоты (3 г, см. пример 4) гидрируется в 100 мл диметилформамида с помощью 1,5 г пал ладия на активированном угле. Через 0,5 ч катализатор отфильтровывается и добавляется 1,8 г дициклогексилкар бодиимида, 2 г (R)cC { 3 ( нилметилен)амино 2 оксо 1 имидазо лидинш1 карбонил амино бензолуксус ной кислоты и 0,9 г оксибензотриазо ла. Через 3 ч реакционная смеет упа ривается досуха, растворяется в 50 м сухого ацетона, ивьшавшая, в осадок мочевина удаляется фильтрованием. До бавляется эквивалентное количество перфторбутансульфоната калия в 20.мл 81 ацетона, и осаждается целевое соеди нение. Кристаллизация завершается добавлением 200 мл эфира. После филь трования целевое соединение перекрис таллизовывается из воды, давая 2 г, т. пл. 220 225°С (разл.Ь Рассчитано, %: С 43,86; Н 3,78; N 15,20; S 5,71 Найдено, %: С 47,82; Н 3,49; N 14,88; S 5,77. Пример 26. Калиевая соль 33(к)( дазолидинил)карбонил амино фенилаце тил1амино 1 азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (s)-2 (фенилметокси)карбонил ами но| азетщ ;инсульфокислоты (3 г, см. пример 4) гидрируется в 100 мл сухого диметилформамида с помощью 1,5 г палладия на древесном угле; ка тализатор отфильтровьтается через 30 мин. Добавляют (R)-o(.-{( имидазолидинил) карбонил амино -бен золуксусную кислоту (1,8 г), 1,3 г дициклогексилкарбодиимида и 0,9 г оксибензотриазола, и раствор пере мешивают 2,5 ч. Растворитель удаляет ся в вакууме,и остаток растворяется в 50 мл ацетона. Осажденная мочевина отфильтровывается, и маточная жид кость обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона. Целевое соеди . нение кристаллизуется и отфильтро вывается после добавления 200 мл простого эфира, давая 1,8 г продукта, т. пл. 2 10-215 С после перекристал лизации из смеси вода ацетон. Рассчитано, %: С 38,54; Н 3,88; N 14,98; S 6,86. Найдено, %: С 38,63; Н 3,74; N 14,87; S 6,68. Пример 27. Калиевая соль 3S(Z)(метоксиимино)фенилаце тил амино 2 оксо 1 азетидинсульфо- кислоты. А. 35(г)(Метоксиимино)фе нилацетил амино 2 азетидинон. . (Зг)-о(.-(Метоксиимино)бензолуксус ная кислота (3,58 г) растворяется в метиленхлориде, охлаждается до 5 °С и обрабатывается раствором 4,53 г ди- циклогексилкарбодиимида в 50 мл ме- тиленхлорида. Смесь перемешивают 30 мин при 5°С, далее добавляют раст вор 1,72 г 3 амино2 азетидинона 25 (см. пример 5А) в 100 мл метиленхлорида. Реакционная смесь выдерживает ся при 5с в течение 1 ч и 2 ч при комнатной температуре. После удалени циклогексилмочевины фильтрованием фильтрат упаривается, давая 6,6 г неочищенного продукта. Данное вещест во очищается с помощью хроматографии на 750 г силикагеля с использованием смеси метиленхлорид-этилацетат (7:3) в качестве элюента, давая 2,9 г прО дукта. В. Калиевая соль 3S(Z)(ме токсиимино)фенилацетил амино| Z-oKco -1 азетидинсульфокислоты. Пиридин (0,5 мл) растворяется в 5 мл абсолютного метиленхлорида, ох лаждается до и добавляется раствор 0,93 мл триметилсилилхлорсуль фоната в 5 мл метиленхлорида. Смесь перемепшвается при комнатной темпера туре в течение 30 мин и упаривается в вакууме досуха. Остаток растворяет ся в 10 мл диметилформамида и обра- батывается при комнатной температуре раствором 1,23 г указанного азетиди- нона в 10 мл диметилформамида. После перемевгавания в течение 2 ч при ком натной температуре раствор упарива- ется досуха, давая 2,1 г неочиЕ1,енной пиридиновой (Z)-3-(меток сиимино) фенил ацетил амино -2 ок с О -1-азетидинсульфокислоты. Обработка пиридиновой соли кислым тетрабутиламмонийсульфатом дает соот йетствующую тетрабутиламмониевую соль, которая экстрагируется метилен хлоридом и после упаривания остается в виде масла. Обработка тетрабутиламмониевой со . ли эквимолярным количеством перфтор- бутансульфоната калия в ацетоне, упа ривание и обработка остатка простым эфиром дают 1,6 г целевой калиевой соли, которая очищается с помощью хроматографии на HP-20. Элюирование осуществляется смесью вода - ацетон 90:10, и дает продукт, имеющий т. пл 220°С (разл.). Рассчитано, С 39,44; Н 3,31; N 1 1,50; S 8,77. С,,, Н KNjOg S Найдено, %: С 39,65; Н 3,85; N 11,03; S 9.83. Пример 28, Калиевая соль 13S(Z)1 -3- {(2-амино-4-тиазолил:) 2-(дифенилметокси)-,1-диметил-2-ок8126соэтокси имино ацетил амино -2 окс) I-азетидинсульфокислоты (1:1), Раствор 0,005 моль тетрабутиламмониевой соли (8)-3--лмино-2-оксо-1--азетидинсульфокислоты (см. пример 6А) и 0,006 моль (;)-2-амино (дифенилметокси)-:,1-диметил-2-оксоэтокси.амкно -4-тиазолуксусной кислоты в 60 мл диметилформамида обрабатывается 0,7 г оксибензотриазол) и 1,13 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивается околб 16 ч при комнатной температуре, фильтруется и фильтрат упаривается. Остаток раство-ряется в 30 мл , фильтруется и обрабатывается 20 мл раствора 10%ного перфторбутансульфоната калия в ацетоне. После добавления петролей- ного эфира целевое соединение осаждается, обрабатывается простым эфиром и фильтруется, давая 3,8 г продукта, т. пл, 190°С (с разл.)о Пример 29 Дикалиевая соль 3S( Z) -3- (. ( 2-амино-4-тиазолил) ( 1 -карбокси-1 метилэтокси имино ацетил амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. Калиевая соль 3S( Z) 3-- ( 2-амино-4-тиазолил) 2-(дифенилметокси)- 1,-диметил-2-оксаэтокси имино аце- тил амино}-2-оксо-1-азетидинсульфоки- слоты (2 г, см. пример 28) суспендируется в 5 мл анизола. Далее добавляется 25 мл трифторзксусной кислоты при -10°С. Смесь перемешивается 10 мин при -10°С. Медленно при -10°С добавляется простой эфир (100 мл), и впоследствии; добавляется 50 мл пет- ролейного эфира. Осадок отфильтровывается, давая 1,6 г соли трифторуксус-ной кислоты. Соль суспендируется в 20 мл воды при 0°С, доводится до рН 5,5 разбавленной гидроокисью калия и очищается на HP-20-колонке. Целевое соединение элюируется водой и имеет т. пл. 225С (с разл.)„ Рассчитано, %: С 27,01; Н 3,21; N 13,12; S 12,02. С,,Н, К О Найдено, %: С 27,76; Н 2,92; N 12,92; S 11,54. П р и м €1 р 30„ Калиевая соль 3S (Z) -3- ( (2-амино-4-тиазолил) Г 2-(дифенилметокси)-2-оксоэтокси имино ацетил амино f-2-оксо-1-азети- динсульфокислоты. Вьтолнение процедуры, описанной в примере 28, и замена (Z)-2-амино-

,27

-ol. (2(дифенилметокси)-1 ,1-диметил --2 оксоэтокси имино| 4 тиазолуксус ной кислоты (7.)-2 амино о.(дн фенилметокси 2-оксоэтокси1имино| 4 тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение, т. пл. разл.

Пример 31, Калиевая соль 3S(+)-3 (азидофенилацетил) амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты.

Метод I.

A., з1г-о/.-Азидо Н- 2-оксо 3 азе тидинил (бензолацетамид )} 3 амино 2 азетидинон (2,15 г см. пример 5А)

и 2, 1 г бикарбоната натрия растворя ются в 50 мл смеси ацетон вода (2:1). Добавляется по каплям (+)-6L-азидобензолацетилхлорид (5 г) при поддержании температуры при , рН поддерживается 6,8 бикарбонатом натрия. После перемешивания в течение 1 ч ацетон отгоняется, и остальной водный раствор доводится до рН 8 карбонатом натрия и экстрагируется тремя 50 мл порциями метиленхлорида Упаривание вычушенных органических слоев сульфата натрия дает 3,6 г целевого соединения в виде масла, которое кристаллизуется после растирания с простым эфиром. Перекристаллизация из смеси метиленхлорид - простой эфир дает целевое соединение, т. пл. ,

B.Калиевая соль 3S(j)-3-(aзи- дoфeнилaцeтил)-aминo -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

I

Раствор 2,45 г названного азети-

динона и 3 г моносилилтрифторацетамида в 20 мл ацетонитрила вьщерживаетс в течение 1 ч при 40°С. После охлаждения до 0°С раствор обрабатывается 1,88 г триметилсилилхлорсульфоната и перемешивается в течение 5 ч в атмосфере аргона. Наконец, добавляются 6,12 мл 2 н. раствора калий 2-этил гексаноата в н-бутаноле, и перемешивание продолжается в течение 45 мин. Раствор вьшивается в 300 мл простого эфира, и осадок отфильтровывается. Профильтрованный раствор 1,2 г осадка в фосфатном буфере (рН 5,5) хрома тографируется на 100 мл HP-20. Элюи- рование производится в следующей пос ледовательности: 20 мл буфера, 200 мл воды, 200 мл смеси вода - ацетон (9:1), 200 мл смеси вода - ацетон (3:1)о Элюирование контролируется с помощью тех (Rydon-TecT на оки7298128

си кремния). Отбираются 25-миллиметровые фракции, и из фракций 15 и 16 получается 280 мг целевого соединения. Вторая хроматография на колонке 5 данного вещества дает 120 мг целевого соединения, т. пл. 148°С (разл.).

Рассчитано, %: С 39,87; Н 3,04; N 21,14; К 11,80.

Си 0 Найдено, %: С 39,21; Н 2,52;

N 21,33; К 13,01. Метод Но

Тетрабутиламмониевая соль (s)-3- -амино-2-OKco-l-азетидинсульфокислоты

5 (2,03 г см. пример 6А) и 0,9 г (j)-oL-азидобензолуксусной кислоты растворяются в 30 мл ацетонитрила, далее добавляются раствор 1,03 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл ацетонит0 рила. Температура поддерживается в течение 1 ч при 0°С и в течение 10 ч при комнатной температуре. После отфильтровывания выпавшего осадка растворитель отгоняется в вакууме и мае-

5 лянистый остаток растворяется в 20 мл ацетона и обрабатывается 1,70 г пер- фторбутансульфоната калия в ацетоне. Добавление 10 мл простого эфира вызывает кристаллизацию целевого соеди-

Q нения, т. пл. 149°С (разл.). Метод III.

о--Азидофенилацетилхлорид (2,5 г) добавляется к раствору 4,06 г тетра- бутиламмониевой соли З-амино-2-оксо- . -1-азетидинсульфокислоты (см. пример 6А) и 5 г окиси пропилена в 30 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение 2. ч растворитель отгоняется в вакууме и маслянистый остаток обJ, рабатьшается одним эквивалентом количества перфторбутансульфоната калия в ацетоне. После добавления простого эфира кристаллизуется целевое соединение, которое отфильтровывают, т. пл. 148-149°С (разл..,)„

Пример 32. Калиевая соль

3S(D) -3-{ (4-метоксифенил)метокси карбонил амино фенилацетил амиио - -2-оксо-1-азе тидинсульфокислоты.

К раствору 2,03 г тетрабутиламмо- ниевой соли 3-амино-2х ксо-1-азетидинсульфокислоты (2,03 г, см. пример бЛ) и 1,58 г D-oL-{(4-метоксифенил)ме- 5 токси карбонил амино|бензолуксусной кислоты в 50 мл ацетонитрила по каплям добавляется раствор 1,03 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл ацето-

нитрила. Температура поддерживается в течение 1 ч равной и н течение 6 ч комнатной. Отделение образопав шейся дициклогексилмочепины и отгонк растворителя дает целевое соединение в виде маслянистого остатка, Обработ ка данного масла в адетоне перфторбутансульфонатом калия и простым эфиром дает 2,4 г продукта, т. пл. lOe-lll C (разл.).

Примеры 33-37. Выполнение процедуры примера 32 и замена (в)(|(4 метоксифенил )метокси кар бонил амино бензолуксусной кислоты (в)-с1-{ (4 метоксифенил)-метокси карбонил амино 2-тиофенуксусной кислотой дает калиевую соль 3S(D)l-3(f (4 метоксифенил)метокси карбо- НИЛ амино -2-тиенилацетил амино -2- -оксо)-азетидинсульфокислоты, т, пл. 144-146 С (разл.); (+) ;но-о1- (4-метоксифенил)метокси карбонил -амино -4-тиазолуксусной кислотой - 3S (+)-3-((2-амино-4-тиазолил)- (4-метоксифенил)метокси -карбонил амино ацетил амино -2-оксо-1; -азетидинсульфокислоту, калиевую соль,, т. пл. 232 - 234С; ((- ( (4-метоксифенил)-метокси карбонил аминоj-2-фурануксусной кислотой - 3S(O-3- ((2-фуранил)(4-метоксифенил)метокси карбонил амино ацетил|амино-2-оксо-1 азетидин сульфоКислоту, калиевую соль, т„ пл. 124-126° С (разл.); (L)-d-(метоксифенил )метокси карбонил амино| бензолуксусной кислотой - (ЗВ,ЧЬ)-3- {(4-метоксифенил)метокси карбонил амино -2-феНИЛацетил амино -2-ОКСО- азетидинсульфокислоту, калиевуи соль, т. пл. 172-175С; (Ь)-Ы-{ (4-метоксифенил)-метокси карбонил амино -2-тиофенуксусной кислотой - калиевую соль (3S)(L) ( метоксифенил)метокси карбонил амино.-2-тиенил ацетил амино}-2- -оксо-1-азетидинсульфокислоты, т, пл 146-148°С.

Пример 38. (3S)(Meтилтио)тиоксометил тио фенилацетил j амино -2 оксо-1-азетидинсульфокислота , ее тетрабутиламмониевая соль.

Раствор 1,03 г (2)-(/-/ (метилтио тиоксометил тио бензолуксусной кислоты и 1,63 г тетрабутиламмониевой со ли 3 амино 2-оксо-1-азетидинсульфо-кислоты, (см. пример 6А) в 30 мл

72981:И)

ацетонитрила обрабат(.1нается 0,8 iдихлоргексилкарбодиимида, растнорен-ного в 10 мл ацето1штрила при . После перемеплшании в течение при- J мерно 16 ч, образо завшаяся дицикло- гексилмочевина отфильтровывается и маточная жидкость упаривается. Остающийся маслянистый осадок хрома- тографируется на колонке кремнезема

10 (этиладетат-метанол-Бода 8,5:1:0,5 являются элюентом), давая 1,3 г целевого соединения.

Пример 39, Калиевая соль 3(S)-3- { (метилтио)тиоксометил

15 THoJфенил-ацетил амино}-2-оксо-1 - -а з е тид ин сул ьфок и ел о ты.

Тетрабутиламмониевая соль 3(s) ( (метилтио )тиоксометил тио фенил ацетил амино -2-ок со-1-азе тидин20 сульфокислоты (1,3 г, см. пример 38) растворяется в ацетоне и обрабатывается эквивалентным количеством пер- фторбутансульфонатг калия. Добавле-. ние простого эфира дает кристаллиза-

5 цию целевого соединения, которое отфильтровывается. Вькод продукта О, 18 г, т. пл. (разл.).

Пример 40. Калиевая соль ЗЕ(в)-3-{(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил амино -2-тиенил- адетил амино|-2-оксо-1 -азетидинсульфокислоты.

(D)-O(.- {(4-Этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил амино -2-тиофен5 уксусная кислота (3,25 г), 4,20 г тетрабутиламмониевой соли 3-амино-2- -оксо-1-азетидинсульфокислоты (см. пример 6А) и 1,3 г N-оксибензотриазола растворяются в 25 мт ацетонит-

0 рила. Добавление по каплям 2,06 г ди- циклогексилкарбодиимида, растворенного в 10 мл ацетонитрила при -10°С, занимает 20 мин., перемешивание продолжается около 6 ч. Образовавшаяся

5 мочевина отфильтровывается и растворитель упаривается в вакууме. Оставшееся масло растворяется в 50 мл ацетона и после обработки эквивалентным количеством перфторбутансульфоната

0 калия целевое соединение кристаллизу ется, т. пл. 185-187°С (разл.).

Пример 41 , Калиевая соль 3S(+)-3- (бромфенилацетил)амино -2 ОКСо-1-аз ет)-щин сульфокислоты.

5 о(-Бромфенилацетилхлорид (1,4 г) в 10 мл ацетонитрила добавляется по каплям к раствору 5 ммоль тетрабутил- аммониевой соли 3-амино-2-оксо-1-азе- тидинсульфокислоты и 3 г окиси пропи лена в ацетонитриле при О С. После перемешивания в течение 3 ч растворитель отгоняется, и оставшийся мас лянистый остаток растворяетсяв 30мл ацетона. Добавляется эквивалентное количество перфторбутансульфоната ка лия в ацетоне. Добавление простого эфира дает кристаллизацию целевого соединения, т. пл. 135 137°С (разл.) П р и м, е р 42. Калиевая соль 3S (j) (аминокарбонил) амино -2 тиенилацетил амино| 2 окСО 1-азетидинсульфокислоты. Метод 1о К раствору 2 г тетрабутиламмоние- вой соли (8)3-амино 2 оксо азети динсульфокислоты и 1,5 г окиси пропи лена в ацетонитриле добавляется 1 ,1 гидрохлорида ()2 амино 4-(2-тиенил 5-(4Н)-оксозолона. После перемешива ния в течение 3 ч при 0°С и в течени 11 ч при комнатной температуре раство ритель отгоняется, и маслянистый остаток растворяется в 30 мл ацетона При добавлении эквивалентного количества перфторбутансульфоната калия в ацетоне выкристаллизовывается целевое соединение. Очистка с помощью хроматографии на колонке НР-20 с использованием воды в качестве элю- ента дает целевое соединение, т. шт. 218-222°С (разл.). Метод Но К суспензии 2 г ( + )-ы.-{ аминокарбонил амино -2-тиофенуксусной кислоты, 10 ммоль тетрабутиламмониевой со ли (8,)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсуль фокислоты и 10 ммоль И-оксибензотри азола в 50 мл ацетонитрила при О С добавляется при перемешивании 10 ммол дициклогексилкарбодиимида, растворен ного в 15 мл ацетонитрила. Перемети- ванне продолжается 1 ч при -15 С и около 16 ч при комнатной температуре После отфильтровьшания дициклогексил мочевины растворитель упаривается и маслянистый остаток растворяется в 50 мл ацетона. Добавление эквивалент ного количества перфторбутансульфо- ната калия в ацетоне дает кристалли- ческий продукт. Очистка с помощью хроматографии на колонке HP-20 с использованием воды в качестве элю- ента дает целевое соединение, т. пл. 220-223°С. Пример 43. 3S(j)-3-((ме тил амино) к ар бонил амино}-2-тиенилацетил амино}-2 оксо 1-азеТ1здинсульфокислота, калиевая соль. (+)- (Метиламино)карбонил амино -2-тиофенуксусная кислота (0,54 г) и 1 ,00 г тетрабутиламмс/ниевой соли (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфо- кислоты (см. пример 6А) растворяются в 20 мл ацетонитрила, далее добавляется 0,5 г дициклогексилкарбодиимида при . После перемешивания в течение 8 ч дициклогексилмочевина отфильтровывается и после отгонки растворителя маслянистый осадок растворяется в 50 мл ацетона, далее добавляется эквивалентное количество перфторбутан- сульфоната калия. Кристаллический продукт отфильтровывается и очистка выполняется на HP-20 с использованием воды S качестве элюента, т. пл. 205 С (разл.) Пример 44. 3S(j) -3-|(Аминооксоацетил)амино -2-тиенилацетилj амино -2 Оксо-1-азетидинсульфокисло- та, калиевая соль. Следуя процедуре примера 42 (метод II), но замещая ( + )-о(-(аминокарбонил )аминоЗ-2-тиофенуксусную кислоту ( + }-ci.- (аминооксоацетил)амино 2-тиофенуксусной кислоты, получают целевое соединение, т. пл. 218-222 С. П р и м е р 45. 38(н)-3-{ (4-Этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)-кар- бонил амино фенилацетил амино -2-ок- со-1-азетвдинсульфокислота, калиевая Следу я процедуре примера 40, но заменяя (D) -di- { (4-Этил-2,3-диоксо-1 пиперазинил)карбонил амино -тиофенуксусную кислоту (к)-оС-(( 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил амино|-2-бензолуксусной кислотой, получают целевое соединение, т. пл. 155-157с (разл.) Пример 46. Калиевая соль 3-(ацетиламино)-3-метокси-2-оксо-l- -азетидинсульфокислотыо Метод I А. 3- (N-Аце тил-Н-Хлор)амино -2- -юксо 1 азетидинсульфокислота смесь солей натрия и калия. К раствору калиевой соли 3-(ацетиламино ) -2--оксо- 1 -азетид инсульфоки- слоты (172 мг, см. пример 23) в метаноле (17 мл), содержащему 4%-ный декагидрат бората натрия, охлалцценно- му до (-10) - (-15)с, доба вляется 33 третбутилгипохлорит (110 мкл). Смесь перемешивается на холоду в течение 1 ч 45 мин, выливается в 0,5 М раст вор моноосновного фосфата калия (50 мл), и рН снижается до 5,5, Растворитель удаляется в вакууме, а ос таток растворяется в минимальном количестве воды и хроматографируется на HP-20AG, 100-200 меш. (140 мл). Элюирование водой дает масло (63 мг которое кристаллизуется при стоянии Растирание со смесью метанол - простой эфир, а затем с простым эфиром дает твердое вещество (53 мг) с т.пл. 124°С (медленное разложение). В. Калиевая соль 3-(aцeтилaминo)-3-метокси-2-оксо- 1-азетилинсульфокислоты. 3-C(N-Aцeтил-N-xлop)aминo -2-oкco-1-азетидинсульфокислота Б ее смешанной соли (37 мг) растворяется в 1,5 Nm сухого диметилформамида и добавляется: к раствору метилата лития (50 мг) в метаноле (1 мл) при . После перемешивания в течение 15 мин при -78°С, добавляется 0,5 М раствор моноосновного фосфата кгшия (Ю мл) и раствор затем подкисляетс до рН 4 с помощью 1 н. соляной кислоты. К раствору добавляется кислый тетрабутиламмонийсульфат (70 мг), и раствор экстрагируется четыре раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушатся сульфатом натрия, и р створитель удаляется в вакууме. Пол ча(от 55 мг масла. Хроматография на 5,5 г силикагеля дает маслянистый продукт (41 мг) в виде тетрабутил- аммониевой соли (элюированной смесью 8% метанола, 92% метиленхлорнда). Масло (31 мг) растворяется в воде и пропускается через ионообменн то колонку (5 мл AG 50W-X2, К -формы, 200-400 меш., 0,6 мэкв/мл). Удаление воды в вакууме дает масло, которое кристаллизуется из смеси метанола и простого эфира. Растирание дванр;ы с простым эфиром дает продукт в ввде бесцветного порошка (11 мг); т. пл. 182-183с (разл.)„ Метод II. А. Тетрабутиламмониевая соль 3-амино 3-метокси-2-оксо-1 -азетидин- сульфокиелоты 4%-ный декагидрат бората натрия в метанольном растворе (100 мкл) добавляется к суспензии 10%-ного палладия на активированном угле (3D мг 8134 в метаноле (2 мл), и смесь iiepeMeiijH- вается в атмосфере водорода в течение 15 мин. Добавляется тетрабутиламмониевая соль 3-метокси-2-оксо-3-(фе- нилметокси)карбонилJaMHHo -1-азети- динсульфокислоты (60 мг, см. пример 49) в метаноле (2 мл), и смесь энергично перемешивается 15 мин в атмосфере водорода. Катапизатор удаляется фильтрованием через цеолит на милли- поровом фильтре (0,5 ммк), и растворитель удаляется из фильтрата в вакууме, а остаток экстрагируется ме- тиленхлоридом. Удаление растворителя при пониженном давлении дает 35 мг целевого соединения в виде масла. В. Калиевая соль 3-(ацетиламино)-3-метокси-2-оксо- 1 -азетидинсульфо- кислоты. К раствору тетрабутиламмониевой соли 3-амино-З-метокси-2-оксо-1-азе- тидинсульфокислоты (35 мг) в метиленхлориде (10 мл) при 0°С добавляется окись пропилена (2 мл) и ацетилхлорид (74 мкл). Через 2 ч растворитель удаляется при пониженном давлении, а остаточное масло хроматографируется на силикагеле (4 г). Элюирование 6- 8%-ным метанолом в метиленхлориде да- ет масло (18 мг), которое растворяют в воде и пропускают через ионообменную смолу (З мл AG 50W-X2, К®-форма, 0,6 мэкв./мл)о Удаление воды из элю- ата в вакууме дает требуемый продукт (10 мг). П р и .М е р 47. Калиевая соль N-(3-метокси-2-оксо- -сульфо-3-азетидинил)-2-фенилацетамида. Тетрабутиламмониевая соль N-(3-ме- Iтокси-2-оксо-1-сульфо-3-азетидинил)-2-фенилацетамида (91 мг, см. пример 47) растворяется в воде и пропускается через ионообменную колонку (10 мл АО 50W-X2, К -форма). Элюат концентрируется в вакууме, и остаточное масло затвердевает при помешивании со смесью метанол - ацетон - простой эфир. После растирания дважды с простым эфиром продукт получается в виде твердого вещества (53 мг) 1762, 1665 см . ЯМР-спектр (CDjOD),S : 3,41 (s, ЗН, ОСН); 3,59 (s, 2Н, СН ); 3,84 . (ABq, J 6,3 Гц, 2Н, HJ; 7,30 (м., 5Н, ароматика). Вычислено, %: С 39,88; Н 3,62; N 7,75. 7.7Sс 1| ;: ;, . 1/2 и„о )2 1Л 62 Найдено, %: С 39,62; И 3,65; N 7,60. Пример 48, Тетрабутиламмо ниевая соль 3 метокси2 оксо 3 ГКфе нилметокси)карбонил амино 1-азети динсульфокислоты. Метод I, A.Тетрабутиламмониевая соль СИ-хлор-N-(фенилметокси) карбонил aiijHHo -1 -азетидинсульфокис лоты. Тетрабутиламмониевая соль (s)-2 Оксо-З-f (фенилметокси)карбонил ами но 1 азетидинсульфокислоты (0,9 г, см. пример 4), растворенная в 80 мл метиленхлорида, добавляется к охлаж денной до смеси 3,17 г декагид рата бората натрия и 11,8 мл 5,25%- ного раствора гипохлорита натрия в 70 мл воды. Реакционная смеь энергетично перемешивается 55 мин при ох лаждении на ледяной бане. После раз бавления смеси 0,5 М раствором моно основного фосфата калия продукт экст рагируется метиленхлоридом (тремя 150 мл порциями). Объединение экстрактов, сушка сульфатом натрия и уда ление растворителя в вакууме дают це левое соединение в виде масла (,0,94 B.Тетрабутиламмониевая соль 3-ме ТОКСИ-2-ОКСО-3- (фенилметокси)-карбонил амино}-1-азетидинсульфоки слоты К перемешиваемому раствору мети- лата лития (667 мг) в безводном мета ноле, (10 мл) при -78°С добавляется раствор 2-оксо-З- К-хлор-К-(фенилметокси) карбонил амино}1-азетид инсуль- фоната тетрабутиламмония (0,94 г) в сухом диметилформамиде (10 мл), Пос ле перемешивания смеси при -78°С в течение 1 ч она выливается в 0,5 М раствор моноосновного фосфата калия и экстрагируется метиленхлоридом (тремя 150 мл порциями). Объединенные экстракты сушатся сульфатом натрия, и растворитель удаляется в ваку уме. Получают масло (0,83 г). После хроматографии масла на силикагеле (100 г) и элюирования 4-5% Ным мета1нолом в метиленхлоридв получают 513 мг требуемого продуктао (чистый): 1767, 1720 см . MQKC ЯМР-спектр (CDClj), S : 3,40 (s ОСНз); 3,03 (ABq, J 6,5 Гц, Н.); 5,08 (s, ОН,); 6,00 (s, Ш); 7,27 (s, ароматика)о Метод II 81 К раствору калиевой соли 3-бензилоке икарбониламино-3-метокси-2-оксо- -1-азетидинсульфокислоты (400 мг) в воде добавляется 0,1 М раствор би- сульфата тетрабутиламмония (10,9 мл, доведенного до рН 4,3 гидроокисью калия), смесь экстрагируется три раза метиленхлоридом, экстракты объединяются, сушатся сульфатом натрия, и растворитель удаляется в вакууме, давая пену (625 мг), имекмцую спектральные характеристики, приближающиеся к характеристикам продукта метода I, Пример 49 о Калиевая соль 3-метокси-2-оксо-3- (фенилметокси) карбонил амино -1-азетидинсульфоки- слоты. Метод I. А. Калиевая соль 2-оксо-3- N-хлор- -N- (фенилметокси)карбонил -амино -1 -азетидинсульфокислоты. К раствору калиевой соли (s)-2-оксо-3- (фенилметокси)карбонил aMH но -1-азетидинсульфокислоты (1,00 г, см. пример 3) в метаноле (90-мл), содержащему 4%-ный декагидрат бората натрия, йри добавляется трет- -бутилгипохлорит (420 мкл). После перемешивания в течение 2 ч при 10°С добавляется 0,5 М раствор моноосновного фосфата калия (100 мл), и рН доводится до 61 н. соляной кислотой. После концентрирования растворителя в вакууме до 30 мл водный раствор хроматографируется на нР-20АС, 100- . 200 мешо (200 мл) После пропускания раствори моноосновного фосфата калия (50 г) в воде (1000 мл) с последующей промывкой водой (2000 мл) продукт элюируется смесью 10% ацетона 90% воды. Растворитель удаляется в вакууме, и целевое соединение крис таллизуется из воды, давая твердое вещество (530 мг), т, пл. 173 175°С, В, Калиевая соль 3- етокси-2 оксо -3- (фенилме ток си) карб онил амино } -1-азетидинсульфокислоты. К раствору метилата лития (874 мг) в сухом метаноле (10 мл) при 78 С добавляется калиевая соль 2-оксо З- Н-хлор-К(фенилметокси)карбонил амино}-1-азетидинсульфокислоты (857 мг) в сухом диметилфориамиде (13 мл). После 15 мин при -78с смесь выпивается в 0,5 М раствор моносновного фосфата калия (200 мл), и рН доводится до 5,5 1 н. соляной кислотой. Водная смесь промывается метиленхлоридом (тремя 100 мл порциями) н добавляется бисульфат тетра- бутиламмония (1,169 г)„ Продукт экстрагируется метиленхлоридом (тремя 200 мл.порциями), сушится сульфатом натрия, фильтруется и концентрируетс в вакууме. Остаточное масло хроматографируется на силикагеле (150 г), и продукт элюируется 2 4%-ным метано лом в метиленхлориде, давая тетрабутиламмониевую соль продукта в виде масла (701 мг).. Порция масла (51 мг) растворяется в воде и пропускается через ионообменную колонку (3 ivtn AG 50W-X2, 200-400 меш., К®-форма, 0,6 мэкв/мл), Концентрирование элюата в вакууме дает масло (30 мг), которое кристаллизуется при поме131ивани с ацетоном: (КВг): 1760, тс f 1725 см , ЯМР-спектр (0,), S : 3,48 (s, ЗН ОСН.); 3,92 (s, 2Н, Н ); 5,20 (s, 2Н г у I- UJ .kl. i.J 4) -... CH,j) ; 7,42 (s, 5Н, ароматика), т. пл 196-198°С. Метод II, АО 1 Хлор-3- Г -хлор-Н-(фенилметокси)карбонил -2-аэетидинон. Раствор 3-(фенилметокси)карбони амино -2-азетидинона (440 мг см, пр мер 2с) в 40 мл 4%-ной метанольной буры охлаждается до , В него добавляется 0,5 мл трет-бутилгипохлори та Через 30 мин при О С раствор вы- ливается в 200 мл холодной воды и экстрагируется двумя 100 мл порциями этилацетата. Объединенный этилацетат ньш слой промьтается водой, сушится и упаривается в , давая 546 мг целевого соединения в виде масла, В. 3-Метокси-3- (фенилметокси) карбонил1амино 2-азетидинон. Раствор 730 мг (0,0025 моль) 1-хлор-3- М-хлор-Н-(фенилметокси) карбонил амино 2-азетидинона в 5 мп тетрагидрофурана охлазвдается до -78 В него добавляется 4 мл метанола, со держащего 285 мг метилата лития. Пос ле 20 мин нахождения при -78 С добав ляются 0,6 мл уксусной кислоты: и 0,6 мл триметилфосфита. Раствор перемешивают 5 мин при -78°С, оставляют подогреваться до температуры ок™ ружающей среды и перемешивают в тече ние 30 мин. Полученный раствор разба ляется этилацетатом, промьюается 5%ным бикарбонатом натрия, водой,5%-ны бисульфатом натрия, водой, насыщенным раствором соли и сушится. Удаление растворителя дает масло,которое наносится на четыре силикагельные пласти- ны размером 20x20 см х 1 мм. Проявление смесью бензола и этилацетата 1:1 и удаление основной УФ-активной полосы с R / 0,25 дает 91 мг масла, которое кристаллизуется из эфира. Получают твердое вещество. Перекристаллизация из простого эфира дает целевое соединение, т. пл. 112-114°С. С. Калиевая соль 3-метокси-2-ок- со-3- (фенилметокси)карбонил амино - -1-азетидинсульфокислоты. Раствор 25 мг 3-метокси-З-(фенилметокси )карбонкл амино -2-азетидинона в 0,175 мл дихлорметана и таком же количестве диметилформамида перемепшвается 24 ч с 55,4 мг комплекса пиридин - трехокись серы. Полученная суспензия разбавляется 5 мл холодного 0,5 М моноосновного фосфата калия (доведенного до рН 4,5) и экстрагируется этилацетатом. Водный слой наносится на 40 мл НР-20 AG-колонку. Элюирование дополнительным количеством буфера, водой и водноацетоновой смесью (9:1) дает 32 мг целевого соединения в виде масла, которое медленно затвердевает. Кри- сталлизация из ацетона дает целевое соединение с т. пл. 196-198 С (разл). Пример 50. Калиевая соль 3 1,3-диоксо-2-фенил-3-(фeнилмe- тoкcи)пpoпил амино -3-метокси-2-ок- со-1-азетидинсульфокислоты. А, Тетрабутиламмониевая соль 3- - l,3-диоксо-2-фенил-3-(фенилметок си)пропил амино -3-метокси-2-оксо-1- -азетидинсульфокислоты. Неочищенная Тетрабутиламмониевая соль 3-амино-3-метокси-2-оксо-1-азе- тидинсульфокислоты (431 мг, см. при- мер 74), содержащая буру, растворяется в 30 мл сухого ацетонитрила. Добавляется сухой пиридин ( мкл), и раствор перемещивается хорошо при -10°С в атмосфере сухого азота. Добавляется по каплям с --бензилоксикар- бонилфенилацетилхлорид (568 мг) в 3 мл сухого ацетонитрила. Тонг ослой- ная хроматография показывает, что реакция завершается через 15 мин. Добавляется калийфосфатный буфер (0,5 М, рН 5,5, 17 мл), и большая . часть ацетонитрила удаляется в ваку- уме. Остаток разбавляется водой и

:59

экстрагируется три раза равными объ емами метиленхлорида. Экстракт сушит ся над безводным сульфатом натрия и упаривается в вакууме, давая 1,032 г Неочищенного продукта, который растворяется в 3 мл кетиленхлорида и хро матографируется на кремнеземной колонке с использованием смеси мети ленхлорид метанол. Получают 470 мг целевого соединения,

В. Калиевая соль ,3-диоксо ; 2-фенил 3(фенилметокси)пропш1 ами но -3 метокси 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль , 3 Диоксо 2 фенил 3(фенилметокси)прО пил амино 3 метокси 2 оксо 1 азети динсульфокислоты (470 мг) растворяет ся в 15 мл смеси ацетон:вода и пропускается через колонку Дауэкс 50WX2 (к форма) с использованием то го же растворителя в качестве элюен та. Весь элюат упаривается в вакууме давая 345 мг аморфного твердого вв щества, которое лиофилизируется в аморфный порошок, т. пл. С.

Вычислено, %: С 49,37; Н 3,94; N 5,76; S 6,59

Найдено, %: С 49,08; Н 4,00;

N 5,58; S 6,29.

Пример 51. Калиевая соль 3( + )-3--( цианометил) тио ацетил 1 амино| 3 метокси 2 оксо 1 азетидинсульфокиелоты.

К раствору тетрабутиламмониевой соли 3 амино 3 метокси 2 оксо 1 азе тидинсульфокислоты (414 мг, см. прИ мер 74) в сухом ацетонитриле (50 мл) при 20 С добавляется диэтиланилин (210 мкл) и цианометилтиоацетилхло РИД (169 мг)о Через Ю мин раствори тель удаляется при пониженном давле НИИ, и добавляется 0,1 М раствор сульфата тетрабутиламмония (22,8 мл) доведенный до рН 4,3 гидроокисью ка ЛИЯ. Продукт экстрагируется тремя 50 МП порциями метиленхлорида, сушит ся, фильтруется и концентрируется при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищается на силикагеле (60 г), и продукт элюируется смесью метанол метиленхлорид. Очи щенный продукт пропускается через ионробменнзпо смолу (16 мп AG 50W-X2 (К®-форма), 0,6 мэкв/мл меш). Удаление воды дает 164 мг частично очищенного продукта. Продукт допол

7298140

нительно очищается на Диаионе AG (100 мл) с использованием во ды в качестве элюента. Растворитель удаляется при пониженном давлении, давая 126 мг продукта, который рас тирается с простым эфиром. Получают 76 мг целевого соединения, т. пл. 110 125С,

Вычислено, %: С 27,66; Н 2,88; ,0 N 12,10; S 18,44.

.N.S.

н1йдено, %: С 27,25; Н 3,00 N 10,84; S 17,53.

Примеры . Следуя д, процедуре примера 42, методу II, но используя вместо ( + )-oL (аминокарбонил)амино 2 тиофенуксусной кислоты. ( + )о(. (аминооксоацетил)амино 2 фу рануксусную кислоту получают калие 2 вую соль 3S(+)-3 (аминооксоацетил)амино 2 фуранилацвтил амино 2 окСО 1 азетидинсульфокислоты, т.пл, С(разл.). В результате ис пользования (+)-о(.-{(цианометил)ами JC но оксоацетил амино 2 тиофенуксусной кислоты получают калиевую соль 3s( + )(цианометил)амино оксоацетил амино -2-7Тиенилацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты, т. пл. 195 197 С (разл.); (R)-o(,-(аминооксоаце

30 тил)амино бензолуксусной кислоты калиевую соль 3S(R)(амино оксоацетил)амино фенилацетил амино} 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты, т. пл. 207 209С.

(К)-Ы-(аминокарбонил)амино бен золуксусной кислоты калиевую соль 3S(R ) (аминокарбонил)амино фенилацетил амино 2 оксо 1 азетидин сульфокислоты, т. пл. 225°С (разл.). Пример 56. Калиевая соль З (j)(2 метилтио)-1 оксопрО пил амино -2 оксо 1 азетидинсульфо кислоты.

Следуя процедуре примера 31, мето 5 ду IIJ но заменяя ( + )-о -аэидобензол уксусную кислоту (+У-2-(метилтио)-пропановой кислотой, пол5гчают -целе вое соединение с т. пл. 173с (разл.).

Пример 57. Калиевая соль 0 3S(R) 2,3 диоксо 4(фенил метилен)амино -пиперазинил1карбо НИЛ1амино фенилацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты,

(R ) -о(- { 2,3 диоксо-Ч (фенилме5 тилен)амино 1-пиперазинилЗкарбонил амино бензолуксусная кислота (0,7 г) и (3)-3 амино 2-оксо-1 азетидинсуль фокислота в виде тетрабутиламмоние 41 вой соли (0,8 г см. пример 6А) растворяются в 20 мл ацетонитрила. При перемепшвании добавляется по каплям 0,4 г дициклогексилкарбодиимида при . Перемепшвание продолжается 18 ч После фильтрования растворитель отгоняется. Остается маслянистый остаток который растворяется в ацетоне и обрабатывается перфторбутансульфонатом калия для осаждения целевого соединения. Очистка с помощью хроматографии на колонке на HP-20 с использова нием воды в качестве элюента дает целевое соединение, т. пл. 193--194°С Пример 58, Калиевая соль f3S(Z)J-3-((2-амино-4-тиазолил)(2-метокси-2-Ьксоэтокси)имино ацетил амино -2-оксо-1-азетидинсульфорсислоты., (г)2-Амино-о1- (2-метокси-2-оксоэтокси)имино -4-тиазолуксусная кис- :лота (1,3 г) и (8)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислотная тетрабутил- аммониевая соль (2,03 г, см. пример 6А) растворяются в 50 мп ацетонитри- ла. 1,03 г дициклогексилкарбодиими- да, растворенного в 5 мл ацетонитри- ла, добавляется по кагшям при 0°С. После перемешивания в течение 15 ч и отфильтровывания дециклогексилмочеви ны растворитель отгоняется« Остающееся маслянистое вещество растворяется в ацетоне и обрабатывается эквива лентным количеством перфторбутансуль фоната калия. Целевое соединение выделяется и очищается с помощью хроматографии на колонке на HP-20 с использованием воды в качестве элюен- та, давая целевое соединение с т. пл 195-198°С. Пример 59. Калиевая соль 3S(R) (4-хлорфенил)ме:тилен амино -2-оксо- имидазол1адинил ,карбонил амино фенилацетил амино|-1.-азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокисло-ты (1,5 г, см. пример 6А) в 100 мл абсолютного диглима (диэтиленгликоль диметиловый эфир), 1,5 г i R) 3-(4-хлорфенил)метилен амино -2-оксо-1 -имидазолидинил карбонил бензолуксусной кислоттл, эквива,пентное количество дициклогексилкарбодиимида и 0,5 г оксибензотриазола пере мешиваются в течение 12 ч. Растворитель удаляется в вакууме, а остаток растворяется в 50 мл ацетона и фильтруется. Ацетон отгоняется, и остаток растворяется в 200 мл метиленхорида. Раствор промывается водным бикарбонатом натрия, а затем водным раствором хлористого натрия. Метиленхлоридный слой сушится над сульфатом натрия, упаривается досуха и кристаллизуется добавлением простого эфира. Соединение перекристаллизовывается из смеси ацетон - простой эфир. Полученный белый кристаллический порошок растворяется в ацетоне и обрабатьшается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в ацетоне. Целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается, давая 1,4 г продукта с т. пл. 217-222с. Рассчитано, %: С 42,42; Н 3,88; 13,49; S 5,14. C AoClKN. Найдено, %: С 42,77; Н 3,62; N 12,72; S 5,16. Пример 60. Калиевая соль t3S(R)-3-{ 2-оксо-З-(фенилметилен )-амино -1-т мидазолидинил карбонил амино.фенилацетил}амино1 -I-азе- тидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (s)-3-амино-2-оксо-1-аэетидинсульфокисло-ты (2,25 г, см. пример 6А) в 100 мл сухого диметилформамид (ДМФ) ,.-эквивалентное количество дициклогексилкар- бодиимида, 2,5 г (R)-oL-{ 2-оксо-З- . - (фенилметилен)амино -1-имидазолидинил карбонил аминоIбензолуксуснойкислоты и 0,85 г оксибензотриазола перемешиваются при температуре окружа- гацей среды в течение 12 ч. После этого ДМФ удаляется в вакууме, и остаток растворяется в 50 мл ацетона. Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и маточная жидкость об рабатывается эквивалентным количест- НОМ перфторбутансульфоната калия в 20 мл ацетона. После добавления 100 мл простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается. Очистка производится с помощью растворения соединения в смеси ДМФ - ацетон и осаждения водой„ Получают 1,5 г продукта, т. пл, 224226°С (разл,)о Рассчитано, %: С 44,89; Н 4,28; N 4,38; S 5,44 С„Н,,5 Найдено, %: С 44,97; Н 3,81; N 14,30;-S 5,13. и )i и м e p 61. Калиевля соль ЗГ;(Л ) -3--{I 3( метилсульфонил ) 2 оксо 1 имидазолидинил карбониламипо фенилацетил амино| 2-oKco-l азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (s)-3 -амино 2-оксо 1 азетидинсульфокислО ты (2,25 г, см. пример бл) и 60 мл диметилформамида перемешиваются в течение 12 ч с 1,9 г (н)-о.(ме тилсульфонил)-2 оксо 1 ИМидазолидИ нил кapбoнил a шнoj бензолуксусной кислоты, 0,75 г оксибензотриазола и 2,3 г дициклогексилкарбодиимида. Ра створитель удаляется в вакууме, а о таток растворяется в 20 мл ацетона фильтруется. Маточная жидкость об рабатывается 1,87 г перфторбутансул фоната калия и 20 мл ацетона. После добавления простого эфира выпадает осадок 2,0 г целевого соединения, которое очищается с помощью перекри таллизации из воды и имеет т, пл. 240 245С (разл.) Рассчитано, %: С 35,22; Н 3,69; N 12,84; S 11 ,75, C., Найдено, %: С 35,15; Н 3,35; N 12,82; S 11,26. Пример 62. Калиевая соль 3S(R )-3 (оксофенилацетил)амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (s)-3 амино 2 оксо1 азетидинсульфокисло ты (1,5 г, см. пример 6А) и 100 мл сухого диметилформамида перемешиваю примерно 16 ч с 1,5 г дициклогексил карбодиимида, 0,5 г оксибензотриазо ла и 0,6 г Е-о(.-оксибензолуксусной кислоты. Растворитель удаляется в в кууме, а остаток растворяется в 20 ацетона. Выпавшая в осадок мочевина отфильтровьшается, и маточная жид кость обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия. После добавления простого эф ра целевое соединение выпадает в ос док и отфильтровывается, давая 1,3 неочищенного продукта. Продукт очи щается с помощью хроматографии с ис пользованием НР-20 и смеси вода ацетон (9:1) в качестве элюента и имеет т, пл. 145 150°С (разл.) Рассчитано, %: С 38,03; Н 3,48; N 8,06; S 9,23. С, Н„ КИ,С S /QH О Найдено, %: С 38,Г2; Н 3,23; N 8,10; S 8,94. 81Пример 63. Калиевая соль 3S(P/) (оксифенилапетил)амино 2 оксО 1 азетидинсульфокислоты. Выполнение процедуры примера 63 и замена (к)-оЮксибензолуксусной , кислоты (5)-о(-оксибензолуксусной кис лотой дает целевое соединение, т. пл. 195 197С. Рассчитано, %: С 39,04; Н 3,38; N 8,28; S 9,48 н Найдено, %: С 38,85; Н 3,29; N 8,25; S 9,17. Пример 64. Калиевая соль (1:2) 38(+)(фенилсуль фоацетил)амино -1 азетидинсульфоки слота. Тетрабутиламмониевая соль (s)-3 амино 2 оксо азетидинсульфокислоты (2,25 г, смо пример 6А) в 100 мл сухого диглима, 2,4 г триэтиламина и 0,3 г диметиламинопиридина охлажда ются до 0°С. (к)-о(-(лоркарбонил)бензолметансульфокислота (1,8 г) в 20 мл диглима добавляется по каплям. Тем пература поддерживается в течение 2 ч, растворитель отгоняется в ваку уме, а остаток растворяется в ацетоне. Нерастворенный осадок отфильтро вывается, а маточная жидкость обра батьгоается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия. После добавления простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и от фильтровывается, давая 1,4 г неочи щенного продукта, т, шт. 240-245 С (разл.) после перекристаллизации из смеси вода - ацетон. Рассчитано, %: С 29,99;-Н 2,79; N 6,36; S 14,56. Cii Н,, , Найдено, %: С 29,07; Н 2,35; N 6,16; S 13,71. Пример 65. Калиевая соль 3 S(Z) (2 амино 4 тиаз олил) (диэтоксифосфинил)метокси имино ацетил амино| 2 оксо 1 азетидинсульфо кислоты. / Тетрабутиламмониевая соль (s)-3- -амино-2-оксо 1-азетидинсульфокисло- ты (2,25 г, см. пример 6А) в 100 мл сухого диметилформамида обрабатывается 1,87 г (г)-2 амино-о(.-(диэтоксифенил)метокси имино -4-тиазолуксусной кислоты, 0,75 г оксибеизо- триазола и 2,29 г дициклогексилкар- бодиимида в течение 12 ч при переме45шнвании. Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и растворител ь удаляется в вакууме. Остающееся мас ло обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната ка ЛИЯ в 20 мл ацетона. После добавления простого эфира целевое соединение выпадает в осадок и отфильтровывается, давая 2,77 г неочищенного продукта, очистка которого с помощью хроматографии с использованием FIP-20 и смеси вода - ацетон (9:1) в качестве элюента дает целевое соедине- кие, т„ пл. 155-160°С (разл.)о Рассчитано, %: С 29,82; Н 3,66; N 3,88; Р 5,92; S 12,25. с„п„т, Найдено, %: С 29,91; Н 3,36; N 12,45; Р 5,40; S 12,09. Пример 66. Калиевая соль Г35(Ь)-3-(2-амино-4-тиазолш1) 2-(,1-диметилэтокси)-2-оксо-1-фенил- этокси}инино ацетил амино -2-оксо-1- -азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (S)-3- -амино-2-оксо- -азетидинсульфокислот (2,25 г, см. пример 6А) в 60 мл диме тилформамида перемешивается при комнатной температуре- с 2,4 г (z)-2-ами ( 1 ,1-диметилэтокси)-2-оксо-1-фенилэтокси имино -4-тиазолуксусной кислоты, 1 г оксибензотриазола и 1,5 г дициклогексилкарбодиимида в течение 12 ч. Растворитель удаляется в вакууме, и остаток растворяется в 50 мл ацетона. Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и маточная жидкость, обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфона та калия. После добавления простого эфира целевое соединение кристаллизуется и отфильтровывается. Очистка соединения производится с помощью хроматографии на НР-20 Колонке с использованием смеси вода - ацетон(7:3) в. качестве элюента, давая 1 г продукта, т. пл. 250°С (разл.). о и м е Р 67. Калиевая соль гос,/г,п о ГгГо 3S(Z)1 -3-{(2-амино-4-тиазолил)(1Н -гетразол-5-1шметокси)имино ацетил амино -2-оксо-1-азетидинсульфокисТетрабутиламмониевая соль (S)-3 -амино-2-оксо-1-азетидинсульфокислот (1,9 г, см пример 6А) в 60 мл димв тилформамида обрабатьшается 1,4 г 146 (Z) -2-амино- э(.- . 1 Н-тетразол-5-илметокси)имино -4-тиазолуксусной кислоты, 0,7 г оксибензотриазола и 1,4 г дициклогексилкарбодиимида при пере- мешивании в течение 24 ч. После того, как растворитель удалится в вакууме, остаток растворяется в ацетоне и выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается. Маточная жидкость обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 10 мл ацетона Пелевое соединение осаждается добавлением 200 мл простого эфира. Очистка производится с помоЩью хроматографии на колонке HP-20 с использованием HP-20-смолы и воды в качестве элюента, и дает 2,05 г продукта, т. пл. 250°С (разл.)о Пример 68. Калиевая соль t3S(z)-3- ((2-амино-4-тиазолил)(фе- нилметокси)имино ацетил амино}-2-ок- со-1-азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (s)-3-амино-2-оксо-1-азетидинсульфокисло-ты (1,5 г, см,, пример 6А), 1,23 г (Z)-2-амино-Ы- (фенилметокси)имино - -4-тиазолуксусной кислоты, 0,57 г оксибензотриазола и 1,14 г дицикло- гексилкарбодиимида перемешиваются в 60 мл диметилформамида при комнатной температуре в течение 24 ч. Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, растворитель удаляется и остаток обрабатывается эквивалентным количеством перфторбутансульфоната калия в 10 мл ацетона. После добавления 200 мл простого эфира целевое соединение выпадает в осадок, отфильтровывается и очищается с помощью НР-20 колоночной хроматографии с использованием смеси вода - ацетон (9:1) в качестве элюента, давая 1 г материала с т. пл. 200 С (разл.)о Пример 69. Калиевая соль 3S(Z)-3- С(2-амино-4-тиазолил)(карбоксиметокси)имино ацетил амино -2-оксо -азетидинсульфокислоты (1:1). 3S(Z)l-3- | (2-/ л4ино-4-тиазолил) tC(2- дифенилметокси)-2-оксоэтокси1 имино ацетил амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислота, Калиевая соль (,3 г. см. пример 30) смешивается с 5 мл анизола. При -15 С добавляется 25 мл трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивается в течение 10 мин. Медленно при 10°С добавляется прос той эфир (100 мл), а затем 50 мл пет ролейного эфира. Осадок суспендиру

u..

етия с пх.и.чжплнием в 20 мл ноды и доводится до рИ 5,0 разбавленной гид роокисью калия. Продукт очищается с /юмощью хроматографии на НР-20-ко-лонке, давая 3,0 г целевого соединения, т.-пл, 230--235°С (разл.) .

Пример 70. Калиевая соль (ЗБ( Z) -3 {( 2 амино 4 тиазолил) оксо-2(фенилметокси)этокси имино аде тил амино| 2-ок зе тидин суль- фокислоты.

Следуя процедуре примера 28, но заменяя (Z)-2 aMHHO ol 2-(дифенил- метокси),1 диметил 2 оксоэтокси имино 4 тиазолуксусную кислоту (z) 2 aMHHOti( ( фенилме ТОКСИ )эток си имино 4 тиазолуксусной кислотой, получают целевое соединение, т. пл. (разл,),.

Пример 71. Калиевая соль t3-S(Z)-3-{(2-амино-2 Оксозтокси имино(2-амино-4-тиазолил)ацетил амино|-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты .

Выполнение процедуры, описанной в примере 28, при замене (Z)-2-aминo-о 2-(дифенилметокси)-1,1-диметил -2-оксо этокси имино -4-тиазолуксу с- ной кислоты (Z)-2-амино-о(-(2-амино- -2-оксоэтокси)имино -4-тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение ст. пл. 205-210 С (разл.).

Рассчитано, %: С 27,80; Н 2,50; N 19,50; S 14,80.

,, .S,

Найдено, %: С 27,72; Н 2,69; N 19,47; S 14,95.

Пример 72. Калиевая соль 3S(Z)-3- (2-амино-4-тиазолил)(ок- сиимино)-ацетил амино 2-оксо-1-азе- тидинсульфокислоты.

Раствор 0,6 г 90%-ного оксибен- зотриазола в 100 мл диметилформами- да перемешивается в течение 1 ч с 10 г 4А молекулярных сит, фильтруется, и фильтрат добавляется к раствору 0,004 моль тетрабутиламмониевой соли (S)-3-амино-2-оксо-1-азетидин- сульфокислоты (см. пример 6А) в ди- метилформамиде. Добавляется (Z)-2-амино-ci- (оксиимино) -4-тиа золук су С ная кислота (0,89 г) с последующим добавлением 0,91 г дициклогексилкар- бодиимида. Смесь перемешивается около 16 ч, упаривается в вакууме, остаток растворяется в 20 мл ацетона и фильтруется. Добавление раствора перфторбутансульфоната калия вызьша-

7298148

ет оса удение целевого соединения. Хроматография на НР 20 СМОле дает 0,44 г продукта, т. пл. .

Пример 73. Калиевая соль 5 3-метокси-2-оксо-3-1 (2-тиенилацетил) амино -1-азетидинсульфокислоты.

А. Тетрабутиламмониевая соль -3-амино-3-метокси-2 Оксо-1-азетидинсульфокислоты.

10 30% смеси ацетон-вода пропускается через колонку из Дауэкс 50WX2 (к ) и элюируется тем же растворителем. Общий элюат упаривается в , давая 95 мг продукта, коJ5 торый лиофилизуется. Получают аморфный порошок, Т. пл. 120-135°С.

Вычислено, %: С 33,51; Н 3,09; N 7,82; S 17,89.

СюН,, .K

20 Найдено, %: С 33,46; Н 3,08; N 7,92; S 17,64.

Пример 74. Калиевая соль 3S(Z)-3-(2-амино-4-тиазолил) (карбоксиметокси)имино ацетил амино}- 25 -2-оксо -азетидинсульфокислоты.

Калиевая соль 3s(Z)-3-|(2-амино-4-тиазолил)2-оксо-2- фенилметокси зток-си имино ацетил амино}-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты (0,1 г, см. 3Q пример 71) растворяется в смеси 5 мл этанола и 5 мл воды и гидрируется при комнатной температуре в присутствии 0,2 г палладия на древесном угле. Через 2 ч катализатор отфильтровывается, и оставшийся раст вор сушится при температуре ниже 0°С, давая целевое соединение, т. пл. 235°t (разл,),

Пример 75. Калиевая соль

0 3-{(s)- (аминокарбонил)амино -2-тиенилацетил амино j-3-метокси-2-ок со- -1-азетидинсульфокислоты, изомеры. К раствору тетрабутиламмониевой соли 3-амино-З-метокси-2-оксо-1-азе5 тидинсульфокислоты (277 мг, см. пример 46, метод II, часть А) в 15 мл сухого ацетонитрила при -20°С добавляется пиридин (71 мкл) (0,888 ммоль) и гидрохлорид (о)- 2-амино-4 -2-тие

0 НИЛ-5-(4Н)-оксазолина (166 мг). Смесь перемешивается в течение 10 мин и добавляется еще одна доза пиридина (71 мкл) и оксазолина (166 мг). Еще через 10 мин растворитель удаляется

5 при пониженном давлении, а остаток растворяется в смеси вода-ацетон и пропускается через ионообменную смолу (20 мл AG 50W-X2, К®-форма, 20(Ь

49

400 меш.)с. Удаление воды из фракций 2-3 дает смесь диастереомеров (248 мг).

Продукт очищается, диастереомеры отделяются на Диаионе AG НР-20 (130 мг) и элюируются водой. Изомер А элюируется во фракциях 23-28 (30 мг), а изомер В во фракциях 3 45 (30 мг) (8 мл фракции). Средние фракции (10 мг) объединяются с фрак циями от других опытов. Вьщеляется общее количество 35 мг изомера А и 59 мг изомера В. Анализ изомера А: т. Ш1. 158 165°С.

Вычислено, %: С 31,05; Н 3,29; N 13,18.

С,1 H..K 1/2 НО

Найдено, %: С 30,95; Н 2,97; N 12,98.

Анализ изомера В: т. пл. (разл.).

Вычислено, %: С 31,05; Н 3,29; N 13,18; S 15,05.

С,, H,,., 1/2

Найдено, %: С 31,17; Н 3,09; N 13,13; S 15,09„

Пример 76с Дикалиевая сол 3 метокси 2--оксо 3 (фенилсульфоаце тил)амино 1 азетидинсульфокислоты.

К перемешиваемому раствору неочи щенной тетрабутиламмониевой соли 3- амино 3 метоксИ 2Х)Ксо 1 азетидин сульфокислоты (366 мг, см. пример и 38 мг буры в 35 мл сухого ацетонитрила при в атмосфере азота добавляется 0,53 мл сухого пиридина с последующим двухминутным добавлением раствора моноэфирата сульфофенилацетилхлорида (348 мг) в 8 мл ацетонитрила. Через 20 мин растворитель удаляется в вакууме} и остаток обрабатьшается 35 мл 0,5 М с рН 5,5 калийфосфатного буфера. Добавляется кислый сульфат тетрабу- тиламмония (383 мг) и смесь экстра- гируется три раза метиленхлоридом. Метиленхлоридный слой сушится суль фатом натрия и упаривается, давая 685 мг неочищенного продукта.

Неочищенный продукт объединяется с мг неочищенного продукта от другого опыта, и объединенное вещество очищается на колонке СШШКАР СС-4 с использованием метиленхлори- да, а затем 2,4,6,8 и 10% метанола в метиленхлориде в качестве элюента - смесь примерно 6: 1 рацеми

7298150

ческих диастереомеров в форме тетра- бутиламмониевой соли, превращается в калиевую соль с помощью пропускания через Дауэкс 50W-X2 (К -форма)

5 СМОЛЬ с использованием 20% ацетона в воде в качестве растворителя. Продукт лиофилизуется, давая 171 мгмг целевого соединения, т, пл. 205210°С (разл.)о

0 Вычислено, %: С 29,51; Н 2,89; N 5,74; S 13,10.

C,,H,,N,0 S,K. Найдено, %: С 29,45; Н 2,74; N 5,61; S 12,82.

15 Пример 77. Дикалиевая соль 3-(карбоксифенилацетил)амино -3-ме- токси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Калиевая соль ,3-диоксо-2-

20 т|)енил-3-(фенилметокси) пропил амино - -3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфо- кислоты (39 мг, см. пример 51) растворяется в метаноле (5 мл). Добавляются безводньш карбонат калия

5 (3,9 мг)и 10%-ный палладий на угле (19 мг), и смесь гидрируется при атмосферном давлении в течение 20 мин. Катализатор удаляется фильтрованием, и фильтрат упаривается в вакууме, да30 вая стекловидный остаток (34 мг), который лиофилизуется до атмосферного порошка, т. пл. 178-190С (разл.

Вычислено, %: С 35,20; Н 3,18; Н 6,32; S 7,23

5 ,- 0,5 Н,0

Найдено, %: С 35,51; Н 2,96; N 6,29; S 6,92.

Пример 78. Калиевая соль 3S(z)-3- (2-амино-4-тиазолил) 2 -(1,1-диметоксиэтокси)-1-(метилтио)-2-оксоэтокси имино ацетил амино}-2--оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Выполнение процедуры примера 73 и замена (z)-2-амино-о(.-(оксиимино)-.

J. -4-тиазолуксусной кислоты (z)-2-ами но-о(- Г( 2-(1 ,1 -диметилэтокси -1 - (тетилтио)-2-оксоэтокси}имино1-4- -тиазолуксусной кислотой дает целевое соединение, т. пл. 130°С (разл.).

Пример 79. Калиевая соль (+) -3-бутокси-3-(фенилметокси)карбонил амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор 185 мг тетрабутиламмониевой соли-2-оксо-3- Ы-хлор-N-(фeншlмeтoкcи)кapбoнил }амино -1-азетидин

сульфоновой кислоты (см. пример 49А) в 1 мл диметилформамида охлаждается до 78 С, и 0,73 н. п-бутоксид лития {3,8 мл) в п-бутаноле добавляется при 78 С. Через 15 мин добавляют 0,5 М моноосновный калиевьй фосфатньш бу фер, и продукт экстрагируют в дихлор метане (3 порции по 40 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрирзпот в вакууме. Получают 179 мг соответствующей тетрабутилам мониевой соли целевого соединения.

К раствору 109 мг тетрабутиламмо ниевой соли в ацетоне добавляют кали евую соль перфторбутилсульфоноБой кислоты (60 мл) в ацетоне. Раство ритель удаляют в вакууме и добавляют этилацетат, Продукт кристаллизуют, собирают и сушат. Получают 66 мг це левого соединения, т. пл. 186,5 187,5°С (разл.)„

Рассчитано, %: С 43,89; Н 4,67; N 6,85; S 7,81.

C,,S-.K

Найдено, %: С 43,69; Н 4,73; N 6,69; S 7,75,

Пример 80. Калиевая соль З+(Е) -3 метокси 3 {(метоксиимино) 2- (фенилметокси)карбонил амино 4 тиазолил ацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты.

Суспензия тетрабутиламмониевой соли 3 амино 3 метокси 2 оксо 1 азе тидинсульфокислоты пример 46, ме™ тод II, часть А) (0,175 ммоль) и бо рата натрия (0,0175 ммоль) в 2 мл дихлорметана при О С обрабатываются 28 мкл пиридина и 0,175 (Е)-с(,-(метоксиимино)-2- (фенилметокси) карбонил амино 4 тиазолилацетилхло рида. Через 1 ч смесь разбавляется дихлорметаном и резко охлаждается водой. Органический слой промьгоается водой, насыщенной солью, сушится и упаривается в вакууме. Остаток очища ется на силикагеле Маллинкродт СИЛИ- КАР СС--4 (20 г), давая 43 мг соответствующей тетрабутиламмониевой соли целевого соединения.

Тетрабутиламмониевая соль (43 г) растворяется в 0,5 мл ацетона, к ней добавляется 20 мг перфторбутан сульфоната калия в 0,5 мл ацетона. После добавления 3 мл простого эфира твердое вещество собирается и сушится в вакууме, давая 28 мг целевого .соединения, т. пл. 144- 146°С (разл,).

98152

Рассчитано, %: С 39,20; Н ,27; N 12,70; S 11,61.

Найдено, %: С 38,81; Н 3,88;

N 1 1,51; S 11,14.

Пример 81. Калиевая соль 3+(Z)-3 метокси 3 {(метоксиими HoTt 2(фенилметокси)карбонил амино 4 тиазолил ацетил амино 2-оксо 1 азетидинсульфокислоты.

Следуя процедуре примера 81, но заменяя (E)-ci(,-(метоксиимино)-2 фе- нилметокси карбонил амино 4 ТиазО лилацетилхлорид (Z) -ot- (метоксиимино) -2- (фенилметокси)карбонил амино 4 тиазолилацетилхлоридом, получают целевое соединение, т. пл. 168 172°С (разл.).

Рассчитано, %: С 39;13; Н 3,85; N 11,70; Е 10,70.

N OgS,K . Н,,0 12ацетон. Найдено, %: С 38,92; Н 3,63; N 11,34; S 10,80.

Пример 82. Калиевая соль 3( (R)-O( - Г (,3 диоксо 1 -пиперазиннл) карбонил аминоЗфе НИЛ ацетил амино 3 метокси 2 оксО 1 азе тидинсульфокислоты.

к перемешиваемому раствору

0,69 ммоль тетрабутиламмониевой соли 3 амино 3 ме токси 2 ок со 1 а з е тидин сульфокислоты (пример 46, метод II, часть А) в 30 мл сухого ацетонитрила

при 20°С в атмосфере азота добавля ется 242 мкл сухого пиридина с после дующим добавлением раствора 352 мг (R) (,3 диокси 1 пипера зинил)карбонип амино фенилацетилхло

рида в 4 мл ацетонитрила. Через 1 ч добавляется 84 мкл пиридина с после дующим добавлением 117 мг названного хлорангидрида кислоты в 1 мл ацето нитрила. Реакционная смесь перемеши

вается в течение 20 мин, разбавля ется 24 мл 0,5 М с рН 5,5 монооснов ного калийфосфатного буфера и концентрируется в вакууме для удаления аце- тонитрила. Водный остаток экстрагиру-

ется три раза хлористым метиленом, объединенные экстракты сушатся (Na 30) и упариваются. Остается 546 мг остатка. Пропускание остатка через силикагельную колонку с использованием метиленхлорида и затем 2, 4 и 6% метанола в метиленхлориде дает две фракции (285 и 173 мг) соответствующей тетрабутиламмониевой соли це- 53 Пропускание левого соединения фракции через 4,5 г смолы floWex 50 Х2 (к ) с использованием в качестве элюента смеси ацетон вода дает 119 мг целевого соединения, 104 мг порция этого вещестЁа наносится на колонку из смолы AG в воде. Последовательное элюирование водой, и ацетоном в воде дает 60 мг продукта в виде смеси (приблизительно 1:1) диастереомеров, Лиофи лизация 60 мг фракции дает твердое вещество, т, пл. 171-172 С (разл.). Пример 83. Тетрабутилам мониевая соль N-( 3 бyтoкcи 2 oкca i cyльфo 3 aзeтидинил) г2 фенилацет амид. Следуя процедуре примера 80, но заменяя тетрабутиламмониевую соль 2 ОКСО-З-СК-хлор-Н- (фенилметокси) карбонил амино 1 азетидинсульфокис лоты тетрабутиламмониевой солью N-хлор-К-( 2 оксо 1 сульфо 3 азетиди нил)-2 фенилацетамида (см, пример 47А приготовления соответствующей калие вой соли), получают целевое соеди нение в виде масла. 3,62 (s., 2Н, ШР Спектр (CDC1, ); 4,03 (ABg, 2Н, V - 7 ЦИК S, 1И, НН) и лов/с, СН); 6,98 7,30 млн.долей (s, 5Н5 Cgiig/c Пример 84, Калиевая соль (R)-3 метокси 2 оксо 3 (фенилацетил амино J - 1 азетидинсульфокислоты,, 1 М раствор комплекса диметилформ амид триоксид серы приготавливают путем медленного добавления триметил силил слорсульфоната к диметилформами ду при 0°С с последующим вакуумирова нием при 0,1 мм в течение 30 мин и при 0 25°С„ 50 мг (к)-и-(3 метокси 2 окСО 1 а3етидинил)-фенилацетамида в атмосфере аргона растворяются в 0,2 мл безводного диметилформамида и охлаждаются до 0°С. Добавляют холод ный 1 М раствор смеси диметилформами триоксид серы (0,428 мл),. Смеь пере мешивается в течение 2 ч и выливаетс в 15 мл 0,5 г. моноосновного кгзлиево го фосфата. Раствор экстрагируется дважды дихлорметаном (вьшивается) и добавляется 73 мг бисульфата тетрабу тиламмония. Экстрагирование метаном (три 10 мл порций) дает вязкое масло после высушивания и упари™ вания в вакууме Хроматография на Mallinerodt-CC 4 силккаг.еле (50:1) с использованием 2%-ного метанола в ди 8154 хлорметане в качестве элюента дает 34 мг тетрабутиламмониевой соли (К)-3 метокси 2 оксо 3(фенилацетил) амино 1 азетидинсульфокислоты. Ионообмен на Дауэкс 50W-X2 (К, 10 экв) дает целевую калиевую соль после ли офилизации водного элюента, т. пл, 130°С (разл.) oi +52°(С 0,5 вода), Пример 85. Калиевая соль (S) 1 этил 4 окси 3 метил 1Н пиразоло (3,4 Б пирилин 5 ил карбо НИЛ амино фенилацетил амино 2 оксо 1 азатидинсульфокислотьь Следуя процедуре примера 73, но заменяя (Z)-2 амино о1(оксиимино)-4 тиазолуксусную кислотус/( 1 -этил 4 окси 3 метил 1Н пиразоло(3,4 Б пиридин 5 ил)карбонил амино бен золуксусной кислотой, получают целе т., пл. вое соединение, (разло)о С 39,20; Н 4,80; Рассчитано, % Ы 13,,06; S 4,98, C. Найдено,%: С 39,40; Н 3,74; N 12,76; S 4,94. Пример 86. Калиевая соль (Е)-3 ацетиламино 3 метокси 2 Оксо етидинсульфокисло ты. А о 3 Ацетиламино 1 1 карбокси 2 метил (пропил) -- (3R) -3 метокси 2 оксоазетщщн. К раствору бВ-цис 7 ацетиламино 7 метокси 3 метил 3 оксо 5 тиа 1 азабицикло 4.2.0 окт 2 ен 2 карбоно вой кислоты (650 кг) и бикарбоната натрия (191 мг) в воде добавляется суспензия (11 мл) никеля Ренея прО мышленного сорта (0,6 г/мл), которая предварительно бьта промыта до нейт ральности водойо Смесь помещается в масляную баню, предварительно нагре тую до l7Q°Cf и доводится до темпера туры дефлегмации за мин. При этом температура бани по,цдерживается при 150 170°С. После нагревания с обрат ным холодильником в течение 15 мин„ реакция гасится охлаждением на бане о Катализатор удаляет.ся фильтрованием через цеолит, и фильт рат доводится (рН 11) до рН 2 с помо щью 1 Н, соляной кислоты. После экст рагирования водного раствора пять раз этилацетатом объединенные экст ракты сушатся сульфатом натрия, раст воритель удаляется в вакууме. Полу чают масло (487 мг)„ Хроматография на силикагеле дает продукт (элюиро ванный в хлороформ) в виде масла (381 мг), B.3-Ацетиламино 1 1(ацетилок си) -2;-метил (пропил) (3R )-3 метокси 2 оксоазетидин, Указанный азитидинон (464 мг) ра воряется в сухом ацетонитриле (15 мл и раствор продувается аргоном в течение 15 мин. Добавляется ацетат меди (359 мг), масса перемешивается в течение одной минуты для растворения соли и добавляется тетраацетат свинца.(797 мг) Пока аргон продолжает барботировать через смесь, температз ра реакции поднимается путем погруже ния колбы на масляную баню, предварительно нагретую и поддерживаемую при 55-65°С в течение 15 мин. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, фильтруют ее через цеолит, и фильтровальное средство тщательно промывают ацетонитрилом Растворитель удаляете я в вакзгуме из объединенного фильтрата и промывных жидкостей. Остаток берется в воду и экстрагируется четыре раза зтилаце- татом. Объединенные экстракты сушат- ся сульфатом натрия, и растворитель удаляется в вакууме. Требуемый продукт получают в виде масла (382 мг). C.(R)-N-(3-Метокси-2-оксо-1-азетидинил)ацетамид. Указанное масло растворяется в смеси метанол (10 мл):вода (1 мл), охлаждается на бане из льда с метанолом при (10) - ( - 15)С. Далее добавляется карбонат .калия (194 мг) с последующим добавлением боргидрата натрия (53 мг). После перемепшвания при (-15) - (-8)°С в течение ПО мин растворитель удаляется в вакууме, ос таток берется в воду, и раствор дово дится до рН 6 с помощью 1 н„ соляной кислоты. Исчерпывающая экстракция этилацетатом, сушка сульфатом натрия и удаление растворителя в вакууме да ет масло (224 мг). Хроматография масла на силикагеле, элюирование смесью 5% метанол, 95% метиленхлорид дает масло (169 мг). Целевое соеди- нение кристаллизуется из смеси простого эфира и пентана, давая 131 мг вещества с т. пл. 106 112°С (спекание 103,5°С). D. Калиевая соль (К)-З-ацетиламино-3-метокси-2-оксо-1-азётидинсульфо-кислотыо В атмосфере аргона 50 мг (R)-3-ацетиламино-3-метокси-2-ОКСО-1-азетидина помещается в колбу и охлаждается до 0°С. Затем добавляется 1 М раствор комплекса диметилформамид - трехокись серы в диметилформамиде (0,95 мл), и раствор перемешивается в течение 15 мин. Содержимое колбы выливается в 40 мл 0,5 н„ К,НРО раствора и экстрагируется дважды 10 мл метиленхлорида. К водному раствору добавляется тетрабутиламмонийсульфат (1,2 эквивалент-а). Полученная смесь экстрагируется четырьмя Ю мл порциями метиленхлорида. Экстракты затем сушатся над сульфатом натрия и концентрируются, давая 39 мг продукта. Тетрабутиламмо.ниевая соль превращается в целевую калиевую соль пропусканием ее через колонку из Дауэкс 50Х2 (К). Концентрирование водной фракции дает 19 мг калиевой соли со спектром ЯМР, идентичным спектру прО дукта, полученного по ЕХ461 выделением из природных источников (пример 165). Пример 87. Калиевая соль (нк)3- ацидофенилацетил) амино -3-метокси-2-оксо-1-азетидинсульфоккслоты. Вычислено, %: С 36,90; Н 3,26; N 17,45; S 7,98. C,,K.O -5н о Найдено, %: С 35,94; Н 3,07; N 17,24f 8,02. Пример 88. Калиевая соль 3-Казидофенилацетил )амино -3-меток- СИ-2-ОКСО-1-азетидинсульфокислоты, изомер А. Смесь 1:3 рацемических дистерео- еров, полученную по примеру 88В, оставляют стоять в дейтерированной оде при комнатной температуре. Кристаллизуется изомер А. После охлаяг ения маточная жидкость удаляется, кристаллы (28 мг) сушатся в вакуме при 40°С, То пл. 130С (разл.), виде монодейтерата. Рассчитано, %: С 34,78; Н 3,64; 16,90; 5 7,74. C,,,H,OOgN,SK-H О Найдено, %: С 34,66; Н.3,28; 16,88; S 7,70. Пример 89. Калиевая соль , 3+(R )1-3- С (4-ЭТИЛ-2,3-т;иоксо 1 пиперазинил)кар6онил амино фенил

ацетил амино 3 метокси 2-оксо- 1

азетидинсульфокислоты.

К перемешиваемому раствору но 3 метокси 2 оксо 1 азетидинсуль фокислоты в виде ее етрабутиламмо ниевой соли (0,69 ммоль, смотри при мер 74А) в 30 мл сухого ацетонитрила при 20 С в атмосфере азота добавля ется 242 мкл сухого пиридина с пос ледующим добавлением раствора 352 мг (к)-оС- (,3 диоксо 1 пипвра зинил)карбонил амино фенилацетилхло рида в 4 мл ацетонитрила. Через 1 ч добавляется 84 мкл пиридина с пос ледующим добавлением 117 мг хлоран гидрида кислоты в 1 мл ацетонитрила. Реакционная масса перемешивается в течение 20 мин, разбавляется 24 мл 0,5 М моноосновного калийфосфатного буфера с рН 5,5 и концентрируется в вакууме для удаления ацетонитрила. Водный остаток экстрагируется три раза метиленхлоридом. Объединенный метиленхлоридный экстракт сушится суль фатом натрия и упаривается до остат ка (546 мг). Пропускание данного вещества через колонку из СиликаАР СС с использованием метиленхлорида, а затем 2, 4 и 6%-ного метанола в ме тиленхлориде дает две фракции (285м и 173 мг) очищенного продукта в форм тетрабутиламмониевой соли.

Пропускание 173 мг порции через 4,5 г.Дауэкс (К )-смолы с использованием данного материала нано сится на колонку из HP 20 АС-смолы в воде. Последовательное элюирование водой, и ацетоном в вод дает 60 мг продукта в виде смеси (приблизительно 1:1) дистереомеров и 21 мг продукта в виде смеси (прибли зительно 9:1) диастереомеров. Лиофи лизация 60 мг фракции дает целевое соединение, т. пл. 171-172 С (раэл.)

Вычислено, %: С 41,23; Н 4,37; N 12,65; S 5,78 CieHai B SK -но Найдено, %: С 41,39; Н 4,2; N 12,58; S 5,63.

Лиофилизация 21 мг фракции дает целевое соединение с т. пЛ. (разл.)

Вычислено, %: С 41,23; Н 4,37;

N 12,65

С,Н NgO SK. Найдейо, %: С 41,43; Н 4,11; N 12,28.

Обработка 285 мг фракции тетрабу тиламмониевой соли смолой Дауэкс 50 Х2 (к ) дает 145 мг калиевой соли, которая объединяется с остальными 15 мг упомянутой 119 мг порции кали евой соли, полученной с использова нием смолы Дауэкс. Пропускание дан ного материала через , как уже описано, дает дополнительно 31 мг продукта в виде смеси (приб лизительно 1:1) дистереомеров и дополнительные 42 мг продукта в виде смеси (приблизительно 9:1) диастереомеров. Общее количество смеси ди- астереомеров (1:1) составляет 91 мг а общее количество смеси (9:1) диас- тереомеров составляет 63 мг.

Пример 90. Калиевая соль 33(г)(метоксиимино)12-((фе нилметокси)карбонил амино -4-тиaзo- лил aцeтил aминoj -2-оксо-1-азетидин сульфокислотЫо

К раствору тетрабутиламмониевой соли (3)-3 амино 2 оксо 1 азатидин сульфокислоты (0,170 ммоль, см. пример 6А) и бората натрия 0,170 ммоль в 2 мл метиленхлорида при добавляется пиридин (64 мкл) и (Z)-o;-(Meтоксиимнно)-2- (фенилметоксй)кар- бoнил aминoJ 4 Tиaзoлaцeтилxлopид (0,51 ммоль). Через 40 мин реакционная смесь разбавляется метиленхлори дом и водой с последующим добавлени ем 0,1 М тетрабутиламмонийсульфата, буферированного до рН (5,1 мл). Ор ганический слой отделяется и промывается водой, доводится до рН 2, промывается водой, доводится до рН 7 затем промывается водой, насьщенной хлористым натрием, сушится над сульфатом натрия, фильтруется и концентрируется в вакууме. Остаток очищается на СиликАР СС-4 силикагеле (10 г) и продукт элюируется смесью 10%-ньй метанол - метиленхлорид.

Тетрабутиламмониевая соль после растворения в смеси ацетон - вода пропускается через ионообменную смолу (8 МП, AG 50W-X2, К -форма 100200 меш). Удаление воды в вакууме из фракций 1-2 дает 40 мг целевого соединения, т. пл. 172-174 С (разл.).

Вычислено, %: С 37,84; Н 3,33; N 12,99; S П,87.

CuHisNgOeSgK

Н,0 С 37,95; Н

Найдено, 12.73; S 11,53.

59

Пример 91„ Калиевая соль (+)-3 бутокси 2 оксо3 Цфанилаце тил)амино 1 азетидинсульфокислоты.

A.Тетрабутиламмониевая соль 3 - хлор (фенилацетил) амино Z-okco 1 азетидинсульфокислоты.

Раствор тетрабутиламмониевой соли {S) (фенилметокси)карбо НИЛ ja инo l aзeтидинcyльфoкиcлoты (350 мг, см, пример 4) в метиленхло риде (3 мл) добавляется к суспензии бората натрия (1,27 г) в 5, растворе гипохлорита натрия (4,72мл) и воды (20 мл) при . Через 1 ч до добавляется 0,5 М моноосновный фос фат калия (25 мл), и смесь экстраги руется три раза метиленхлоридом (50 мл порциями) Органические экстракты сушатся над сульфатом натрия, фильтруются и концентрируются в вакууме, давая 344 мг целевого соединения. .

B.Тетрабутиламмониевая соль (j;)-3 буток си-2 оксо--3( фенилацетил) амино -1-азетидинсульфокислоты.

Раствор тетрабутиламмониевой срли (фенилметокси)карбонил амино -1-аэетидинсульфокислоты (344 мг) в иметилформамиде (5 мл) добавляется к 0,73 н. к бутилату лития вн -бутаноле (6 мл) и диметилформамиде (1 мл) при в инертной атмосфере. Через 10 мин смесь разбавляется 0,5 М раствором моноосновного фосфата калия (175 мл). После экстрагирования три раза метиленхлоридом органический экстракт сушится над сульфатом натрия, фильтруется, и растворитель удаляется в вакууме. Остаток очищается на СИЛИКАР СС-4-сшшкагеле (80 г), и целевое соединение (130 мг) элюируется 4-8%-ным метанолом в метиленхлориде.

C.Калиевая соль (+)-3-бутокси-2 оксо-3-(фенилацетилТамино - -азети- динсульфокислотыо

Тетрабутиламмониевая соль (+)-3- бутокси 2 оксо-3-(фенилацетил)ами- о -1-азетидинсульфокислоты (43 мг) астворяется в водноацетоновой смеси (9:1) и наносится на катионообменную олонку (Дауэкс AG МР 50W-X2, 100200 меш, 5 г, )opMa). Продукт элюруется водой, и элюат концентрирует- я в вакууме, давая 20 мг целевого оединения, т. пл. 122-125С.

7298160

Вычислено, %: С 44,66; Н 4,96; N 6,95; S 7,94.

С,5Н,а йОб-К- 1/2 Найдено, %: С 44,77; Н 4,76; 5 N 6,76; S 7,75.

Пример 92. Калиевая соль (+)-3-этокси-2-ОКСО-2-3-Г (фенилацетил )амино1-1-азетидинсульфоки ело ты.

Тетрабутиламмониевая соль 0 (фенилацетил)амино -2-оксо-1-азети- динсульфокислоты (200 мг, см. пример 92А) в диметилформамиде (4 мл) добавляется к 0,5 н. этилату лития в этаноле (12,20 мл) при -78 С в 5 инертной атмосфере. Через 10 мин смесь разбавляется 0,5 М раствором одноосновного фосфата калия (15 мл). После экстрагирования три раза метиленхлоридом органический слой су0 шится над сульфатом натрия, фильтру ется, и растворитель удаляется в вакууме. Остаток очищается на СИЛИСАР СС-4-силикагеле (20 г), и тетрабутил аммониевая соль продукта (40 мг) элю 5 ируется 2%-нь м метанолом в метиленхлориде.

Тетрабутиламмониевая соль растворяется в .водно-ацетоновой смеси (9:1) и помещается на катионообменную ко- 0 лонку (Дауэкс AGMP 50W-2X, 100 200 меш., 5 г, К --форма). Продукт элюируется водой. Элюат концентрируется в вакууме, давая 25 мг целевого соединения, т. пл. 94-96°С. Вычислено,%: С 42,62; Н 4,10;

5

N 7,65; S 8,74.

С,, H,5N,,

Найдено, %: С 40,36; Н 3,66; N 6,77; S 8,44.

40

Пример 93. Калиевая соль 3+( Z) -3- С (2-амино-4 Тиазолил) (не- токсиимино)ацетил амино -3-метокси- -2-ок со-1-азе тидинсульфокисло ты.

Тетрабутиламмониевая соль 3-ами- но-3-метокси-2-оксо-1-азетидинсуль- фокислоты (см. пример 46, метод II, часть А) растворяется в ацетонитриле (20 мл) и пиридине (1 мл) и добавля-

ется к энергично перемепшваемой суспензии (г)-с11.-(метоксиимино)-2 амино- -4 тиазолацетилхлорида в ацетонитриле (20 мл), охлажденной до 0-5°С. После перемешивания холодной смеси в

течение 1 ч смесь разбавляется 0,5 М раствором одноосновного фосфата калия (100 млКрН смеси 4,8), и растворитель удаляется в вакууме. Смесь 61 берется в минимальное количество воды, содержащей наибольшое количество ацетона. Хроматография на ионообменной смоле (AG50W-X2, 100-200-меш. К -форма, 200 мл) дает сырой проденет в виде калиевой соли после элюирова- ния водой. Дальнейшая очистка на НР-20-смоле (200 млО с использованием воды в качестве элюента дает 59 мг продукта в виде порошка после растирения со смесью ацетонитрил простой эфир, а затем дважды простым эфиром. Продукт представляет собой аморфный порошок, который медленно плавится и разлагается при температуре выше . Вычислено, %: С 28,77; Н 2,90; N 16,78; S 15,36; К 9,37. С,, .SK Найдено, %: С 27,77; Н 2,82; N 15,87; S 13,63; К 10,11. Пример 94, Калиевая соль ЗЕ(К) и 3S(S) -3-{(аминокарбонил)аминоJ фенилацетил аминоj -3-ме- токси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, A,Внутренняя .соль (+)3-(амин эфе нилаце ти л) амино -3-ме ток с и- 2-ок со-1-азетидинсульфокислоты. Калиевая соль {+)-3-(азидофенил аце тил) амино си-2-ок со- 1 - -азетидинсульЛокислоты (209 мг, см. пример 88) растворяется в 60 мл сухого метанола. Добавляются безводна трифторуксусная кислота (0,6 мл) и 10%-ный палладий на угле (105 мг)., и смесь гидрируется в течение 1 ч., Катализатор удаляется фильтрованием и фильтрат упаривается в вакууме, давая 271 мг неочищенного продукта. B.Калиевая соль Зн(к) и 3S(S (( аминокарбонил) амино фенилацетил амино -3-метокси 2 оксо-1-азетидинсульфокислоты , Калиевая соль (+)-3-(аминофенилацетил)амино -З-метокси-2-оксо -азе тидинсульфокислоты (271 мг) раствори :егся в 6,5 мл воды. Добавляется цн;а нат калия (87 мг), и смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрируетс в вакууме до 2 мл и хроматографиру ется на 100 мл колонке AG с использованием воды в качестве элюе та. После лиофилизации вьоделчется изомер А (29 мг), т. пл. раз Вычислено,%: С 36,44; Н 3,99; N 13,07; S 7,48, 81 C,,SK Найдено, %: С 36,35; Н 3,79; N 12,81; S 7,32. Пример 95. Калиевая соль t3R(s) и 38(Н)(аминокарбонил)амино фенилацетил амино} 3-метокси-2 оксо-1 азетидинсульфокислоты. Наряду с калиевой солью ЗР(к) и 3S(S)-3- (аминокарбонил)амино фенилацетил амино -3 метокси-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, полученной в примере 95, получают 2Г мг калиевой соли 3R(S) и 3S(R) -3-{(аминокарбонил)амино фенилацетил амино 3 метокси 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты в вия-,е лиофилизата, т. пл. 160°С (разл,). Вычислено, %: С 35,69; Н 4,14; N 12,81; S 7,33 сесквигидрат 13 -if . Найдено, %: С 35,98; Н 3,87; N 12,50; S 7,32. Пример 96. Калиевая соль 3-.-(3).-3.метокси-3- { (2-оксо-З(фенилметилен)амино 1-имидазолидинил карбонил амино 2-тиенилацетил1амино -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты. К перемешиваемому раствору тетра- бутиламмониевой соли З-амино-З-меток СИ-2-ОКСО-1-азетидинсульфокислоты (306 мг неочищенного вещества, содержащего предположительно 274 мг органического вещества, полученного, как описано в примере 74) в 20 мл сухого ацетонитрила при -20°С в атмосфере азота добавляется 0,30 мл сухого пиридина с последующим добавлением 484 мг (s)-(2-оксо-З-фенилметилен) амино-1 имидазолидинил карбонил ами- но-2-тиенилацетилхлорида, частично растворенного и суспендированного в 10 мл сухого ацетонитрила. Реакционную массу перемешивают и оставляют стоять до достижения ею температуры 0°С в течение 1 ч. , Реакционная смесь разбавляется большим объемом метиленхлорида, а затем обрабатывается 22 мл 0,5 М с рН 5,5 одноосновного калийфосфатного буфера. Водный слой промывается метиленхлоридом, и объединенный мети- ленхлоридный экстракт промывается водой, сушится сульфатом натрия и упаривается до остатка (508 мг). 0статок хроматографируется на 50 г СИЛИСАР СС-4 с использованием мети- ленхлорида, а затем 2 и 4%-ного ме-. танола в метиленхлориде. Получают

63

251 мг тетрабутиламмониевой соли це левого соединения.

К данной соли (251 мг) в ацетоне добавляется раствор 107 мг калиевой соли перфторбутансульфокислотб в не скольких миллилитрах ацетона. Добавляется этилацетат, осадок промыва ется три раза этилацетатом с центри фугированием, сушится в вакууме при мм в течение 2 ч, давая 95 мг требуемой калиевой соли в виде смеси (приблизительно 1:2) диастереомеров имеющей т. пл. 200 С, с разл.

Вычислено, %: С 42,85; Н 3,60; N 14,28; S 10,87,

С 2Найдено, %: С 43,02; Н 3,74;

N 13,94; S 10,71.

Пример 97. Калиевая соль (+цис)-4 метил 2 оксо 3 (фенилметокси)карбонил амино 1 азетидинсулфоки ел о ты.

АО Ы-Бензилокси трет. треонинамид. Термин бок используеся для обозначения бутоксикарбонила

Раствор 6,9 г д, 1 третбок алло треонина и свободного.амина, получе ного из 5,3 г 0 бензилгидроксиламнн xHCl приблизительно 0,033 моль, освобождение с использованием смеси этилацетат - бикарбонат натрия , в 80 мл тетрагидрофурана обрабатывает ся 4,82 г N-оксибензотриазола и 6,5 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл тетрагидрофурана. После пере мешивания в течение примерно 16 ч при комнатной температуре суспензия фильтруется, концентрируется в ваку уме и хроматографируется на 400 мл колонке силикагеля. Элюирование этилацетатом в хлорофор не дает 6,8 г целевого соединения в виде фракций (по 20 мл каждая) 7-22.

В. (цис)Ы-Бензилокси 3 трет бутоксикарбониламино 4 метилазети динон.

Раствор 6,8 г К-бензилокси Трет бок аллотреонинамида в 200 мл тет рагидрофурана перемешивается пример но 16 ч с 5,24 г трифенилфосфина и 3,2 мл диэтилазодикарбоксилата. Растворители упариваются в вакууме, и остаток хроматографируется на :500 мл колонке силикагеля. Элюирова ние метиленхлоридом с последующей кристаллизацией из простого эфира да ет в целом 2,65 г азетидинона. Рех

7298164

роматография маточной жидкости и смешанных фракций дает дополнительно 0,6 г продукта. Кристаллизация пор ции дважды из простого эфира () 5 дает аналитическую пробу целевого соединения ст. пл. 140 142с.

С. (ьцис)-3 трет Бутоксикарбонил амино 1 оксо 4 метилазетидинон.

Раствор 3,2 г цис К-бензилокси 3

fO трет бутоксикарбониламино 4 метил азетидинона в 200 мл этано ла перемешивается в атмосфере водо рода с 0,7 г палладия на угле. Через 40 мин суспензия фштьт

15 руется (потребление 249 мл) и фильт

рат упаривается и растирается с эфи

ром, давая в виде двух съемов 2,05 г

твердого вещества, т. пл. С.

Do (+цис)-3 трет Бутоксикарбонил

20 амино 4 метилазетидинон.

Раствор 2,05 г цис 3 трет бутилок сикарбониламино окси 4 метилазети динона в 60 МП метанола суммарно об рабатывается 90 мл 4,5 М ацетата ам5 мония (40, 20 и 30 мл порции) и 45 мл 1,5 М трихлорида титана (20, 10 и 15 мл порции). Второе и третье добав ления осуществляются через 15 и 20 мин соответственно. Через 135 мин раствор

0 разбавляется равным объемом хлорида натрия и экстрагируется тре мя 300 мл порциями этилацетата. Объ единенный органический слой промыва ется смесью бикарбоната нат рия и насьш1енной соли (по 100 мл),

5 сушится и упаривается. Растирание с эфиром дает двумя порциями 1,65 г твердого вещества. Порция первого сбо сбора перекристаллизовывается из прО

.- стого эфира, давая аналитическую прО бу. т. пл. ,5°С.

Е. (+цис)3 Бензилоксикарбонилами но 4 метилазетидинон.

Раствор 1,55 г цис 3 трет бутокси-

-.карбониламино 4 метилазетидинона в 4 мл метиленхлорида и анизола, взя тых раздельно, охлаждают до 0,5с и добавляют 50 мл холодной трифторуксус ной кислоты. Через 90 мин растворитеQ ли упариваются в вакууме (бензол до бавляется и упаривается три раза). Остаток растворяется в 25 мл ацетона, начальный рН (2,5) доводится до 7 с помощью бикарбоната натрия

- и добавляется 2 мл бензилхлорформата. Раствор оставляется на 4 ч при 0°С и рН 7, ацетон удаляется в вакууме, давая суспензию, которая фильтрует- 65 ся. Фильтрат насьпцается солью и экстрагируется метиленхлоридом. ТЕ:ердое вещество растворяется в метиленхло риде и сушится. Органические слои объединяются, концентрирук1тся, и оС таток хроматографируется на 200 мл силикагельной колонке. Элюирование смесью в соотношении 3:1 хлороформа и этилацетата дает 850 мг целевого соединения в виде фракций (по 100 мл каждая) о Кристаллизация неболь шой пробы из простого эфира дает аналитическую пробу, т. пл„ 165 Ь6°С. F. (+цис)4НЧетил 2 Оксо 3 (фе нилметокси)карбонил jaMHHoJ-l-aaeTH- динсульфокислота, калиевая соль К суспензии цис 3 бензилоксикарбо ниламино 4 метилазетщ1,инона {О,,75 г в 7 мл диметилформамида (высушенный после просеивания через сито 4А, ак ;тивированный при 320С в течение 15 ч в потоке аргона) и метиленхло рида (высушенный основанием АЦ О,, ) , .взятых раздельно, добавляется 1,66 г комплекса пиридин триоксида-серы. После 3 ч перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота добавляется дополнительное количество (1,66 г) комплекса триоксида пи ридин-сера. Реакционная смесь затем перемешивается при комнатной темпе ратуре Б течение около 16 ч. Диметил формамид удаляется в вакууме, давая 4,6 г остатка, который растворяется в 300 мл 0,5 М раствора моноосновно го фосфата калия (40°С в течение 10 15 мин). Раствор охлаждается, прО пускается через колонку со смолой НР-20 (3 X 60 см) с 400 мл 0,5 М мо ноосновного фосфата калия и 1 л ди™ стиллированной воды при соотношении 14:1 смеси вода ацетон, давая 280 мг продукта в виде фракций 13 и 26 (по 100 мл каждая). Кристаллиза ция из смеси МеОН петролейный эфи дает 757,5 мг аналитической пробы. Т. пл. 2 4 215С (разл.) Вычислено, %: С 40,90; Н 3,72; N 7,95; S 9,10;, К 11,10. ,jN,2SOgK Найдено, %: С 40,43; Н 3,60; N 7,89; S.8,69; К 10,82. Пример 98. Калиевая соль (33-транс)4 метш1 2 оксо 3 |(фе нилмeтoкcи)кapбoнилJ амино -1 азети динсульфокислоты. 8166 Следуя процедуре примера 98, но заменяя d, 1-трет-бок-аллотреонин l-трет-бок-треонином, получают целевое соединение, т. пл. 133-135°С. Вычислено, %: С 40,90; Н 3,72; N 7,95; S 9,10; К 11,10. Р Т-Т Г СК 12 SK ; Найдено, %: С 40,72; Н 3,60; N 7,99; S 8,80; К 10,82. Пример 99. Калиевая соль (3S -транс) -4-метил-2-оксо-3-(фенилацетил )амино - 1 -азе тидинсульфокисло ты. А. (3s)-3-Амино 4-метил-2-оксо-1- -азетидинсульфокислота, тетрабутил- a rмoниeвaя соль. Калиевая соль (48-транс)-4-метил- -2-оксо-3- (фенилметокси)карбонил амино -1-азетидинсульфокислоты (352,4 мг, см. пример 99) растворяется в 20 мл дистиллированной воды и обрабатывается 373,5 мг ммоль) кислого тетрабутилсульфата аммония. После перемешлвания при комнатной температуре в течение 10 мин раствор экстрагируется три раза 10 мл порциями метиленхлодэида после насьщения хлористого натрия, Метиленхлоридный слой сушится над сульфатом натрия и упаривается в вакууме, давая 536 мг тетрабутиламмониевой соли, которая гидрируется с использованием 270 мг .10%-ного палладия на активирс ванном угле в 25 мл диметилформамида. Смесь фильтруется через цеолит, и промывается дважды 2,5 мл порциями диметилформамида, давая целевое соединение в растворе. В. Калиевая соль (33-транс)-4-метил-2-оксо-3-(фенилацетил)амино -1- -азе тидинсульфоки ело ты. Неочищенная тетрабутиламмониевая соль (3S)3-амино-4-метил-2-оксо-1- -азетидинсульфокислоты из части А (объединенный фильтрат и промывные воды) обрабатьшается при 206 мг дициклогексилкарбодиимида, 153 мг N-оксибензотриазола и 138 мг фенилуксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при в течение 1- ч, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Получаю1цийся в результате осадок отфильтровывается, фильтрат упаривается в вакууме, остаток раст воряется в 10 мл ацетона и фильтру етсяо Фильтрат обрабатывается 25 мл ацетона, насыщенного иодом калия.

67

а затем 200 мл простого эфира. Полу чающееся в результате твердое веще ство (752,7 мг) представляет собой смесь калиевой и тетрабутиламмоние- вой солей целевого соединенияь Твер дое вещество растворяется в 50 мл 0,5 М моноосновного фосфата калия и наносится на НР 20 колонку. Элюирование ВОДОЙ, а затем смесью вода ацетон дает несколько фракций, которые объединяются и упариваются, давая очищенную тетрабутиламмониевую соль. Водный раствор данного матерИ ала пропускается .через Дауэкс 50W-X2 (к -форма), давая целевую калиевую соль (121,4 мг). Растирание со сме СЬЮ ацетон - гексан дает 104,6 мг це левого соединения, т. пл. 211 213°CciВычислено, %: С 41,72; Н 4,09; N 8,11; S 9,28; К 11,32. полугидрат и

Найдено, %: С 41,70; Н 4,01; N 8,07; S 9,01; К 11,02.

Пример 100. Калиевая соль (цис) с О-З- (фенил аце тил)амино 1 азетидинсульфокислоты.

Приготавливается раствор 320 мг алиевой соли (нн)ЦИС 4 метил 2 ОК со--3(фенилметокси)карбонил амино l-азетидинсульфокислоты (см, прИ ер 98) в 20 мл воды, содержащей 483 мг кислого тетрабутиламмоний-сульфата, и доводится до рН 5,5. Экстрагирование шестью 25 мл порци-ями метиленхлорида дает 517,3 мг масла. Раствор данного вещества в 15 мл диметилформамида перемешивается с 400 мг палладия на древесном угле в атмосфере водорода в течение 90 мин. Катализатор отфиль тровьшается и фильтрат перемешивается с 150 мг фенилуксусной кислоты, 1б9 мг N-оксибензотриазола и 247 мг дициклогексилкарбодиимида в течение 7,3 ч. Растворитель удаляется в вакууме, и остаток растворяется в 20 мл ацетона и фильтруется. Фильтрат обрабатывается 25 мл 0,044 М йодида калия в ацетоне. Разбавление равным объемом простого эфира дает твердое вещество (330 мг), которое наносится на 50 мл HP-20-колонку в 20 мл 0,05 М одноосновного фосфата калия. Элюирование 200 мл воды, а затем смесью 1:9 ацетон-вода дает КуЛоп-положительный материал во фракциях (50 мл) 6-10. Упаривание

7298168

фракций 7-9 дает 81 мг твердого вещества. Перекристаллизация из смеси ацетонитрил-вода дает 46 мг целевого соединения, которое разлагается

5 при температуре больше 205°С. Второй сбор (6 мг) получается из фильтрата. Дополнительные 5 мг получаются из фракций 6 и 10 с помошью упаривания и перекристаллизации.

10 Вычислено, %: С 42,84; Н 3,89; N 8,33; S 9,53; К 11,62. С„Н N.OSK

Найдено, %: С 42,75; Н 3,82; N 8,32; S 9,26; К 11,63.

15 Пример 101. Калиевая соль (Z),4 (2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил амино 4-метил-2--оксо-1-азетидинсульфокислоты.

20 А. Тетрабутиламмониевая соль (3S-транс)-4-метил-2-оксо-3- (фенил- метокси)карбонил амино -1-азетидинсульфокислоты.

Калиевая соль (35-транс)-4-метил5 -2-оксо-З f(фенилметокси)карбонил амино1-1-азетидинсульфокислоты (352,4 мг, см. пример 99) растворяет- ся в 20 ил воды, и добавляется кислый сульфат тетрабутиламмония

0 (373,5 мг). Водный раствор экстрагируется три раза метиленхлоридом, и объединенные экстракты сушатся над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают 534,6 мг целево-

5 го соединения.

В. Калиевая соль 3S- Зо(. (Z) , 4р}-3- f2-амино-4-тиазолил)(метоксиими но)ацетил}амино -4-метил-2-оксо-I-азетидинсульфокислоты.

0

Раствор 534,6 мг тетрабутиламмониевой соли (3S-транс)-4-метил-2-ок- со-3 (фенилметокси)карбонил амино - -1-азетидинсульфокислоты в 20 мл

5 диметилформамида гидрируется с 220 мг 10%-ного палладия на активированном угле при атмосферном давлении в течение 2,75 ч; поглощение водорода составляет 26,3 мл. Смесь фильтруется

0 и промывается дважды 2,5 мл диметил- формамида. Фильтрат и промьганые воды (всего приблизительно 25 мл) перемешиваются в атмосфере азота с 161 мг (Z) -ct- (метоксиимино) - 2-амино-4-тиа 5 золуксусной кислоты, 136 мг N-окси- бензотриазола и 164,8 мг дициклогек- силкарбодиимида. Смесь перемешивается в атмосфере азота примерно 16 ч.

69

Диметилформамид удаляется в вакууме и камедеобразный остаток растворяет ся в ацетоне и фильтруется для уда Ленин мочевины. К фильтрату Добавля ется раствор, содержащий 272 мг (0,8 ммоль) калиевой соли перфторбу тансульфокислоты в 0,8 мл ацетона. Суспензия разбавляется равным объе мом простого эфира и фильтруется, давая 325,5 мг неочищенного продукта, который очищается с помощью- хро матографии на 75 мл HP-20 AG. Элюирование 400 мл воды и 400 мл смеси (9:1) вода - ацетон 50 мл фракциями дает 335 мг во фракциях 3-10. После растирания со смесью ацетон гексан из фракций 3-5 получают 97,3 мг аналитического образца. Аналогичное растирание фракций 6-10 дает дополнительно 90,4 мг продукта в виде твердого вещества.

Вычислено, %:-С 29,,92; Н 3,01; 17,45; S 15,97; К 9,,74.

N

Чо

Найдено, %: С 30,32; Н 3,49;;

Ы 15,82; S-13,95; К 10,45,

ЯМР-спектр ( °° J 7); 3,97,(ЗН, s): 4,30 (IH, дублет квартета, J 7,3), 4,70 (1Н, д., J 7); 6,95 млн.долей (1К, s). ;

Пример 102. Дикалиева.я соль 3S- 3oL(L), 4 ( 2-амино-4-тиазолил) (1-карбокси 1 ме1илэтокси) имино аЦетил амино 4 метил-2-оксо- 1-азетидинсульфокислотЫс

А. Н-Бензилокси-трет-бок треонин- амид.

Раствор 8,76 г трет-бок-треонина и свободного амина из 6,4 г гидрохло- рида О-бензилоксиамина (высвобождение смесью этилацетат-бикарбонат натрия) в 100 мл тетрагидрофурана обрабатывается 6,12 г N-оксибензотриазола и 8,24 г дициклогексилкарбо- диимида в 20 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивается в атмосфере азота в течение 26 ч фильтруется и упаривается в вакууме. Остаток хроматографируется на 300-граммовой сили силикагельной колонке (элюирование хлороформом и смесью :1слороформ этилацетат 3:1), давая 7,2 г соединения. Кристаллизация из смеси простого эфира и гексана дает 4,18 г целевого соединения.

В. (ЗЗ-транс)-И-Бензилокси-3-трет-бутоксикарбониламино- -метил-азетидинон.

7298170

Раствор 12,67 г амида К-бензилокси-трет-бок-треонина, 11,5 г трифенилфосфина и 6,23 мл диэтилазодикарбоксилата в 380 мл тетрагидрофурана

5 перемешивается в атмосфере азота примерно 16 ч. Раствор упаривается и хроматографируется на 900-граммовой колонке из силикагеля. Элюирование смесью хлороформа и этилацетата

10 (3:1) дает 13,69 г соединения, которое кристаллизуется из смеси простого эфира и гексана, давая9,18 г целевого соединения.

С, (ЗЗ-транс)-3-трет-Бутоксикарбо15 ниламино-1-оксн-4-метилазетидинон.

Раствор 9,18 г (ЗS-тpaнc)-N-бeнзилoкcи-3-трет-бyтoкcикapбoнилaминo--4-метилазетидинона в 300 мл 95%-но- го этанола перемешивается в атмосфе-

20 ре водорода с 1,85 г 10%-ного палладия на активированном угле о Через 141 мин суспензия фильтруется и упаривается в вакууме Остаток перекри- сталлизуется из смеси простой эфир-

25 гексан, давая 5,2 г целевого соединения

S, (ЗЗ-транс)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-метш1азетидиноно

Раствор 4,98 г (3S-транс)-3-трет- -бутоксикарбониламино-1-окси-4-ме- тилазетидинона в 200 мл метанола обрабатывается 132 мл 4,5 М ацетата аммония, а затем 66 мл 1,5 М трех- хлористого титана и перемешивается в течение 4,5 ч. Водный раствор разбавляется равным объемом 8%-ного хлористого натрия и экстрагируется этилацетатом, давая 3,48 г неочищенного продукта. Перекристаллизация из смеси простой эфир-гексан дает 3,3 г целевого соединения.

Е. (38-транс)-3-Бензилоксикарбо,ниламино-4-метилазетидинон,

Раствор 3,3 г (3s-транс)-3-трет- S бутоксикарбониламино-4-метилазетидинона в 10 мл каждого из дихлорме- тана и анизола охлаждается до О С и добавляется 112 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивается в течение 90 мин и упаривается в вакууме (добавляется бензол и упаривае г- ся три раза). Остаток растворяется в 70 мл ацетона, и раствор доводится до рН 75%-ным раствором бикарбоната. 55 натрия. Добавляется всего 5,33 г бензилхлорформата на протяжении 1 ч при рН 6,5-7,5. Смесь перемешивается 30 мин при рН 7, разбавляется 100 мл

насыщенной соли и экстрагируется этилацетатом (тремя 400 мл порциями) Остаток, полученный с помощью упаривания, хроматографируется на ровой снликагельной колонке.,Элюиро вание смесью хлороформ этилацетат (4:1) дает 2,19 г соединения. Крис-таллизация из смеси эфира и гексана дает Г,125 г целевого соединения.

FO Тетрабутиламмониевая соль (3S Транс)-4--метил 2-Оксо 3 фенилме токси карбонил амино -1 азетидинсульфокислоты.

Раствор 600 мг (38 транс) зилоксикарбониламино4-метилазетидинона в 2 мл диметилформамида охлаж дается до и добавляется 4 мл 0,8 М трехокиси серы в диметилформамиде„ Раствор перемешивается при к комнатной температуре азота в течение 1 ч и выливается в 80 мл холодного 0,5 М одноосновного фосфата калия (доведенного до рН 5,5) Раствор экстрагируется тремя 50 мл порциями метиленхлорида и добавляется 868 мг бисульфата тетрабутиламмония. Полученный раствор экстрагируется четырьмя 75 мл порциями метиленхлорида. Объединенный органический слой промывается 8%-ным водным- хлористь1М натрием, сушится и упаривается в вакууме, давая 1,54 г целевого соединения.

С. Калиевая соль (z), (2-амино-4-тиа золил)- (1-дифенилметоксикарбонил-l-мeтшIэтoкcи)иминo -аце тил -амино -4-метил-2-оксо-1 - -азетидинсульфокислотЫо

Раствор 1,54; г тетрабутиламмоние- вой соли (3s-транс)-4-метил-2-оксо- -3- ( фенилме токси) карбонил амино - 1 - -азетидинсульфокислоты в 45 мл диметилформамида перемешивается в атмосфере водорода с 800 мг 10%-ного палладия на древесном угле в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывается, и фильтрат перемешивается около 16 ч с 1,24 г (г)-2-амино-с(-( l-дифeнилмeтoкcикapбoншl-l-мeтилэтoкcи)иминo -4-тиазолуксусной кислоты, 0,4 г N-оксибензотриазола и 580 мг дициклогексилкарбодиимида. Суспензия упаривается в-вакууме, и остаток растирается с 20 мл ацетона и фильтруется. Фильтрат (плюс 2 мл промьтных вод) обрабатьюается 868 мг перфтор бутансульфоната калия в 3 мл ацетона Разбавление 75 мл эфира дает твердое

вещество, которое отделяется декантацией маточной жидкости, растиранием с эфиром, и фильтрованием, давая 0,91 г целевого соединения. Маточная . жидкость разбавляется дополнительно 100 мл эфира, давая второй сбор 0,45 г целевого соединения.

Н. Дикалиевая соль (Z), 4 Р -3- (2-амино-4-тиазолил)(1 карбокси-1-метнлэтокси)имино -ацетил амино -4-ме тил-2-ок со- 1 -азе тидинсульфокислоты.

Суспензия 140 мг калиевой соли (.(Z), (2-амино-4-ти

азолил) (1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси)имидо ацетил амино -4- -метил-2-oKco-l-азетидинсульфокислоты (первого сбора) в 0,5 мл анизола перемешивается при -12°С в атмосфере,

азота. Далее добавляется 2,5 мл холодной (-10 с) трифторуксусной кислоты. Через 10 мин добавляется 10 мл эфира и 5 мл гексана, и полученная суспензия перемешивается в течение

5 мин при -12 С, затем подогреваться до комнатной температуры. Твердое вещество отделяется центрифугированием и промьшается дважды простьм эфиром. Раствор данного твердого веще-

ства в 5 мл холодной воды немедленно доводится до рН 5,5 с помощью 0,4 н. гидроокиси калия, а затем наносится на 80 мл АО-колонку. Элюирова- ние водой дает 72 мг целевого соединения во фракциях (Ю мл) 7-11 после упаривания добавляется ацетонитркл и упаривается три раза) и растирания с простьш эфиром, т. пл. примерно (разл.).

Вычислено, %: С 30,51; Н 2,95;

N 13,69; S 12,53; К 15,28.

С, H gNjOgSgK Найдено, %: С 29,63; Н 3,20; N 12,96; S 11,94; К 12,78.

ЯМР-спектр (Вл); 1,46 (s, 6Н); 1,58 (1Н, d, s 7); 4,28 (Ш, дублет квартета, s 7, 2,5); 4,67 (IH, d, s 2); 6,95 млн.долей (s, IH). Остальные 1,22 г калиевой соли (z), (2-амино-4-тиазолил) (1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси )амино -ацетил амино -4-метил 2-сксо-1-азетидинсульфокислоты(сборы 1 и 2) обрабатываются, как описано выше: 4,2 мл анизола, 16 мл трифторуксусной кислоты, 13 мин при . Хроматография на 300 мл нР-20 АО-колонке дает 694 мл целевого сое- 73 динения во фрациях (60 мл) посл обработки, как описано вьте. Примеры о Вьшолнв ние процедуры примера 11 при замене Колонка I 104. 2 Амино-ь -Г 2( 1, l- AHMeTHn оксй)-1 метил 2-оксоэтокси имино -4 тиазолуксусная кислота 105. (R) (4-Этил-2,3 диoкco l riипepaзинил)-кapбoнил aминo -4 сибензолуксусная кислота 106. (+)-о/-(,3 диоксО 1--пиперазинил)-карбонил амино 2 --фурануксусная кислота 107.(к)-о/-1(4-Этил 2,3 диоксо пиперазинил)-карбонил амино 1,4 Циклогексадиенуксусная кислота 108.(R)-ci- 2,3 Диоксо 4(фе нилметилен)амино 1 пиперазинил ка бонилЗ амино1 4-оксибензолуксусная кислота 109.{г)-2 Амино-ы, 1 метилэто си имино 4-тиазолук-сусная кислота ПО. (Z) -2-Амино-( феноксиимин -4 тиазолуксусная кислота 111. (R)-d-ГГ 3(4--Оксифеннл) ме тилен амино 2-оксо 1 имидазолид НИЛ карбонилЗ амине бензолуксусная кислота 81 (Z)-2 aMHHO o(. окси(фенилметокси) фосфинил метокси имино 4 тиазолук сусной кислоты кислотами, перечисленными в колонке I, дает соединения, перечисленные в колонке Но Колонка II 3S(Z)-3 (2 амино 4 тиазолил .2(1,1 диметилэтокси)-I мeтил 2 oк coэтoкcиЗиминo aцeтил aминo 2 oкco - 1 азетидинсульфокислота, калиевая соль, гидрат (1:1), т. пл, (разл. ), Рассчитано, %: С 34,67; Н 4,27; N 13,48;- S 12,34; К 7,57 .. . . -.С 33,84; Н 3,80; Найдено, N 12,94; S 11,10; К 7,67. ЗБ( (,3 диоксо 4--пиперазинил )карбонил амино(4 оксифенил) аце тил амино )КСО 1 азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 197°С (разл.). 3S(4)-3 (,3-диоксо 4 пиперазинш1)карбонил амино 2- У ранилацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 169 171°С. 3S(R) ,4-циклогексадиен-1 ИЛ(,3 диоксо 1-пиперазинил)карбонил амино ацетил aMHHoj2 OK СО 1 азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 185 С (разл.). ЗS(R)-3(2,3 Диoкco 4 ПИпe разинил)карбонил амино(4 оксифенил) ацетил амино 2 оксо 1 азетидинсуль фокислота, калиевая соль, т. пл. 194 97°С (разл.)о 3S(z) -3(2--амино 4 тиазолил) (1 метилзтокси)имино ацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислота, ка лиевая соль, т. пл. 195°С (разл.). 3S(z) -3- (2 амино 4 тиазолил) (феноксиимино)ацетил амино 2 ОксО 1 азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 165°С (разл.) Рассчитано, %: С 35,97; Н 3,02; N 14,97; S 13,72 С,Н KNjO.S Найдено, %: С 35,69; Н 2,72; .. N 13,99; S 13,18. 3S(R)-3 3(4 оксифенил) метилен амино 1 имидазолиди нш1 карбонш1 амино фен1ипсщетил1амино 2 оксо 1 азет1вдинсульфокислота, ка лиевая соль, т. пл. (разл.). Рассчитано, %: С 45,04,- Н 3,95: N 14,33; S 5,47 .OgS

Найдено, %: С Д4,54; Н 3,83; N 19,79; S 5,30

3S(R) -2-оксо-З . l нмидaзoлидинил карбоннл амино (4-пирндинметилен)амине -фенилацетил а шно 1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 230 С (разл,).

Рассчитано, %: С 45,56; Н 3,64; N 17,71; S 5,79.

/-1 т т LTJ - с

Найдено, %: С 45,9; Н 3,93; 17,90; S 5,36,

3S(Z)3 (2 амино 4 тиазолил) ( .(фенилметокси) э токси иминп ацетил амино --2 ок СО 1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 110 115°С (разл.). Рассчитано, %: С 40,36; Н -; N 13,08; Е 11,97

C,,H,KN,0

92

Найдено, %: С 39,10; Н .-; N 12,36; S 11,33.

Зй(к )-2(2 амино 4 тиазолил) (циклопентилокси)имино ацетил амино - 2 оксо 1 1 азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 200°С (разл.).

3S(R) фенил , феНИЛметокси)карбонил амино ацетил ами но ацетил амино -азетидинсульфоки слота, калиевая соль, т. пл. (разл.)о

Рассчитано, %: С 47,70; Н 4,60; N 10,60; S 6,00

- c,,(s

Найдено, %: С 47,50; Н 3,75; N 10,54; S 5,68.

(S)-3 (2 фуранилацетил)амино 2 оксо азетидинсульфокислота, кали евая соль, т. пл. 110°С (разл,).

Рассчитано, %: С 34,60; Н 2,90; N 8,90; S 10,20

Г Н KN О

Ч 6

Найдено, %: С 34,13; Н 2,70;

N 8,99; S 10,19.

(3S) С CL (2 оксо 3 фе11Йл 1 имидазолидинил)карбонил амино2фе нилацетил7амино 1 азетидинсульфокис лота, калиевая соль, т. пл. 217 (разл.).

Рассчитано, %: С 44,91; Н 4,31; N 12,47; S 5,71

. S

Найдено, %: С 45,06; Н 3,92; N 12,69; S 5,14.

3R(R) (фенилметил)1 Имидазолидинил каргбонил амино фенилацетил амино 1119..c( Зг{(2Н&уранилметилен) амино 2-оксо 1 имидазолидинил кар бонил}амино А ОКСибензолуксусная кислота 120. (R) -d- tfp- СЗ- (2-Фуранил) -пропенилиденJaминo -2-oкco-l-имидaзoлидинил кapбoнил aминo -бензолуксусная кислота

1 21 „ (Z)-2 AMHHO d (этила но)карбонил окси имино 4 тиазолук сусная кислота

3S(Z) -3(2 амино 4 тиазолил) (этиламино)карбонил окси имино адетил амине 2 оксо 1-а зе тидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 230°С (разл.).

(R) -3 2,3 диоксо 4(фенилметил)-1 пиперазинил карбонил амино фениладетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пла 158-159°С (разл.).

38(к)..(-метилзтил)-2,3 диоксо 1 пиперазинил карбонил аминоЗФениладетил амино -2 оксо-1 -азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл„ 185-187С.

3S( Z) -3- ( 2-(1)уранил) (метоксиимино)аде тил1амино -2-окс о-1-а з е тидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 160°С (разл.).

Рассчитано, %: С 33,70; Н 2,80; N 11,80; S 9,00

C.cH.oKNjOTS

Найдено, %: С 33,79; Н 2,82; N ll,94; S 8,72.

ЗS(R)-.(димeтилaмино)метилен амино -2-оксо-1 имидазолидинил карбонил амино фениладетиламино -2-оксо-1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 195°С (разл, ).

. 33(к)-.3-(3-этил-2-оксо-1 -имидазолидинил)карбонил амино фениладетил амино -2-оксо-1-азетидин81-азетидинсульфокр слота, калиевая соль, т. пл. 195-200С. Рассчитано, %: С 47,39; Н 4,34; N 12,56; Е 5,75. С J1 KN О S НО Найдено, %: С 47,00; Н 4,33; N 12,53; S 5,58. (3S)-i, (2 фуранилметилен) амино 2 оксО 1 Имидазолидинил кар бонил Мамино (4-оксифенил) аце тил амино 2 оксо1 азетидинсульфокис.го та, калиевая соль, т. пл, 244°С (разл.)о 3S(R) -3 3 3( 2 уранил)-2 пропенилиден амино 2 оксо 1 имидазолидинилЗкарбонил амино фениладетил амино 2-оксо 1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 195 С (разл.)с Рассчитано, %: С 43,16; Н 3,79; N 13,34; S 5,88 Найдено, %: С 43,70; Н 4,16; N 13,90; S 5,30.

79

сульфокислота, калиевая соль, т. пл. 185 190С (разл.).,

(3S(RM -3 (4 метоксифе НИЛ)метокси карбонил амииоJацетил} амино фенилацетилМамино 2 оксо 1 азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 268°С (разл.).

3S(R) -2 оксо 3 12-оксо 3 (фенилметокси)карбонил амино 1 имидазолидинил карбонил амино фе нилацетил амино 1 азетидинсульфо-кислота, калиевая соль, т. пл. 175 С (разл.).

Рассчитано, %: С 44,79; Н 4,09; N 18,30; S 13,90

Найдено, %: С 44,66; Н 4,03;

N 17,19; S 12,66.

33(г)-3(2 амино 1 ,1-диме тил 2 оксоэтокси)имино(2 амино 4 -тиазолил)ацетилЗамино 2 оксо 1 --азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 210°С (разл.),

3s(R)( 1 метилзтил)-2,3-диоксо пиперазинил3карбонил амино (4 оксифенил)ацетил амино 2 оксо 1-азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 201-203°С . (разл.).

Зз((1 метш1Этил) 2 оксо 1-имидазолидинил карбонил амино фенилацетил амино -2 оксо 1

-азетидинсульфокислота, калиевая соль. То пл. 195 200°С (разл.),

f3s(z)J-3( 2 амино-4 тиа з олил) 2(дифенилметокси)-1 метил-2 оксо этокси иминоЗ ацетил Jамино -2-оксо-1--азетидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 145-150°С.

(S)-3 t(5-метил-З-фенил-4-изоксазолил)карбонил амино -2-оксо-1 - -азеткдинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 230-232 С Сразл.). соэтокси имино ацетил амино -2-оксо - 1 - азетидинсульфокислоты соединениями, перечисленными в колонке I, дает соединения ,перечисленные в колонке 11. Колонка II 3S(Z) -3-(2-амино-4-тиазолил)- карбокси(метилтио)метокси имино ацетил амино -2-оксо-1-азетидинсуль- фокислота, калиевая соль (1:2), т. пл. 165°С (разл.). 3(S)-3- (З-амино-2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил амино фенилацетил амино} 2-оксо- 1-азетидинсульфо

811272981В2

. нилацетил амино-1 азетидинсульфокис кислота, калиевая соль, т. пл. 250°С лота калиевая соль (см, пример 127). (разл.). Пример 135. 3(Z), 4oi}--3- (2-Амино 4-тиазолил) (метоксиимино)аце тил амине тил™2 оксо 1 азетидинсульфокислота, калиевая соль. Раствор 51,8 мг калиевой соли (цис)4-метил 2 оксо-3 (фенилметок™ си)карбонил амино1--1 азетидинсульфо кислоты и 51 мг бисульфата тетра-Н- - утил аммония в 5 мл воды экстраги руется метиленхлоридом (четырьмя 10 мл порциями), давая 81 мг масла. Масло перемешивается в атмосфере водорода в течение 2 ч с 40 мг 10% ного палладия на древесном угле в 4 мл диметилформамида. Катализатор отфильтровьшается и промывается 1 мл диметилформамида. Фильтрат и промыв ные воды объединяются и перемешива ются около 16 ч с 31 мг (z)-2 aминo о((метоксиимино)-4 тиазолуксусной кислоты, 27 мг N-оксибёнзотриазола, и 31,5 мг дициклогексилкарбодиимида Раствор упаривается в вакууме, и ос таток растирается с 3 мл ацетона. Получающаяся суспензия центрифугиру ется, и яйедкость обрабатывается 51 м перфторбутансульЛоната калия. Разба ление 5 мл простого эфира и фильтро вание дает твердое вещество. Хрома тография на AG (40 мл) дает Rydon-положительный материал во фра циях (20 мл) 3-5 (эл1-)ирование водой Упаривание и растирание с простым эфиром дает 23 мг продукта в виде гигроскопического твердого вещества Вычислено, %: С 29,91; Н 3,01; N 17,44 CloH, Навдено, %: С 29,30; Н 3,31 16,66 (D,J: 1,40 (ЗН, д. ЯМР Спектр J 7); 3,97 (ЗН, J); 4,46 (1Н, яв ный пентет, Н 7), 5,37 (1Н, д, J 7); 6,97 млн. дол ей (Ш, s) . П р и м е р 136. (ЗS-циc) нo 4 мeтил 2 oкco l aзeтидинcyльфo кислота. А. трет-бок-1 Аллотреонин. Суспензия 6,72 г 1-аллотреонина в 70 мл водного диоксана обрабатывается 9,45 мл триэтиламина и 18,1 г трет-бутилпирокарбоната. Получающаяся смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем разбавляется 70 мл воды и 140 мл этилацетата. После тщательного встряхивания слои раз деляются, и органический слой lipo мывается 30 мл 2:1 смеси вода со левой раствор. Объединенные водные слои затем подвергаются обратной зкстракции 70 мл этилацетата. Водный слой охлаждается на ледяной бане, и раствор бисульфата калия добавляется до рН 2,3. Подкисленньш раствор экстрагируется этилацетатом (четырьмя 150 мл порциями). Объеди ненные органические слои сушатся над безводным сульфатом натрия и отпари ваются от растворителя, давая 9,13 г целевого соединения, B.Н-Метокси трет бок 1 аллотрео нинамид. трет-бок-1 Аллотреонин (9,13 г) растворяется в 85 мл воды и 41 мл 1 Н. раствора гидроокиси калия. До бавляются метоксиамингидрохлорид (5,22 г) и 8,67 г ,3(диме тиламинопропил)карбодиимидаHCl. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем насьщается натриевокалиевым тартра том. Получающаяся смесь экстрагиру ется этилацетатом (четырьмя 150 мл порциями), органический слой сушит ся над безводным сульфатом натрия и отпаривается от растворителя, давая 7,38 г целевого соединения в виде твердого веп1ествао C.ОЧИ етансульфонил-М-метокси Трет бок 1 аллотреонинамид. Н-Метокси Трет бок 1 аллотреонин амид (7,32 г) растворяется в 40 мл пиридина и охлаждается до -20°С в атмосфере азота. Метансульфонилхлорид (3 мл) добавляется по каплям с помо щью щприца на протяжении 15 мин, По лучающаяся смесь медленно нагревается до и перемешивается при дан- ной температуре в течение 3 ч. До- бавляется этилацетат (500 мл), и раствор промывается 250 мл охлажденного льдом 3 Не, раствора HCl, затем 100 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный слой сушится над безводным сульфатом натрия и от- паривается от растворителя, давая 8,64 г целевого соединения в виде белого твердого вещества. 83 D.(Зб-цис .)3 Трет Бутоксикарбони амино-1 метокси 4 метилазет11динон. Амид 0 метансульфонил Н-метокси -трет бок 1 аллотреонина (8,64 г) растворяется в 530 мл ацетона и до бавляется И г твердого карбоната калия о Смесь медленно нагревается д 65°С в атмосфере азота и перемешива ется при данной температуре в тече ние одного часа. Реакционная смесь затем фильтруется через цеолит, и осадок на фильтре промывается этил- ацетатом. Фильтрат концентрируется, и остаток берется в 250 мл этилацет та. Этилацетатный раствор промывает ся 100 мл 1 Но раствора соляной кислоты и 100 мл 5%-кого раствора бика боната натрия. Этилацетатный слой с шится над безводным сульфатом натри и отпаривается от растворителя, дав 6,63 г неочищенного продукта. E.(38-цис)-3-трет-Бутоксикарбониламино-4-метилазетидинон. Натрий (1,35 г) растворяется в при мерно 300 мл жидкого аммиака при , и по каплям с помощью шприца добавляется 5,87 г (ЗЗ-цис)-З-трет-бутоксикарбониламино-1-метокси-4-метилазетидинона в 35 мл тетрагидро фурана. Для полоскания используются дополнительные 10 млтетрагидрофура- на. Перед концом добавления -добавляется примерно 100 мг дополнительного количества натрия. Смесь перемешивается еще в течение пяти минут,, затем резко охлаждается добавлением 3,35 г твердого хлорида аммония в виде одной порции. Аммиак отгоняется струей азота, и к остатку добавляется 250мл этилацетата. После фильтрования и промьшания твердого вещества этилацетатом объединенный фильтрат отпа ривается от растворителя, давая 4,82 г целевого соединения, FO Тетрабутиламмониевая соль (3S-цис)-3-трет-бyтoкcикapбoнилaминo 4- -«eтил-2-oкco-l-азетидинсульфокислоты. (3S, 4к)-3-трет Бутоксикарбониламине-41 етилазетидинон (4,98 г) растворяется в 30 мл диметилформамида. Добавляется комплекс пиридинтрехокис серы в количестве 11,9 г, и смесь пе ремешивается при комнатной температуре в атмосфере азота. После 14-часового перемещивания добавляется еще 1,8 г комплекса пиридина и трехокиси 8/ серы, и перемешивание продолжается в течение 80 ч. Реакционная смесь выливается в 700 мл 0,5 М раствора од- . ноосновного фосфата калия и промывается метиленхлоридом (тремя 300 мл порциями). К водному раствору добавляется тетра-и-бутиламмонийбисульфат (8,45 г), и смесь экстрагируется ме- тиленхлоридом (четырьмя 300 мл порциями)о Объединенные метиленхлоридные слои сушатся над безводным сульфатом натрия и отпариваются от растворителя, давая 10,76 г целевого соединения в виде камеди. G. (38-цис)-3-Амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота. 10,76 г тетрабутиламмониевой соли (ЗЗ-цис)-З-трет-бутоксикарбониламино- -4-метил-2-оксо-l-aзeтидинcyльфoкиc- лоты растворяется в 50 мл 95-97%-ной муравьиной кислоты и перемешивается в течение 4 ч в атмосфере азота. Добав ляется небольшое количество продукта от предыдущей реакции в качестве затравки, и смесь перемешивается еще в течение одного часа. Смесь хранится в холодильнике (морозильнике) око ло 16 ч,,и замороженная смесь нагревается до комнатной температуры и перемешивается в течение дополнительного часа Образовавшееся твердое вещество отфильтровывается и промьшает- ся метиленхлоридом, давая 282 мг целевого соединения. Фильтрат разбавля- ется 1 л метиленхлорида и выдерживается при -20 С в течение 4 ч. Осадок, который образуется, перекристаллизу- ется из, смеси вода-метанол-ацетон, давая дополнительно 167 мг целевого соединения. ЯМР-спектр (): 1,63 (ЗН, д., J - 6,5 цикл./с); 1 R (нуйол) 1776 см Пример 137. Калиевая соль (.(z), (2-aминo-4-тиaзoлил)-(метоксйимино)ацетил амино - , -4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокис- лоты, Раствор 201 мг (г)-2-амино о(-(меоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты 153 мг моногидрата К-окси -бензотризола в 3 мл диметилформамида обраатывается 206 мг дициклогексилкарбо имида. Смесь перемешивается при ком- атной температуре в течение 20 мин атмосфере азота, и добавляется ратвор 180 мг (ЗЗ-цис)-3-амино-4 «е ил-2-ОКСО-1-азетидинсульфокислоты и 0,14 мл триэтиламина в 2 мл диме тилформамида (дополнительно 1 мл ди метилформамида используется для поло екания). Смесь перемешивается около 16 ч. Суспензия упаривается в вакууме, растирается с 12 мл ацетона, центрифугируется, и жидкость обрабатьшйется 338 мг перфторбутансульфоната калия. Разбавление Ю мл простого эфира и фильтрование дают твердый продукт, который хроматографируется на 200 мл НР 20-смолы при элюировании водой. Фракции (20 мл каждая) 18-30 объединяются и лиофилизуются, давая 274 мг целевого соединения в виде гигроскопического твердого вещества. Вычислено, %: С 29,91; Н 3,01; N 17,44 C,oHi.V6S.K Найдено, %: С 30,03; Н 3,21; N 17,06 , ЯМР-спектр ( J 6,5); 3,98 (ЗН, s); 4,48 (Ш, дубл. триплета, J 6,4 5,5); 5,36 (1Н, д., J 5,5); 6,97 (IH, s). Пример 138. (38-транс)-3-Амино-2-оксо-1™азетидинсульфокислота A.Гидрохлорид сложного метилового эфира треонина. В атмосфере азота колба, содержащая 500 мл метанола, охлаждается до -5°С (лед/солевой раствор), и добавляется 130 мл (избыток) тионилхлори- да с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции между О и 10°С. После повторного охлаждения до-5 С добавляется 59,5 г 1-треонина смесь нагревается до комнатной температуры и перемешивается в течение 16 ч. Далее смесь концентрируется и вакуумируется при 10 торр в течение 2 ч, давая вязкое масло. Данный материал используется на следующей стадии. B.Трелнинамид, Неочищенный продукт части А растворяется в 2,5 л метанола и охлаждается до -5°С (лед/солевой раствор). Раствор насыщается газообразным аммиаком, охлаждающая баня удаляется и герметизированный сосуд оставляется стоять в течение 3 дней. После удаления всего непрореагировавшего аммиака через аспиратор добавляется 100 г бикарбоната натрия и 50 мл во8186ды, и смесь отпаривается до вязкого масла. С. Амид бензилоксикарбонилтреони- на. Неочищенный продукт части В (уже содержащий требуемое количество бикарбоната натрия) разбавляется до объема 1 л водой. К данному быстро перемешиваемому раствору добавляет- ся 94 г (88 мл 90%-ной чистоты вещества) бензилоксикарбонилхлорида в виде раствора с 80 мл тетрагидрофу- рана на протяжении 1 ч. Реакционная смесь затем перемешивается в течение дополнительных 16 ч и экстрагируется этилацетатом (одна 500 мл порция, две 250 мл порции)« Объединенные экстракты сушатся над сульфатом магния и концентрируются. Кристал- лический остаток затем растворяется в 250 мл горячего этилацетата. Добавляется 300 мл гексана с последующим кипячением до тех пор, пока раствор не станет чистым. Охлаждение и фильтрование кристаллической массы после сушки дают 104 г целевого соединения . Д, О-Мезилат бензилоксикарбонил- треонинамида. В атмосфере аргона 100 г бензилоксикарбонилтреонинамида растворяется в 400 мл безводного пиридина и охлаждается на бане из льда и соли. К перемешиваемому раствору добавляется 36,8 мл (54,5 г) метансульфонилхло- рида на протяжении 15 мин. После 2часового перемешивания добавляется еще 0,3 эквивалента метансульфонштхлорида. Реакционная смесь затем перемешивается в течение 1 ч и выливается в смесь 1,5л льда и 2 л воды Полученная суспензия перемешивается около 30 мин и фильтруется. Сушка неочищенного продукта при 60°С в течение около 16 ч в вакуумной печи да- ет 109 г целевого соединения. Е. Тетрабутиламмониевая соль N-сульфонил-бензилоксикарбонилтреонинамид-О-мезилата. Раствор 2-пиколина (17,8 мл) в 90 мл метиленхлорида охлаждается до -5°С (лед/солевой раствор). 5,97 мл Хлорсульфокислоты добавляются с такой скоростью, чтобы поддерживать внутренннж) температуру реакции ниже 5°С. Полученный раствор добавляется через трубочку к суспензии 7,65 г 0-т езилата бензилоксикарбонилтреонинамида

87

в 120 мл метиленхлорида, Полученная гетерогенная смесь нагревается с обратным холодильником около 16 ч, да вая светлый раствор. Раствор выпйва ется в 500 мл фосфатного буфера с рН 4,5 (0,5 М) и далее разбавляется 120 MJ1 метиленхлорида. Отделенный органический слой затем промывается один раз 100 мл буферного раствора, и объединенные водные фазы обрабаты ваются 10,2 г кислого сульфата тет ран Н бутиламмония и экстрагируются метиленхлоридом одной 300 мл порцией и двумя 150 мл порциями). После сушки объединенных органических экст рактов над сульфатом натрия раствор концентрируется, давая 12,7 г пены.

FO (3-В-транс)-3 Амино 4 метил-2 окСО 1-азетидинсульфокислотао

Смесь, содержащая 5,52 г карбона та калия в 20 .мл воды и 160 мл 1,2 Дихлорэтана, доводится до кипения с обратным холодильником. Далее до бавляется 15,5 ммоль тетрабутиламмо ниевой соли 0 мезилата N-сульфонил бензилоксикарбонилтреонинамида в 20 мл 1,2 дихлорэтана (20 мл исполь зуется в качестве полоскания). После нагревания с обратным холодильником в течение 30 мин смесь вьшивается в разделительную воронку, разбавляется 50 мл воды и 100 мл метиленхлорида, и фазы разделяются. Полученная орга ническая фаза сушится над сульфатом натрия и концентрируется, давая нео чищенную тетрабутиламмониевую соль (33 транс)-3 бензйлоксикарбонш1ами е тидин сульфо Колонка I

72981 8

;Кислоты. Неочищенный азетидинон об врабатывается в 250 мл этанола 0,8 г палладия на древесном угле в качестве катализатора, и водород

5 барботируется через раствор. Через 90 мин смесь фильтруется через цео лит с использованием 50 мл этанола в качестве полоскания. Добавление 1,2 мл муравьиной кислоты к данному

0 раствору вызывает немедленное осаж дение целевого цвиттериона, который отфильтровьгоается после перемешива ния в течение 1 ч, давая после сушки при 10 торр в течение 1 ч 1,1 г

15 продукта. Второй сбор продукта полу чаются после концентрирования фильт рата и повторного добавления мура вьиной кислоты, что дает 1,3 г целе вого цвиттериона, т. пл.218С

0 (разл.). , 41,1 (с 1, НО). ЯМР Спектр (D ): 1,58 (ЗН, д., J 7); 4,80 (2Н, м).

Рассчитано, %: С 26, 66; И 4,44; N 15,55; S 17,77.

5 Q,

Найдено, %: С 26,62; Н 4,72; :N 15,47; S 17,49.

Примеры . Выпол 0 нение процедуры примера 138 при заме не (33-цис)3 амино 4 метил 2 ОКСО 1 азетидинсульфокислоты (38-транс) 3 амино 4 ме з е тидин сульфокислотой и (г)-2 аминО с ;(ме токсииимино)-4 Тиазолуксусной кисло ты кислотами, перечисленными в колон-ке I, дает соединения, перечисленные в колонке II.

Колонка II

(R, (3-L(2 фуранилметилен)амино 2 оксо 1 ИМИ дазолидинил карбонил амино фенил ацетил амино 4 метил 2 оксо азе тидинсульфокислота, калиевая соль, т. пл. 213 С (разл.).

ЗЗ-СЗ-оЦ К-), (.тил 2,3 диоксо 1 пиперазинил)карбонил амино фенилацетил амино 4 метил 2 oкco l aзeт щинcyльфoкиcлoтa, калиевая соль, т. пл. 177°С (разл.).

Калиевая соль (.(Z), 4/3 -3-Г(2 амино 4 тиазолил)-(оксиими но)ацетилJ амино 4-метил-2-оксо-1 азетидинсульфокислоты, т. пл. 230°С.

Рассчитано, %: С 26,60; Н 2,40; N 17,20; S 15,80

CgH. HjO

89

Примеры 143 о Выполнение процедуры примера 138 при замене ( Z ) - 2-аминопз - (ме ток сиимино ) -4 тиаКолонка I

Пример 14fi. Калиевая соль (Z), (2 амино 4 тиазолил) (1-карбокси 1 метилэтокси) имино ацетил амино 4 метил-2 оксо 1 азетидинсульфокислоты (1:2),

А. Калиевая соль 3S-t3o(.(Z),, cJ- }-3- С(2 амино 4 тиазолил tC 1 дифенил метоксикарбонил 1 метилэтокси)имино ацетил амино 4 метил 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты.

Раствор 440 мг (Z)2--aMHHonc(-t( l-кapбoкcи l leтилэтoкcи)иминo 4 ти aзoлyкcycнoй кислоты и 153 мг моно-

127298190

Найдено, %: С 26,62; Н 2,95; N 16,59; S 15,58

Калиевая соль (+) , (аминооксоацетил)аминоЗ 2 тиенилацетил амино 4-метил 2 оксо 1. азетидинсульфокислоты, т. пл. 135°С (разл.).

золуксусной кислоты соединениями, перечисленными в колонке I, дает со единения, указанные в колонке II.

Колонка II

Калиевая соль 35-СЗо1( К), г с 2(4 метил 2 оксо 1 сульфо 3 З-азетидинил)амино}2 оксо 1 фенил этил)ами11о карбонил 2,3 диоксо 1 пиперазинш13карба1.шновой кислоты, енилметилового эфира, т. пл. 191°С (разл.).

Рассчитано, %: С 45,58; Н 4,13; N 12,76; S 4,87

С,5Н5,Цо5-К

Найдено, %: С 45,16; Н 4,05; N 12,60; S 4,97.

Калиевая соль СЗБ 43о1(к), 4oi L С 3(2 фуранилметилен)амино 2 оксо 1 имидазолидинил карбойил аминоЗфенилацетил амино 4 метил 2 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты

Рассчитано, %: С 41,30; Н 4,46;

13,76; S 5,25

С,Н О N S-K -SHjO Найдено, %: С 41,18; Н 3,96;

13,59; S 5,32.

Калиевая соль ЗЗ-l3cL(R) , 3 I СС(,3 диоксо 1 пипера зинил карбонил амино фенилацетил амино с О 1 азе тидинсул ьфокиелоты

Рассчитано, %: С 41,07; Н 4,72; N 12,60; S 5,77;

9«22°8 5S К--2Н,0 Найдено, %: С 41,08; Н 4,11; N 12,91; S 6,П.

гидрата N-оксибензотриазола в 3 мл иметилформамида обрабатьшается 206 мг дидиклогексилкарбодиимнда. Смесь перемешивается при комнатной

температуре в течение 30 мин в атмо сфере азота. Далее добавляется раст вор 180 мг (35-цис)3 амино4 метил 2-оксо 1 азетидинсульфокислоты (см. пример 137) и 0,14 мл тризтиламина в

2 мл диметилформамида (Дополнитель-но 1 мл диметилформамида использует- ся для прополаскивания), и смесь пе ремешивается примерно 16 ч. Суспензия упаривается в вакууме и растира- ется с 12 мл ацетона. Суспензия фильтруется, и твердое вещество промывается ацетоном (двумя 3 мл порци ями). Объединенный фильтрат и промьш ные воды обрабатываются 338 мг пер- фторбутансульфоната калия. Разбавле нив 30 мл простого эфира дает камеде образное твердое вещество, которое медленно затвердевает,. Твердое вещество фильтруется и промывается простым эфиром, давая 656 мг целевого соединения.

В. Калиевая соль 3S-f3o((Z), (2 амино 4 тиазолил)(1-карбок- си-1-метилэтокси)имино ацетил амино -4 метил-2-оксо-1-азетидинсульфокис лоты (1:2).

Суспензия 656 мг калиевой соли (.(Z), -3-(;(2-амино-4-тцазолил)- (i-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтокси)имидо ацетил амино -4 метил-2-oKco-l-азетидинсульфокислоты в 2,3 мл перегнанного анизола охлаждается до -12°С. Далее добавляется 11,5 мл трифторуксусной кислоты предварительно охлажденной до -10 С. Раствор перемешивается в течение 15 мин, добавляются 46 мл простого эфира, а затем 23 мл гексана. После 15-минутного нахождения при -10 С и перемешивания в течение I5 мин при комнатной температуре твердое вещество отфильтровывается и промывается простым эфиром, давая 457 мг очень гигроскопичной смолы. Данное вещество растворяется в 6 мл холодной воды и сразу доводится до рН 5,6 0,4 н. раствором гидроокиси калия. Раствор наносится на 200 мл НР-20-смолу, элюируется водой. Фракции (50 мл казкдая объединяются и лиофилизируются, давая 239 мг целевого соединения в йиде твердого вещества.

Вычислено, %: С 29,99; Н 3,10; N 13,45; S 12,32.

/2 Найдено, %: С 29,94; Н 3,30;

N 13,30; S 11,93.

ЯМР-спектр (DIZO): (ЗН, д.,

J 7,5); 1,46 (6Н, s); 4,48 (1Н,

дубл. триплета, J 7,5, 6,5); 5,34 (1Н, д., J 5,5), 6,96 млн.долей (1Н, s).

П р и м е р 147. (j)-3-Амино,4 диметил 2-х)ксо-1 азе тидинсуль фокислота.

7298192

A.(+)-4,i-Диметил-2-оксо-1-азе- тидин-трет-бутилдифенилсилан.

Раствор 40,5 мл трет-бутилхлоридфенилсилана в 112 мл диметилформами- 5 да охлаждается до 0°С. К данному ра-створу добавляется 22 мл триэтиламина. К охлажденному раствору триэтиламина по каплям на протяжении 10 мин добавляется раствор 12,87 г 4,4-ди-

10 метил-2-азетидинона в 25 мл диметилформамида. Полученный мутньм раствор перемешивается в течение 18 ч при в атмосфере аргона. Данная смесь выливается в 400 мл ледяной воды и

15 экстрагируется тремя 150 мл порциями 2:1 смеси простой эфир - этилацетат. Объединенные экстракты промываются четырьмя 100 мл порциями 0,5 М одноосновного калийфосфатного буфера,

20 одной 150 мл порцией раствора бикар боната натрия, двумя 150 мл порциями воды и одной 150 мл порцией насьш5ен- ного раствора хлористого натрия. Раствор сушится над сульфатом натрия

25 и концентрируется в вакууме, давая 33,03 г целевого соединения в виде твердого вещества о

B.(4)-3-Азидо-4,4-диметил-2-oкco-1-азетидин-трет бутилдифенилсилан.

Раствор 4,25 мл 1,6 М (в гексане)

-бутиллития и 1 1 мл сухого тетрагид рофурана приготавливается при -50С в атмосфере аргона в 100 мл трехгор- лой колбе. Добавляется раствор

5 0,083 г трифенилметана в 1 мл тетра- гидрофурана. Полученный раствор охлаждается до -60 С, и по каплям с помощью шприца в него добавляется I,0 мл диизопропиламина. Смесь пере0 мешивается в течение 15 мин, а затем охлаждается до -78°С. Медленно с помощью шприца добавляется раствор

2,3 г (j)-4,4-диметил-2-оксо-1-азе тидин-трет-бутилдифенилсштана в 8 мл

5 тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивается 20 мин при -78°С, в течение которых происходит осаждение тяжелого вещества и равномерное перемешивание становится затруднитель-

0 ным. По каплям добавляется раствор 1,33 г п-толуолсульфонилазид в 5 мп тетра.гидрофурана. Полученную смесь составляют перемешиваться при в течение 20 мин, далее по каплям до5 бавляют 2 мл триметилсилилхлорида. Реакционная смесь подогревается до температуры окружающей среды и перемешивается в течение 1 ч. Затем смесь охлаждается до ОС, и вылива ется в 150 мл этилацетата при 0°С. Для того, чтобы сделать как водный, так и органический слой светлыми (чистыми), добавляется остаточное количество 0,5 М одноосновного калийфосфатного буфера Два слоя разделя-ются, и органический слой промьшает ся тремя 150 мл порциями 0,5 М раст вора одноосновного фосфата калия, одной 150 мл порцией раствора хлорис того натрия, одной 150 мл порцией насыщенного раствора хлористого натрия и сушится над сульфатом натрия. Раст вор концентрируется в вакууме до 2,83 г масла, которое после растирн ния с гексаном дает 1,67 г целевого соединения в виде твердого вещества. С, (+)-3- Азидо 4,4 диметил 2-оксо -1 азетидин, В 50 мл трехгорлой колбе в 25 мл ацетонитрила растворяется 1,52 г (+)-3 азидо 4,4 ДиметиЛ 2 оксо 1 азе тидин трет бутилдифенш1силана, К перемешиваемому раствору добавляется 0,25 М 48%-ной фтористоводородной :кислоты. Данная смесь перемешивается при температуре окружающей среды. Каждые 60 мин добавляются 0,5-милли- метровые порции фтористоводо родной кислоты до тех пор, пока че рез 6,5 ч не будет добавлено 3,25 м фтористоводородной кислоты. Реакционная смесь затем охлажл;ается до 0°0, нейтрализуется насыщенным би карбонатом натрия и экстрагируется 120 мл этилацетата. Органический сло затем промывается 100 мл воды, 100 м насыщенного раствора хлористого нат рил и сушится над сульфатом натрия, Сухой раствор концентрируется в ваку уме, давая 1,34 г масла. Данное нечи стое масло хроматографируется на 27 силикагеле при элюировании гексаном, а затем 33%-кым этилацетатом в гёкса не, давая 0,358 г целевого соединени в виде твердого вещества. D. Тетрабутиламмониевая соль (}-3- азидо-4,4-диметил-2-оксо-1-азети- динсульфокисло ты, К 0,100 г (+)-3-азидо-4,4-диметил 2-оксо-1-азетидина при добавляется в атмосфере аргона 2,8 мл 0,5 М комплекса диметилформамида с трехоки СЬЮ серы. Смеси дгиот возможность подогреться до температуры окружающей среды и перемешивают ее в течение 19 45 мин. Раствор выливается -в 20 мл 0,5 М одноосновного калийфосфатного буфера с рН 5,5. Данное вещество промывается тремя 20 мл порциями мети- ленхлорида (отбрасывается), и к водному раствору добавляется 0,237 г кислого тетрабутиламмонийсульфата. Вещество экстрагируется четырьмя 20 мл порциями метиленхлорида, и объединенные органические экстракты промываются 20 мл 8%-ного раствора хлористого натрия. Метиленхлоридный раствор сушится сульфатом натрия и концентрируется в вакууме, давая 0,31 г масла, которое по данным ЯМР представляет собой 50% диметилформамид и 50% целевого соединения. Е, (+) -3-Амино 4,4-диметил-2-ок- со-l-азетидинсульфокислотао Раствор 0,155 г тетрабутиламмониевой соли (+)-3 азидо 4,4-диметил- -2-оксо 1-азетидинсульфокислоты в 0,6 мл метанола гидрируется над 10%ным палладием на активированном угле в течение 20 мин при давлении 1 атм. Катализатор отфильтровывается и прополаскивается метиленхлоридом, который объединяется с метанольным раствором. Данный чистый раствор обрабатьшается 0,123 мл 97%-ной муравьиной кислоты. После добавления кислоты раствор сразу же становится мутным. После стояния в течение 1 ч при 5 С твердое вещество отфильтровьшается, давая 0,0664 г целевого соединения, т, пл. 200-202С (разл.). ЯМР-спектр (DJO): 1,64 (ЗН, s): 1,68 (ЗН, s); 4,42 (1Н, s). ИК-спектр (КВг): 1765 . Рассчитано, %: С 30,92; Н 5,20; 14,43; S 16,50, Найдено, %: С 28,79; Н 5,70; N 13,28; S 15,44. Пример 148. Калиевая соль Г3+(L) -3- (2-амино-4-теазолил) (метоксиимино)ацетил амино -4,4-диметил 2-оке о-1-аз е тидинсульфоки ело ты. Раствор гидрата N-оксибензотриазола (50 мг) и (ь)-2-амино-тз(-(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (0,323 ммоль) в 0,5 мл диметилформ- амида обрабатьшаетЬя 67 мг дицикло- гексилкарбодиимида в атмосфере арго-™ на при температуре окружакнцей среды. Полученная смесь перемешивается в течение 1 ч. За зто время добавляется

(+) 3--амино 4, име О 1 -азатидинсульфокислота (57 Ыг, см. пример 153) в виде твердого вещества с последующим добавлением по каплям триэтиламина (0,05 мл). Реакционная смесь перемещивается при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Диметилформамид удаляется под глубо КИМ вакуумом при 30°С, а остаток суспендируется в 4 мл ацетона и филь труется. Осадок на фильтре промьгаа ется дополнительными 4 мл ацетона и к фильтрату добавляется перф орбутансульфонат калия (-85 мг) с последую щим добавлением простого эфира. Рас тиранке полученной смолы с простым эфиром дает 40 мг рыжевато-коричне вого твердого вещества, которое хро матографируется на 70 мл AG колонке. Элюирование водой дает 20 мг целевого соединения во фракциях (5 мл) после упаривания, растирания со смесью 1:1 ацетон гексан и сущки, т, Ш1. 225°С (разл.).

Вычислено, %: С 31,80; Н 3,40; N 16,86; S 15,43.

11 14

Найдено, %: С 29,48; Н 3,48;

N 14,98; S 13,35.

Пример 149. Калиевая соль (+ )-4,4 диметил 2 оксо 3 (фенил ацетил) амино 1 етидинсульфокисло ты.

Раствор N-оксибензотриазолгидрата (45 мг) и фенилуксусной кислоты (40 мг) в 0,5 мл диметилформамида об рабатьшается дициклогексилкарбодиими дом (61 мг) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды. Полу ченная смесь перемешивается в течение 1 ч. Далее в виде твердого вещества добавляется ( + )-3 амино--4,4 Диметил -2 ОксО-1 азетидинсульфокислота (52 мг, см. пример 153) с последук щим добавлением по каплям триэтилами на (0,04 мл). Реакционная смесь пере- мешивается при температуре окружаю щей среды в;течение 24 ч. Диметилформамид удаляется под глубоким вакуумом при , а остаток суспендируется в ацетоне и фильтруется. К фильтрату добавляется пе1 фторбутансульфонат калия, простой эфир, и смесь охлаж дается. Получающееся твердое вещест во промывается ацетоном, гексаном и супштся, давая целевое соединение в виде порошка.

Вычислено, %: С 44,55; Н 4,32; N 8,00; S 9,15; К 11,16.

.SK

13 15-

),%: С 43,83; Н 4,16;

Найдено, N 7,96; S 8,76; К 11,43.

ЯМР Спектр (Dj): 1,33 (s, ЗН); 1,58 (s, Зн); 3,68 (s. ЗН); 4,70 (s, 1Н); 7,56 млн.долей (широкий s, 5Н).

Пример 150. Калиевая соль 33-транс 3(2 амино 4 тиазолил) ок со аце тил амино 4-метил 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты.

К раствору дифенилфосфинилхлорид (1,85 г) в сухом диметилформамиде (15 мл), охлаж,ценному на бане из льд и метанола при (-15) - (-20)°С, до Убавляется триэтиламиновая соль (2 амно 4 тиазолил)-глиоксиловой кислоты (2,14 г). После перемешивания в тече ние 0,5 ч к холодному раствору сме шанного ангидрида добавляется раст вор (38-транс)-3 амино 4-метил-2-окс 1 азетидинсульфокислоты (1,08 г, см пример 139) и триэтиламина (1,92 мл в сухом диметилформамиде (5 мл), и реакционная смесь перемешивается при 5°С в течение 24 ч. Растворитель удаляется в вакууме, остаточное темное масло растворяется в воде и хромато графируется на смоле Дауэкс 50 х 2 400 (к -форма, 200 мл)о После элюи рования водой (15 мл фракций) неочи щенньй продукт собирается во фракци ях (3,37 г)„ Хроматография на НР 20 смоле (200 мл), элюирование водой (15 фракций) дает требуемый продукт -во фракциях . Удаление воды в вакууме дает целевое соедине ние в виде аморфного порошка.

Вычислено, %: С 29,02; Н 2,44; N 15,04; S 17,22; К 10,50.

CgH-N O SK (372,42)

Найдено, %: С 28,87; Н 2,62; N 14,85; S 15,09; К 10,81.

Пример 151. 3S(R)-3 С(аминоцетил)амино1фенилацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокислота, калиевая соль, трифторацетатная (1:1) соль.

Деблокирование калиевой соли 133(В) (4-метоксифенил) метокси карбонил}амино ацетил амино фенилацетил амино 2 Оксо 1 азет1Г динсульфокислоты (см. пример 127) с использованием трифторуксусной кис лоты и анизола дает целевое соедине ние, т. Ш1. которого 165°С (разл.).

97

Рассчитано, %: С 34,22; Н 3,45; N 10,64; s:6,09; F 10,83.

KN, Н,0

Найдено, %: С 34,86; Н 3,41; N 10,69; S 6,08; F 10,51.

Пример 152. Калиевая соль (38 Транс)-3 метокси 4 метил-2 оксо 3 {(фенилметокси)карбонил амино} 1 азетидинсульфокислоты.

А. (38 транс)-4- етил 3 метокси -2 оксо 4 {фенилметокси)карбонил амино азетидино

Раствор 2,5 г (0,0106 ммоль) (3R транс )-4--метил 2 оксо 3 (фенилме токси)карбонилЗаминоЗ азетидина (приготовленного из D-треонина с вы ходом 12,6%, в основном, как описано для рацемического цис изомера в прИ мере 98 с) в 112 мл буры в метаноле охлаждается до 0°С и добав ляется 3,5 мл трет-бутилгипохлоритао Через 20 мин раствор выливается в

1л холодной воды и экстрагируется

двумя 750 мл порциями холодного ЭТИЛ

ацетата. Органический слой промьгоает ся холодной водой (двумя 750 мл пор циями), насыщенной солью, сушится и упаривается, давая 3,05 г неочищенного Н,К-дихлорамида.

Раствор 426 мг метилата лития в 20 ел сухого метанола охлаждается до 78 С и разбавляется 40 мл сухого тетрагидрофурана. На протяжении 30 с черезшприц добавляется раствор ука ванного хлорамида в 20 мл тетрагид рофурана (78с)о После 20 минутного нахождения при 78°С добавляется по

2мл уксусной кислоты и триметилфос фита. После 40 минутного нахождения при комнатной температуре раствор выпивается в 500 мл воды и экстраги руется этилацетатом (двумя 300 мл порциями). Органический слой промыва ется водой, сушится и упаривается, давая масло. Хроматография на 200 мл силикагельной колонке при элюировани смесью 3:1 хлороформ этилацетат дает общее количество 1,25 г целевого сое диненияо

В« Калиевая соль (38 транс) токси 4 метил 2-оксо 3-- j( фенилметоК си )карбонил а.мино 1 азетидинсульфо- кислоты.

Раствор 800 мг (0,00303 моль) (33-транс)А метил 3 Метокси 2 оксо 4(фенилметокси)карбонил амино азетидина в 2 мл диметилформамида

7298198

охлаждают до 0°С и добавляют 4 мл . комплекса диметилформамида и трехоки си серы. После 1 ч выдерживания при 0°С и 4 ч выдерживания при комнатной

5 температуре раствор выливается в 80 мл 0,5 М одноосновного фосфата калия, доведенного до рН 5,5 и экст рагируется метиленхлоридом (двумя 50 мл порциями, отбрасывается)„ Вод

10 ный слой обрабатывается 1,04 г сульфата тетрабутиламмония и экстрагиру ется дихлорметаном, давая1,42 г масла. Данное масло растворяется в ацетоне и обрабатывается 1,04 г пер

15 фторбутансульфоната калия в 10 мл ацетона. Разбавление 250 мл простого эфира и интенсивное растирание масля-нистого твердого вещества дает 584 г неочищенного продукта Хроматография

20 на AG (200 мл) дает 418 мг очищенного продукта во фракциях (100 мл) 13-16 (элюирование 1 л воды, а затем смесью 9:1 вода ацетон)о Растирание 114 мг данного материала с прос

25тым эфиром дает 104 ,мг аналитического образца о

Вычислено, %: С 39,06; Н 4,04; N 7,01; S 8,03; К 9,78. ,, .SK-

3Q Найдено, %: С 38,91; Н 3,62; N 6,91; S 8,06; К 9,51.

ЯМР Спектр (): 1,33 (ЗН, д., J 7); 3,46 (ЗН, s); 4,22 (2Н, дублет дублета, J 6); 5,18 (2Н, s); 7,43 млн о долей (5Н, s)o

Пример 153. Калиевая соль (35-транс)-. 3 метокси 4 метил 2 оксо (фенилацетил)амино 1 азетидин

40 сульфокислоты.

Тетрабутиламмониевая соль (35™ -транс)3 амино 3 метокси-4 метил 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты прИ готавливается с помощью каталитичес

45 кого гидрирования калиевой соли (33-транс)3 метокси 4 метил 2 ОКсО 3 t Кфбнилметокси)карбонил амино 1 нзетидинсульфокислоты (см. пример 158) после превращения тетрабутил

50 аммониевой соли. Следуя процедуре примера 88, но используя тетрабутиламмониевую соль (33 транс)-3 амино З-ме ток з ети динсульфокислоты и фенилацетилхло

55 рид, получают целевое соединение. Вычислено, %: С 42,61v И 4,31; N 7,65. ., C jHisK ASK Найдено,.%: С 39,67; Н 4,09; N7,30. ЯМР-спектр (): 1,29 (ЗН, д., J 7); 3,45 (ЗН, s); 3,73 {2Н, s); 4,36 (2Hj дублет дублета, J б); 7,38 млн. долей (5Н, s.). Пример 154. Калиевая соль (Z), 4 3(2 амино 4 тиазолил)L12-(дифенипметокси) соэтокси иминоЗацетил1амино 2 Мети 4 оксо 1-азетидинсульфокислоты. Выполнение процедуры примера 138 но с заменой (г)-2 амино--Ы(метокси имнно)-4- тиазолуксусной кислоты (Z) -2-амино-тз(. 2(дифенилметокси) оксоэтокси имино3 4 тиазолуксусной кислотой и обработка сначала (3S-цис)3 амино 4 метил 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты триэтиламином да ет целевое соединение ст. пл. 155 160°С (разл.) . Рассчитано, %: С 47,12; Н 3,63; N 11 ,45; S 10,48. C. К. Найдено, %: С 46,91; Н 4,03; N 11 ,36; S 9,52. Пример 155. Дикалиевая соль .(Z), 4Э1}-3(карбок симетокси)имино(2 амино 4 тиазо лил) аце тил амино 4-метил--2 ск со 1 азетидинсульфокислоты. Деблокировка калиевой соли 3S- 3d( Z), 4 j8 3 i( 2 амино 4 тиазо лил) 2-(дифенилметокси)-2 оксоэток си имино ацетил амино 2 метил 4 ОК со 1 азетидинсульфокислоты (см. прИ мер 170) с использованием трифторук сусной кислоты и анизола дает целе вое соединение, которое разлагается при температуре выше . Пример 156. Кашиевая соль (S) -3 (2,6 дихлор 4--пиридинш1) ти ацетил амино 2 оксо 1 азетидинсуль фокислоты. Ацилирование тетрабутиламмониево соли (S) -3-амино 2 оксо 1 азетидин сульфокислоты (см. пример 6А) рофениловым эфиром (2,6 дихлор 4-Т1ИРИДИНИЛ)ТИО уксусной кислоты с П следующей обработкой перфторбутан- Колонка I 159.2,6 Диметоксибензойная кис лота 160.(Z)-2 Aминo oЬ 4(дифенилметокси )-4 оксобутокси имино 4 ти азолуксусная кислота 98100 сульфонатом калия дает целевое соединение с т. пл. 212 Л14°С. Рассчитано, %: С 27,15; Н 2,27; N 9,50; S 14,50. C KClKNjOS Найдено, %: С 27,38; Н 1,97; N 9,66; S 14,55. Пример 157. Калиевая соль 38(К)-3(4 амино 2,3 диоксо 1 пиперазинил)карбонил амино фенил ацетил амино 4 метил 2 оксо 1 азе тидинсульфокислоты. Калиевая соль фенилметилового эфи ра 3S(R ) 2- (4 метил 2 оксо 1 сульфо 3 азетидинил)aминoJ 2 OK co l фeнил Этил aминo)кapбoнил 2, 3 диоксо 1 пиперазинил карбаминовой кислоты (см. пример 149) гидрируется с использованием газообразного водо рода и палладия на активи рованном угле в качестве катализато ра, давая целевое соединение ст. пл. 165°С (разло)о Рассчитано, %: С 39,32; Н 4,36; N 15,61; S 5,85 - Найдено, %: С 38,92; Н 4,03; N 16,02; 5 6,11. Пример 158. Натриевая соль (1:2) ЗS(Z)l-3(2 aминo 4 тиaзo лил) (1 карбокси 1 метилэтокси)ими-но ацетил амино 2 оксо 1-азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль C3S(L)j-3(2 амино 4 тиазолил 2-(дифенил метокси)-,1 диметил 2-оксозтокси имино ацетил1амино 2 оксо 1 азети динсульфокислоты (см. пример 28) деблокируется с использованием три фторуксусной кислоты и анизола, давая целевое соединение, т. пл. 185 С (разл.) после превращения в двунат- риевую соль с помощью водной гидроокиси натрия и очистки на HP-20. Пример 159-162. Выполнение процедуры примера 11, но с заменой (Z)-2-амино т; - окси(фенилметокси) фосфинил метокси имино -4-тиазолук- сусной кислотой, указанной в колонке I, дает соединения, перечисленные в колонке II. Колонка II Калиевая соль (8)-3(2,6 диметок сибензоил амино -2 оксо-1 азетидин- сульфокислоты, т. пл. 180°С (разл.). Калиевая соль 3S(Z)-2-(2-амино-4 тиазолил) 4-(дифенилметокси)-4-оксобутокси имино аце тил амино 161. 2 (Фенилметокси)карб амино метил бензойная кислота 162. о --С С4-Окси-2-(4- ормил перазинил)пиридо(2,)пиpимиди -ил j карбонил амино бензолуксусн кислота

Пример 163. (Транс)-3-Ами но- -этил 2-оксО 1 азетидинсульфоки- слота.

А« трет бок М-Метокси |В треозтил- серинамид.

,Ь-зтилсерин (1,33 г) раст воряется в° 10 МП 2 Н. гидроокиси калия и 5 мл трет-бутанола. После добавления 2,46 г ди-трет-бутилпирокарбоната двухфазная смесь переме шивается в течение 4 ч при температуре дкружающей среды. Добавляется 0 метилгидроксиламмонийхлорид (1,25 г) и рН доводится до 41 н. соляной кислотой. Добавляется гидро- хлорид 1-зтил-3(3-диметиламинопрО пил)карбодиимида (1,92 г), и рН сно на доводится до 4. После перемети- вания в течение 1 ч реакционная смесь насыщается хлористым натрием и экстрагируется четырьмя 50 мл порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяются и сушатся над сульфатом магния. Удаление растворителя в вакууме дает I г целевого соединения,

В. трет-бок-О-Метансульфонил-N-метокси-А-треопрОпионамид о

трет-бок-N-Метокси-р-треоэтилсе- ринамид (10,5 г) растворяется в 65 мл пиридина. По каплям при добавляется метансульфонилхлорид (4,65 мл)с После перемешивания в течение 3 ч при температуре окрз жающей среды реакционная смесь выпива-

ется в 200 г льда в 300 мл 2 н. соляной кислоты. рН доводится до 4 концентрированной соляной кислотой. После экстракции тремя 85 мл порциями этилацетата объединенные экстракты сушатся над сульфатом магния и концентрируются в вакууме Остаток обрабатьшается четыреххлористым углеродом и снова концентрируется. Перемешивание с простым эфиром с последующим фильтрованием дает 6,9 г целе:вого соединения.

C.(транс)-3-трет-Бутоксикарбонил амино-4-этил-1-метокси-2-азетидинон.

Безводный карбонат калия (4,15 г) и 125 мл сухого ацетона доводят до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют 3,4 г трет-бок -О-метансульфонил-N-метокси-р-треопропионамида в 25 мл ацетона. Через час реакционная смесь охлаждается и фильтруется. Фильтрат концентрируется в вакууме. Маслянистый остаток перемешивается с гексаном, давая 2,2 г целевого соединения.

D.(транс)-Затрет-Бутоксикарбо- ниламино-4-этил-2-азетидинон.

(транс )-3-трет-Бутоксикарбонш1аМино-4-этил-1-мвтокси-2-азетидинон(3 г) добавляется к 170 мп жвдкого аммиака при 78 С в азоте. Далее до бавляют 1,68 г натрия пятью порциями при перемешивании в течение более 5 мин. Перемешивание продолжается 30 мин. Затем медленно добавляется 02 2 оксо 1- азетидинсульфокисоюты, т. пл. 125 130°С (разл.). Рассчитано, %: С 48,22; Н 4,53; N 11,25; S 10,30 S, -240 Найдено, %: С 47,66; Н 40,1; N 10,94; S 9,42. Калиевая соль (s) 2 С(фенилметокси)карбонил амино метил бензоил амино 1 азетидинсульфо- кислоты, т. пл. 234,5°С (разл.) Рассчитано, %: С 48.39; Н 3,85; N 8,91; S 6,80 Найдено, %: С 47,81; Н 3,75; N 8,86; S 6,31. Калиевая соль (3S)-3 5-окси 2-(4 формил- 1 пиперазинил)пиридо (2,)пиримидин 6 ил карбонил ами но фенилацетил аминоЗ-2 оксо азети динсульфокислоты, т. пл. 265 270°С (разл.).

хлористый аммоний до тех пор, пока реакционная смесь не приобретет голубой цвет. После удаления аммиака в атмосфере азота твердое вещество экс трагируетсл двумя 100 мл порциями этилацетата. Удаление растворителя с последующей сушкой в вакууме дает 2,7 г целевого соединения.

Е. Тетрабутиламмониевая соль (транс )-3трет бутоксикарбониламино 4 Этил-2-оксо 1-азетидинсульфоновой кислоты.

К .2 мл абсолютного пиридина в 20 мл сухого дихлорметана добавляет ся триметилсилилсульфонилхлорид (3,7 мл) в 5 мл сухого дихлорметана. Добавление завершается при С в атмосфере азота в течение более 10 мин. После перемешивания в тече ние 30 мин при температуре окружающей среды колба вакуумируется, давая комплекс пиридин трехокись серы (транс) -3--трет бутоксикарбониламино-4 этил 2-азетидинон (2,67 г) 20 мл сугхого пиридина добавляются в колбу, которую затем помещают на масляную баню, подогретую до 90 С. Через 15 мин получают светлый раствор и вьг ливают его в 200 мл 1М раствора двух основного калиевого фосфата. После добавления 27 г двухосновного калиевого фосфата и 100 мл воды получают чистый раствор. Раствор экстрагирует ся двумя порциями по 60 мл этилацета та. Добавляют тетрабутиламмониевый

кислый сульфат к водному слою, ВОД

ный слой экстрагируют тремя порциями по 100 мл дихлорметана и объединен ные органические слои сушат над суль фатом магния. Концентрирование в ва кууме дает 6,9 г целевого соединения

.

FO (транс)-3 Амино 4 Этил 2 окСО I азетидинсульфокислота.

(транс)-3 Трет Бутоксикарбонилами но 4 этил 2 оксо 1 азетидинсульфокис лота, Тетрабутиламмониевая соль (6,75 г) в 40 МП муравьиной кислоты перемешивается в течение 3 ч при температуре окружающей среды. До бавляется дихлорметан (60 мл), и смесь охлаждается около 16 ч. Полу ченньй осадок отделяется фильтровани ем и затем сушится в вакууме, давая 0,85 г целевого соединения, т. пл. 185С (разл.)о

Пример 164. Дикалиевая соль (транс, Ь)-3 П(2 амино 4 тиазолил)

1 карбокси 1 метилзтокси)имино аце тил амино 4 этил 2 оксо 1 азетидин сульфокислоты.

А. Дикалиевая соль (транс, Ь)-3 (2 амино 4 тиа золил)(1 дифенил метоксикарбонил 1 метилэтокси)имино ацетил амино 4 этил 2 оксо 1 азети динсульфокислоты.

(транс)-3 Амино 4 этил 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты (0,55 г) и 335 мг триэтиламина растворяются в 50 мл сухого диметилформамида. Добавляется (2)-2 амино о(( 1-дифо нилметоксикарбонил I метилзтокси)-имино 4 тиазолуксусная кислота (1,14 г) при перемешивании при 0°С с последующим добавлением 450 мг ок сибензотриазола и затем 0,69 г ди циклогексилкарбодиимида. После пе ремешивания около 16 ч при 0°С кол ба вакуумируется. Сухой ацетон (25 мл) добавляется к твердому веществу при перемешивании.. Смесь фил труется и добавляется 0,94 г перфто бутансульфоната калия и к фильтрату с последующим добавлением 100 мл простого- эфира. После стояния в те чение 1 ч при 0°С твердое вещество отфильтровьшается, промывается прос тым зфиром и сушится в вакууме, да вая 1,58 г целевого соединения.

. транс, (2 амино 4 ТИ азолил)Г(1 карбокси 1 метилэтокси) имино ацетил амино -4-зтил-2-оксо-1.-азетидинсульфокислота, дикалиевая

;СОЛЬ.

К суспензии 1,31 г транс, (2 амино 4 тиазолил) (1 дифенил метоксикарбонил Метилэтокси)ими но ацетил амино 4 этил 2 Оксо- 1 азетидинсульфокислоты в виде дикалиевой соли в 10 мл анизола добавля ется 5 мл трифторуксусной кислоты на протяжении 10 мин при 15 С, Пос ле перемешивания в течение 2 ч при -10 С получается чистый раствор. При добавляется 80 мл сухого эфира, и полученный осадок отфильтровывается и затем обрабатывается 5 мл воды. рН доводится до 5,5 с помощью 1 н. гидроокиси калия при , и смесь фильтруется для удаления не превращенного исходного материала. Фильтрат хроматографируется на НР-20 с водой в качестве злюента. Лиофилизация дает 185 мг целевого соединения, т. пл. 160°С (разл.) Пример 165. Калиевая соль 3S(L) -3 (2 амино 4--тиазолил) (4 OKCH 4 OKCo6yTOKCHJ имино ацетил амино 2 оксо 1 азетидинсульфокис .лоты. Деблокировка калиевой соли 33(ь) -3 (2-амино 4-тиазолил) А( дифе нилметокси)-4 оксобутокси имино аце тил амино 2-оксО 1 азетидинсульфоки слоты (см. пример 166) с использованием трифторуксусной кислоты и ани зола дает целевое соединение, т. пл. более . Пример 166о Внутренняя сол (S)-3 2(аминометил)бензол амино 2 оксо азетидинсульфокислоты, Деблокировка калиевой соли ()-2 -Ч) 2- Т(фенипметокси)карбонил амино метил бензош1 амино -азетидинсульфокислоты с помощью газообраз ного водорода, палладия на активированном угле и соляной кислоты дает целевое соединение, т„ пл, 162 65С Пример 167. Калиевая соль (S) 2(4 формил 1 пипера зинил)-5 оксипиридо 2, пиримидин 6 ил карбонил амино 1 азетидинсул фокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (S)-3 -амино 2 0ксо-1 -азетидинсульфокисло ты (см. пример 6А) сочетается с 2-(4 формил 1 пиперазинил) - 5-окси-6 (4 нитрофенокси)карбонилЗпиридо f2,3 о пиримидином и обрабатывается перфторбутансульфонатом калия в аце тоне, давая целевое соединение, т. п 290°С (разл.)„ Пример 168. Дикалиевая сол (33 транс) -о(- (4П 1етил 2--оксо 1 -сульфо 3 азетидинил) амино карбонил 1 бензолуксусной кислоты. (33 Транс) -3 Амино 4 метил 2 Оксо 1 азетидинсульфокислота (см. прИ мер 39) сочетается с оС-(карбоксил) бензолацетилхлоридом и обрабатьшйет ся триэтиламином и перфторбутансуль фонатом калия с получением целевого соединения, т, пл. 147°С (разд.). Пример 169. (3S-транс)-3 Амино 4 циклогексил 2 оксо 1 азети динсульфокислота. А. (трет Бутоксикарбониламино)-А-циклогексил Окситреопропион:оваякислота. Циклогексил о(.амино р-окси трео пропионовая кислота (15 г) суспендируется в 150 мл ацетонитрила и 70 мл воды. Добавляется триэтиламин 17,8 г, и смесь нагревается при перемешивании до . При этой температуре получается чистый раствор и добавляется 21,0 г ди-трет-бутилпироварбоната. Перемешивание при 60С продолжается еще в течение 1,5 ч. Растворитель удаляется в вакууме и добавляется 50 мл воды. Водный слой экстрагируется этилацетатомпри рН 2, который достигается добавлением 3 ч. НС 1. Органический слой отделяется, сушится над сульфатом натрия и упаривается досуха. Остающееся кристаллическое вещество отфильтровывается с петролейным эфиром, давая 20,4 г целевого соединения, т. пл. 113-115С. В.Ы-(трет-Бутоксикарбониламино)- -циклогексил-/3-окси-N-метокси-трео--пропионамид. oi-(трет-Бутоксикарбониламино )- -циклогексил- -окситреопропионоваякислота 20,2 г и 7,6 г 0-метилгидрок- силамин хлоргидрата суспендируются в 350 мл и 175 мл трет-бутанола. рН сме си доводится до 4,0 с помощью карбоната калия. Добавляется 1-этил-3-(3-димети;1аминопропил)карбодиимид (16,4 г) и рН поддерживается при 4 при перемешивании в течение 1,5 ч. трет-Бутанол удаляется в вакууме, оставшийся водный раствор насьш1ается хлористым натрием и дважды экстрагируется 100 М.П порциями этилацетата. Органические слои объединяются, су- шатся сульфатом натрия и упариваются досуха. Остающиеся кристаллы отфиль- тровьшаются с петролейным эфиром, Получают 18,6 г целевого соединения, т. пл. 125-127°С. I С. (трет-Бутоксикарбониламино)- -циклогексил-)-( метан сульфонилокси -N-метокси-трео-пропионамид. (трет-Бутоксикарбониламино) -циклогексил- -оксо-Н-метокси-трео Пропионамид (18,3 г) растворяется при перемешивании в 100 мл сухого пиридина. Раствор охлаждают при перемешивании до 0°С и добавляют по каплям 9,3 г метансульфонилхлорида. Через час при 0°С добавляют дополнительно 3,3 г метансульфонилхлорида и перемешивание продолжается в течение более одного часа. Раствор выливается в 300 мл ледяной воды, добавляет- ся 20 мл этилацетата и рН доводится . до 3 с помощью разбавленной серной кислоты. Органический слой отделяется, сушится сульфатом натрия и раст-

воритель удаляется в вакууме. Остав шееся твердое вещество собирается петролейным эфиром, при этом получя ется 19,0 г делевого соединения, т. пл. 150 152С.

D.(38-транс)-3-(трет БутоксИ карбониламино )-4 ДИКлогексил оЛ 1 метокси 2 азетидинон.

0( трет Бутоксикарбониламино) - -диклогексил ;В(метансульфонилокси) -К-метокси-трео пропионамид (18,7 г растворяется в 500 мл сухого адето на. Затем добавляется карбонат ка ЛИЯ (9,8 г), и суспензия нагревает ся до температуры нагревания с обратным холодильником при перемешива НИИ в течение 5 ч. Нерастворимое неорганическое вещество отфильтровы Бается, растворитель удаляется в ва кууме, оставшееся масло растворяется в 30 мл этиладетата. После добавления петролейного эфира делевое соединение осаждается и отфильтровывается (12,9 г), т. пл. 110-112°С.

E,(3-3-транс)-3-(трет Бутокси- карбониламино)-4-диклогексил-2-азе тидинон.

(35-транс)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-4 Диклогексил 1-метокси- 2-азетидинон (1 г) добавляется к 50 мл жидкого аммиака при перемешивании. Б течение 5 мин 5-6-ю порциями добавляется натрий (0,154 г). После этого дополнительное количество натрия (0,025 г) добавляется, и перемешивание продолжается еще 5 мин. Добавляется хлористый аммоний 0,89 г и аммиак удаляется. Остаток экстрагируется теплым этилацетатом. Органический экстракт упаривается досуха и остающиеся кристаллы целевого соединения фильтруются с петролейным эфиром, давая 0,5 г, т. пл. 130 .

FO Пиридиновая соль (33 транс)3 -(трет-бутоксикарбониламино)-4-цик- лoгeкcил 2-oкco-l-aзeтидинcyльфoкиcлoты.

(ЗЗ-транс)-3-(тpeт-Бyтoкcикapбoнилa шнo )-4-циклогексил-2-азетидинон (5,3 г) растворяется в 20 мл хлорис того метилена и 80 мл диметилформами да. После добавления 60 ммоль комплекса пиридин -триоксид серы раствор перемешивается в течение 6 ч при комнатной температуре. Удаление растворителя в вакууме дает 11,3 г целевого соединения в виде масла.

G. (38-транс)-3-(трет-Бутоксикар бониламино)-4-циклогексил-2-оксо-1- -азетидинсульфокислота, тетрабутиламмониевая соль.

Пиридиновая соль (38-транс)-3-(трет- бутоксикарбониламино)-4-ЦИК- логексил-2-оксо-1 азетидинсульфокислоты (11,3 г) растворяется в 230 мл воды. Тетрабутиламмониевый кислый сульфат 9,0 г добавляется при пере- мепшвании, и рН доводится до 6,5 с помощью 1 н. гидроокиси калия. Водный раствор экстрагируется дважды 200 мл порциями метиленхлорида. Органические порции сушатся сульфатом натрия, фильтруются и растворитель отгоняется, получают 8 г целевого соединения, т. пл. 135-138°С.

Н. (38-транс)-3-Амино-4-циклогексил-2-оксо-1-азетидинсульфокислота.

(ЗЗ-транс)-3-(трет Бутоксикарбониламино)-4-циклогексил-2-оксо-I- -азетидинсульфокислота, тетрабутил- аммониевая соль (3,8 г) перемешивается в 20 мл муравьиной кислоты в течение 3 ч, далее добавляются 20 мл метиленхлорида. Выпавшее в виде осад ка целевое соединение (1,0 г) отфильтровьтается, т. пл. 217-219°С о

Рассчитано, %: С 43,53; Н 6,50; N 11,38; 3 13,91 ,

С,Цв N,0,3

Найдено, %: С 43,36; Н 6,61; N 11,04; 3 12,58.

Пример 170. Калиевая соль ГЗ-1ЗЫ(Ь), 4 р -3- 2-амино-4-тиазолил(метоксиимино)ацетил амино -4- -циклогексил-2-оксо-1 азетидинсульфо кислоты.,

I

(33 транс )-3-Амино-4-и;иклогексиЛ 2-оксо-1-азе тидинсульфокисло та (0,25 г) растворяется в 30 мл сухого диметилформамида и 0,12 г триэтилами на при перемешивании. После получения чистого раствора добавляются (Z) -2 амино-о1-(метоксиимино ) золуксусная кислота (0,2 г), 0,16 г оксибензотриазола и 0,42 г дицикло- гексилкарбодиимида. Перемешивание продолжается в течение 48 ч при температуре окружающей среды Выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается, и растворитель удаляется в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл ацетона и добавляют 0,41 г перфторбутансуль- фоната калия. После добавления 50 мл простого эфира соединение вьтадает в осадок и фильтруется. Хроматогра-

1 09

фия на колонке с использованием HP-20 и смеси вода - ацетон (9:11) в качестве элюента дает 0,36 г продукта, т. лл. 200 205°С (после лиофили-за1Ц1и) -..

Пример 171 : 13Г;- ЗЫ(Ь), 4 р) (2 Амино 4-тиазолил)Ь-карбоксН 1 метилэтокси)имино ацетилJами- но 4 циклогексил 2 оксо 1 азет1вдин сульфокислота, дикалиевая соль,

A.Калиевая соль (z), ( 2 амино 4 тиазолил) ( 1-дифенилметоксикарбонил 1 метилэтокси)имино

ацетил амино 4 циклогексил 2 оксо -1-азетидинсульфокислота.

(38--транс) .мино 4 циклогексиЛ 2 оксо 1- азетидинсульфокислота (0,2 г, см. пример 175) растворяется в 30 мл диметилформамида и 0,09 г триэтиламина при перемешивании,, До бавляют оксибензотриазол (0,12 г), 0,30 г (г)-2-амино с /. ( l дифeнилмe тoкcикapбoнил l- мeтилэтoкcи)иминo 4 тиазолуксусной кислоты и 0,33 г дициклогексилкарбодиимида, и пере- мешивание при температуре окружающей среды продолжается в течение 12 ч. Выпавшая в осадок мочевина отфильт. ровывается и маточная жидкость упа ривается чцосуха. Остающееся масло растворяется в 5 мл ацетона, обра батьшается 0,3 г перфторбутансульфо ната калия и выливается в 100 мл прО простого эфира при перемешивании. Калиевая соль (z), -З (2 амино 4 тиазолил)- ( 1дифеыил метоксикарбонил 1 метилэтокси)-ами но ацетил амино 4 циклогексил 2 оксо 1 азетидинсульфокислоты (0,61 г) выпадает в осадок и отфильтровывает ся.

B.Дикалиевая соль (z),

4 р 1 3 (2-амино 4 тиазолил) ( 1 карбокси 1 метилэтокси)имино аце тил амино 4 цикло гек со азетидинсульфокислоты,

Калиевая соль 3S-l3o(-(Z) , (2 амино 4 тиазолил)-(1 дифенил метоксикарбонил 1 метилэтокси) игчинс ацетил амино 4 цикло гек со- 1 азетидинсульфокислоты (0,61 г) суспендируется в 6 мл анизола, ох лаждается до 15 С, 5 мл трифторукс сусной кислоты добавляют по каплям при перемешивании. Температура сох раняется той же в течение 1 ч, а за тем понижается до . Добавляется около 100 мл сухого простого эфира с

72981110

такой скоростью, чтобы температура не превышала . Выпавшее в осадок соединение отфильтровывается и хроматографируется с использованием

5 НР-20-СМОЛЫ и смеси вода ацетон (9:1) в качестве элюента. Получают 0,3 г целевого соединения, т. пл. 1 1-120°С, разл. (после лиофилизации)..

0 Пример 172„ Калиевая соль , (Z)4p l-4 Циклoгeкcил 3 Г (2-фуранилметилен)амино -2-оксо-1 -имидазолидинил1карбонил ами- но фенилацетил амино -2-оксо-1 -азети)5 динсульфокислоты.

(3S-транс) --3-Амино-4-циклогексил- -2-оксо-1-азетидинсульфокислота (0,1 г) (смо пример 175) растворяется в смеси 30 мл сухого диметилформ-

20 амида и 0,05 г триэтиламина при перемешивании. Добавляются Г (2-фура нилметилен)амино -2-оксо-1-имидазолидинил карбонил амино фенилуксусная кислота (0,14 г), 0,06 г оксибензо25 триазола и 0,17 г дидиклогексилкар бодиимида, и раствор перемешивается 5 дней при комнатной температуре. Растворитель удаляется в вакууме, остаток растворяется в 10 мл ацетона

JQ и выпавшая в осадок мочевина отфильтровывается. Маточная жидкость перемешивается с 0,15 Г перфторбутансуль фоната калия и разбавляется в 50 мл эфира. Осадок фильтруется и хромато- графируется HP-20-смолой с использованием смеси вода - ацетон (9:1) в качестве элюента. Получают 0,14 г продукта, т. 1гл. 195-200°С, разл. (после Лиофилизации)о

Пример 173. Калиевая соль (R ) 4 /3 -4-циклогексил-3 (4-зтил-2,3-диоксо-1-пиперази- НИЛ)-1,3-диоксо-2-фенилпропил -ами- но -2 оксо-1-азетидинсульфокислоты. (3S-транс)-3-Амино-4-циклогексил-

-2-оксо 1 азетидинсульфокислота

(0,1 г, см. пример 175) растворяется ;В 30 мл диметилформамида и 0,5 г триэтиламина при перемешивании. До-

50 бавляются (к) о(- Г(4-эт1ш-2,3-диок- со 1 пиперазинил)карбонил амино бен золуксусиая кислота, 0,06 г оксибен зотриазола и 0,17 г дициклогексил карбодиимида, и смесь перемешивает

55 ся около 16 ч при комнатной темпера туре. Растворитель отгоняется в ваку уме и оставшееся масло растворяется в 10 мл ацетонао Выпавшая в осадок

Ill

мочевина отфильтровывается, маточ ная жидкость перемешиваетсяс 0,15 г перфторбутансульфоната калия и раз-бавляется 50 мл простого эфира. Осадок отфильтровьтается и хромаТогра фируетсд со смолой НР-20 с использованием смеси вода ацетон (9:1) в качестве элюента. Получают 0,15 г це левого соединения, т. пл. 175 180°С (после лиофилизации)„

Пример 174, Калиевая соль (транс.Z)-3-(2 амино 4 тиазолил) (метоксиимино)ацетил амино 4 этил 2 OKCO- l язетидинсульфокислоты.

Следуя процедуре примера 170, часть А, но заменяя (Z}-2--aMimo d (1 дифенилметок сикарбонил 1 метил этокси)имино 4 тиазолуксусную киС лоту (Z) -2 амино с/(метоксиимино) 4 тиазолуксусной кислотой, получают целевое соединение, т пл 190 С (разл.),

Пример 175 о (4)-(транс)-Зг- Амин с 1 -аз е тид ин суль фокислота

A.(О-(транс)-2 Оксо 4 фенш1 1 азетидин-третбутилдифенил силан„

Раствор трет бутилхлордифенилсила на (20,56 г) в диметилформамиде (45 мл) охлаждается до 0°С в атмос фере аргона и обрабатывается триэтил амином (10,4 мл) и затем (+) 4 фенш1 1 азетидином, После нескольких часов стояния при температуре О .полученная смесь обрабатывается дополнительным количеством триэтилами- на (1 мл) и трет-бутилхлордифенилсилана (2,11 г). Перемешивание продол- жают Б течение 65 ч при 5°С. Реакционная смесь выливается в ледяную воду (300 мл) и экстрагируется смесью простой эфир-этилацетат 3:1 (три порции по 125 мл). Органические экстракты промьшаются фосфатным буфером с рН 4,5 (три порции по 50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (две порции по 50 мл), насыщенным раствором хлористого натрия и сушатся сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование в вакууме дает твердое вещество, которое промьшается гексаном, давая после сушки (высокий вакуум) 15 г целевого соединения в виде твердого веществао

B.(j;)-(тpaнc)-3-Aзидo-2-оксо-4-

-4-фенил-1-азе тидин трет бутилдифе- нилсипан.

72981 2

50 мл колба, снабженная мешалкой, вводом для газа и перегородкой, сушится пламенем под током аргона и загружаетсян -бутиллитием (0,65 мл

5 1,6 М раствора в гексане), который охлаждается до и растворяется Б тетрагидрофуране (2 мл). По каплям добавляется диизопропиламин 0,16 мл Полученная смесь перемешивается в

10 течение 30 мин и охлаждается до -78°С. По каплям на протяжении примерно 5 мин добавляется раствор ()-(транс)-2-оксо-4-фенил-1-азетидин-трет-бу-тилдифенилсилана (400 мг) в тетрагид15 рофуране (1,5 мл)о После перемешивания в течение дополнительных 20 мин раствор обрабатывается и -толуолсуль- фоксидом (204 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Полученная смесь перемети-

20 вается 10 мин при -78°С и обрабаты- вается по каплям хлортриметилсиланом (0,4 мл)о После дополнительного 10минутного перемешивания охлаждающая баня удаляется, и реакционная смесь

25 перемешивается при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Затем при охлаждении при 0°С добавляется этилацетат (20 мл) с последующим добавлением фосфатного буфера с рН4,5

0 (8 мл-)о Органический слой промьшает- ся дополнительно буфером (двумя 8 мл порциями), 5%-ным раствором бикарбоната натрия (тремя 10 мл порциями), 50%-ным раствором хлористого натрия (10 мл), насьш ;енным раствором хлористого натрия (10 мл) и сушится сульфатом натрия Фильтрование и концен- трирование в вакууме дает 500 мг масла, которое хроматографируется со

... вспьш1кой с 5%-ной смесью этилацетат гексан, давая целевое соединение

; (253 мг)о

С. (+) - ( транс )-3-Лзидо-2-оксо-4- -фенил-1-азетидин,

5 Раствор 1 7 г неочищенного (j)-(транс)-3-азидо-2-оксо-4-фенил-1-азе тидин-тре т-бутилдифенилсилана растворяется в метаноле (240 мл) и обрабатьшается по каплям при О С

0 концентрированной HCI (35 мл)« Охлаждающая баня удаляется, реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение 1 ч, и повторно охлаждается до О С,

5 после чего добавляется насыщенный раствор бикарбоната натрия до нейтральности. Получающаяся смесь экстрагируется этилацетатом (одной 300 мл 113 порцией и четырьмя 100 мл порциями), и органические экстракты промываются смесью ( 1 ; 1 ) бикарбоната нат рия и раствора хлористого натрия S насыщенным раствором хлорис того натрия и супштся над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирова ние в вакууме дает 15 г тяжелого масла, которое хроматографируется на 100 г силикагеля с использованием смеси 20% этилацетат гексан, да вая 460 мг целевого соединения D,Тетрабутиламмониевая соль (j;;)-(транс )-3-азидо 4 фенил 1-азетидин сульфокислоты. Раствор (4)-(транс)-3 азидо-2-ок-со 4 фенил 1 азетидина {300 мг) в ди метилформамиде (3 мл) охлаждается до О С под током аргона и обрабаты вается по каплям комплексом диметил формамида и трехокиси серы (4,78 мл 0,5 М раствора в диметилформамиде). Охлаждаюпая - баня удаляется, реакци онная смесь перемешивается при тем пературе окружающей среды в течение 2 ч и выливается в 80 мл 0,5 М одно основного фосфата калия (рН 5,5). Раствор экстрагируется дихлорметаном (отбрасывается) и добавляется 541 мг бисульфата тетрабутиламмонияо Полу чающаяся смесь экстрагируется дихлор метаном, органические экстракты прО мываются раствором хлористо го натрия, и сушится сульфатом нат рия. фильтрование и концентрирование в вакууме дает 800 мг масла; прртбли зительно 40% желаемого продукта, остальное диметилформамид. Смесь ис пользуется без очистки на следующей стадии. E.(+)-( транс )- 3-Амино 4 фенил 1 азетидинсульфокислота. Раствор тетрабутиламмониевой со ли (нь)-( транс )-3-амино-4 фенил-Н азетидинсульфокислоты в 4 мл мета™ нола гидрируется над 30 мг окиси платины при 1 атм и комнатной температуре. Через 15 мин система откачи вается и вводится свежьй водород. После дополнительных: 45 мин реакция завершается, и система продувается азотом. После нескольких дией нахожгдения при комнатной температуре в смеси дихлорметан - метанол (4:1, 200 мл) агрегирование катализатора завершается и осуществляется филь трование. Фильтрат концентрируется в вакууме до 18 мл и добавляется 8111 0,2 мл муравьиной кислоты. После охлаждения при в течение нескольких часов получающееся твер дое вещество отфильтровьгоается и промывается дихлорметаном, давая пО еле сушки 150 мг целевого соединения в виде твердого веп1;ествао Вычислено, %: С 44,62; Н 4,17; N 11, 57; S 13,23. СдЦд , S Найдено, %: С 43,36; Н 4,31; N 11,09; S 13,02. Пример 76о Калиевая соль (+)-(транс)-2 оксо 4 фенил 3- (фе нилацетил)амино 1 азетидинсульфоки слоты. А. Тетрабутиламмониевая соль (+)--транс--2 оксо 4 фенил 3-- (фенилаце тил)амино -1-азетидинсульфокислоты. Раствор моногидрата М-оксибензо- триазола (52 мг) и фенилуксусной кислоты (46 мг) в диметилформамиде (0,3 мл) обрабатывается твердым дициклогексилкарбодиимидом (70 мг) в атмосфере аргона при 0°С. Охлаждающая баня удаляется, и полученная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После разбавления дополнительным формамидом (0,3 мл) добавляется ( -(транс)-З-оксо-4-фенил -азетидин сульфокислота в виде твердого вещества (75 мг) (см. пример 181).с по- следующим добавлением по каплям три- этиламина (0,05 мл). Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение 23 ч, фильтруется и осадок на фильтре про- мывается диметилформамидом„ Фильтрат добавляется к 20 мл 0,5 одноосновного фосфата калия (рН 4,5), смесь промывается тремя 8 мл порциями этилацетата (отбрасьшается) и добавляет- ся 105 мг тетрабутиламмонийбисульфа- та (0,31 ммоль). Полученная смесь экстрагируется дихлорметаном (тремя 15 мл порциями). Экстракты промываются 10%-ным раствор ом хлористого натрия (двумя 15 мл порциями), насыщенным раствором хлористого натрия (10 мл) и сухаатся сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование в вакууме дает (после нагревания при 32°С под высоким вакуумом) 165 мг масла; приблизительно 40% составляет требуемое соединение и 60% - диметил- формамид. 115 В. Калиевая соль (+)-транс 2 оксо 4 фенил 3 (фенилацетил)амиАо - - азетидинсульфокислоты. Раствор тетрабутиламмониевой соли (+} -транс-2 оксо 4 фенил 3 (фенилацетил )амино -I азе тидинсульфокисло ты в I,5 мл ацетона обрабатывается 41 мг (0,121 ммоль) пррфторбутансуль фоната калия. Разбавление 12 мл простого эфира дает стекло, которое пос ле растирания с простым эфиром дает 43 мг твердого вещества, содержащего около 20% примесей, в составе которы имеется тетрабутиламмониевая часть. Твердое вещество растворяется в 50% ном водном ацетоне и пропускается через Дауэкс 50W-X2 К -ионообменную смолу (1 мл). Удаление растворителя дает твердое вещество, которое про мывается ацетоном, гексаном и сушит I ся (60°С, глубокий вакуум). Выход ц целевого соединения 15 мг. Вычислено, %: С 51,23; Н 3,80; N 7,03; S 8,05; К 9,81. С -К Найдено, %: С 50,44; Н 4,20; N 7,01; S 7,59; К 9,40. Пример 177. Калиевая соль (4)-(транс -Z) -3-(2 амино 4 тиазо лил)(метоксиимино)ацетил амино 2 оксо 4 фенил 1 азетидинсульфокисло ты. Раствор гидрата N-оксибензотриа зола (52 мг) и (г)2 амино о(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (69 мг) в диметилформамиде (0,3 мл) обрабатывается твердым дициклогек силкарбодиимидом (70 мг) под током аргона при температуре окружающей среды. Получающаяся смесь перемеши вается в течение 1 ч, добавляется в виде твердого вещества (+)-(транс)-3-амино 2 ок со 4 фенил I аз е тидин сульфокислота (75 мг, см. пример 181 с последующим добавлением по каплям триэтаноламина (0,05 мл). Реакцион ная смесь перемешивается при темпе ратуре окружающей среды в течение 23 чо Диметилформамид удаляется в условиях высокого вакуума при 30°С, и остаток растирается с 2 мл ацето на и фильтруется. Осадок на фильтре промывается дополнительным количест вом ацетона (две 3 мл порции), и до бавляётся перфторбутансульфонат каЛИЯ (86 мг) к фильтрату, Разбавле ние 10 мл простого эфира дает каме деобразное твердое вещество, которое 981 растирается, промывается ацетоном и гексаном, при этом после сушки полу чается 82 мг целевого соединения в виде твердого вещества. Вычислено, %: С 40,26; Н 3,16; N 15,65; S 14,33; К 8,74. H,NjO. S К Найдено, %: С 38,60; Н 3,19; N 15,07; S 13,87; К 7,5. Пример 178. Калиевая соль (цис)2 оксо 4 фенил 3 (фенилацв тил)амино 1 азетидинсульфокислоты, А. Н-Бензилиден 2,4 диметоксибеН зиламин. 12,0 г 2,4 диметоксибензиламин хлоргидрата добавляется к 100 мл 1 Н. раствора гидроокиси натрия, и смесь экстрагируется 125 мл этилаце тата. Органический слой сушится над безводным сульфатом натрия и ртпари вается от растворителя, давая 10,2 г 2,4 диметоксибензиламина в виде мас ла. Этот амин растворяется в 150 мл бензола; добавляется 6,47 г бензаль дегида и 0,6 г моногидрата ,луолсульфоновой кислоты. Смесь нагре вается при температуре дефлегмации с удалением воды с помощью сепарато ра Дина-Старка и через два часа вы- численное количество воды (1,1 мл) удаляется. Смесь охлаждается до ком- натной температуры. После дальнейше- го охлаждения из бензольного раство™ ра выпадает некоторое количество осадка. Бензол удаляется при пони- женном давлении и добавляется к ос татку 60 мл петролейного эфира Мае- лянистый слой отделяется с дополни тельным количеством осадка. Бензол (10 мл) добавляется для того, чтобы сделать слой гомогенным и остающийся осадок фильтруется. Фильтрат отпари вается, растворитель дает 14,2 г целевого соединения в виде масла, В, (4)-(цис)-4 фенил 1(2, токсибензил) -2 оксо -3 азидоазетидин, о- Азидоуксусная кислота (1,62 г) растворяется в 25 мл метиленхлорида в атмосфере азота, К этому раствору добавляется 3,24 г триэтиламина, 1,02 г (4,0 ммоль) имина Ы-бензили ,4 диметоксибензиламина раство ряется в 10 мл метиленхлорида. Смесь охлаждают в водяной бане и медленно добавляют 3,36 г трифторуксусного ангидрида. Раствор приобретает темный цвет. После перемешивания в лв дяной бане смесь нагревается до ком- натнои температуры и перемешивается в течение дополнительных 15 мин„ Ра створ затем промывается водой (60 мл раствором NaHCO (две порции по 50 мл) и 1 и. раствором НС (60мл Органический слой сушится над безвод ным сульфатом натрия и отпаривается от растворителя, давая 1,72 г неочи щенного продукта в виде темной каме ди. Камедь обрабатывается несколько раз активированным углем. Полученная коричневая смесь хррматографируется на 40 г силикагеля,.элюированном сме СЬЮ I:1 петролейного эфира и этил ацетата. Объединенные фракции дают кристаллы после быстрого выморажива ния на бане из сухого льда с ацето ном. Используя их в качестве затрав ки, продукт перекристаллизовьгоают из смеси петролейного эфира и этилацета та, получая 817 мг целевого соединения в виде игл, которые плавятся пос ле подогревания их до комнатной температурыС. (+)-(цис)4-т 1енил 2-оксо 3-ази доазетидин. (+)-(цис)4 Фенил 1(2,4-диметок сибензил)-2 оксо 3 азидоазетидин (737 мг) растворяется в 25 мл ацето- нитрила и нагревается до С в атмосфере азота. К получающемуся рас вору добавляются на протяжении 1 ч 943 мг персульфата калия и 750 мг вторичного кислого фосфата калия, оба растворенных в 25 мл воды. После добавления смесь далее нагревается при 80-83°С в течение 7 ч. Смесь охлаждается, и рН доводится до добавлением твердого вторичного кислого фосфата кахшя. Большая часть ацетонитрила удаляется при понксжен- ном давлении, и получающаяся смесь экстрагируется 60 мл хлороформа. Хлороформный слой промывается водой (60 мл), сушится над безводным сульфатом натрия и отпаривается от растворителя , давая неочищенный продукт в виде масла. Неочищенный хроматографируется на 40 г силика-геля при элюировании смесью 1:I петролейный эфир-этилацетат. Объединенные фракции дают кристаллы, и про- дукт перекристаллизуется из смеси петролейный эфир - этилацетат, давая 267 мг целевого соединения. D. Тетрабутиламмониевая соль (+) -(цис)-4-фенил-2-0X00-3-азидо -азе- тидинсульфокислотЫо 81118 (+) - (цис) -4)енил-2-оксо-3-азидоазетидин (162 мг) охлаждается до О С в токе азота, и по каплям с помощью шприца добавляется 3,5 мл приблизительно 0,5 М раствора комплекса диме- тилформамида и трехокиси серы. Получающийся светлый раствор перемешивается при 0°С в течешие 15 мнн. Смесь затем выливается в 50 мл 0,5 М раствора одноосновного фосфата калия и промьшается метиленхлоридом (тремя 50 мл порциями). К водному раствору добавляется тетра-и-бутиламмонийби- сульфат (292 мг) и смесь экстрагируется метиленхлоридом (шестью 50 мл порциями). Объединенные метиленхло- ридные слои сушатся над безводным сульфатом натрия и отгоняются от растворителя, давая 272 мг целевого соединения в виде смолы. Е. Калиевая соль (+)-(цис)-2-ок- со-4-фенил-З- (фенипацетил)амино -1-азетидинсульфокислоты. Тетрабутиламмониевая соль (+)-(ци с)-4-фенил-2-ок зидо-1-а з е- тидинсульфокислоты (293 мг) растворяется в 4 мл этанола и гидрируется с использованием 80 мг окисноплатинового ката.1шзатора при давлении атмо После перемешивания в течение 1 ч катализатор отфильтровывается че рез фильтр Миллипор с цеолитом; некоторые частицы катализатора проходят через фильтр, давая черный фильтрат. Этанол удаляется при пониженном давлении, и остаток растворяется в 4 мл диметилформамида. Добавляются N-оксибензотриазол моногидрат (81 мг), 78 мг фенилуксусной кислоть и 117 мг дициклогексилкарбодиимида, и смесь перемешивается примерно 16 ч в атмосфере азота. Суспензия упаривается в вакууме и растирается с 10 мл ацетона Полученная суспензия фильтруется через фильтр Миллипор с цеолитовой насадкой, и коричневьш фильтрат обрабатьшается 193 мг пер)- фторбутансульфоната калия. После добавления 20 мл простого эфира от- деляется смола. Жидкость удаляется, и смола промьшается простьш эфиром. Смола растворяется в 10 мл метанола После добавления простого эфира образуется некоторое количество осадка. Смесь фильтруется, иокрашенный фильтрат обрабатьшается дополнительным количеством эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывается и пере кристаллизовывается дважды мз смеси простой эфирметанол, давая 26 мг целевого соединения. Вычислено, %: С 46,99; Н 4,41; N 6,45. Ц, 2НгО Найдено, %: С 47,24; Н 4,19; N 6,34. Пример 179. Калиевая соль (цис, S)-3- (2 амино-4 тиазолил) (метоксиимци-о) ацетил JaминoJ 2 oкco 4 фенил 1 азетидинсульфокислота. Калиевая соль (цис) (фенилацетил)аминов -азети динсульфокислоты (560 мг, см о прИ мер 184, часть D) растворяется в 5 мл этанола и гидрируется с исполь зованием 110 мг оксиноплатинового катализатора при давлении 1 атм. После перемешивания в течение одного часа катализатор отфильтровывается через фильтр Миллипор с цеолитом; частицы катализатора проходят через фильтр, давая черный фильтрат« Эта НОЛ удаляется при пониженном давлеНИИ, и остаток растворяется в 4 мл диметилформамидао Добавляются монр гидрат N-оксибензотриазола (168 мг) 221 мг (г)-2-амино о(.(метоксиимино)-4 тиазолуксусной кислоты и 227 мг дициклогексилкарбодиимида, и смесь перемешивается около 16 ч в атмосфе ре азота. Суспензия упаривается в вакууме и растирается с 15 мл ацето на о Полученная суспензия фильтруется через Миллипор с цеолитом, и фильт рат обрабатывается 372 мг перфторбу тансульфоната калия. После добавлени 15 мл простого эфира отделяется смола. Жидкость удаляется, и смола про- мывается простым эфиромо Смола растворяется в 5 мл воды и наносится на 150 мл смолы при злюировании водой. Фракции (30 мл каждая) 16-34 объединяются и лиофилизуются, давая 201 мг целевого соединения в виде твердого вещества Вычислено, %: С 36,73; Н 3,49; N 14,28; S 13,07; К 7,97. N.S К 1,5 НО Найдено, %: С 36,65; Н 3,00; N 13,99; S 13,48; К 8,30. Пример 180. (Цис)-З-Амино -2-оксо-4(2-фенилэтенил)- -азетидин сульфокислота. А. К-(3 енил-2-пропенилиден)-4-метоксианилин. Пара-аниз1адин (12,32 г) растворяют в 160 мл метиленхлорида, и добавляют 20 г безводного сульфата магния. Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют 13,22 г транс-циннанальде- гида. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2ч, а затем фильтруют. Фильтрат упаривается, давая продукт в,виде твердого вещества. Неочищенный продукт перекристаллизует- ся из смеси метиленхлорида и петро- лейного эфира, давая 20,96 г целевого соединения в виде твердого вещества о В. (+)-(цис)-3-Азидо-1-(4-метоксифенил)-2-оксо-4-(2-фенилэтенил)азе- тидин. 2-Азидоуксусная кислота (24,26 г) растворяется в 100 мл метиленхлори- да и охлаждается в ледяной бане. К данному раствору добавляется 48,57 г триэтиламина и 14, 24 г N-(3-фенил-2- -пропенилиден)-4-метоксианилина, растворенного в 250 мл метиленхлорида. К получающемуся раствору добавляется 50,41 г трифторуксусного ангидрида по каплям на протяжении одночасово- го периода. После перемешивания в течение одного часа на ледяной бане смесь подогревается до комнатной температуры и перемешивается пример но 16ч. Затем смесь разбавляется 250 мл метиленхлорида и промывается водой (750 мл), 5%-ным раствором би- . карбоната натрия двумя 750 мл порциями и 1 и. раствором НС1 (750 мл). Органический слой сушится над безводным сульфатом натрия и отпаривается от растворителя, давая твердое вещество. Неочищенный продукт пере- кристаллизуетсяиз этилацетата, давая 11,39 г целевого соединения в виде твердого вещества, Со (Н;)-(цис)-3-Азидо-2-оксо-4-(2-фенилзтенил) азетидин. К раствору 10,22 г церийаммоний- нитрата в 13 мл воды при 0°С добавляется 1,99 г (+)-(цис)-3-азидо-1-(4-метоксифенил)-2-оксо-4-(2-фенил- этенш1)-азетидина, растворенного в 65 мл ацетонитрила в течение 15 мин (дополнительные 10 мл ацетоиитрила используются для полосканця). Смесь перемешивается еще 15 мин при 0°С, :, азбавляется 750 мл этилацетата, проывается водой (шестью 600 мл порцими) , сутпится над безводным сульфаом натрия и отпаривается от раство 121 ритедя, давая масло. Неочищенный продукт хроматографируется на 90 г си ликагеля при элюировании сначала 250 мл 30%-ной смеси этилацетат петролейный эфир, затем сме- СЬЮ этилацетат петролейный эфир. Фракции (50 мл каждая) 11-16 объединяются и упариваются, давая 802 мг целевого соединения в виде масла. D. Тетра Н бутиламмониевая соль (+)-(цис)3 азидо 2 оксо 4(2-фенил этенил)-1-азетидинсульфокислоты. (+)-(цис)-3-ЛзидО 2--оксо 4(2-фе нилэтенил)-азетидин (334 мг) растворяется в 3 мл диметилформамида, и добавляется 868 мг комплекса пиридина и трехокиси серы. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 40 ч в атмосфере азота,, а за тем выливается в 200 мл 0,5 М раство ра одноосновного фосфата калия и про мьшается 300 мл метиленхлорида,, К водному раствору добавляется тетра- -бутиламмонийбисульфат (530 мг) , и смесь экстрагируется метиленхлоридом (четырьмя 50 мл порциями). Объединен ные органические слои подвергаются обратной промьшке водой (двумя 100 м порциями), сушатся над безводным сульфатоу магния и отпариваются от растворителя, давая 824 мг целевого соединения в виде камеди или смолы. Е. (-1-)-(цис)2 3-Азидо-2-оксо-4-(2-фенилэтенил)-1-азетидинсульфокисло- та. . Тетра-н-бутиламмониевая соль (+) -(цис)-3-азидо-2-оксо 4-(2-фенилэТенил)-1-азетидинсульфокислоты (300 м растворяется в 4 мл тетрагидрофурана и быстро перемешивается. К смеси добавляется 600 мг цинковой пыли с последующим добавлением 0,8 мл 1 н. ра створа моноосновного фосфата калия. Смесь нагревается до 45°С при этой температуре в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют, и фильтрат помещают в 40 мл метиленхлорида и 10 мл воды Водный слой далее экстрагируется метиленхлоридом (три 40 мл порции), и объединенные слои метиленхлорида отпариваются от растворителя; при этом получается 256 мг пены. Неочищенньш продукт растворяется в небольшом количестве смеси (30% ацетон - вода) и наносится на смолу Дауэкс (К ) (7,5 мл5 0,7 мэкв/мл), элюируется 40 мл водыо Элюент упаривается, дава 151 мг пены, которая растворяется в мл воды и подкисляется до рН 2 1 н. аствором соляной кислоты. Добавлятся небольшое количество ацетонитрила для растворения осадка, и полученный раствор наносится на 15 мл смолы НР-20, элюируется 150 мл воды, затем смесью 10% ацетон - вода. Фракции (по 15 мл каждая) 2-13 объединяются и упариваются. Получают 101 мг целевого соединения в виде пены. Пример 181. Калиевая соль (ь)-(цис)- 3- t (2-амино-4-тиазолил) (ме токсиимино)аце тил амино -2-oкco- -4- 2-фенилэтенил -1-азетидинсульфокислоты. Раствор 68 мг (Z)-2-амино-oL-(ме- токсиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 51 мг N-оксобензотриазолмоногидра- та в 2 мл диметилформамида обрабатывается 69 мг дициклогексилкарбодиими- да. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота (цис)-З-амино-2-оксо- -4-(2-фенилэтенил)- -азетидинсульфо- кислота (90 мг, см. пример 186), добавляются 34 мг триэтиламина, и смесь, перемешивается в течение 20 ч в атмосфере азота. Суспензия упаривается в вакууме и растирается с 10 мл ацетона. Суспензия фильтруется, и фильтрат обрабатывается 113 мг перфтор- бутансульфоната калия Разбавление 30 мл простого эфира и фильтрование дает 169 мг твердого продукта, который растворяется в небольшом количестве приблизительно 30% смеси аце- тонитрила и воды и наносится на 34 мл HP-20-смолы с элюированием 150 мл воды, затем 10%-ной смесью ацетона и воды. Фракции 16-19 (15 мл каждая) объединяются и отпариваются от растворителя, давая 110 мг целевого соединения в виде твердого веществаВычислено, %: С 40,23; Н 3,57; N 13,80; S 12,63; К 7,70 СяНвО З К Найдено, %: С 40,03; Н 3,05; N 13,61; S 12,31; К 7,56 Пример 182. (цис)-3-Амино- -4-(метоксикарбонил)-2-рксо-1-азети- динсульфокислота. А. Метиловый эфир (4-метокси- фенил)амино уксусной кислоты. Сухая 3-горлая 1-литровая колба, снабженная вводом для азота и мешалкой, загружается 56,88 г сульфата магния с последующим вводом раствоpa иерекристаллизованиого анизидина (19,43 г) в дихлорметане (25Q №i). После охлаждения до 0°С добавляется раствор метилглноксилатполуацеталя (19,92 г) в дихлорметане (250мл) на протяжении 1,5 ч. После перемешивания в течение дополнительных 20 мин при 0°С реакционная смесь фильтрует ся с отсасьюанием, сушится над сульфатом магния, фильтруется и концентрируется ц вакууме до одной четвертой объема. Добавляется гексан (300 мл), и раствор концентрируется до масла, которое затвердевает наполовину при стоянии под глубоким ваку умом при 5°С. В. (цис)-3-(1,З-Дигидро-1,3-диокси-2Н-изоиндол-2-ил)-4-мeтoкcикapбo- нил-2-oкco-l-(4-мeтoкcифeнил)aзeтиди Сухая 3-горлая 500 мл колба, снаб женная мешалкой, воронкой для добавления, перегородкой и вводом азота, загружается раствором метилового эфи ра (4-метоксифенил)имино уксусной ки слоты (21,09 г) в дихлорметане (150 мл) и охлаждается до 0°С. По каплям добавляется триэтиламин (19,2 мл, 0,14 моль) с последующим добавлением раствора хлорангидрида (N-фталимидо)уксусной кислоты 28,4 в дихлорметане (150 мл) на протяжении 1 ч. Полученная смесь перемешивается в течение 1,5 ч при 0°С и раз бавляется 2,5 л дихлорметана. Органический раствор промывается одноосновным фосфатом калия с рН 4,5 (двумя 500 мл порциями) , бикарбон том натрия (двумя 500 мл порциями), насьщенным раствором хлористого натрия (500 мл) и сушится над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование в вакууме дает твердое вещество, которое промывается этилацетатом холодным ацетоном и гексаном, давая 18,65 г продукта. С. (цис)-4-(Метоксикарбонил)-1-(4 -метоксифенил)-2-оксо-3- (фенилме- токси)карбонил амино азетидин. Сухая 500 мл колба, снабженная вводом азота, мешалкой и перегородкой, загружается 18,65 г (цис)-З-(1,3-диоксо-2Н-изоидол-2-ил)-4-ме- токсикарбонил-2-оксо-1-(4-метоксифенил)азетидином и 325 мл дихлорметана Полученную суспензию охлаждают до и по каплям добавляют метилгид 11разин (3,52 мл). Реакционная смесь нагревается до 0°С и перемешивается в I ч, лЧобавляется дополн1Гтельное количество 0,4 мл метилпщ- разина, и смесь перемешивается в течение 10 мин. Данная последовательность повторяется при общем количестве добавленного метилгидразина 2,9 экв, (7,7 мл).Растворитель удалялся в вакууме, добавляется 200 мл свежего дихлорметана, и смесь снова концентрируется. Данная последовательность повторяется еш,е два раза, получающаяся пена суилится под глубоким вакуумом в течение 20 мин, повторно растворяется в 225 мл дихлорметана, и оставляется стоять при температуре окружающей среды примерно 16 ч, в течение которых осаждается значитель- ное количество твердого вещества. Смесь фильтруется в атмосфере азота, фильтрат охлаждается до 0°С (атмосфера азота) и обрабатывается диизопро- пилэтиламином (17 мл) с последук)П1ей обработкой по каплям бензилхлорформа- том (7 мл). Реакционная смесь перемешивается при 0°С в течение 30 мин. затем nprf температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Смесь промывает- ся двумя 300 мл порциями одноосновного калийфосфатного буфера с рН 4,5 5%-ным бикарбонатом натрия (двумя 300 мл порциями), насьш1енным хлорис тым натрием (300 мл), сушится сульфатом натрия и фильтруется. Концентрирование в вакууме дает пену, которая. после растирания с простым эфиром дает 9,9 гцелевого соединения в виде твердого вещества. D. (цис)-4-(Метоксикарбонш1)-2-ок- со-3- С(фенилметокси)карбонил амино -1-азетидин. Раствор цериевого нитрата аммония (8,59 г) и 60 мл смеси 1:1 ацетонитрила и воды обрабатьшается суспензией 2 г (цис)-4-(метоксикарбонил)-1-(4-метоксифенил)-2-оксо-3- (фенилметокси)карбонил1амино ацетидина в 50 мл ацетонитрила на протяжении 10 мин. Реакционная смесь перемешивается в течение дополнительных 10 мин при температуре окружающей ересреды и разбавляется этилацетатом (100 мл). Отделенный водный слой промывается этилацетатом (тремя 40 мл порциями), и объединенные органические экстракты промываются 50%-ным бикарбонатом натрия (тремя 70 мл пор

125

циями). Основные промывные воды подвергаются обратной промьшке этилацетатом (50 мл), и объединенные органи ческие экстракты промываются водным сульфитом натрия, 5%-ным водным карбонатом натрия (100 кл), 5%-ны1 1 раствором хлористого натрия (двумя 100 мл порциями), насыщенным хлористым натрием (двумя 50 мл порциями) и перемешиваются над древесным углем Дарко С-60 в течение 30 мин. Добавляется сульфат натрия, и смесь фильтруется и концентрируется в вакууме, давая масло, которое после растирания с простым эфиром дает 685 мг целевого соединения в виде твердого вещества.

E.Тетрабутиламмониевая соль(цис)4-(метоксикарбонил)2-оксо-3-(фе- нилметокси)карбонил амино 1-азети- динсульфокисло ты.

Смесь (цис)-4-(метоксикарбонил)-2-оксо-3- (фенилметокси)карбонил1 амино1 1-азетидина (100 мг) и 172 мг комплекса пиридина и трехокиси серы в 1 мл пиридина перемешивается под током аргона в течение 3 ч при 80°С. Реакционная смесь выливается в 70 мл 0,5 М oArfoocHOBHoro фосфата калия (рН 5,5) и экстрагируется четырьмя 30 мл порциями дихлорметана (отбрасьг Бается). Кислый сульфат тетрабутиламмония (122 мг) добавляется к водному йлою, которьш затем экстрагируется дихлорметаном (четырьмя 30 мл порциями). Органические экстракты промываются раствором хлористого натрия, сушатся над сульфатом натрия и фильтруются. Концентрирование в вакууме дает 186 мг целевого соединения в виде вязкого масла,

F.(цис)-3-Амино-4-(метоксикарбонил)-2-ОКСО-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор 186 мг тетрабутиламмониевой соли (цис)-4-(мeтoкcикapбoнил)-2-oкco-3 1(фенилметокси)карбонил амино -1-азетидинсульфокислоты в 2 мл метанола гидрируется над 10%-ны палладием на активированном угле (95 мг) в течение 1,5 ч при давлении 1 атм. Катализатор отфильтровывается и промьшается дихлорметаном, фильтрат обрабатьшается 97%-ной муравьиной кислотой и охлаждается до -50 с (присутствие затравочных; кристаллов на этой стадии необходимо для того, чтобы вызвать кристаллиза72981126

цию). После начала кристаллизации смесь оставляется стоять примерно 16 ч при 10 С. Получающееся твердое вещество промывается дихлорметаном, 5 гексаном и сушится в вакууме, давая 50 мг целевого соединения.

Пример 183. Калиевая соль (цис)-З-(2-амино-4-тиазолил) l-(дифенилметоксикарбонил)-;-метил10 этокси имино ацетил амино -4-(метоксикарбонил) -2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

Раствор гидрата N-оксибензотриазо. ла (34 мг) и 101 мг 2-амино- - 115 -(дифенилметоксикарбонил) Ч-метилэтокси1имино -4-тиазолуксусной кислоты в 0,75 мл диметилформамида обрабатывается твердым дициклогексилкар- бодиимидом (45 мг), и смесь перемеши20 вается под током аргона в течение 45 мин при температуре окружающей среды, (цис) -3-Амино-4-(метоксикарбонил) -2-оксо-1-азетидинсульфокислота (45 мг, см. пример 188) затем добав25 ляется в виде твердого вещества с последующим добавлением триэтиламина (0,03 мл) по каплям. Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды примерно 16 ч. Ди3Q метилформамид удаляется под глубоким вакуумом при 30 С и остаток растирается с ацетоном. Поверхностный слой обрабатываем т ся перфторбутансульфона- том калия (67 мг). Разбавление прос-

5 тым эфиром дает твердое вещество, которое промывается эфиром и сушится в вакууме, давая 93 мг целевого соединения ,

Пример 184. Дикалиевая соль

0 (цис)-З-(2-амино-4-тиазолил) ( окси-1 --метил этокси) имино ацетил амино -4-(метоксикарбонил) -2-оксо-1 - -азетидинсульфокислоты.

Суспензия калиевой соли (цис)-З-

5 - 12-амино™4-тиазолил) - 1 -(дифенил- метоксикарбонил)-1-метилэтокси имино ацетил амино)-4-(метоксикарбонил)-2- -оксо-1-азетидинсульфокислоты в 0,4 мл анизола перемешивается при

50 -12С под током аргона, далее добавляется 0,9 мл холодной () трифторуксусной кислоты. Через 1,5 ч добавляются 4 мл простого эфира и 2 мг гексана. Полученная смесь пе-

5 ремешивается в течение 1-5 мин при -10 С, затем 15 мин при температуре окружающей среды. Твердое вещество отделяется центрифугированием и про

мываетси простым эфирстм. рИ суспсн-ЗИП данного веи1естка в 0,5 As холодной воды доводится до 6 с помощью 1 н. гидроокиси калия, а затем наносится на 30 MJ IIP-20 AG-колонку. Элюирование водой дает 30 мг целевого соединения после упаривания (добавляется ацетонитрил и упаривается дважды).

Вычислено, %: С 31,15;Н 2,81; N 12,98.

Г Г Г; -, 1 1525 3 2

Найдено, %: С 29,08; Н 3,03; N 12,19.

Пример 185. (S)-(транс)-3-Амино-4-этршил-2-оксо-1-азетидин-сулр фокислота.

A.2-(Триметилсилил)этинилмагнийбромид.

В высушенную со вспышкой 50 мл колбу, по/.шерживаемую при положительном давлении азота, добавляется 20 мл сухого тетрагидрофурана, 2,20 мл триметилсилилацетилена и 5,05 мл 3,06 М раствораметилмагний бромида в простом эфире. Смесь перемешивается в течение 140 мин, давая целевое соединение,

B.(5)-(транс)-4- 2-(Триметилсилил)этинил1-2-оксо-3- С(трифенилме- . тил)амино -азетидин.

Б высушенную пламенем 250 мл 3- горлую колбу добавляется 6,0 г (s)-(цис )-4-(метилсульфонил)-2-оксо-3- - L{ трифенилметил)амино -азетидина. Колба продувается азотом, а затем поддерживается при положительном

давлении азота. После того, как реI

акционная смесь охладится на сухой

бане из льда и изопропана, добавляется по каплям с помощью шприца при быстром перемешивании 4,65 млЗ,ОбМ раствора метилмагнийбромида в просто эфире. Раствор 2-(триметилсилил)-эти нилмагнийбромида, приготовленного в части А, добавляется через тефпоно- вую трубку при положительном давлени азота (колба, содержащая реагент, прополаскивается 7 мл тетрагидрофура на)оКогда добавление завершится, холодная баня удаляется. Через 45 ми добавляется раствор 3,5 г бисульфата калия в 20 мл воды. Наибольшая часть тетрагидрофурана удаляется на вращающемся испарителе. Остаток переносится в делительную воронку и промьгеается простым эфиром и водой. Водный слой отделяется и экстрагируется дважды простым эфиром. ОбЬСДИНРНКЫО

эфирные слои промыг1аются оди насьпценным водным хлористым нптрисм, сушатся ртад сульфатом натрия и , труются. Удаление растворителя дает пену, которая хроматографируется на кремнеземной колонке. Элюиропяние 2 л дихлорметана, 1 л 1% эфир - ди- х.юрметана, 2 л 2% эфир - дихлорме-

Q тана и 1,5 л - 10%-ной смеси :1фир - дихлорметан (фракция 1 1000 Ьл, фракция 2,3 500, фракция 4 - последняя 250 мл) дает 1,30 г целевого соединения во фракциях 2-8 и 1,80 г

5 соответствующего транс-изомера во

фракциях 12-19. Фракции 9-11 содержат 1,19 г смеси цис- и трацс-изомеров.

C.()-( транс )-4-Этинил-2-оксо-3 ( трифенилметил ) ацетидин .

Q (РО-( транс ,)-4- 2 (Триметилсилил)

этинилТ-2-оксо-3- Ц трифенилметил)ами- но азетидин (2,97 г) растворяют в 30 мл дихлорметапа и добавляют 330 мг тетрабутиламмонийфторида, содержащего

5 20-25% воды. Через 20 мин растворитель удаляется в вакууме. Остаток берется в этилацетат и воду. Органи- ческий слой отделяется, промывается один- раз водой и один раз насьш1енным водным хлористым натрием, сушится над сульфатом натрия и фильтруется. Удаление растворителя дает масло, которое перемешивается в течение 15 мин с 60 мл пентана, давая 2,35 г целевого соединения в виде порошка (после

сушки в вакууме)о

D.(s)-(транс)-3-Амино-4-этинил-2- -оксо-1 азетидинсульфокислота.

В колбу емкостью 25 мл вводится (s)-(транс)-4-этин№1-2-оксо-3-(три- фенилметил)амино азетидин (404 мг), 560 мг комплекса пиридина и трехоки- си серы. После того, как колба проду

вается азотом, добавляется 4,0 мл г сухого пиридина, и смесь нагревается при 80-85°С в течение 3 ч. Смесь до- бавляется к быстро перемешиваемой смеси 4,0 мл концентрированной соля-. ной кислоты, 50 мл воды и 50 мл этилацетата. рН доводится до 3,15 с помощью карбоната натрия. Водньп слой отделяется и экстрагируется один раз этилацетатоМо Объединеиньл ; органический слой промывается один раз на- cbmteHHbiM водным хлористым натрием, сушится над сульфатом натрия и фильтруется. Удаление растворителя в вакууме дает пену, которая берется в 10 мл дихлорметана. Добавляется муравьиная кислота (, 8 мл). Через 15 мин смесь концентрируется до 4 МП и добавляется 10 мл дихлор метана, давая твердое вещество, сус пендированное в растворе. Фильтрова ние дает 100 мл целевого соединения в виде твердого вещества (явное обе сцвечивание с плавлением при темпер туре выше 180 с). Пример 186. Калиевая соль 3S- Зо1( Z), 4 уЗ (2 амино 4 ТИ азолил)(метоксиимино)ацетил амино 4 этинил 2 оксо 1 азетидинсульфоки лота. (Z) -2 Аминотз1.( метоксиимино) -4- тиазолуксусная кислота (100 мг), 85 мг моногидрата N-оксибензотриазо ла и 113 мг дициклогексилкарбодиимид отвешиваются в 10 мл колбу. Колба продувается азотом и охлаждается на бане из льда и воды Затем ется 0,6 мл диметилформамида, и смесь перемешивается в течение 10 ми В этот момент добавляется дополни тельно 0,6 мл диметилформамида (s)-(транс)- 3-амино- 4 этинил-2 6ксо 1 азетидинсульфокислота (95 мг, см. пример 191) добавляется в виде твердого к 1,0 мл диметилформ амида и 56 мкл триэтиламина. Холод ная баня удаляется, и смесь перемешивается в течение 22 чо Добавляетс ацетон (З мл), и присутствующие тве дые вещества удаляются фильтрованием и промываются дополнительными 4 мл ацетона. Все растворители удаляпотся в вакууме, остаток берется в 5 мл метанола, добавляются 162 мг перфто бутансульфоната калия и остаток растворяется. После стояния твердое вещество вьшадает в осадок и затем вьщ ляется центрифугированием, давая 68м целевого соединения с т.пл. 230С. Рассчитано, %: С 30,75; Н 2,79; N 16,30; S 14,92. С Н N.0 Я К . Н О 11 -10 -5 6 2 2 Колонка I 188. (R ) - (Аминооксоацетил) амино -(4-оксифенил) уксусная кис.лота 190. (R)-(Аминооксоацетил)амино -фенилуксусная кислота 81 ,130 Найдено, %: С 31,01; Н 2,43; N 16,34; S 14,67. Пример 187. Калиевая соль ( S)-3- Ц( 2, 5-дихлорфенил )тио}ацетил амино 2 Оксо-1-азетидинсульфокислоты. 3-Амино-2 оксо-1-азетидинсульфо- кислота (100 мг) растворяется в сухом диметилформамиде (2 мл) с триэтиламином (0,083 мл). Фильтруется и растворитель удаляется в вакууме. Остаток берется в воду и фильтруется. Фильтрат промывается этилацетатом, расслаивается с дихлорметаном, далее добавляется тетрабутиламмонийбисуль- фат (4,2 ммоль)о После трех экстракций дихлорметаном объединенные экстракты сушатся над сульфатом натрия, и растворитель удаляется в вакууме, давая масло (920 мг). К раствору масла в ацетоне добавляется перфторбутансульфонат калия (946 мг), растворенный в ацетоне. Твердое вещество .медленно выпадает в осадок, собирается, промывается дважды простым эфи- ром и сушится, давая порошок (306 мг),. Хроматография на НР-20-смоле (100 мл колонка) при элюировании 20% ацето- нитрил: 80% вода (смесью) дает требуемый продукт, который кристаллизуется после упаривания водно-метанольной смесио Растирание остатка с ацетоном дает порошок (233 мг), т. пл. 212-213с (разл.)о Вычислено, %: С 32, 2,54; N 6,41; С 16,21; S 14,66. CirH,,N О C1,S,K Найдено, %: С 3 ,91; Н 2,60; N 6,42; С1 16,50; S 13,77. Примеры 188-190. Выполняя процедуру примера 138, но заменяя (3S-цис)-3-амино-4-метил-2-оксо-1- -азетидинсульфокислоту (38-транс)-3-амино-4-метил-2-oKco-l-азетидинсульфокислотой и (Z)-2-амино-оС-(метокси- имино)-2 тиазолуксусную кислоту кислотой, указанной в колонке I, получа-, ит соединения, показанные в колонке 11, Колонка II Калиевая соль (в), 4р31-3- Г (аминооксоацетил) амино - (4-оксифенил)ацетил амино3-4-меТИЛ-2-ОКсо-1-азетидинсульфокислоты, т. пл. 199°С (разл.). Калиевая соль 3S-t3 (R), .( аминооксоацетил )аминоЗфенилацетил Замино -4-метил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, т о пл. 18/С(разл). Пример 191. Калиевая соль Зо(Р, ) -3-( аминооксоацеаЧ л )ами но(4 оксименил)ацетил амино 2 окс -1 азетидинсульфокислоть. Следуя процедуре, описанной в пр мере 28, но заменяя (7.)-2 амино С( 2(дифенилметокси)-1,1 диметил 2 оксоэтокси имино--4 тиазолуксусную кислоту (R)- (аминооксоацетил)амине (4 оксифенил)-уксусной кислотой, по лучают лелевое соединение с т. пл. 128°С (разл.)„ Пример 192, Калиевая соль 3S(R ) -3( 2 амино 4 тиазолил) З- (2 фуранилметилен )амино со 1 имидазолидинил карбонил амино ацетил7амино 2 окСО 1 азетидинсуль фокислоты. Вьшолняя процедуру примера 6, но заменяя аминотиазолуксусную кислоту (R )2 амино о/, 3 ( 2 фуранилмети лен)амино 2 окСО 1-имидазолидинил карбонил амино 4 тиазолуксусной кис лотой, получают целевое соединение с т. пл. 250°С. Биологическая активность. Для определения минимальной ингй бирующей концентрации (МИК) предла гаемых бета лактамов используют еле дующую методику. Испытываемые организмы вырахцива ются в приблизительно мл анти биотического аналитического бульона (Дифко) с помощью инокулирования (в трубках) в бульон петлей организма с BHI (Дифко) на косой агар. Иноку лированные трубки инкубируются при 37°С в течение ч. Предполага ется, что эти культуры содержат 10 единиц, образующих колонии (КОЕ) на миллилитр. Культуры разбавляются в степени 1:100, давая окончательную степень инокулюма Ю; разбавление производится бульоном . Соединения растворяются в подхо дящем разбавителе при концентрации 1000 мкг/мл. Производятся двукратные разбавления в К 10 бульоне, давая в конечном итоге разбавления в интерна ле от 1000 до 0,5 мкг/мл. 1,5 мл от каждого разбавления помещается в от дельные квадратные чашки Петри, в ко торые добавляется 13,5 мл ра. Окончательная концентрация препарата в агаре колеблется в и 1терва ле ,05 мкг/мл. Контрольные пла стинки с растущим организмом, содер жапще только агар, приготавливаются и инокулируются перед и после испытания пластинок. Организмы наносятся на поверхность агара каждой пластин ки с помощью многоточечного инокуля тора Денли (Denley Multipoint Jnoculator), который выдает приблизитель но 0,001 мл каждого организма, давая в результате конечную степень иноку люма 10 КОЕ на поверхности агара. Пластинки инкубир тотся при 37°С в течение 18ч, и определяются вели чины МИК. К-10-бульон представляет собой смешанный дрожжевой и мясной бульон, содержаш:ий, г: Мясной экстракт 1,5 Дрожжевой экстракт 3,0 Пептон6,0 Декстроза1,0 Дистиллированная водаДо 1 л содержит, г: Мясной экстракт 1,5 Дрожжевой экстракт 3,0 Пептон6,0 Декстроза1,0 Агар15,0 Дистиллированная водаДо 1 л В таблице приведены результаты ис ытания предлагаемых бета лактамов ротив различных микроорганизмов. Чис о, следующее после калздого организма, тносится к номеру организмов в кол екции фирмы Е.Р. Сквибб энд Санз, нк., Принстон, Нью Джерси. Значок -) означает, что испытываемое соеди ение не показало активности против онкретного организма при 100 мкг/мл. Т - не испытьталось.