ЦИКЛИЧЕСКОЕ АМИНОСОЕДИНЕНИЕ ИЛИ ЕГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ АДДИТИВНАЯ СОЛЬ КИСЛОТЫ Российский патент 1994 года по МПК C07D207/09 C07D211/26 C07D211/30 C07D213/38 C07D227/04 C07D401/10 C07D403/10 C07D413/10 A61K31/445 

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, в частности к циклическим аминосоединениям формулы I
B A N где В - пиридильная, пиперидинильная или пирролидинильная группа, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой, карбобензоксигруппой, нафтилкарбонил (низшей) алкилгруппой, фенилгидрокси (низшей) алкильной группой, фенилкарбонил (низшей) алкильной группой или фенил (низшей) алкильной группой, каждая из которых может быть замещена атомом галогена или низшей алкоксигруппой; p равно 1 или 2; А - является связью или двух-, или трехвалентным алифатическим С_1-6 углеводородным остатком, который может быть замещен низшей алкильной группой, оксо, гидроксимино или гидроксигруппой; означает либо простую, либо двойную связь, при условии, что, когда А означает связь, то означает простую связь; R₂ и R₃ независимо означают атом водорода или низшую алкильную группу, которая может быть замещена фенильной или пиперидильной группой, при условии, что оба R₂ и R₃ не являются атомами водорода, или R₂ и R₃вместе со смежным атомом азота образуют пиперидиновую, гексаметилениминогруппу, морфолиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 1-имидазолильную группу, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, фенил (низшей) алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой или дифенил (низшей) алкильной группой или его физиологически приемлемой аддитивной соли кислоты.

Соединение формулы I и его соль обладают антигипоксической, антихолинэстеразной активностью, активностью против отеков головного мозга и являются эффективными для лечения различных симптомов, вызываемых гипоксией или ишемией мозга, в частности отеком мозга.

Имеющиеся в настоящее время средства терапевтического воздействия, направленного на лечение отеков мозга, связанных с повышенным внутричерепным давлением, обусловленным опухолью мозга, травмой или церебральной ишемией, предполагают чрезмерные введения кортикостериодов и этиленгликолевую терапию с использованием осмотического давления, однако пока еще не имеется достаточно эффективного терапевтического средства или средства, не обладающего побочными эффектами.

Целью изобретения является получение нового класса соединений, которые могут быть использованы в качестве терапевтических средств, направленных на лечение отека мозга.

Цель достигается соединениями формулы I или их солями, обладающими повышенной активностью против отеков головного мозга. Кроме того, было обнаружено, что среди различных видов соединений (1), соединения, в которых В является аза-гетероциклической группой с 5-6 членами, замещенной бензильной группой, которая сама может быть замещенной в N-положении, обладают к тому же сильной антихолинэстеразной активностью.

При использовании изобретения в терапии отека мозга, при нарушении мозговой микроциркуляции, например, при возрастании эритроцитной недостаточности, острых мозговых симптомах при кровоизлиянии, а также в качестве защиты от гибели нервных клеток или в качестве холинэстеразо-подавляющего средства, особенно предпочтительными являются соединения (1), имеющие формулу (1' )
R N(CH₂)_l DN (l') где R''₁ - атом водорода или бензильная группа, которая может быть замещенной; l - целое число от 0 до 4 и D' - группа формулы -- , -- или -СH₂-, а R'₂ и R'₃ являются независимо С_1-6-алкильной группой или совместно образуют циклическую аминогруппу вместе со смежным атомом азота, или их соли.

В частности, соединения, в которых В является N-бензилзамещенной пиперидиниловой группой, обладают удовлетворительной активностью против холинэсте- разы.

Более предпочтительными соединениями в отношении антихолинэстеразовой активности являются соединения формулы (I), где R''₁ является бензильной группой, а D' является СО-, т.е. соединения формулы
CHN(CH₂)_l CON (l'') где l, R'₂ и R'₃ определены, или их соли.

Для использования при лечении отеков мозга, острых симптомов при кровоизлиянии головного мозга или инсульте, или в целях лечения расстройств микроциркуляции головного мозга, а также для защиты нервных клеток или клеток головного мозга от гибели и т.п., более предпочтительными являются соединения формулы (I'), где R''₁ является атомом водорода, а l = 0, т.е. соединения формулы
NDN (l''') где D', R'₂ или R_'3 определены, или их соли.

В отношении терапевтической активности при лечении отека мозга и острых мозговых симптомов особенно ценными являются соединения формулы (I'), где R''₁ является атомом водорода, l = 0 и D' является -СН₂-, или их соли.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены не только в виде соединений формулы (I), но также в виде кислых аддитивных солей, в частности их физиологически приемлемых кислых аддитивных солей. Примерами таких кислых аддитивных солей могут служить неорганические кислые соли (например, соли соляной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромистоводородной кислоты) и органические кислые соли (например, соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты).

Способы получения соединения изобретения.

Среди специфических соединений формулы (I), соответствующих изобретению, соединения формулы
R₇NDN (la) где R₇ означает замещающую группу в N-положении, если кольцо R₇-N является насыщенным и обозначает ацильную группу, которая может быть замещенной и которая входит в определение R₁; D означает связь или С_1-5-алкиленовую группу, которая может быть замещенной углеводородными остатками, оксо- и/или гидрокси; R₂, R₃, m = 1 или 0 и р определено, могут быть получены при помощи реакции, например, соединения формулы (II)
R₇ND--X (ll) где D, R₇ и m определены выше, а Х является галогеном, например хлором, бромом, йодом, например, с соединением формулы (III):
[Y] _p (lll) где р определено, а Y является атомом галогена, например, фтора, хлора, брома, йода с получением соединения формулы (IV)
RND[Y_p] (lV) где D, R₇, Y, m и p определены, и затем при помощи реакции указанного соединения формулы (IV), например, с соединением формулы (V)
HN (V) где R₂ и R₃ определены.

Соединение формулы (II) может быть получено известным или аналогичным ему способом. Например, соединения (II) может быть получено способом, описанным в Chemical Pharmaceutical Bulletin , 3747-3761, 1986.

Реакция между соединением (II) и соединением (III) может быть осуществлена per se стандартным способом. Например, соединение (II) взаимодействует с соединением (III) либо в отсутствии растворителя, либо в растворителе, а если необходимо, то в присутствии кислоты или т.п. Кислотой может быть кислота Льюиса, такая, как хлорид алюминия, хлорид цинка, хлорид титана или т.п. Растворителем может быть любой из стандартных растворителей, если только он не препятствует реакции. Например, реакция может быть проведена в дихлорметане, дихлорэтане, нитробензоле, сероуглероде или т.п. при температуре, в основном, около -30-150^оС, а предпочтительно, около 20-100^оС. На каждый моль соединения (II), в основном, используется около 1-20 моль соединения (III), а предпочтительно, около 2-5 моль. Реакция между соединением (IV) и соединением (V) также может быть проведена per se стандартным способом. Например, соединение (IV) взаимодействует с соединением (V) либо в растворителе, либо в отсутствие растворителя, при температуре около -50-300^оС, а предпочтительно, около 20-200^оС. Растворителем может быть любой из стандартных растворителей, таких, как вода, метанол, этанол, пропанол, хлороформ, дихлорметан, бензол, толуол, ксилол, ацетонитрил, диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и т.п. Если необходимо, указанная реакция может протекать в присутствии органического основания, такого, как пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, триэтилендиамин, тетраметилэтилендиамин и т.п., неорганического основания, такого, как бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., гидрид натрия, гидрид калия и т.п.

На каждый моль соединения (IV), в основном, используется около 1-10 моль соединения (V), а предпочтительно около 2-4 моль соединения (V). Время реакции составляет, в основном, около 1-48 ч, предпочтительно, около 10-20 ч.

Среди различных видов соединений (I), соединения формулы (Ib)
HNDN (lb) где D, R₂, R₃, m и р определены, при условии, что атом водорода в N-положении кольца имеется только, если указанное кольцо является насыщенным; могут быть получены путем обработки упомянутого соединения (Ia) кислотой или основанием. Таким образом, соединение (Ia) обрабатывают в водном растворе минеральной кислоты (например, азотной кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислотой, иодноватой кислотой, серной кислотой и т.п.) или водном растворе гидроокиси щелочного металла (например, гидроокиси натрия, гидроокиси бария, гидроокиси лития и т. п. ) при температуре, в основном, 10-150^оС, предпочтительно 50-100^оС. Отношение кислоты или основания к соединению (Ia) составляет, в основном, 10 на 100 эквивалентов, а предпочтительно 20 на 40 эквивалентов. Сила кислоты или основания составляет, предпочтительно, около 1-10 н. , а более предпочтительно около 4-10 н. Время реакции, в основном, составляет около 1-24 ч, а предпочтительно, около 2-10 ч, хотя оно зависит от температуры реакции.

Соединения формулы (Ic)
R₇NDN (lc) где D, R₂, R₃, R₇, m и p определены, могут быть получены путем восстановления соединения формулы (Ia) при помощи стандартных способов. Например, соединение (Ia) подвергают каталитическому восстановлению в растворителе с использованием водорода и в присутствии катализатора. В качестве растворителя может служить любой стандартный растворитель для химических реакций, при условии, если он не воздействует на реакцию нежелательным образом. Например, реакция может протекать в воде, метаноле, этаноле, диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане и т.п. при помощи палладия, родия, платины, скелетного никелевого катализатора гидрирования или других катализаторов, при температуре, в основном, около -10^оС-100^оС, а предпочтительно, около 20-50^оС, при давлении водорода 1-100 атм, а предпочтительно, 1-5 атм, и если это необходимо в присутствии кислоты. Указанной кислотой может быть минеральная кислота (например, соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота) или органическая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и т.п.). Соединение (Ic) может быть также получено путем обработки соединения (Ia) гидридом металла (например, гидридом диизобутилалюминия, трифенилтингидридом и т.п.), металловодородными комплексными соединениями (например, алюмогидрид натрия, алюмогидрид лития, триэтоксиалюмогидрид натрия и т. п. ), дибораном или замещенным бораном (например, борогидридом натрия). Указанные металлогидридные соединения используются, в основном, в соотношении 0,3-5 моль, предпочтительно 1-2 моль на моль соединения (Ia). Растворителем может быть любой стандартный растворитель для химических реакций, если только он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию. Например, реакция может протекать в протонном растворителе (например, воде, метаноле, этаноле, пропаноле и т.п.) или апротонном растворителе (например, этиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане и т.п.) при температуре -10-200^оС, а предпочтительно 20-100^оС.

Соединения формулы (Id):
HNDN 1(Id) где D, R₂, R₃, m и p определены, могут быть получены путем обработки соединения формулы (Ic) кислотой или основанием или путем восстановления соединения формулы (Ib) при помощи стандартной процедуры. Кислоты или основания, которые могут быть использованы в указанной выше обработке соединения формулы (Ic), включают минеральные кислоты (например, азотную кислоту, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, иодноватую кислоту, серную кислоту и т.п.), гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись бария, гидроокись лития и т.п.). Указанная обработка может быть проведена в водном растворе кислоты или основания при температуре 10-150^оС, а предпочтительно 50-100^оС. Сила кислоты или основания, в основном, составляет около 1-10 н, предпочтительно 4-10 н. Указанную кислоту или основание, в основном, используют в пропорции около 20-40 эквивалентов по отношению к соединению (Ic). Время реакции составляет, в основном 1-24 ч, предпочтительно около 2-10 ч, хотя оно зависит от температуры реакции. Что касается упомянутого выше стандартного способа восстановления соединения (Ib), то используемый в нем растворитель может быть любым стандартным растворителем для химических реакций, если только он не оказывает на реакцию нежелательного действия. Таким растворителем может быть, например, вода, метанол, этанол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и т.п. В качестве катализатора может быть использован, например, палладий, родий, платина или скелетный никелевый катализатор гидрирования. Реакция может протекать в присутствии указанного катализатора при температуре около -10-100^оС, а предпочтительно около 20-50^оС, при давлении водорода 1-100 атм, а предпочтительно 1-5 атм, и если это необходимо, в присутствии кислоты. Используемой кислотой может быть минеральная кислота (например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и т.п.) или органическая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и т.п. ). Соединение (Id) может быть также получено путем обработки соединения (Ib) гидридом металла (например, гидридом диизобутилалюминия, трифенилтингидридом и т. п. ), металловодородными комплексными соединениями например, алюмогидрид лития, алюмогидрид натрия, триэтоксиалюмогидрид натрия), дибораном или замещенным бораном (например, борогидридом натрия) в растворителе. В качестве растворителя может быть использован любой стандартный растворитель для химических реакций, если только он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию. Таким образом, указанная обработка может быть проведена в протонном растворителе (например, воде, метаноле, этаноле, пропаноле и т.п.) или апротонном растворителе (например, этиловом эфиром, тетрагидрофуране, диоксане и т. п.) при температуре, в основном, -10-200^оС, а предпочтительно 20-100^оС.

Cоединения формулы (Ie)
R₇NDCHN (le) где D, R₂, R₃, R₇, m и p определены, могут быть получены путем восстановления соединения формулы (Ia) или (Ic). В качестве растворителя в данной реакции может быть использован любой стандартный растворитель для химических реакций, если только он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию. Таким растворителем может быть, например, вода, метанол, этанол, диметилформамид, тетрагидрофуран и диоксан. Указанная реакция может протекать в таком растворителе в присутствии катализатора, например, палладия, родия, платины или скелетного никелевого катализатора гидрирования, при температуре, в основном, около -10-100^оС, а предпочтительно около 20-50^оС, под давлением водорода 1-100 атм, предпочтительно 1-5 атм, и если это необходимо, в присутствии кислоты. Используемой кислотой может быть минеральная кислота например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота или органическая кислота например, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота.

Соединения формулы (If)
HNDCHN (lf) где D, R₂, R₃, m и p определены, могут быть получены путем обработки соединения (Ie) кислотой или основанием. Например, соединение (Ie) может быть обработано минеральной кислотой (например, азотной кислотой, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, иодноватой кислотой, серной кислотой и т.п.) или гидроокисью щелочного металла (например, гидроокисью натрия, гидроокисью калия, гидроокисью бария, гидроокисью лития и т.п.) при температуре, в основном, 10-150^оС, предпочтительно 50-100^оС. Сила кислоты или основания, в основном, составляет около 1-10 н, предпочтительно около 4-10 н. Время реакции, в основном, составляет 1-24 ч, а предпочтительно около 2-10 ч, и зависит от температуры реакции.

Соединения формулы (Ig)
R₇NDN (lg) где D, R₂, R₃, R₇, m и p определены, R₈ аналогичен R₅ и R₆, т.е. является атомом водорода, гидроксильной группой или С_1-3-алкильной группой; могут быть получены при помощи реакции соединения формулы (Ia) с соединением формулы (VI)
R₈MgZ (VI) где R₈ определен, а z является атомом галогена (например, хлором, бромом, иодом) и путем каталитического восстановления реакционного продукта с использованием водорода в присутствии катализатора. Реакция между соединением (Ia) и соединением (VI) может быть проведена в апротонном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, этиловый эфир, изопропиловый эфир, диметоксиэтан, бензол или т.п., при температуре, в основном, около -50-100^оС, а предпочтительно около 0-50^оС. Каталитическое восстановление с использованием водорода может быть проведено в растворителе таком, как вода, метанол, этанол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., в присутствии катализатора, например, палладия, родия, или скелетного никелевого катализатора гидрирования, при температуре около -10-100^оС, а предпочтительно около 20-50^оС, при давлении водорода 1-10 атм, а предпочтительно 1-5 атм, и, если это необходимо, в присутствии кислоты. Указанная кислота может быть минеральной кислотой (например, хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой) или органической кислотой (например, уксусной кислотой, винной кислотой, бензойной кислотой, метансульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой).

Соединения формулы (Ih)
HNDN (lh) где D, R₂, R₃, R₈, m и p определены, могут быть получены путем обработки соединения формулы (Ig) кислотой или основанием. Например, соединение (Ie) обрабатывают в водном растворе минеральной кислоты (например, азотной кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, иодноватой кислотой, серной кислотой) или гидроокиси щелочного металла (например, гидроокиси натрия, гидроокиси калия, гидроокиси бария, гидроокиси лития) при температуре, в основном, 10-150^оС, а предпочтительно 50-100^оС. Сила кислоты или основания составляет 1-10 н, а предпочтительно 4-10 н. Указанная кислота или основание используется в пропорции около 20-40 эквивалентов по отношению к соединению (Ig). Время реакции составляет около 1-24 ч, а предпочтительно около 2-10 ч.

Соединения формулы (Ii)
R₁NN (li) R₁, R₂, R₃, p и m определены, могут быть получены например, при помощи реакции соединения формулы (VII)
R₁NO (Vll) где R₁ и m определены, например, с соединением формулы (VIII)
N (Vlll) где R₂, R₃, p и x определены, и путем реакции дегидратации реакционного продукта.

Реакция между соединениями (VII) и (VIII) может быть проведена в апротонном растворителе таком, как этиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или т. п. , с использованием алкиллития (например, н-бутиллития, изобутиллития и т. п. ) при температуре, в основном, около -78-20^оС, а предпочтительно около -78-(-50)^оС. На каждый моль соединения (VIII), в основном, используется около 1-4 моль, а предпочтительно 1-1,5 моль соединения (VII).

Реакция дегидратации может быть проведена в растворителе, который обычно используется в подобных реакциях, если только он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию, например, таком, как ароматический растворитель (бензол, толуол, ксилен, и т.п.) и эфирный растворитель (тетрагидрофуран, диоксан и т.п.), и если необходимо в присутствии кислотного катализатора такого, как толуолсульфоновая кислота, концентрированная сульфоновая кислота и т.п. при повышенной температуре 50-150^оС. Указанная реакция также может быть проведена путем нагревания соединения в минеральной кислоте (например, азотной кислоте, соляной кислоте, бромистоводородной кислоте, серной кислоте) при 50-110^оС.

Соединения формулы (Ij)
HNN (lj) где R₂, R₃, p и m определены, могут быть получены путем обработки соединения формулы (Ij) кислотой или основанием или восстановлением того же соединения (Ii) стандартным способом. Кислотой или основанием, которые могут быть использованы в указанной обработке соединения (Ii), могут быть, наряду с прочими, минеральные кислоты (например, азотная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодноватая кислота, серная кислота и т.п.) или гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись бария, гидроокись лития и т.п.). Указанная обработка может быть также проведена в водном растворе указанной кислоты или основания при температуре 10-150^оС, а предпочтительно 50-100^оС. Сила кислоты или основания может составлять около 1-10 н. , а предпочтительно около 4-10 н. Указанная кислота или основание используется, в основном, в пропорции около 20-40 эквивалентов по отношению к соединению (Ij). Время реакции, в основном, составляет около 1-24 ч, а предпочтительно около 2-10 ч.

Что касается стандартного способа восстановления соединения (Ij), то в нем может быть использован любой стандартный растворитель для органических реакций, такой, как вода, метанол, этанол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., а реакция может протекать в указанном растворителе в присутствии палладия, родия, платины, скелетного никелевого катализатора гидрирования или другого катализатора при температуре около -10-100^оС, а предпочтительно около 20-50^оС, при давлении водорода 1-100 атм, предпочтительно 1-5 атм, и если необходимо, в присутствии кислоты. Упомянутая кислота может быть минеральной кислотой (например, хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой) или органической кислотой (например, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, винной кислотой, бензойной кислотой, метансульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой).

Соединения формулы (Ik)
HNAN (1k) где A, R₂, R₃, p и m определены, могут быть получены способом, при котором соединение формулы (Ic) или (Id) подвергают реакции дегидратации.

Указанная реакция дегидратации может быть проведена в любом стандартном растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, например в ароматическом растворителе таком, как бензол, толуол, ксилол, и т. п. и эфировом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, диоксан и т.п., при повышенной температуре 50-150^оС, и если необходимо, в присутствии кислотного катализатора такого, как толуолсульфоновая кислота, концентрированная серная кислота и т.п. Указанная реакция может быть также проведена путем нагревания смеси при 50-110^оС в минеральной кислоте например, серной кислоте, хлористоводородной кислоте, бромистоводородной кислоте, серной кислоте и т.п.

Соединения формулы (Il)
RAN (ll) где R'₁ аналогичен R₁, определение которого приведено, за исключением атома водорода, т.е. другими словами углеводородного остатка, который может быть замещен, или ацильной группы, которая может быть замещена, а R₂, R₃, A, m и p определены, могут быть получены при помощи реакции соединения формулы (Ib), (Id), (Ie), (Ih), (Ij) или (Ik) с соединением формулы (IX)
R₁X (IX) где R'₁ и Х определены.

Реакция соединения (Ib), (Id), (Ie), (Ih), (Ij) или (Ik) c cоединением (IX) может быть проведена в любом растворителе, который обычно используется для химических реакций, т. е. в протонном растворителе (например, воде, метаноле, этаноле, пропаноле и т. п. ) или в апротонном растворителе (например, этиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде, ацетонитриле) при температуре, в основном, -10-200^оС, а предпочтительно 20-100^оС.

Если необходимо, указанная реакция может быть проведена в присутствии органического основания такого, как пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, триэтилендиамин, тетраметилэтилендиамин и т.п., неорганического основания такого, как, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, гидроокись калия и т.п., или гидрида металла такого, как гидрид натрия, гидрид калия, и т.п. На каждый моль соединения (Ib), (Id), (Ie), (Ih), (Ij), или (Ik) приходится, в основном, около 1-10 моль, предпочтительно 1-2 моль соединения формулы (IX). Время реакции, в основном, составляет около 1-48 ч, предпочтительно около 1-10 ч.

Следовательно, среди соединений (I), соединения (I') могут быть получены путем:
1) проведения реакции соединения формулы
R-N(CH₂)Y (lV') где l определено, R'₇ - ацил, а Y - галоген; которое может быть получено при помощи реакции соединения формулы
R-N(CH₂)X
где R'₇ и М определены, а Х - галоген; с соединением формулы
Y (lll') где Y определен; с соединением формулы
HN (V) где R'₂ и R'₃ определены, с целью получения соединения формулы
R-N(CH₂)N (la') где все обозначения указаны; 2) обработки указанного соединения формулы (Ia') кислотой или основанием с целью получения соединения формулы
HN(CH₂)N (lb'); где все обозначения определены; 3) восстановления указанного соединения формулы (Ia') c целью получения соединения формулы
R-N(CH₂)N (lc'); где все обозначения определены; 4) обработки определенного соединения формулы (Ic' ) кислотой или основанием или восстановления указанного соединения формулы (Ib') c целью получения соединения формулы
HNCH₂)N (ld') где все обозначения определены; 5) восстановления указанного соединения формулы (Ia') или (Ic') c целью получения соединения формулы
RN(CH₂)_l+1N (le') где все обозначения определены; 6) обработки определенного соединения формулы (Ie') кислотой или основанием с целью получения соединения формулы
HN(CH₂)N (lf') где все обозначения определены; или 7) проведения реакции указанного соединения формулы (Ib'), (Id'), или (If'), c cоединением формулы
R''₁X (IX) R''₁ и X определены, с целью получения соединения формулы
RN(CH)DN (ll') где все обозначения определены.

Специфические условия для соответствующих реакций 1-7 определены в описании способа получения соединений (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) и (1l).

Как показано в приведенных примерах, циклические аминосоединения (I), в частности соединения (I'''), и соли изобретения обладают сильной активностью против гипоксии у мышей и активностью против отека мозга у крыс.

Клинические состояния или заболевания, против которых могут быть использованы циклические аминосоединения (I) и соли изобретения, включают среди прочих различные симптомы, связанные с церебральной гипоксией и ишемией, различные симптомы, связанные с повышением внутричерепного давления, обусловленным опухолью или травмой, или другие заболевания, такие, как отек мозга, острые симптомы и остаточные явления кровоизлияния в мозг, расстройства сознания и деменция. Таким образом, циклические аминосоединения (I) и соли изобретения направлены на предупреждение и лечение указанных симптомов и заболеваний.

Изобретение позволяет получить ценные лекарственные средства для устранения острых мозговых симптомов или осложнений при кровоизлияниях в мозг, а особенно, для лечения отеков мозга, а также лекарственные средства для защиты нервных/мозговых клеток.

В использовании соединения изобретения при лечении острых симптомов, вызванных кровоизлиянием в мозг, и при расстройствах мозгового кровообращения, например возрастании эритроцитной недостаточности, или для предупреждения и лечения осложнений мозговых кровоизлияний, а также для защиты нервных клеток от гибели, или т.п., включая лечение отеков мозга, указанное соединение может быть введено млекопитающему, включая человека, перорально или парентерально в виде различных лекарственных форм, таких, как таблетки, гранулы, капсулы, инъекции и суппозитории. Дозировка зависит от типа заболевания, состояния пациента и других факторов. Однако обычная доза для взрослого составляет, в основном, 0,1 мг 3 г в день, а предпочтительно 0,3-300 мг в день, а более предпочтительно 3-50 мг в день для введения посредством инъекций, предпочтительно 1 мг - 1 г, а наиболее предпочтительно 10-300 мг для перорального введения.

Некоторые соединения изобретения, например соединения (I'') и их соли, оказывают воздействие на центральную нервную систему млекопитающих и, обладая сильной активностью против холинстеразы, показывают действие против различных типов амнезии у человека и животных (например, мышей).

По сравнению с физостигмином, известным ингибитором холинстеразы, соединения изобретения отличаются хорошей избирательностью действия на центральную нервную систему, а затем и на периферическую нервную систему, почти не вызывая симптомов периферической нервной системы, таких, как спазмы, слюноотделение и диарею, если они вообще имеют место, при эффективных антиамнезических дозах; а также пролонгированным действием и низкой токсичностью. Кроме того, указанные соединения обнаруживают прекрасный эффект при их пероральном введении.

Таким образом, соединения изобретения могут быть использованы в качестве лекарственных средств, улучшающих функции головного мозга у млекопитающих, включая человека.

Соединения изобретения могут быть также использованы для лечения и предупреждения таких заболеваний, как, например, сенильная деменция, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, гиперкинез и мании.

При использовании соединения изобретения в качестве средств, улучшающих функции головного мозга, указанное соединение может быть введено млекопитающему, включая человека, перорально или парентерально в виде различных лекарственных форм, таких, как таблетки, гранулы, капсулы, растворы для инъекций и суппозитории. Хотя дозы лекарственного средства зависят от типа заболевания, состояния пациента и т.п., обычная ежедневная доза для взрослого составляет около 0,001-100 мг, предпочтительно около 0,01-30 мг, и более предпочтительно около 0,3-10 мг.

Приведенные примеры получения и испытания соединений подробно иллюстрируют осуществление изобретения, однако они не должны рассматриваться как некие ограничения возможных вариантов практической реализации изобретения.

В описании изобретения использованы следующие сокращения: Ас - ацетил, Вz - бензоил, Bz1 - бензил, Cbz - бензилоксикарбонил, ⊘ - фенил.

Термин "комнатная температура" означает около 10-30^оС.

П р и м е р 1.

AcNN 1-Ацетил-4-(4-пиперидинобензоил)пипери- дин.

Смесь, состоящую из 3,73 г 1-ацетил-4-(4-фторобензоил) пиперидина и 3,0 мл пиперидина, перемешивали в течение 24 ч при 100^оС, а затем растворяли в 100 мл этилацетата. Раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой соответственно, а органический слой высушивали безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли, а остаток перекристаллизовывали из этилацетатгексана, в результате чего получали 3,7 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 122-125^оС.

Элементный анализ C₁₉H₂₆N₂O₂
Вычислено, %: C 72,58; H 8,34; N 8,91
Найдено, %: C 72,61; H 8,28; N 8,73
П р и м е р 2.

AcNNO 1-Ацетил-4-(4-морфолинобензоил)пипери- дин.

Смесь, содержащую 3,73 г 1-ацетил-4-(4-фторобензоил)пиперидина и 2,6 мл морфолина, перемешивали в течение 24 ч при 100^оС, а затем реакционную смесь растворяли в 100 мл этилацетата. Раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой соответственно, а органический слой высушивали безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли, а маслянистый остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью метанола и дихлорметана 1:19, об./об.), в результате чего получали 2,4 г целевого соединения в виде масла.

Элементный анализ: C₁₈H₂₄N₂O₃
Вычислено, %: C 68,33; H 7,65; N 8,85
Найдено, %: C 68,49; H 7,54; N 8,53.

П р и м е р 3.

CbZNN 1-Карбобензокси-4-(4-пирролидинобензоил)- пиперидин.

Смесь, содержащую 4,1 г 1-карбобензокси-4-(4-фторобензоил)пиперидина и 8 мл пирролидина, перемешивали в течение 24 ч при 100^оС, а затем реакционную смесь обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 2, в результате чего получали 3,2 г целевого соединения в виде масла.

Элементный анализ: C₂₄H₂₈N₂O₃
Вычислено, %: C 73,44; H 7,20; N 7,14
Найдено, %: C 73,19; H 7,16; N 7,23
П р и м е р 4. Соединения, представленные в табл. 1, были получены, в основном, способами, аналогичными описанному в примере 2 или 3.

П р и м е р 5.

AcNN 1-Ацетил-4-[2,4-ди(пиперидино)бензоил] пи- перидин.

Смесь, содержащую 2,67 г 1-ацетил-4-(2,4-дифторбензоил)пиперидина и 5,0 мл пиперидина, перемешивали в течение 24 ч при 100^оС, а затем реакционную смесь обрабатывали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали 3,3 г целевого соединения в виде масла.

Элементный анализ: C₂₄H₃₅N₃O₂
Вычислено, %: C 72,51; H 8,87; N 10,57
Найдено, %: C 72,32; H 8,63; N 10,58
П р и м е р 6.

AcNNBzl 1-Ацетил-4-[2,4-ди[(4-бензил)пиперидино]- бензоил]пиперидин.

Смесь, содержащую 2,67 г 1-ацетил-4-(2,4-дифторобензоил)пиперидина и 8,8 мл 4-бензилпиперидина, перемешивали в течение 24 ч при 100^оС, а затем реакционную смесь обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 2, в результате чего получали 4,1 г целевого соединения в виде масла.

Элементный анализ: C₃₈H₄₇N₃O₂
Вычислено, %: C 78,99; H 8,20; N 7,27
Найдено, %: C 79,10; H 8,39; N 7,15
П р и м е р 7.

1-Ацетил-3-(4-пиперидинбензоил)пипери- дин.

Смесь, содержащую 3,73 г 1-ацетил-3-(4-фторобензоил)пиперидина и 5 мл пиперидина, перемешивали в течение 24 ч при 100^оС, а затем реакционную смесь обрабатывали способом, описанным в примере 1. Остаток перекристаллизовывали из этил-н-гексана, в результате чего получали 3,2 г бесцветных кристаллов с т. плавления 116-120^оС.

Элементный анализ: С₁₉Н₂₈N₂O₂
Вычислено, %: C 72,58; H 8,34; N 8,91
Найдено, %: C 72,52; H 8,06; N 8,73
П р и м е р 8.

HNN2HCl 4-α-метил-4-пирролидинобензил)пипериди- на дигидрохлорид.

К металлическому магнию (2 г) добавляли сухой этиловый эфир (30 мл), а затем добавляли иодометан до тех пор, пока не израсходуется магний. К этому раствору добавляли 1,96 г 1-карбобензилокси-4-(4-пирролидинобензоил)пиперидина, полученного в соответствии с описанием в примере 3, после чего смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем к этой реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония, а преципитат отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном, а растворитель затем отгоняли. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:метанол:дихлорметан = 1:100, об/об) а полученное в результате маслянистое вещество (0,7 г) растворяли в смеси метанола (50 мл) и 1н-метаноловой соляной кислоты (2 мл), с последующим добавлением 10% палладированного угля. Каталитическое восстановление проводили в потоке водорода при атмосферном давлении и температуре окружающей среды в течение 20 ч. После завершения реакции катализатор удаляли, а растворитель отгоняли, в результате чего получали 0,5 г целевого соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

Элементный анализ: C₁₇H₂₈Cl₂N₂
Вычислено, %: C 61,62; H 8,52; N 8,45
Найдено, %: C 61,39; H 8,37; N 8,48
П р и м е р 9.

4-(4-пиперидинобензоил)пиперидин.

Смесь, содержащую 4,76 г 4-(4-фторобензоил)пиридина и 9,8 мл пиперидина, перемешивали в течение 24 ч при 100^оС, после чего реакционную смесь обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 3, и получали 5,3 г целевого соединения в виде желтого маслянистого вещества.

Элементный анализ: С₁₇Н₁₈N₂O
Вычислено, %: C 76,66; H 6,81; N 10,52
Найдено, %: C 76,70; H 6,79; N 10,56
П р и м е р 10.

4-(4-пиперидинобензоил)пиперидина дигидрохлорид
1-ацетил-4-(4-пиперидинбензоил)пиперидин 0,63 г, полученный способом, описанным в примере 1, растворяли в 10 мл концентрированной соляной кислоты и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 100^оС. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 0,5 г бесцветных кристаллов с точкой плавления 256-264^оС.

Элементный анализ: C₁₇H₂₆Cl₂N₂O
Вычислено, %: C 59,13; H 7,59; N 8,11
Найдено, %: C 58,92; H 7,44; N 8,31
П р и м е р 11. Соединения, полученные способом, аналогичным описанному в примере 10, представлены в табл. 2.

П р и м е р 12.

4-[α-гидрокси-4-пиперидино)бензил] пири- дина гидрохлорид.

В 30 мл этанола растворяли 2,66 г 4-(4-пиперидинобензоил)пиридина, полученного в соответствии с описанием в примере 9, а затем добавляли 1,0 мл концентрированной соляной кислоты. Используя в качестве катализатора 10% палладированного угля, проводили каталитическое восстановление при атмосферном давлении и температуре окружающей среды в течение 5 ч. После завершения реакции катализатор и растворитель последовательно удаляли, а остаток перекристаллизовывали из смеси этанола и этилацетата, в результате чего получали 1,3 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 151-154^оС.

Элементный анализ: C₁₇H₂₂Cl₂N₂O
Вычислено, %: C 59,83; H 6,50; N 8,21
Найдено, %: C 59,70; H 6,39; N 8,14
П р и м е р 13.

4-[ α-гидрокси-4-пиперидино)бензил]пипе- ридина гидрохлорид.

В смеси растворителей этанола (10 мл) и воды (1 мл) растворяли 1,04 г 4-(4-пиперидинобензоил)пиперидина гидрохлорида, полученного в соответствии с описанием в примере 10, а затем в этот раствор по капле добавляли 0,44 г борогидрида натрия при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, а нерастворившийся остаток отфильтровывали. Затем растворитель удаляли, а остаток растворяли в дихлорметане 50 мл. После чего нерастворившееся вещество отфильтровывали, добавляли 2 мл 4 н. метаноловой соляной кислоты, а растворитель отгоняли. Остаток перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 1,4 г бесцветного кристаллического вещества с точкой плавления 205-217^оС.

П р и м е р 14. Соединения, представленные в табл. 3, были получены, в основном, способом, аналогичным описанному в примере 13.

П р и м е р 15.

1-Ацетил-4-(4-диметиламинобензил)пипе- ридин.

5,49 г 1-ацетил-4-(4-диметиламинобензоил)пиперидина (соединение 4), полученного в примере 4, растворяли в 100 мл этанола, а затем добавляли концентрированную соляную кислоту (2 мл). Используя в качестве катализатора 10% палладированный уголь, проводили каталитическое восстановление в течение 48 ч при температуре окружающей среды и атмосферном давлении. После завершения реакции растворитель отгоняли, а маслянистый остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем водой и высушивали безводным сульфатом магния. После чего растворитель отгоняли, а маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент:метанол:дихлорметан = 1:19 об. /об. ), в результате чего получали 3,9 г целевого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Элементный анализ: C₁₆H₂₄N₂O
Вычислено, %: C 73,81; H 9,29; N 10,76
Найдено, %: C 73,57; H 9,36; N 10,90
П р и м е р 16. Соединения, представленные в табл. 4, были получены способом, в основном аналогичным описанному в примере 15.

П р и м е р 17
CHNHCl 1-Ацетил-3-(4-пиперидинобензил)пипери- дина моногидрохлорид.

1-Ацетил-3-(4-пиперидинобензоил)пи- перидин, полученный в примере 7, обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 15, в результате чего получали целевое соединение, которое превращали в гидрохлорид. После чего получали 1,1 г бесцветного аморфного твердого вещества.

Элементный анализ: C₁₉H₂₉ClN₂O
Вычислено, %: C 67,74; H 8,68; N 8,31
Найдено, %: C 67,91; H 8,73; N 8,28
П р и м е р 18.

AcNCHNNH·2HCl 1-Ацетил-4-(4-пиперазинобензил)пипери- дина гидрохлорид.

4,8 г 1-ацетил-4-(4-пиперазинобензоил)пиперидина (соединение 2), полученного в примере 4, растворяли в 100 мл этанола, а затем добавляли 3,5 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь обрабатывали способом, аналогичным описанному в примерах 15-17, и получали твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси этанола и этилацетата. В результате чего получали 3,0 г гигроскопического бесцветного твердого вещества с точкой плавления 136-137^оС.

Элементный анализ: C₁₈H₂₉Cl₂N₃O
Вычислено, %: C 57,75; H 7,81; N 11,22
Найдено, %: C 57,51; H 7,60; N 11,37
П р и м е р 19.

AcNCHNNBzl 1-Ацетил-4-(4-бензилпиперазинобензил)пи- перидин.

1,16 г 1-ацетил-4-(4-пиперазинобензил)пиперидина гидрохлорида, полученного в примере 18, растворяли в 20 мл этанола, а затем добавляли 1,38 г карбоната калия и 0,4 мл бензилбромида. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 20 ч и нерастворившийся остаток отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли, и выделяли маслянистое вещество, которое очищали при помощи хроматографии на колонках с силикагелем (элюент:метанол: дихлорометан = 1:19, об/об), в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества.

Элементный анализ: C₂₅H₃₃N₃O
Вычислено, %: C 76,69; H 8,50; N 10,73
Найдено, %: C 76,82; H 8,59; N 10,59
П р и м е р 20.

HNCHN · 2HCl 4-(4-диметиламинобензил)пиперидина дигидрохлорид.

3,5 г 1-ацетил-4-(4-диметиламинобензил)пиперидина, полученного в примере 15, растворяли в 30 мл концентрированной соляной кислоты и полученный раствор перемешивали в течение 20 ч при 100^оС. Затем растворитель отгоняли, а остаток в виде масла хроматографировали на колонках с силикагелем (элюент:н-бутанол:уксусная кислота:этилацетат:вода = 1:1:1:1, об/об), в результате чего получали целевое соединение в виде аморфного твердого вещества.

Элементный анализ: C₁₄H₂₄Cl₂N₂
Вычислено, %: C 57,73; H 8,31; N 9,62
Найдено, %: C 57,49; H 8,24; N 9,68
П р и м е р 21. Соединения, представленные в табл. 5, были получены, в основном, способом, аналогичным описанному в примере 20.

П р и м е р 22.

3-(4-пиперидинобензил)пиперидина дигидрохлорид.

1-ацетил-3-(4-пиперидинобензил)пипе- ридина моногидрохлорид (1,40 г), полученный в примере 17, обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 20, в результате чего получали 0,8 г бесцветного аморфного твердого вещества.

Элементный анализ: C₁₇H₂₈Cl₂N₂
Вычислено, %: C 61,62; H 8,52; N 8,45
Найдено, %: C 61,40; H 8,31; N 8,60
П р и м е р 23.

CH₂)₂NCHN 1-(4-Метил)пентаноил-4-(4-пиперидинобен- зил)пиперидин.

0,85 г 4-(4-пиперидинобензил)пиперидина дигидрохлорида (соединение 1), полученного в примере 21, растворяли в 10 мл диметилформамида, а затем добавляли 1,02 мл триэтиламина, 0,42 г изокапроновой кислоты и 0,6 г диэтилцианофосфата. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, растворитель отгоняли. Маслянистый остаток очищали при помощи хроматографии на колонках с силикагелем (элюент:метанол:дихлорометан = 1:19, об/об), в результате чего получали 0,8 г целевого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Элементный анализ: C₂₃H₃₆N₂O
Вычислено, %: C 77,48; H 10,18; N 7,86
Найдено, %: C 77,57; H 10,13; N 7,96
П р и м е р 24.

(CH₂)₃NCHN2HCl 1-(4-Метил)пентил-4-(4-пиперидинобензил) пиперидина дигидрохлорида.

0,7 г 1-(4-метил)пентаноил-4-(4-пиперидинобензил)пиперидина, полученного в примере 23, растворяли в 30 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли 0,23 г алюмогидрида лития. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего добавляли 0,45 мл воды и 0,33 мл 10% водного раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а нерастворенный осадок отфильтровывали. К фильтрату добавляли 5 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и растворитель отгоняли. Твердый остаток перекристаллизовывали из диоксана и получали 0,66 г бесцветного кристаллического вещества с точкой плавления 174-178^оС.

Элементный анализ: C₂₃H₄₀Cl₂N₂
Вычислено, %: C 66,49; H 9,70; N 6,72
Найдено, %: C 66,43; H 9,53; N 6,54
П р и м е р 25.

HNCHN2HCl 4-(4-пирролидинобензил)пиперидина дигидрохлорид.

В смесь растворителей (20 мл) этанола и 20 мл воды добавляли 3,33 г 4-(4-пирролидинобензоил)пиперидина дигидрохлорида (соединение 1), полученного в примере 11, а затем добавляли 10% палладированного угля, и проводили каталитическое восстановление при атмосферном давлении и температуре окружающей среды в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель отгоняли, а остаток растворяли в насыщенном водном растворе хлорида натрия. Раствор делали основным путем добавления твердого бикарбоната натрия и экстрагировали ацетонитрилом. Экстракт высушивали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли. Затем добавляли 2н-метаноловую хлористоводородную кислоту к маслянистому остатку, растворитель отгоняли, а остаток перекристаллизовывали из смеси этилового эфира и метанола, в результате чего получали 0,4 г бесцветного кристаллического вещества с точкой плавления 152-154^оС.

Элементный анализ: С₁₆Н₂₄Сl₂N₂
Вычислено, %: C 60,56; H 8,26; N 8,83
Найдено, %: C 60,40; H 8,45; N 8,70
П р и м е р 26.

HNCHN2HCl 4-(4-гомопиперидинобензоил)пиперидина дигидрохлорид.

4-(4-гомопиперидинобензоил)пипери- дина дигидрохлорид 3,6 г (соединение 2), полученный в примере 11, подвергали каталитическому восстановлению способом, аналогичным описанному в примере 25, и полученный реакционный продукт очищали при помощи хроматографии на колонках с силикагелем (элюент:н-бутанол: уксусная кислота:этилацетат:вода = 1:1:1:1). Фракции, богатые нужным соединением объединяли, а растворитель отгоняли. Продуктовое соединение превращали в гидрохлорид способом, аналогичным описанному в примере 25. В результате чего получали 0,7 г бесцветного аморфного твердого вещества.

Элементный анализ: C₁₈H₃₀Cl₂N₂
Вычислено, %: C 62,60; H 8,62; N 8,11
Найдено: C 62,37; H 8,36; N 7,92
П р и м е р 27.

NN ·2HCl 4-[α-гидрокси-4-диметиламино)бензил]пири- дина дигидрохлорид. 1) Смесь, состоящую из 2,38 г 4-(4-фторобензоил)пиридина и 7 мл 50% водного раствора диметиламина перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, а затем добавляли 100 мл этилацетата. Смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органический слой высушивали безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, а остаток перекристаллизовывали из смеси этанола и этилацетата, в результате чего получали 1,1 г 4-(4-диметиламинобензоил)пиридина в виде светло-желтого кристаллического вещества с температурой плавления 122-124^оС. 2) 4-(4-диметиламинобензоил)пиридин (1,0 г) обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 12, и получали 1,1 г целевого соединения в виде светло-желтого кристаллического вещества с температурой плавления 133-136^оС.

Элементный анализ: C₁₄H₁₈Cl₂N₂O
Вычислено, %: C 55,83; H 6,01; N 9,30
Найдено, %: C 55,83; H 6,21; N 9,07
П р и м е р 28.

NCHN · 4-(4-диметиламинобензил)пиридина фумарат.

1,25 г 4-[(α--гидрокси-4-диметиламино) бензил]пиридина дигидрохлорида, полученного в примере 27, растворяли в 10 мл уксусной кислоты, а затем добавляли 1,75 г формата аммония. Используя в качестве катализатора 10% палладированный уголь, полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 110^оС в потоке азота. Затем катализатор отфильтровывали, а растворитель отгоняли. Оставшееся маслянистое вещество растворяли в насыщенном водном растворе хлорида натрия, и полученный раствор делали основным путем добавления твердого бикарбоната натрия и экстрагировали ацетонитрилом. Затем растворитель отгоняли, а оставшееся маслянистое вещество очищали при помощи хроматографии на колонках с силикагелем элюент: этилацетат. Полученное маслянистое соединение превращали в фумарат путем стандартной процедуры. В результате получали 1,2 г бледно-желтого кристаллического вещества с температурой плавления 132-134^оС.

Элементный анализ С₁₈H₂₀N₂O₄
Вычислено, %: C 65,84; H 6,14; N 8,53
Найдено, %: C 65,89; H 6,19; N 8,31
П р и м е р 29
AcNCHN 1-Ацетил-4-[4-(N-бензил-N-этиламино)бен- зил]пиперидин.

3,13 г 1-ацетил-4-[4-(этиламино)бензил]пиперидина (соединение 8), полученного в примере 16, растворяли в 30 мл этанола, а затем добавляли 3,31 г карбоната калия и 1,43 мл бензилбромида. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч, а нерастворенный остаток отфильтровывали, затем растворитель отгоняли, а маслянистый остаток очищали при помощи хроматографии на колонках с силикагелем элюент:этилацетат, в результате чего получали 3,8 г целевого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

Элементный анализ C₂₃H₃₀N₂O
Вычислено, %: C 78,81; H 8,63; N 7,99
Найдено, %: C 78,53; H 8,68; N 7,75
П р и м е р 30.

HNCHN 4-[4-(N-Бензил-N-этиламино)бензил]пипе- ридина фумарат.

3,5 г 1-ацетил-4-[4-(N-бензилэтиламино)бензил]пиперидина, полученного в примере 29, растворяли в 30 мл концентрированной соляной кислоты и полученный раствор перемешивали в течение 24 ч при 100^оС. Затем растворитель отгоняли, а маслянистый остаток растворяли в воде и делали основным путем добавления твердого бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали дихлорметаном и экстракт высушивали безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли, а оставшееся соединение превращали в фумарат при помощи стандартной процедуры. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси этанола и этилацетата, в результате чего получали 2,0 г целевого соединения в виде бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 128-130^оС.

Элементный анализ: C₂₅H₃₂N₂O₄
Вычислено, %: C 70,73; H 7,60; N 6,60
Найдено, %: C 70,96; H 7,62; N 6,57
П р и м е р 31.

AcNN 1-Ацетил-4-[2,4-бис-(диметиламино)]бензо- илпиперидин.

Смесь, содержащую 2,67 г 1-ацетил-4-(2,4-дифторобензоил)пиперидина и 10 мл 50% водного раствора диметиламина нагревали при 150^оС в течение 15 ч, а затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и высушивали безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли, а маслянистый остаток очищали при помощи хроматографии на колонках с силикагелем (элюент:этилацетат), в результате чего получали 1,8 г целевого соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества.

Элементный анализ: C₁₈H₂₇N₃O₂
Вычислено, %: C 68,11; H 8,57; N 13,24
Найдено, %: C 67,86; H 8,51; N 13,36
П р и м е р 32.

HNN 3HCl 4-[2,4-бис-(диметиламино)бензоил]пипери- дина тригидрохлорид.

1-Ацетил-4-[2,4-[бис-(диметиламино)] - бензоил] пиперидин (1,8 г), полученный в примере 31, обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 10, в результате чего получали 1,37 г целевого соединения в виде бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 211-214^оС.

Элементный анализ: C₁₆H₂₈Cl₃N₃O
Вычислено, %: C 49,94; H 7,33; N 10,92
Найдено, %: C 49,80; H 7,16; N 10,74
П р и м е р 33.

AcNCHN 1-Ацетил-4-[2,4-бис-(диметиламино)бензил] - пиперидин.

1-ацетил-4-[2,4-[бис-(диметиламино)бен- зоил] пиперидин (6,34 г), полученный в примере 31, обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 15, в результате чего получали 2,6 г целевого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃): σ 1,0-1,5 (2H, м), 1,5-1,9 (3Н, м), 2,04 (3Н, с), 2,3-2,7 (1Н, м), 2,53 (2Н, д), 2,63 (6Н, с), 2,8-3,2 (1Н, м), 2,92 (6Н, с), 3,6-3,9 (1Н, м), 4,4-4,7 (1Н, м), 6,4-6,6 (2Н, м), 6,9-7,1 (1Н, м).

П р и м е р 34.

HNCHN · 3HCl 4-[2,4-бис-(диметиламино)бензил]пипери- дина тригидрохлорид
1-Ацетил-4-[2,4-[бис-(диметиламино)- бензил] пиперидин (2,4 г), полученный в примере 33, обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 20, в результате чего получали 2,1 г целевого соединения в виде бесцветного аморфного твердого соединения.

Элементный анализ: С₁₆Н₃₀Cl₃N₃
Вычислено, %: C 51,83; H 8,15; N 11,33
Найдено, %: C 51,87; H 8,10; N 11,22
П р и м е р 35.

CH₃CH₂NCHN 1-Этил-4-(4-диметиламинобензил)пипери- дина фумарат.

2,6 г 1-ацетил-4-(4-диметиламинобензил)пиперидина, полученный в примере 15, растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), а затем добавляли 0,56 г алюмогидрида лития. Смесь перемешивали при нагревании в течение 30 мин, после чего добавляли 1,1 мл воды и 0,9 10% водного раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и нерастворенный остаток отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток разбавляли дихлорметаном. Нерастворимый остаток отфильтровывали, растворитель отгоняли и получали 2,53 г маслянистого соединения, которое превращали в фумарат стандартным способом. Этот продукт перекристаллизовывали из смеси этанола и этилацетата, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 128-132^оС.

Элементный анализ: C₂₀H₃₀N₂O₄
Вычислено, %: C 66,27; H 8,34; N 7,73
Найдено, %: C 66,37; H 8,21; N 7,71
П р и м е р 36.

⊘CH₂NCHN 1-Бензил-4-(4-диметиламинобензил)пипе- ридин фумарат.

1-Бензоил-4-(4-диметиламинобензил)пиперидин (1,3 г), полученный из 4-(4-диметиламинобензил)пиперидина дигидрохлорида примера 20 и бензоилхлорида стандартным способом per se, обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 35, и получали 0,45 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 182-183^оС.

Элементный анализ: C₂₅H₃₂N₂O₄
Вычислено, %: C 70,73; H 7,60; N 6,60
Найдено, %: C 70,79; H 7,35; N 6,52
П р и м е р 37.

1-Ацетил-3-(4-диметиламинобензил)пипе- ридин.

1). Смесь, содержащую 2,49 г 1-ацетил-3-(4-фторобензоил)пиперидина и 8 мл 50% водного раствора диметиламина, перемешивали в течение 5 дней при комнатной температуре, а затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали этилацетатом, а экстракт высушивали. Затем растворитель отгоняли, а маслянистый остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент:этилацетат), в результате чего получали 2,6 г 1-ацетил-3-(4-диметиламинобензоил)пиперидина в виде бледно-желтого масла. 2). 1-Ацетил-3-4-диметиламинобензоил пиперидин 2,5 г обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 15, и получали 2,0 г бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃): δ 1,0-1,4 (2H, м), 1,4-1,9 (3Н, м), 2,01 (3Н, с), 2,3-3,2 (2Н, м), 2,45 (2Н, д), 2,90 (6Н, с), 3,4-3,8 (1Н, м), 4,3-4,6 (1Н, м), 6,6-6,8 (2Н, м), 6,9-7,1 (2Н, м).

П р и м е р 38.

CHN 3-(4-диметиламинобензил)пиперидина фумарат.

1-Ацетил-3-(4-диметиламинобензил)пи- перидин (2,55 г), полученный в примере 37, обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 30, и получали 1,3 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 142^оС.

Элементный анализ: C₁₈H₂₆N₂O₄
Вычислено, %: C 64,65; H 7,84; N 8,38
Найдено, %: C 64,68; H 7,75; N 8,24
П р и м е р 39.

AcNCHN 1-Ацетил-4-(4-диметилламинобензоилме- тил)пиперидин. 1). 31,2 г (N-ацетилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты растворяли в 100 мл тионилхлорида и полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. Избыток тионилхлорида отгоняли и к маслянистому остатку добавляли 60 мл фторобензола. После чего при охлаждении льдом постепенно добавляли 42,1 г хлорида алюминия. Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и по окончании указанного времени реакционный продукт выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали, а растворитель отгоняли, в результате чего получали 30 г 1-ацетил-4-(4-фторобензоилметил)пиперидин в виде коричневого маслянистого вещества. 2). Смесь 1,84 г 1-ацетил-4-4-фторобензоилметил пиперидина и 6 мл 50% водного раствора диметиламина перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре и затем обрабатывали способом, описанным в примере 1, в результате чего получали 1,8 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 136^оС.

Элементный анализ: C₁₇H₂₄N₂O₂
Вычислено, %: C 70,80; H 8,39; N 9,71
Найдено, %: C 70,85; H 8,43; N 9,79
П р и м е р 40.

HNCHN · 2HCl 4-(4-диметиламинобензоилметил)пипери- дина дигидрохлорид.

1,73 г 1-ацетил-4-(4-диметиламинобензоилметил)пиперидина, полученного в примере 39, растворяли в 30 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивали в течение 15 ч при 100^оС. Затем растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из смеси этанола и этилацетата, в результате чего получали 1,7 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 251-255^оС.

Элементный анализ: C₁₅H₂₄Cl₂N₂O
Вычислено, %: C 56,43; H 7,58; N 8,77
Найдено, %: C 56,25; H 7,47; N 8,80
П р и м е р 41.

AcNCHN 1-Ацетил-4-(4-пиперидинобензоилметил)- пиперидин.

Смесь, содержащую 1,84 г 1-ацетил-4-(4-фторобензоилметил)пиперидина и 5 мл пиперидина перемешивали при нагревании 20 ч при 100^оС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. После осушивания растворитель отгоняли, маслянистый остаток очищали при помощи хроматографии на колонках с силикагелем (элюент: этилацетат) и в результате получали 2,2 г светло-желтого маслянистого вещества.

Элементный анализ: C₂₀H₂₈N₂O₂
Вычислено, %: C 73,14; H 8,59; N 8,53
Найдено, %: C 72,98; H 8,45; N 8,38
П р и м е р 42.

HNCHN 2HCl 4-(4-пиперидинобензоилметил)пиперидина дигидрохлорид.

1-Ацетил-4-(4-пиперидинобензоилме-тил)пиперидин (1,71 г), полученный в примере 41, обрабатывали способом, описанным в примере 10, и получали 1,93 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 228-234^оС.

Элементный анализ: C₁₈H₂₈Cl₂N₂O
Вычислено, %: C 60,16; H 7,85; N 7,80
Найдено, %: C 59,91; H 7,65; N 7,71
П р и м е р 43.

AcNCH₂CHN 1-Ацетил-4-[2-(4-диметиламинофенил)этил] пиперидин.

1-Ацетил-4-(4-диметиламинобензоил- метил)пиперидин (1,1 г), полученный в примере 39, обрабатывали способом, описанным в примере 15, в результате чего получали 0,7 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 49-51^оС.

Элементный анализ: C₁₇H₂₆N₂O
Вычислено, %: C 74,41; H 9,55; N 10,21
Найдено, %: C 74,58; H 9,64; N 10,09
П р и м е р 44.

HNCH₂CHN 4-[2-(4-диметиламинофенил)этил]пипериди- на фумарат.

1-Ацетил-4-[2-(4-диметиламинофенил)- этил]пиперидин (0,5 г), полученный в примере 43, обрабатывали способом, описанным в примере 30, и получали 0,5 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 182^оС.

Элементный анализ: C₁₉H₂₈N₂O₄
Вычислено, %: C 65,49; H 8,10; N 8,04
Найдено, %: C 65,32; H 7,95; N 8,17
П р и м е р 45.

HNCHN 4-(4-диметиламинобензил)пиперидина фумарат.

4-(4-диметиламинобензил)пиперидина гидрохлорид, полученный в примере 20, обрабатывали стандартным способом и получали соответствующий фумарат. В результате перекристаллизации из этанола получали бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 178-180^оС.

Элементный анализ: C₁₈H₂₆N₂O₄
Вычислено, %: C 64,65; H 7,84; N 8,38
Найдено, %: C 64,94; H 7,72; N 8,50
П р и м е р 46.

⊘CH₂NN · 2HCl 1-Бензил-4-(4-диметиламинофенил)-1,2,3,6- -тетрагидропиридина дигидрохлорид.

Раствор 10 г р-бромо-N,N-диметиланилина в 100 мл тетрагидрофурана охлаждали до -78^оС, а затем добавляли раствор гексана, содержащий эквимолярное количество н-бутиллития. Смесь перемешивали в течение 10 мин при -78^оС, после чего добавляли 9,5 г N-бензил-4-пиперидона. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч. Указанную реакционную смесь разбавляли 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и получали органический слой. Из указанного слоя отгоняли растворитель и к маслянистому остатку добавляли 200 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивая, смесь нагревали в течение 6 ч при 100^оС. И наконец, растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из метанола, в результате чего получали 14 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 229-232^оС.

Элементный анализ: C₂₀H₂₆Cl₂N₂
Вычислено, %: C 65,75; H 7,17; N 7,67
Найдено, %: C 65,49; H 7,03; N 7,74
П р и м е р 47.

HNN · 2HCl 4-(4-диметиламинофенил)пиперидина дигидрохлорид.

1-Бензил-4-(4-диметиламинофенил)-1, 2,3,6-тетрагидропиридина дигидрохлорид (3,65 г), полученный в примере 46, растворяли в смеси растворителей 20 мл этанола и 5 мл воды. Используя в качестве катализатора 10% палладированный уголь, смесь подвергали каталитическому восстановлению в течение 10 ч при атмосферном давлении и температуре окружающей среды. Затем катализатор отфильтровывали, а растворитель отгоняли. Маслянистый остаток разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия, раствор делали основным путем добавления твердого бикарбоната натрия и экстрагировали ацетонитрилом. Экстракт высушивали и добавляли 5 мл 2 н. этаноловой соляной кислоты. И наконец, растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 1,2 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 215-220^оС.

Элементный анализ: C₁₃H₂₂Cl₂N₂
Вычислено, %: C 56,32; H 8,00; N 10,10
Найдено, %: C 56,41; H 7,86; N 9,85
П р и м е р 48.

AcNCHN 1-Ацетил-4-[2-гидрокси-2(4-диметиламино- фенил)этил]пиперидин.

В смеси растворителей, состоящей из 60 мл этанола и 30 мл воды, растворяли 2,93 г 1-ацетил-4-(4-диметиламинобензоилметил)пиперидина, полученного в примере 39, и при комнатной температуре постепенно добавляли 1 г борогидрида натрия. Полученную реакционную смесь разбавляли дихлорометаном и водой и органический слой высушивали безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли, а маслянистый остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:этилацетат), в результате чего получали бледно-желтое твердое вещество с температурой плавления 119-120^оС.

Элементный анализ: C₁₇H₂₆N₂O₂
Вычислено, %: C 70,31; H 9,02; N 9,65
Найдено, %: C 70,17; H 9,03; N 9,62
П р и м е р 49.

HNCH=CHN · 2HCl 4-[2-(4-диметилламинофенил)этилен]пипе- ридина дигидрохлорид.

В смеси растворителей, состоящей из 2 мл концентрированной соляной кислоты, 2 мл воды и 10 мл этанола, растворяли 1,0 г 1-ацетил-4-[2-гидрокси-2-(4-диметиламинофенил)этил] пиперидина, полученного в примере 48, и эту смесь нагревали, перемешивая при 100^оС в течение 15 ч. Затем растворитель отгоняли, а остаток перекристаллизовывали из смеси этанола и этилацетата, в результате чего получали 0,6 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 220-245^оС.

Элементный анализ: C₁₅H₂₄Cl₂N₂
Вычислено, %: C 59,41; H 7,98; N 9,24
Найдено, %: C 59,70; H 7,19; N 8,98
П р и м е р 50.

HNCHN 2HCl 4-(4-Пирролидинобензилиден)пиперидина дигидрохлорид
1-Ацетил-4-(4-пирролидинобензоил)пиперидин (2,0 г) (соединение 13), полученный в примере 4, обрабатывали способом, описанным в примере 44, в результате чего получали 1,1 г аморфного твердого вещества.

Элементный анализ: C₁₆H₂₄Cl₂N₂
Вычислено, %: C 60,95; H 7,67; N 8,88
Найдено, %: C 60,75; H 7,61; N 8,76
П р и м е р 51.

HN CHN · 2HCl 4-(4-гомопиперидинобензилиден)пипери- дина дигидрохлорид.

1-Ацетил-4-(4-гомопиперидинобензоил) пиперидин (2,0 г) (соединение 14), полученный в примере 4, обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 59, в результате чего получали 1,3 г бесцветного аморфного твердого вещества.

Элементный анализ: C₁₈H₂₈Cl₂N₂
Вычислено, %: C 62,97; H 8,22; N 8,16
Найдено, %: C 62,67; H 8,13; N 8,04
П р и м е р 52.

AcNCH₂CHN 1-Ацетил-4-[2-(4-диметиламинобензоил)- этил]пиперидин.

1) 33 г этил β-(пиридин-4-ил)акрилата растворяли в 300 мл уксусной кислоты и, используя в качестве катализатора платину, осуществляли каталитическое восстановление при атмосферном давлении и температуре 70-80^оС. После добавления 40 мл ангидрида уксусной кислоты катализатор отфильтровывают, а растворитель удаляют при пониженном давлении. Осадок растворяют в воде и нейтрализуют карбонатом калия, а полученный продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли и получали 44,8 г маслянистого вещества.

2) 42,9 г полученного масла растворяли в 200 мл метанола, а затем добавляли раствор 12,7 г гидроксида калия в 20 мл воды. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 50^оС и в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нейтрализовали концентрированной соляной кислотой, а растворитель отгоняли. Остаток разбавляли метанолом, а нерастворившийся остаток отфильтровывали. Затем фильтрат концентрировали и полученные в результате неочищенные кристаллы собирали фильтрацией, что дало 27 г (N-ацетилпиперидин-4-ил)пропионовой кислоты с температурой плавления 201-206^оС.

3) Процедуру, описанную в примере 39, повторяли, используя 26,7 г (N-ацетилпиперидин-4-ил)пропионовой кислоты, в результате чего получили 26,1 г 1-ацетил-4-[2-(4-фторобензоил)этил] пиперидина в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 95-96^оС.

Элементный анализ: C₁₆H₂₀FNO₂
Вычислено, %: C 69,29; H 7,27; N 5,05
Найдено, %: C 69,16; H 7,36; N 4,99
4) Смесь, содержащую 3,2 г 1-ацетил-4-[2-(4-фторобензоил)этил]пиперидина и 10 мл 50% водного раствора диметиламина, нагревали при 100^оС, при этом перемешивая в течение 6 ч, а затем обрабатывали способом, описанным в примере 37, в результате чего получали 1,6 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 148-160^оС.

Элементный анализ: C₁₈H₂₆N₂O₂
Вычислено, %: C 71,49; H 8,67; N 9,26
Найдено, %: C 71,54: H 8,86; N 9,15
П р и м е р 53.

HNCHN 4-(4-Пирролидинобензоилметил)пипери- дин.

1-Ацетил-4-(4-пирролидинобензоилме- тил)пиперидин (1,0 г), полученный способом, аналогичным описанному в примере 41, обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 10, и получали соответствующий гидрохлорид, который растворяли в водном насыщенном растворе хлорида натрия. Раствор делали основным путем добавления твердого бикарбоната натрия и экстрагировали ацетонитрилом. Экстракт высушивали, а растворитель отгоняли. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 0,7 г бесцветного твердого вещества с температурой плавления 144-145^оС.

Элементный анализ: C₁₇H₂₄N₂O
Вычислено, %: C 74,96; H 8,88; N 10,28
Найдено, %: C 75,06; H 8,62; N 10,37
П р и м е р 54.

AcNCH₂CHN 1-Ацетил-4-[2-(4-пирролидинобензоил)этил] пиперидин
Процедуру, описанную в примере 53, повторяли с использованием 3,2 г 1-ацетил-4-[2-(4-фторобензоил)этил] пиперидина, в результате чего получали 2,7 г бесцветного маслянистого вещества.

Элементный анализ: C₂₀H₂₈N₂O₂
Вычислено, %: C 73,14; H 8,59; N 8,53
Найдено, %: C 73,19; H 8,40; N 8,34
П р и м е р 55.

HNCH₂CHN ·2HCl 4-[2-(4-Диметиламинобензоил)этил]пипери- дина дигидрохлорид.

1-Ацетил-4-[2-(4-диметиламинобензоил) этил]пиперидин, полученный в примере 53, обрабатывали способом, описанным в примере 10, в результате чего получали белое твердое вещество с температурой плавления 182-183^оС.

Элементный анализ: C₁₆H₂₆Cl₂N₂O
Вычислено, %: C 57,66; H 7,86; N 8,40
Найдено, %: C 57,53; H 7,86; N 8,49
П р и м е р 56.

HNCH₂CHN2HCl 4-[2-(4-Пирролидинобензоил)этил] пипери- дина дигидрохлорида
1-Ацетил-4-[2-(4-пирролидинобензоил)этил]пиперидин, полученный в примере 54, обрабатывали способом, описанным в примере 10, в результате чего получали бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 207-209^оС.

Элементный анализ: C₁₈H₂₈Cl₂N₂O
Вычислено, %: C 60,16; H 7,85; N 7,80
Найдено, %: C 60,22; H 7,70; N 7,71
П р и м е р 57.

AcNCH₂CH₂CHN 1-Ацетил-4-[3-(4-диметиламинофенил)про- пил]пиперидин.

1-Ацетил-4-[2-(4-диметиламинобензоил) этил] пиперидин (3,6 г), полученный в примере 52, обрабатывали способом, описанным в примере 15, в результате чего получали 2,6 г бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl₃): δ 0,8-1,8 (9H, м), 2,06 (3Н, с), 2,5-2,7 (1Н, м), 2,47 (2Н, т), 2,7-3,2 (1Н, м), 2,85 (6Н, с), 3,6-3,9 (1Н, м), 4,4-4,7 (1Н, м), 6,6-6,8 (2Н, м), 6,9-7,1 (2Н, м).

П р и м е р 58.

HNCH₂CH₂CHN
1-Ацетил-4-[3-(4-диметиламинофенил)пропил]пиперидин (2,4 г), полученный в примере 57, обрабатывали способом, описанным в примере 30, в результате чего получали 1,6 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 158-160^оС.

Элементный анализ: C₂₀H₃₀N₂O₄
Вычислено, %: C 66,27; H 8,34; N 7,73
Найдено, %: C 66,23; H 8,17; N 7,74
П р и м е р 59.

⊘CH₂NCH₂CHN 1-Бензил-4-[2-(4-пирролидинобензоил)этил] пиперидин.

1) 1-Ацетил-4-[2-(4-фторобензоил) этил]пиперидин (10 г), полученный в примере 52, растворяли в 50 мл концентрированной соляной кислоты, и раствор нагревали в течение ночи при 100^оС. Затем растворитель отгоняли, а остаток перекристаллизовывали из смеси метанола и эфира, в результате чего получали 9,13 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 188-181^оС.

2) Полученные кристаллы (5,60 г) растворяли в 30 мл диоксана, а затем добавляли 4,07 г бензилбромида и 3,45 г карбоната калия. Смесь нагревали в течение 3 часов при 90^оС, а растворитель отгоняли. Остаток разбавляли водой и экстрагировали эфиром, а органический слой промывали водой и высушивали. Растворитель отгоняли, а остаток перекристаллизовывали из смеси дихлорметана и н-гексана, в результате чего получали 6,72 г 1-бензил-4-[2-(4-фторобензоил)этил]пиперидина в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 65-67^оС.

Элементный анализ: C₂₁H₂₄FNO
Вычислено, %: C 77,51; H 7,43; N 4,30
Найдено, %: C 77,74; H 7,47; N 4,32
3) Смесь, содержащую 0,5 г 1-бензил-4-[2-(4-фторобензоил)этил]пиперидина и 2 мл пирролидина, нагревали в течение 24 ч при 150^оС, и реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Затем органический слой высушивали, а растворитель отгоняли. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата в результате чего получали 0,7 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 144-145^оС.

Элементный анализ: C₂₅H₃₂N₂O
Вычислено, %: C 79,75; H 8,57; N 7,44
Найдено, %: C 79,54; H 8,56; N 7,46
П р и м е р 60. Соединения, представленные в табл. 6, получены, в основном, способом, аналогичным описанному в примере 59.

П р и м е р 61.

⊘CH₂NCHN
1-Бензил-4-[4-пирролидинобензоилме- тил]пиперидин.

Используя 2,0 г 4-(4-пирролидинобензоилметил)пиперидина, полученного в примере 53, повторяли процедуру бензилирования, описанную в примере 59(2), в результате чего получали 1,8 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 110-112^оС.

Элементный анализ: C₂₄H₃₀N₂O
Вычислено, %: C 79,52; H 8,34; N 7,73
Найдено, %: C 79,55; H 8,35; N 7,77
П р и м е р 62.

NCH₂CHN 1-о-Метоксибензил-4-[2-(4-пирролидинобен- зоил)этил]пиперидин.

Используя 4-[2-(4-пирролидинобензоил)этил] пиперидина дигидрохлорид, полученный в примере 56, и р-метоксибен- зилбромид, повторяли процедуру р-метоксибензилирования, описанную в примере 59, в результате чего получали бесцветные кристаллы с температурой плавления 89-91^оС.

Элементный анализ: C₂₆H₃₂N₂O₂
Вычислено, %: C 76,81; H 8,43; N 6,89
Найдено, %: C 76,64; H 8,48; N 6,83
П р и м е р 63.

CH₂CH₂NCH₂CHN 1-[(2-Фенил)этил] -4-[2-(4-пирролидинобен- зоил)этил]пиперидин.

Способом, аналогичным описанному в примере 59, получали целевое соединение в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 102-103^оС.

Элементный анализ: C₂₆H₃₄N₂O
Вычислено, %: C 79,96; H 8,77; N 7,17
Найдено, %: C 79,75; H 8,86; N 7,02
П р и м е р 64.

NN 1-[(Нафто-2-ил)карбонилметил]-4-(4-диме- тиламинобензоил)пиперидина фумарат.

4-(4-диметиламинобензоил)пиперидина дигидрохлорид (соединение 5), полученный в примере 11, обрабатывали этилацетатом и водным раствором гидроокиси натрия, в результате чего получали свободный 4-(4-диметиламинобензоил)пиперидин, а затем 2,04 г этого соединения и 2,19 г 2-бромоацетилнафталина растворяли в н-бутаноле (30 мл). К полученному раствору добавляли 0,2 г иодида калия и 2,95 г бикарбоната натрия, затем смесь нагревали, перемешивая, при 100^оС в течение 3 ч. Растворитель отгоняли, а остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали хлороформом. Затем растворитель отгоняли. Маслянистый остаток очищали при помощи хроматографии на колонках с силикагелем (элюент:метанол-дихлорметан = 1:19, об/об), а растворитель удаляли. Маслянистый остаток растворяли в метаноле, затем добавляли 0,51 г фумаровой кислоты и растворяли, а растворитель отгоняли. И наконец, остаток перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 3,0 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 170-185^оС (разлож. ).

Элементный анализ: C₃₀H₃₂N₂O₆
Вычислено, %: C 69,75; H 6,24; N 5,42
Найдено, %: C 69,80; H 6,15; N 5,56
П р и м е р 65.

NCHN [1-(Нафто-2-ил)карбонилметил]-4-(4-диме- тиламинобензил)]-пиперидина фумарат.

Используя 4-(4-диметиламинобензил)пиперидина дигидрохлорид, полученный в примере 20, повторяли процедуру примера 64, получали бесцветные кристаллы, плавящиеся при 190-193^оС.

Элементный анализ: C₃₀H₃₄N₂O₅.

Вычислено, %: C 71,69; H 6,82; N 5,57.

Найдено, %: C 71,54; H 6,87; N 5,46.

П р и м е р 66.

ClNCHN
[1-(4-хлорбензоилметил)-4-(4-диметил- аминобензил)]пиперидина фумарат.

4-(4-Диметиламинобензил)пиперидина дигидрохлорид, полученный в примере 20, превращали в свободное соединение аналогично описанию в примере 64, и 3,27 г полученного в результате 4-(4-диметиламинобензил)пиперидина и 2,8 мл триэтиламина растворяли в диоксане (20 мл). Этот раствор добавляли по капле в раствор диоксана (30 мл), содержащий 3,5 г р-хлорофенацилбромида, и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняли, остаток разбавляли 1н-водным раствором гидроокиси натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли. Маслянистый остаток очищали при помощи хроматографии на колонках с силикагелем, а затем превращали в фумарат по аналогии с описанием в примере 64. После перекристаллизации указанного фумарата из этилацетата получали 1,1 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 131-132^оС.

Элементный анализ: C₂₆H₃₁ClN₂O₅
Вычислено, %: C 64,12; H 6,42; N 5,75
Найдено, %: C 64,05; H 6,45; N 5,83
П р и м е р 67.

Cl-CHCHN [1-[(2-(4-Хлоро)фенил-2-гидрокси]этил]-4-(4- -диметиламинобензил)пиперидин
[1-(4-хлоробензоилметил)-4-(4-диметиламинобензоил)] пиперидина фумарат, полученный в примере 66, превращали в свободное соединение способом, описанным в примере 64, в результате чего получали [1-(4-хлоробензоилметил)-4-(4-диметиламинобензоил)пиперидин. Затем 1,65 г этого соединения растворяли в смеси этанола (50 мл) и воды (50 мл). К полученному раствору постепенно добавляли 0,51 г борогидрида натрия, который способствует отделению преципитатов. Реакционную систему перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, и по истечении этого времени растворитель отгоняли, а остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали хлороформом (100 мл). Экстракт высушивали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли. Твердый остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 0,8 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 159-160^оС.

Элементный анализ: C₂₂H₂₉ClN₂O
Вычислено, %: C 70,85; H 7,84; N 7,51
Найдено, %: C 70,62; H 7,83; N 7,27
П р и м е р 68.

HNN 4-(4-Диметиламинобензилиден)пиперидина фумарат.

В 20 мл бензола суспендировали 1,35 г 4-[(α-гидрокси-4-диметиламино)бензил] пи- перидина гидрохлорида, синтезированного в примере 14 (соединение 5), и 0,6 г хлорида алюминия, и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 24 ч при 80^оС. Затем туда добавляли 50 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и 50 мл этилацетата, в результате чего получали органический слой, который высушивали безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли, а маслянистый остаток растворяли в метаноле (20 мл). К этому раствору добавляли 0,7 г фумаровой кислоты, а растворитель отгоняли. И наконец, остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 1,4 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 181-184^оС.

Элементный анализ: C₁₈H₂₄N₂O₄
Вычислено, %: C 65,04; H 7,28; N 8,43
Найдено, %: C 65,92; H 7,14; N 8,50
П р и м е р 69.

CH₂NCH₂CH₂CHN 1-Бензил-4-[3-(4-пирролидинобензоил)про- пил]пиперидина фумарат.

1) В 160 л уксусной кислоты растворяли 8 г 4-(пиридин-4-ил)масляной кислоты и, используя в качестве катализатора 1 г окиси платины, осуществляли каталитическое восстановление при атмосферном давлении и 45-50^оС. После добавления 100 мл ангидрида уксусной кислоты катализатор отфильтровывали, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле, добавляли 5 капель концентрированной соляной кислоты и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток разбавляли водой, нейтрализовали карбонатом калия и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли, в результате чего получали 10 г маслянистого вещества.

2) Используя 10 г указанного вещества, повторяли процедуру примера 52-2), в результате чего получали 8,1 г 4-(N-ацетилпиперидин-4-ил)масляной кислоты в виде вязкого маслянистого вещества.

3) Используя 2,15 г 4-(N-ацетилпиперидин-4-ил)масляной кислоты, повторяли процедуру, описанную в примере 39, в результате чего получали 1,95 г 1-ацетил-4-[3-(4-фторобензоил)пропил] пиперидина в виде бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 77-78^оС.

Элементный анализ: C₁₇H₂₂FNO₂
Вычислено, %: C 70,08; H 7,61 N 4,81
Найдено, %: C 69,76; H 7,65; N 4,81
4) Раствор 1-ацетил-4-[3-(4-фторобензоил)пропил]пиперидин (1,7 г) в концентрированной соляной кислоте (15 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем соляную кислоту отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, а раствор делали слабо основным (рН приблизительно 8) при помощи 5% водного раствора гидроокиси натрия и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой и высушивали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли до получения 1,3 г остатка. К раствору этого остатка (1,3 г) в этаноле (10 мл) добавляли 0,94 г карбоната калия и 0,9 г бензилбромида по капле, охлаждая при этом льдом. Затем смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном, а экстракт промывали водой и высушивали безводным сульфатом натрия. И наконец, растворитель отгоняли и получали 1,6 г 1-бензил-4-[3-(4-фторобензоил)пропил] пиперидин с температурой плавления 53-55^оС.

Элементный анализ: C₂₂H₂₆FNO
Вычислено, %: C 77,84; H 7,72; N 4,13
Найдено, %: C 77,90; H 7,76; N 3,84
5) К раствору 1-бензил-4-[3-(4-фторобензоил)пропил]пиперидина (0,6 г), синтезированного в соответствии с указанным описанием, в диоксане (1 мл) добавляли 3 мл пирролидина и смесь нагревали в течение 16 ч при 100^оС. После чего повторяли процедуру примера 37 и получали 0,58 г 1-бензил-4-[3-(4-пирролидинобензоил)пропил]пи- перидина в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 115-116^оС.

Элементный анализ: C₂₆H₃₄N₂O
Вычислено, %: C 79,96; H 8,77; N 7,17
Найдено, %: C 79,95; H 8,83; N 7,03
6) Полученный 1-бензил-4-[3-(4-пирролидинобензоил)пропил] пиперидин (0,55 г) обрабатывали одним эквивалентом фумаровой кислоты (0,16 г) и реакционный продукт перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 0,7 г 1-бензил-4-[3-(4-пирролидинобензоил)пропил]пиперидина фумарата в виде бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 220-222^оС.

Элементный анализ: C₂₆H₃₄N₂O C₄H₄O₄
Вычислено, %: C 71,12; H 7,56; N 5,53
Найдено, %: C 71,19; H 7,57; N 5,53
П р и м е р 70.

CH₂NCH₂CH₂CHN 1-Бензил-4-[3-(4-диметиламинобензоил)- пропил]пиперидина фумарат
1) Используя 1-бензил-4-[3-(4-фторобензоил)пропил]пиперидин, синтезированный в примере 69(4), повторяли процедуру примера 69(5) и получали 1-бензил-4-[3-(4-диметиламинобензоил)пропил] пиперидин в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 83-85^оС.

Элементный анализ: C₂₄H₃₂N₂O
Вычислено, %: C 79,08; H 8,85; N 7,69
Найдено, %: C 79,01; H 8,72; N 7,55
2) Полученное соединение обрабатывали одним эквивалентом фумаровой кислоты и реакционный продукт кристаллизовали из этанола, в результате чего получали 1-бензил-4-[3-(4-фторобензоил)пропил] пипери- дина фумарат в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 210-211^оС.

Элементный анализ: C₂₄H₃₂N₂O C₄H₄O₄
Вычислено, %: C 69,98; H 7,55; N 5,83
Найдено, %: C 69,71; H 7,44; N 5,62
П р и м е р 71.

CH₂NCH₂CH₂CH₂CHN
1-Бензил-4-[4-(4-пирролидинобензоил- бутил)пиперидина]фумарат.

1) К этаноловому раствору этоксида натрия, полученного из 1,4 г натрия и 200 мл этанола, добавляли 5,36 пиридин-4-альдегида и 27 г (3-метоксикарбонил-2-пропенил) трифенилфосфония бромида и полученную смесь оставляли на 3 дня при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток растворяли в воде и подкисляли 10% соляной кислотой (рН около 5). Раствор промывали этилацетатом, а водный слой делали основным (рН около 8) 10% водным раствором гидроокиси натрия и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении, в результате чего получали 7,0 г метил 5-(пиридин--4-ил)-2,4-пентадиеноата в виде маслянистого вещества.

2) Используя 7,0 г метил 5-(пиридин-4-ил)-2,4-пентадиеноата, повторяли процедуры примера 69(1) и (2), в результате чего получали 6,5 г 5-(N-ацетилпиперидин-4-ил)валериановой кислоты в виде гигроскопических кристаллов с температурой плавления 198-203^оС.

3) Используя 2,3 г полученной 5-(N-ацетилпиперидин-4-ил)валериановой кислоты, повторяли процедуру, описанную в примере 39, в результате чего получали 1,6 г 1-ацетил-4-[4-(4-фторобензоил)бутил]пиперидина в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 98-100^оС.

Элементный анализ: C₁₈H₂₄FNO₂
Вычислено, %: C 70,79; H 7,92; N 4,59
Найдено, %: C 70,75; H 7,88; N 4,60
4) Используя 1,5 г 1-ацетил-4-[4-(4-фторобензоил)бутил] пиперидина, повторяли процедуру, описанную в примере 69(4), в результате чего получали 1,45 г 1-бензил-4-[4-(4-фторобензоил)бутил пиперидина в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 67-68^оС.

Элементный анализ: С₂₃H₂₈FNO
Вычислено, %: C 78,15; H 7,98; N 3,96
Найдено, %: C 78,06; H 7,78; N 3,83
5) Используя 0,6 г полученного 1-бензил-4-[4-(4-фторобензоил)бутил] пипериди- на, повторяли процедуру, описанную в примере 69(5), в результате чего получали 0,57 г 1-бензил-4-[4-(4-пирролидинобензоил)бу- тил]пиперидина в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 129-131^оС.

Элементный анализ: C₂₇H₃₆N₂O
Вычислено, %: C 80,15; H 8,97; N 6,92
Найдено, %: C 80,04; H 8,89; N 6,85
6) Полученный 1-бензил-4-[4-(4-пирролидинобензоил)бутил]пиперидин (0,5 г) обрабатывали одним эквивалентом фумаровой кислоты (0,14 г), а затем реакционный продукт кристаллизовали из этанола и получали 0,6 г 1-бензил-4-[4-(4-пирролидинобензоил)бутил]пиперидина фумарата в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 183-185^оС.

Элементный анализ: C₂₇H₃₆N₂O C₄H₄O₄
Вычислено, %: C 71,51; H 7,74; N 5,38
Найдено, %: C 71,45; H 7,85; N 5,23
П р и м е р 72.

CH₂NCH₂CH₂CH₂CHN 1-Бензил-4-[4-(4-диметиламинобензоил)бу- тил]пиперидина фумарат.

1) Используя 1-бензил-4-[4-(4-фторобензоил)бутил] пиперидин, синтезированный в примере 71(4), повторяли процедуру, описанную в примере 69(5), в результате чего получали 1-бензил-4-[4-(4-диметиламинобензоил)бутил]пиперидин в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 121-123^оС.

Элементный анализ: C₂₅H₃₄N₂O
Вычислено, %: C 79,32; H 9,05; N 7,40
Найдено, %: C 79,09; H 8,98; N 7,27
2) Полученное соединение обрабатывали одним эквивалентом фумаровой кислоты и реакционный продукт кристаллизовали из этанола, в результате чего получали 1-бензил-4-[4-(4-диметиламинобензоил)бу- тил]пиперидина фумарат в виде бесцветного кристаллического соединения с температурой плавления 143-145^оС.

Элементный анализ: C₂₅H₃₄N₂O˙C₄H₄O₄
Вычислено, %: C 70,42; H 7,74; N 5,66
Найдено, %: C 70,29; H 7,64; N 5,49
П р и м е р 73.

CH₂NCHN 1-Бензил-4-(4-диметилламинобензоилме- тил)пиперидина фумарат.

4-(4-Диметиламинобензоилметил)пиперидина дигидрохлорид (0,55 г), полученный в примере 40, подвергали бензилированию в соответствии с описанием в примере 59(2), а затем обрабатывали одним эквивалентом фумаровой кислоты, в результате чего получали 0,7 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 245-247^оС.

Элементный анализ: С₂₂H₂₈N₂O˙C₄H₄O₄
Вычислено, %: C 69,01; H 7,13; N 6,19
Найдено, %: C 68,95; H 7,04; N 6,05
П р и м е р 74.

CH₂NN 1-Бензил-4-(4-пирролидинобензоил)пипе-ридин.

4-(4-Пирролидинобензоил)пиперидина дигидрохлорид, полученный в примере 11(1) (0,66 г), подвергали бензилированию способом, описанным в примере 59(2), в результате чего получали 0,5 г бесцветного кристаллического вещества с температурой плавления 154-156^оС.

Элементный анализ: C₂₃H₂₈N₂O
Вычислено, %: C 79,27; H 8,10; N 8,04
Найдено, %: C 79,23; H 8,03; N 8,03
П р и м е р 75.

CH₂NN 1-Бензил-4-(4-диметиламинобензоил)пипе- ридина фумарат.

4-(4-Диметиламинобензоил)пиперидина дигидрохлорид, синтезированный в примере 11(5), подвергали бензилированию способом, аналогичным описанному в примере 59(2), а затем обрабатывали одним эквивалентом фумаровой кислоты, в результате чего получали бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 175-178^оС.

Элементный анализ: C₂₁H₂₆N₂O˙C₄H₄O₄
Вычислено, %: C 68,47; H 6,90; N 6,39
Найдено, %: C 68,35; H 6,74; N 6,32
П р и м е р 76.

CH₂NCH₂CHN 1-Бензил-4-[3-гидроксиимино-3-(4-пирроли- динофенил)пропил пиперидин
К раствору (20 мл), содержащему 0,8 г 1-бензил-4-[2-(4-пирролидинобензоил)этил] пиперидина, полученного в примере 59, и 0,7 г гидроксиламингидрохлорида в этаноле, добавляли по капле раствор (7 мл) 1,4 г гидроокиси калия в метаноле, подогревая при 50-55^оС. Затем смесь нагревали при 50-55^оС в течение 1 ч и по окончании этого времени указанную смесь добавляли в 200 мл ледяной воды. Полученный преципитат собирали фильтрацией, промывали и растворяли в дихлорметане. Раствор высушивали безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении и в результате получали кристаллическое вещество. Указанное вещество перекристаллизовывали из смеси дихлорметана и эфира и получали 0,55 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 153-158^оС.

Элементный анализ: C₂₅H₃₃N₃₀
Вычислено, %: C 76,69; H 8,50; N 10,73
Найдено, %: C 76,53; H 8,43; N 10,65
П р и м е р 77.

CH₂NCH₂CHN 1-Бензил-4-[3-гидрокси-3-(4-пирролидино- фенил)пропил]пиперидин.

К раствору (10 мл) 0,6 г алюмогидрида лития в тетрагидрофуране добавляли 0,6 г 1-бензил-4-[2-(4-пирролидинобензил)этил]пиперидина, синтезированного в примере 59, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем туда осторожно добавляли воду для разложения избытка реагента, после чего реакционный продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенные кристаллы. После перекристаллизации из смеси эфира и гексана получали 0,5 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 93-95^оС.

Элементный анализ: C₂₅H₃₄N₂O
Вычислено, %: C 79,32; H 9,05; N 7,40
Найдено, %: C 79,04; H 9,18; N 7,24
П р и м е р 78.

CH₂NCHN (Е)-1-Бензил-4-[3-(4-пирролидинофенил)-2-пропен-1-ил]пиперидин
К этаноловому раствору (10 мл) 0,3 г 1-бензил-4-[3-гидрокси-3-(4-пирролидино- фенил)пропил]пиперидина, синтезированного в примере 77, добавляли одну каплю концентрированной соляной кислоты и полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток растворяли в дихлорметане. Раствор промывали водой, а растворитель отгоняли при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенные кристаллы. После перекристаллизации из гексана получали 0,25 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 115-117^оС.

Элементный анализ: C₂₅H₃₂N₂
Вычислено, %: C 83,28; H 8,95; N 7,77
Найдено, %: C 82,96; H 9,05; N 7,62
Экспериментальный пример.

1. Действие против гипоксии.

Мышей-самцов (штамм ICR/Jcl, возраст: 5-6 недель) разделяли на две группы, т. е. контрольную группу и группу, обрабатываемую лекарственным средством. Эксикатор подвергали декомпрессии до получения внутреннего давления 35 мм рт.ст. при помощи вакуумного насоса, а затем подсоединяли к двум эксикаторам, содержащим мышей указанных двух групп. После установления равновесия между внутренними давлениями эксикаторов измеряли время до наступления остановки дыхания каждой мыши в каждой группе, которое рассматривалось как время выживания. Затем, принимая среднее время выживания в контрольной группе за 100, получали время выживания для группы, обработанной лекарственным средством, выраженное в процентах (табл. 7). Испытуемое средство вводилось внутрибрюшинно за 30 мин до вызывания гипоксии. Контрольной группе вводили физиологический раствор.

2. Действие против отека мозга.

Крысам-самцам (Wistar/Tcl, возраст: 11 недель) делали надрез в области шеи под анестезией эфиром и лигировали внешнюю сонную артерию и крылонебную артерию. После блокады кровотока общей сонной артерии вводили канюлю в обратном порядке от внешней сонной артерии и в начало внутренней сонной артерии. Затем, во внутреннюю сонную артерию через канюлю вливали суспензию углеродных микросфер (диаметром 50 ± 10 мкм) в 20% декстране в течение периода около 10 с. Через 72 ч после вливания мозг удаляли и разделяли на левое и правое полушария. Затем определяли содержание воды, натрия и ионов в каждом полушарии. Испытуемое лекарственное средство вводили внутрибрюшинно за 30 мин до вливания микросфер и через 5 ч после вливания, т.е. два раза в день, утром и после полудня, вплоть до окончания эксперимента. Для контрольной группы использовали 5% аравийскую камедь. Результаты испытаний представлены в табл. 8.

3. Активность против холинстеразы.

При исследовании предлагаемого соединения на активность против холинстеразы использовали ацетил-[3H]-ацетилхолин. Таким образом, в качестве источника холинстеразы использовали S₁-фракцию гомогената коры головного мозга, взятого от самцов крыс Wistar, и ацетил-[³H]-ацетилхолин, используемый в качестве субстрата, и испытуемое соединение инкубировали в течение 30 мин, а после завершения реакции добавляли толуоловый сцинтиллятор. Смесь встряхивали и с помощью сцинтилляционного счетчика измеряли радиоактивность реакционного продукта [³H] -уксусной кислоты в толуоловом слое для оценки активности против холинстеразы.

Указанная активность испытуемого соединения против холинстеразы, выраженная как 50% ингибирующая концентрация (IC₅₀), представлена в табл. 9.

4. Действие на скополамининдуцированную недостаточность спонтанной альтернации в Т-лабиринте.

Ноотропный эффект предлагаемого соединения (пример 59) исследовали, используя в качестве индикатора спонтанную альтернацию у крыс (Murray и Bibiger, Behav Neurosci. , 23-32, 1986). В данном эксперименте использовали крыс, возраст которых составлял девять недель. Кормление животных ограничивали таким образом, чтобы масса тела крысы понизилась до около 80% от массы при свободном кормлении. После чего начинали подготовку крыс к эксперименту. Указанная подготовка состояла из 11 опытов. В первом опыте одну кормовую гранулу (45 мг) помещали в каждую кормушку, установленную в конце двух отводов, позволяя крысе выбирать любой из них для приема пищи. В последующих 10 опытах, т.е. от второго и до одиннадцатого, указанную пищу помещали только на конце, противоположном выбранному крысой непосредственно до этого. Выбор того края, где была расположена пища, рассматривался как нормальная реакция. В каждом опыте на добывание пищи крысу сначала помещали в отдельном отсеке и через 15 с открывали дверцу и позволяли животному свободно находить и выбирать любой отвод, в котором должна находиться пища. Крысу загоняли обратно в ее отсек после того, как она съедала гранулу в случае правильного выбора, или после того, как достигала кормушки в случае неправильного выбора. В испытаниях использовали только тех крыс, у которых количество правильных выборов составляло не менее 80%. Скополаминбромид вводили внутрибрюшинно в дозе 0,3 мг/кг за 30 мин до начала эксперимента, а испытуемое соединение (пример 59) вводили перорально за 30 мин до введения скополамина. Результаты эксперимента были выражены в количестве правильных реакций. Для анализа разницы между группами использовали t-критерий (из двух стадий) Стьюдента. В первом эксперименте использовали 7-9 крыс, а во втором эксперименте использовали 12-14 крыс. Результаты представлены в табл. 10, результаты второго эксперимента показаны в скобках.

Предлагаемое соединение (пример 59) в зависимости от его дозы противодействует снижению степени правильных реакций, вызываемых скополамином, и показывает значительное улучшение эффекта при дозе 10 мг/кг. Пример получения композиций 1. (1) 4-(4-Диметиламинобензил) пиперидина дигидрохлорид (соединение примера 20) 50 г (2) Лактоза 198 г (3) Кукурузный крахмал 50 г (4) Стеарат магния 2 г
Указанные ингредиенты (1) и (2) смешивали с 20 г кукурузного крахмала и эту смесь гранулировали с использованием пасты, полученной из 15 г кукурузного крахмала и 25 мл воды. Затем добавляли 15 г кукурузного крахмала и ингредиент (4), затем эту смесь спрессовывали и получали 1000 таблеток диаметром 5 мм, каждая из которых содержала 50 мг ингредиента (1). Пример получения композиций 2.

2 г 4-(4-диметиламинобензил)пиперидина дигидрохлорида и 1,25 г маннита растворяли в воде, рН полученного раствора доводили до значения 5-7 с помощью 0,1 н. NaOH, а его полный объем - до 100 мл. Затем этот раствор фильтровали через 0,2 мкм - бактериальный фильтр и распределяли по 100 ампулам, каждая из которых содержала 1 мл.

Использование: в медицине, в частности, в качестве веществ, обладающих антигипоксической, антихолинэстеразной активностью, активностью против отеков мозга. Сущность изобретения: циклическое аминосоединение формулы где B - пиридил, пиреридил или пирролидинил, каждый из которых может быть замещен низшим алкилом, низшим алкилкарбонилом, карбобензокси, нафтилкарбонил (низжий) алкилом, фенилгидрокси (низшим) алкилом, фенилкарбонил (низшим) алкилом или фенил (низшим) алкилом, каждый из которых может быть замещен атомом галогена или низшим алкокси, p = 1 или 2, A - связь или двух- или трехвалентный алифатический C_1-6 -углеводородный остаток, который может быть замещен низшим алкилом, ОКСО, гидроксимино или гидрокси, - либо простая, либо двойная связь, при условии, когда A - связь, - означает простую связь, R₂ и R₃ - независимо атом водорода или низший алкил, который может быть замещен фенилом или пиперидилом, при условии, что оба R₂ и R₃ не являются атомом водорода, или R₂ и R₃ вместе со смежным атомом азота образуют пиперидиновую, гексаметилениминогруппу, морфолиновую, пирролидиновую, пиперезиновую или 1-имидазолильную группу, каждая из которых может быть замещена низшим алкилом, низшим алкилкарбонилом или дифенил (низшим) алкилом, или его физиологически приемлемая аддитивная соль кислоты. 10 табл.

Циклическое аминосоединение общей формулы
B A N
где B - пиридильная группа, пиперидинильная группа или пирролидинильная группа, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой, карбобензоксигруппой, нафтилкарбонил(низшей)алкильной группой, фенилгидрокси(низшей)алкильной группой, фенилкарбонил(низшей)алкильной группой или фенил(низшей)алкильной группой, каждая из которых может быть замещена галогеном или низшей алкоксигруппой;
p = 1 или 2;
A - связь, или двух- , или трехвалентный алифатический C₁ - C₆углеводородный остаток, который может быть замещен низшей алкильной группой, оксо-, гидроксимино- или гидроксигруппой;
- простая или двойная связь, при условии, что когда A означает связь, то
означает простую связь;
R₂ и R₃ - независимо водород или низшая алкильная группа, которая может быть замещена фенильной группой или пиперидильной группой, при условии, что оба R₂ и R₃ не являются водородом, или R₂ и R₃ вместе со смежным атомом азота образуют пиперидиновую группу, гексаметилениминогруппу, морфолиновую группу, пирролидиновую группу, пиперазиновую группу или 1-имидазолильную группу, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, фенил(низшей)алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой или дифенил(низшей)алкильной группой,
или его физиологически приемлемая аддитивная соль кислоты.

Приоритет по признакам:
13.01.89 при B - пиридильная, пиперидинильная или пирролидинильная группа, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой, карбобензоксигруппой, нафтилкарбонил(низшей)алкильной группой, фенилгидрокси(низшей)алкильной группой, фенилкарбонил(низшей)алкильной группой или фенил(низшей)алкильной группой, каждая из которых может быть замещена галогеном или низшей алкоксигруппой, p = 1 или 2, A - двухвалентный алифатический C₁ - C₆ углеводородный остаток, который может быть замещен низшей алкильной группой, оксо- или гидроксигруппой,
- простая связь, R₂ и R₃ - водород или низшая алкильная группа, или вместе со смежным атомом азота образуют пиперидиновую, гексаметилениминогруппу, морфолиновую, пирролидиновую группу, пиперазиновую группу или 1-имидазолильную группу, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, фенил(низшей)алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой или дифенил(низшей)алкильной группой;
12.07.89 при A - связь или трехвалентный алифатический C ₁ - C₆углеводородный остаток, который может быть замещен низшей алкильной группой, оксо- или гидроксигруппой,
- двойная связь, R₂ и R₃ - низшая алкильная группа, которая замещается фенильной группой или пиперилильной группой;
12.01.90 при A - двух- или трехвалентный алифатический C₁ - C₆углеводородный остаток, который замещен гидроксилиминогруппой.