Замещенные в 5-положении 5,10-дигидро-11н-дибензо( @ , @ ) (1,4)-диазепин-11-оны или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами,проявляющие противоязвенную и подавляющую секрецию активность Советский патент 1988 года по МПК C07D243/38 A61K31/5513 

Изобретение относится к новым замещенным в 5-м положении 5,10- -дигидро-11Н-дибензо- в.е -диазепин-11-онам общей формулы

о с-А-1 ;

R

или их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами, в которой А обозначает либо группу формулы -CHj-, тогда R означает водород или хлор, Rj, - водород или метил, R и R - 2-гид- 20 роксиэтильную группуили R и R . вместе с атомом N,c которым они связаны, означают пиперазиновый остаток, который у иминогруппы замещен (2-фу- ранил)-карбонильным остатком, или если А означает группу формулы -СН(СН,) , тогда R, означает хлор, RJ .- водород и R, и R4 означают соответственно 2-гидроксиэтильную группу, проявляющим противоязвенное и подавливающее секрецию действия.

Цель изобретения - новые производные диазепина, обладающие улучшенными свойствами.

Пример 1. 8-хлор-5,10-ди- гидpo-5-(б.иc)-2-oкcиэтил(минoaцe- тил)-11H-дибeнзo в,е l,4J-диазепин-1 1-он.

6,4 г (0,02 моль) 8-хлор-5-хлор- ацетил-5,0-дигидро-11Н-дибензо в,,А -диазепин-11-она в 200 мл хлороформа нагревают до кипения и прикапывают 8,4 г (0,08 моль) ди- зтаноламина.

Реакционную смесь перемешивают

сиэтил(аминоацетил)-11Н-дибензо 5 s l ,4 -диазепин-11-она растворяют в 80 мл изопропанола при нагре вании и еще теплым раствор смешивают с 40 мл примерно 13%-ной изопро- панольной соляной кислоты. После 10 охлаждения кристаллический продукт отсасывают и перекристаллизуют из 140 мл 93%-ного этанола.. Выход составляет 4,6 г (53,8% от теории). Т.пл. 225-226 С (при разложении). U Найдено, %: С 53,79; Н 4,79; N 9,83; С1 16,34. C,qH2,

Вычислено, %: С 53,53; Н 4,97; N 9,86; С1 16,63.

Фумарат. 9,75 г (0,025 моль) 8-хлор-5,10-дигидро-5- бис-(2-ок- сиэтил)аминоцетил1-11Н-дибенз в,е 1,4 -диазепин-11-она растворяют пр нагревании в 400 мл ацетона, после 25 чего приготовленный раствор смешива ют с горячим раствором 2,90 г (0,02 моль) фумаровой кислоты в 480 мл ац тона. Непосредственно после этого раствор упаривают наполовину, при 30 комнатной температуре дают возможность произойти кристаллизации, про изводят фильтрование, кристаллическ продукт промывают ацетоном и сушат при комнатной температуре. Выход со ставляет 7,5 г (59,3% от теоретически рассчитанного значения). Т.пл. 208°С (с разложением).

Найдено, %: С 54,51; Н 4,66; N 8,44; С1 7,17. С„Н„Ы,ОзС1

вычислено, %: С 54,61; Н 4,78; N 8,31; С1 7,01.

Фосфат; 4,88 г (0,0125 моль) 8-хлор-5,10-дигидро-5- бис-(2-окси35

40

о,. 45 этил)аминоацетил1-11Н-дибензо Гв.е

2 ч при температуре кипения с обрат- г. /т .L j

11.4 -диазепин-11-она растворяют в ным холодильником, концентрируют в - J г г

200 мл ацетона при нагревании до тем пературы кипения. После охлаждения к раствору прибавляют 100 мл толуол

вакууме, остаток кипятят с бутилац татом и перекристаллизовывают из ацетонитрила при добавке CFO-угля. Выход составляет 3,4 г (43,7% от теории). Т.пл. 188-192°С (при разложении) .. .

Найдено,%: С 58,32; Н 4,85; N 10,69; С1 9,18.

С„НгоК,04С1

Вычислено, %: С 58,54; Н 5,17; N 10,78; С1 9,09.

20

3646232

Гидрохлорид. 7,8 г (0,02 моль) 8-ХЛОР-5,10-дигидро-5-(бис)-2-оксиэтил(аминоацетил)-11Н-дибензо 5 s l ,4 -диазепин-11-она растворяют в 80 мл изопропанола при нагревании и еще теплым раствор смешивают с 40 мл примерно 13%-ной изопро- панольной соляной кислоты. После 10 охлаждения кристаллический продукт отсасывают и перекристаллизуют из 140 мл 93%-ного этанола.. Выход составляет 4,6 г (53,8% от теории). Т.пл. 225-226 С (при разложении). U Найдено, %: С 53,79; Н 4,79; N 9,83; С1 16,34. C,qH2,

Вычислено, %: С 53,53; Н 4,97; N 9,86; С1 16,63.

Фумарат. 9,75 г (0,025 моль) 8-хлор-5,10-дигидро-5- бис-(2-ок- сиэтил)аминоцетил1-11Н-дибенз в,е 1,4 -диазепин-11-она растворяют при нагревании в 400 мл ацетона, после 25 чего приготовленный раствор смешивают с горячим раствором 2,90 г (0,025 моль) фумаровой кислоты в 480 мл ацетона. Непосредственно после этого раствор упаривают наполовину, при 30 комнатной температуре дают возможность произойти кристаллизации, производят фильтрование, кристаллический продукт промывают ацетоном и сушат . при комнатной температуре. Выход составляет 7,5 г (59,3% от теоретически рассчитанного значения). Т.пл. 208°С (с разложением).

Найдено, %: С 54,51; Н 4,66; N 8,44; С1 7,17. С„Н„Ы,ОзС1

вычислено, %: С 54,61; Н 4,78; N 8,31; С1 7,01.

Фосфат; 4,88 г (0,0125 моль) 8-хлор-5,10-дигидро-5- бис-(2-окси35

40

45 этил)аминоацетил1-11Н-дибензо Гв.е

11.4 -диазепин-11-она растворяют в - J г г

200 мл ацетона при нагревании до температуры кипения. После охлаждения к раствору прибавляют 100 мл толуола,

0 после чего производят смешение с не- ,сколькими каплями фосфорной кислоты до кислой реакции. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и

5 сушат в эксикаторе над пятиокисью фосфора. Выход составляет 3,5 г (54,4% от теоретически рассчитанного значения). Т.пл. 110-120°С (с разложением) .

31364623

Найдено, %: С 44,41; Н 5,10; N 7,84; С1 6,60; 4,90. ,. С1,Р, Вычислено, %: С 44,33; Н 5,10; N 8,16; С1 6,88; 5,25.

Используемый в качестве исходного продукта 8-хлор-5-хлораи,етил-5,10-ДИГИДРО-1 1Н-дибензо в,е 1, перемешивают 6 ч при температуре ки- -диазепин-11-он можно получить еле- 10 пения с обратным холодильником. К реакционной смеси после охлаждения добавляют 200 мл воды, хорошо перемешивают и смесь отсасывают. Остаток на фильтре промывают водой, 15 растворяют в 100 мл хлороформа,

встряхивают все в 100 мл воды и за-пиперазинил(ацетил)-11Н-дибензо в,е 1,4 диазепин-1 1-он.

12,8 г (0,04 моль) 8-хлор-5-хлор- f- ацетил-5, 10-дигидро-1 1-Н-дибензо в,,43диазепин-1 1-она в 200 мл толуола вместе с 15,4 г (0,08 моль) 1- (2-фуранил)карбонил пиперазина

тем концентрируют в вакууме. Остаток смешивают дважды с хлороформом и каждый раз концентрируют в вакууме,

кристаллизуют после затравки, отсасывают и перекристаллизуют из 200 мл изопропанола при добавке CFO-угля.Выдующим образом.

39,2 г (0,16 моль) 8-хлор-5,10- -дигидро-11Н-дибензо в,е 1, азепин-11-она суспендируют в 400 мл ксилола, нагревают на масляной бане при температуре бани 100 С, смешивают с 18,1 г (0,16 моль) хлорацетил- хлорида и перемешивают 3 ч при указанной температуре. Затем прикапывают

еще раз 9,04 г (0,08 моль) хлораце- . 20 затем добавляют 20 мл изопропанола, тилхлорида, перемешивают час при тем- нагревают 10 мин на паровой бане, пературе бани , после охлаждения кристаллизат отсасывают и высушивают прИ комнатной температуре. Сырой продукт перекристаллизовывают из 25 ход составляет 12,6 г (67,8% от те- 800 мл ацетонитрила при добавке ории). Т.пл. 190-193 С. EPN-угля. Выход составляет 34,1 т Найдено, %: С 62,68; Н 4,74;

N 11,42; С1 7,68.

Cz4HziN404Cl

30 Вычислено,%: С 62,00, Н 4,55} ; N 12,05; С1 7,63.

Гидрохлорид. 22 г (0,047 моль) 8-хлор-5,10-дигидро-5- 4-(2-фуранил)- -карбонил-(1-пиперазинил)ацетил „g -11Н-дибензо в,е l ,4J диазепин-11- -она растворяют в 350 мл изопропанола при легком нагревании и после осторожного охлаждения добавляют 200 мл примерно 19%-ного раствора

(66,3% от теории). Т.пл. 245,5 - 247, (при разложении).

Аналогичным образом путем взаимодействия соответствуюш;их исходных соединений получают следующие продукты:

с хлорацетилхлоридом в ксилоле в качестве растворителя 5-хлораце- тил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в, е Cl ,4 -диазепин-11-он, т.пл. 238,5 - 240°С (из бутилацетата);

с хлорацетилхлоридом в толуоле в

качестве растворителя 8-хлор-5-хлор- 40 изопропаноле хлористого водорода.

перемешивают 6 ч при температуре ки- пения с обратным холодильником. К реакционной смеси после охлаждения добавляют 200 мл воды, хорошо перемешивают и смесь отсасывают. Остаток на фильтре промывают водой, растворяют в 100 мл хлороформа,

-пиперазинил(ацетил)-11Н-дибензо в,е 1,4 диазепин-1 1-он.

12,8 г (0,04 моль) 8-хлор-5-хлор- ацетил-5, 10-дигидро-1 1-Н-дибензо в,,43диазепин-1 1-она в 200 мл толуола вместе с 15,4 г (0,08 моль) 1- (2-фуранил)карбонил пиперазина

тем концентрируют в вакууме. Остаток смешивают дважды с хлороформом и каждый раз концентрируют в вакууме,

кристаллизуют после затравки, отсасывают и перекристаллизуют из 200 мл изопропанола при добавке CFO-угля.Вызатем добавляют 20 мл изопропанола, нагревают 10 мин на паровой бане, ход составляет 12,6 г (67,8% от те- рии). Т.пл. 190-193 С. Найдено, %: С 62,68; Н 4,74;

Изобретение касается замещенR,H R, ных диазепинов, в частности 5,10- -дигидро-11Н-дибензо в,е 1,41 ди- азепин-11-онов общей формулы (ДБ) -NK-. где К - С(0) - А - NR,R,A--CH2- при R, - И, С1; R - И, СИ,; 2-гидроксиэтил или R и R4 - вместе с азотом - пиперазинил, который у иминогруппы замещен (2-фуранил)кар- бонилом, или А -СН (СН,) при R, - С1; R - Н; R, и R - 2-гид- роксиэтил, или их соли с неорганическими или органическими кислотами, которые проявляют противоязвенную и подавляющую секрецию активность. Цель - создание более активных веществ указанного класса, Цолучение ДБ ведут из соответствующего диазе- пинона и замещенного амина в среде СНС1з при кипении. Испытания ДБ показывают, что они препятствуют возникновению язв различного генеза и по активности лучше известного пи- рензепина (без побочных действий). 1табл. ел

ацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н- -дибензо fB,e l ,4 -диазепин-11-он, т.пл. 220-221, 5-хлорацетил- -5,10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо в,ё l ,4 -диазепин-11-он, т.пл. 178,5-181 с (из ацетонитрила);

с 2-бромп15опионилхлоридом в толуоле в качестве растворителя 5-(2- -бром)пропионил -8-хлор-5,10-дигидро- 11 Н-дибензо в, е l, 4 -диазепин- -11-он, т.пл. 268-289,

с 2-хлорпропионилхлоридом в толуоле в качестве растворителя 5-(2После стояния в течение 1 ч раствор концентрируют в вакууме досуха, еще раз добавляют немного изопропанола, снова концентрируют и перекристалли 45 зовывают несколько мазеобразный остаток из 100 г н-пропанола с CFO-yr - лем. Затем еще раз перекристаллизовывают из 50%-ного этанола. Выход составляет 15,2% (61,8%. от теории). Т.пл. 209-215°С (при разложении).

Найдено, %: С 54,99; Н 4,93; N 11,37; С1 13,70.

50

-хлор)пропионил -8-хлор-5,10-дигидро-11 Н-дибензо в,е 1,4 -диазепин-11- Вычислено, %: С 55,50; Н 4,66; -он, т.пл. 281-284°С (при разложе-N 10,79; С1 13,65.

нии).П р и м е р 3. 5,10-Дигидpo-5П р и м е р 2. 8-Хлор-5,10-ди-- бис-(2-оксизтил)аминоацетил -11Нгидро-5- 4-(2-фуранил)-карбонилЗ-1--дибензо в,е J3 ,4 диазепин-11-он.

После стояния в течение 1 ч раствор концентрируют в вакууме досуха, еще раз добавляют немного изопропанола, снова концентрируют и перекристалли- зовывают несколько мазеобразный остаток из 100 г н-пропанола с CFO-yr- лем. Затем еще раз перекристаллизовывают из 50%-ного этанола. Выход составляет 15,2% (61,8%. от теории). Т.пл. 209-215°С (при разложении).

Найдено, %: С 54,99; Н 4,93; N 11,37; С1 13,70.

513646236

5,73 г (0,t)2 моль). 5-хлорацетил- . диазепин-11-она, 100 мл хлороформа -5,10-ДИГИДРО-11Н-дибензо в.е и 7,2 г (0,04 моль) 1-(2-фуран)карбонилЗпиперазина в течение 7 ч при

с перемешивании кипятят с обратным холодильником. После взаимодействия охлажденный реакционный раствор встряхивают дважды с 30 мл воды, , дважды с 10 мл и один раз с 5 мл

диазепин-11-она и 100 мл хлороформа нагревают до кипения, в течение 1 ч прикапывают 8,44 г (0,08 моль) диэта- ноламина в небольшом количестве хлороформа и перемешивают в течение 3 ч при температуре кипения. После

охлаждения хлороформную фазу встряхи- юразбавленной 1:1 соляной кислоты,

вают с 20 мл раствора NaHCOj (2 гОбъединенные соляно-кислые фазы

NaHCOj в 50 мл воды), дважды с 10 млвстряхивают один раз с 30 мл хлорои один раз с 5 мл разбавленной 1:1форма и выливают в 100 мл разбавленсоляной кислоты. Объединенные соля-ного 1:1 раствора аммиака, причем выно-кислые фазы выливают в 50 мл раз- 15деляется маслянистый продукт, котобавленного 1:1 раствора аммиака.рый после сливания водно-щелочной

Основной раствор экстрагируют затемфазы растворяют в 50 мл хлороформа,

трижды 50 мл хлороформа, сушат объ-Водно-щелочную фазу встряхивают дважды с 50 мл хлороформа и объединенные

20хлороформные фазы после высушивания над концентрируют в вакууме

единенные хлороформные фазы над и концентрируют досуха. Остаток смешивают с 10 мл изопропанола.

досуха. Остаток кипятят с 20 мл толуола, после охлаждения кристаллизат отсасывают и Перекристаллизовывают 25 из 110 мл 96%-ного этанола с CFO-углем. Выход составляет 3,8 г (44,2% от теории), т.пл. 230-233°С.

при нагревании переводят в раствор и после затравки кристаллизат отсасывают. Перекристаллизовывают из 35 мл ацетонитрила. Выход составляет 1,8 г (25,3% от теории), т.пл. 144 С (при разложении).

Найдено,%: С 64,65;Н6,12; N 11,82

.NjO,

Вычислено,%: С 64,21; Н 5,96; В 11,82.

Гидрохлорид. 7 г (0,015 моль) 5,1О-дигидро-5- бис-(2-оксиэтил)- -аминоацетил - 1Н-дибензо ) диазепин-11-она растворяют в 210 мл изопропанола при нагревании. После охлаждения при перемешивании добавляют 7 мл изопропанольного раствора хлористого водорода соляной кислоты (примерно 19%-ного) и затем добавляют 35 мл эфира, реакционную смесь оставляют стоять в течение 12 ч,кристаллизат отсасывают и высушивают его в эксикаторе. Сырой продукт пе- рекристаллизовывают из 60 мл метанола с CFO-углем. Выход составляет 2,99 г (39,5% от теории), т.пл. 211-214°С (при разложении).

- Найдено, %: С 58,23; Н 5,73; N 11,01; С1 9,15.

досуха. Остаток кипятят с 20 мл толуола, после охлаждения кристаллизат отсасывают и Перекристаллизовывают 25 из 110 мл 96%-ного этанола с CFO-углем. Выход составляет 3,8 г (44,2% от теории), т.пл. 230-233°С.

Найдено, %: С 66,54; Н 5,19;

N 12,33.

30

C,,,,04

С 66,97; Н 5,15;

Вычислено, / N 13,02.

Гидрохлорид. 10 г (0,023 моль) 5,1О-дигидро-5- 2-(4-(2-фуранил)- 2 -карбонил -1-пиперазинил)ацетил -11Н -дибензо в,е 1,4 -диазепин-11Н-она растворяют в 675 мл изопропанола, ки пятят в течение 15 мин с CFO-углем, отсасывают и еще горячим смешивают с 10 мл изопропанольного раствора НС1 Хпримерно 19%-ного). При охлаждении выкристаллизовывается гидро- хорид с 1 моль воды.

Найдено, %: С 59,08; Н 5,38; 45 N 11,03; С1 7,17; .3,4.

CI H N OJ-CI

Вычислено, %: С 59,44; Н 5,20; N 11,55; С1 7,31; Hj.0 3,7.

40

C,,,0,C1

Вычислено, %: С 57,24; Н 5,66; N 10,72; С1 9,05.

Пример 4. 5,10-Дигидро-550 Пример 5. 5,10-Дигидро-5- - бис- (2-оксиэтил) аминоацетшт -10- -метил-11Н-дибензо в , е 1,4 диазепин-1 1-он HCl.

6,02 г (0,02 моль) 5-хлорацетил-(2-(4-(2-фуранил) карбонил)-1-пипе- 55 5 10 ДИгидро-10-метил-11Н-дибензо разинил ацетилЗ-11Н-дибензо в,,е) 1,4 диазепин-11-она в 100 мл

l ,4 -диазепин-11-он.1,2-дихлорэтана нагревают до темпе. 5,8 г (0,02 моль) 5-хлорацетил-ратуры кипения с обратным холодиль-5,10-ДИГИДРО-1 lll-дибензо в,еЗ l,4|-HJIKOM, медленно прикапывают 8,44 г

перемешивании кипятят с обратным холодильником. После взаимодействия охлажденный реакционный раствор встряхивают дважды с 30 мл воды, , дважды с 10 мл и один раз с 5 мл

20хлороформные фазы после высушивания над концентрируют в вакууме

досуха. Остаток кипятят с 20 мл толуола, после охлаждения кристаллизат отсасывают и Перекристаллизовывают 25 из 110 мл 96%-ного этанола с CFO-углем. Выход составляет 3,8 г (44,2% от теории), т.пл. 230-233°С.

Найдено, %: С 66,54; Н 5,19;

N 12,33.

C,,,,04

С 66,97; Н 5,15;

Вычислено, / N 13,02.

Гидрохлорид. 10 г (0,023 моль) 5,1О-дигидро-5- 2-(4-(2-фуранил)- -карбонил -1-пиперазинил)ацетил -11Н- -дибензо в,е 1,4 -диазепин-11Н-она растворяют в 675 мл изопропанола, кипятят в течение 15 мин с CFO-углем, отсасывают и еще горячим смешивают с 10 мл изопропанольного раствора НС1 Хпримерно 19%-ного). При охлаждении выкристаллизовывается гидро- хорид с 1 моль воды.

Найдено, %: С 59,08; Н 5,38; N 11,03; С1 7,17; .3,4.

CI H N OJ-CI

Вычислено, %: С 59,44; Н 5,20; N 11,55; С1 7,31; Hj.0 3,7.

(0,08 моль) диэтаноламина и реакционную смесь перемешивают 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения встряхивают один раз с 30 мл 10%-ного раствора NaHCO, дважды с 10 мл и один раз с 5 мл разбавленной 1:1 соляной кислоты, и объединенные соляно-кислые фазы встряхивают однократно с 30. мл хлороформа.

К соляно-кислым фазам добавляют 100 мл разбавленного 1:1 раствора аммиака, встряхивают трижды с 30 мл хлороформа, хлороформные фазы сушат над и концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в 30 безводного ацетона и пропускают хлористый водород до кислой реакции. Пр этом выделяется мазеобразный продукт который кристаллизуется при кипяче-; НИИ (выв.аривании) . Гидрохлорид пере- кристаллизовывают из АО мл 96%-ного этанола с CFO-углем и высушивают при 100 С и давлении 1 торр. Выход соста ляет 4,0 г (49,3% от теории), т.пл. 196-199°С (при разложении).

Найдено, %: С Н 5,97;

N 10,42; С1 8,70. Вычислено, %:

С 59,19; Н 5,96; N 10,35; С1 8,74.

Пример 6. 8-Хлор-5,10-ди- гидро-5- бис-(2-оксиэтил)аминоаце- тил -10-ме тил-11 Н-диб е н з о в, е l, 4 диазепин-11-она«НС1.

6,7 г (0,02 моль) 8-хлор-5-хлор- ацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н- -дибензо в,е 1,4 диазепин-11-она и 100 мл хлороформа при перемешивани нагревают до кипения и медленно прикапывают 8,44 г (0,08 моль) диэтил- амина в 5 мл хлороформа. Перемешивают 7 ч при температуре кипения с обратным холодильником, охлажденную реакционную смесь встряхивают дважды с 50 мл воды, экстрагируют хлороформную фазу дважды с 10 мл и однократно с 5 мл разбавленной 1:1 соляной кислты, объединенные соляно-кислотные л j , v 1 11 v i. fi ti i.j 1 nuic C

ЗЫ экстрагируют 50 мл хлороформа, см шивают со 100 мл разбавленного 1:1

раствора аммиака и трижды встряхивают с 50 мл хлороформа, причем вьщелив- шийся продукт растворяется.

Объединенные хлороформные фазы встряхивают с 50 мл воды, сушат над и концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в 30 мл

изопропанола при нагревании, раствор снова охлаждают и пропускают хлористый водород вплоть до кислой реакции. Выделяется мазеобразный продукт, который кристаллизуется при кипячении. Его отсасырают и высушивают при комнатной температуре. Выход составляет 6,2 г (70,4% от теории), т.пл. 127 (при разложении). Найдено, %: С 54,43; Н 6,01;

150°С

5

N 9,03; С1

15,48,

г

С 54,56; Н 5,27;

10 « ,4

Вычислено, 5 N 9,54; С1 16,10.

Найдено, %: С 58,09; Н 4,91; N 11,37; С1 9,45. C,gH,gN,04Cl Вычислено, %:

0

f

С 57,60; Н 4,83; N 11,18; С1 9,44.

Пример 7. 8-Хлор-5,10-ди- гидро-5- (4- (2-фуранил) карбонил - -пиперазин-1-ил)ацетил -10-метил- -11Н-дибензо в,е l ,4j диазепин-11- -он.

6,7 г (0,02 моль) 8-хлор-5-хлор- ацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н- -дибензо в,е 1,4 диазепин-11-она 8,8 г (0,04 моль) 1-(2-фуранил)кар- 0 бонил пиперазингидрохлорида и 6,0 г (0,06 моль) триэтиламина в 70 мл хлороформа перемешивают в течение 7 ч при температуре кипения с обратным холодильником. К охлажденному реакционному раствору добавляют 100 мл воды, хорошо перемешивают, фазы разделяют и хлороформную фазу экстрагируют 100 мл разбавленной 2:1 соляной кислоты. X соляно-кислой фазе добавляют 100 мл хлороформа и 140 мл разбавленного 1:1 раствора аммиака, хорошо перемешивают, отделенную хлороформную фазу сушат над и концентрируют досуха в вакууме. Остаток кипятят с 10 мл изопропанола, отсасывают, высушивают при комнатной температуре и перекристаллизуют из абсолютного спирта в CFO-углем. Выход составляет 5,4 г (56,01% от теории), т.пл. 189-194°С (при раз5

0

5

ложении),

Найдено, %: С 62,33; Н 4,89; N 11,43; С1 7,61. С„Н„Ы О С1

55 Вычислено, %: С 62,70; Н 4,84; N 11,70; С1 7,40.

Гидрохлорид. 14,4 г (0,03 моль) 8-ХЛОР-5,10-ДИГИДРО-5- (4- (2-фу- ранил)карбонил -1-пиперазинил)аце9

тил1-10-метил-11Н-дибензо Гв,е1 Cl« диазепин-11-она суспендируют в 80 изопропанола и смешивают со 100 мл йзопропанольной соляной кислоты (при мерно 19%-ной). Затем слегка нагревают, причем все свободное основан растворяется. Раствор концетрируют в вакууме досуха и кипятят со .спиртом, причем мазеобразная твердая м са кристаллизуется. Остаток снова переводят в раствор с помощью изопропанола и гидрохлорид осаждают 500 мл эфира. Кристаллизат отсасывают, высушивают в эксикаторе над NaOH (вакуум водоструйного насоса) и в течение 8 ч при давлении 2 тор над 5-. Выход составляет 11,4 г (72,3% от теории), т.пл. 100°С (160-169 С при разложении).

Найдено, %: С 57,43; Н 5,04; N 10,48; С1 13,53; 0,5 моль 2,40..

Cj5H2sN,0,.5 Cl,

Вычислено, %: С 57,26; Н 4,81; N iO,68; С1 13,73; 0,5 моль 1,72. ,

Пример 8. 5,10-Дигидро-5- - бис- ( 2-оксиэ тил ) аминоацетшт -11Н -дибензо LB,ё р,4 диазепин-11-он к к НС1.

46 г (0,16 моль) 5-хлорацетил- 5,10-ДИГИДРО-11Н-дибензо в,е диазепин-11-она, 200 мл диметилформа30 100 мл хлороформа и при охлаждении и перемешивании смешивают со 100 мл разбавленного в соотношении 1:1 раствора аммиака. Отделенную фазу хлороформа высушивают над сульфатом на„„ . .трия, испаряют в вакууме, остаток

МИДа и 33,76 г (0,32 моль) диэтанола- 35 смешивают с 3 мл изопропанола и кри- мина перемешивают в течение 8 ч при сталлизат отсасывают. Вькод состав- комнатной температуре и оставляют Q (7,44% от теории). Т.пл. стоять в течение 12 ч при этой тем- 169-174 с

пературе. Затем смешивают реакционную Найдено, %: С 59,98; Н 5,91; смесь с 1 г CFO-угля, перемешивают N 10 10- С1

1 ч при комнатной температуре, уголь г и ы п ч

1 и

отсасывают и раствор концентрируют Вычислено,%: С 59.48; Н 5,49; в вакууме досуха. Жидкий остаток N 10 40- С1 8 78

смешивают с 200 мл хлороформа, встря- п р и м е р 10. 5,10-дигидро- :хивают с 20 мл воды и снова концен- 45 5-Г4-(2-фypaнил)-кapбoнил1-1-пи- тpиpyют. После этого добавляют перазинил -ацетил-10-метил-11Н-ди- ацетона и смешивают со свежеприготовлен- г- Ц г7 /i ньп. раствором НС1 в ацетоне или с концен- бензо в,е 1 4 диазепин-11-он. - „ „ „ / 6,02 г (0,02 моль) 5-хлорацетил- трированнои соляной кислотой (пример- .п .те

г --5,1О-дигидро-1О-метил-11Н-дибензо

но 15 мл) вплоть до кислой реакции. 50 г - п /1 , ,

,.„„„„„ „„ в,е 1,4 диазепин-11-она переме- Сначала выделяется мазеобразная мае- - ,n п с

шивают в 100 мл хлороформа с 0,5 г

са, которая медленно кристаллизуется % а

f г/ о л г. (0,05 моль) триэтиламина и 6,5 г (выход 54 г, 86,1% от теории). Сы- /А о . г/т л. ч т

(0,03 моль) 1-Г(2-фуранш1)карбонил рой продукт отсасывают, промывают аде- L v j

. о .,0пиперазина; х НС1 в течение 5 ч с

тоном, растворяют в 1Z-1J-кратном ее

количестве метанола, нагревают полча-обратным холодильником. са с 5 г CFO-угля, отсасывают освет- После осаждения реакционную смесь

ленный раствор, концентрируют пример-дважды встряхивают с 50 мл воды,

но на 1/3 и смешивают с 200 мп ацета-дважды с 10 мл и один раз с разбав10

та. Кристаллизат растворяют еще раз в 15-кратном количестве метанола,снова нагревают с 2,5 г CFO-угля, отсасывают, концентрируют на 1/3 и крис- таллизат отсасывают. Продукт кипятят с 5-кратным количеством ацетона. Выход составляет 43,5 г (69,4% от теории). Т.пл. 208°С (при разложении).

Пример 9. 8-Хлор-5,10-ди- гидpo-5 2- биc-(2 ,2-ГИДРОКСИЭТШ1)- амино пропионил -11Н-дибензо Св,е 1,43диазепин-11-он.

7,6 г (0,02 моль) 5- 2-бром(про5 пионил)-8-хлор-5,1О-дигидро-11Н-ди- бензо Св,еЗ 1,4 -диазепин-11-она в 100 мл циклогексанона при добавлении 2,46 г (0,03 моль) ацетата натрия нагревают до температуры бани 150 С и в течение 30 мин смешивают с 3,13 г (0,03 моль) диэтаноламина. Реакционную смесь перемешивают 7 ч при указанной температуре бани, после чего испаряют ее в вакууме, остаток вно5 сят в 100 мл хлороформа, встряхивают с 100 мл вода и непосредственно после этого с разбавленной в соотношении 1:2 соляной кислотой..

Соляно-кислую фазу смешивают с

0 100 мл хлороформа и при охлаждении и перемешивании смешивают со 100 мл разбавленного в соотношении 1:1 раствора аммиака. Отделенную фазу хлороформа высушивают над сульфатом на0

1 113

ленной 1:1 соляной кислотой (5 мл). Соединенные соляно-кислые фазы встряхивают с 50 мл хлороформа, соединяют со 100 мл разбавленного 1:1 раствора аммиака и трижды встряхивают с 50 мл хлороформа.

Соединенные фазы хлороформа встряхивают еще один раз с 50 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. Остаток растворяют в кипящем изопропаноле и оставляют стоять до кристаллизации при комнатной температуре.

Выход составляет 5,8 г (65,2%

от теории). Т.пл. (1бГс) 1б6-170 с.

Гидрохлорид. 5 г (0,0113 моль) 5,10-дигидро-5-( 4- (2-фуранил)-кар- бонил -1 -пиперазинил ацетил) -10-ме- тил-11 Н-дибеизо в, е 1,4 -диазепин- -11-она растворяют в 110 мл этилового эфира этановой кислоты при нагревании, раствор для осветления кипятят немного с активированным углем. В ещ теплый раствор при перемешивании пропускают хлористый водород для кис лой реакции, при этом кристаллизуетс гидрохлорид.

Выход составляет 5 г (89,1% от теории). Т.пл. (разл.).

Найдено,%: С 59,51; Н 5,17; N 10,99; С1 7,70; 3,65.

С .

Вычисленоj %: С 60,18; Н 5,45; N 11,23; С1 7,11 ; H,jO 3,65.

Тормозящее действие на образование вызванной стрессом язвы желудка определено по методу I.A.Brodce на женских особях крыс весом 150-180 г. Время приема пищи до начала испытаний составляет 48 ч. Испытываемые ве щества вводят непосредственно перед началом опыта ор.ально с помощью желудочного зонда. Иммобилизацию проводят с помощью гипсовой повязки чере 18 ч. В течение всего опыта температура помещения постоянна 20°С. По окончании опыта животные умерщвляются эфиром, у них извлекают желудок, берут пробу вдоль малого искривления и оценивают дефекты в слизистой оболочке железы по числу и длине в сравнении с контрольной группой. Для статистического расчета служит анализ пробит-регрессии.

Действие веществ на размер зрачка исследуют на самках мышей весом 18-23 г по методике испытания R.Pu- lenka. Спустя 30,60, 90, 120, 180 и 240 мин после введения препарата

12

0

20

25

орально определяют ширину зрачка и рассчитывают х-кратное изменение по сравнению с исходным значением. В качестве служит доза, при которой наступает трехкратное расширение зрачка по сравнению с исходным значением.

Острую токсичность Ьпределяют на 5 самцах и 5 самках мьшей весом 18 - 23 г на дозу. Введение испытуемых веществ осуществляют орально. Расчет ДЦ« осуществляют согласно Zitchfi- eld и Wilcoxon.

Результаты всех исследований пред- ставле 1ы в таблице.

Результаты показывают,что новые соединения препятствуют возникновению язв желудка различного генеза. На модели иммобилизированной язвы они показывают равную силу действия, которая сравнима с таковой структурно подобного соединения пирензепина, соответственно, лучше его.

Для всех соедине ний соотношение

30

35

25

40 -.

ЭД,

5- краткая

моторики зрачка к ЭД

50

подавление язвы больше, соответственно, существенно больше, чем для атропина. Таким образом, в терапевтической области доз не наступают никакие мидриатические: действия. Формула изобретения

Замещенные в 5-м положении 5,10- -дигидро-11Н-дибензо в, fl,4 диазе ПИН-11-ОНЫ общей формулы

: Я, о

.N-C

0 С-А-15/

R

где А - либо группа формулы тогда

-CHj -,

R

- водород или хлор; Rj - водород или метил; R , и R - 2-гидроксиэтильная группа или вместе с N-атомом, с которым они связаны, пиперазиновый остаток, который у иминогруппы замещен (2-фуранил)-карбонильным остатком, или А - группа формулы -СН(СН,),- тогда R,-xлop, Rj - водород, RjHR - соответственно 2-гидроксиэтильная группа, или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами, проявляющие противоязвенную и подавляющую секрецию активность.

Соединение 5,10-дигидро-5- |( метил)-1-пиперази- нил -ацетил)-11Н-дибензо в,еЗ 1 (ДПдиазепин- 1-он. Соединение 8-хлор-5, 10-дигидро-5- L( мeтил)-1-пи- пepaзинил ацетил -11Н-дибензо в,е, 1,4 диазепин-11-он.

Составитель Г.Коннова

Редактор Н.Бобкова Техред М.Дидык Корректор А.Зимокосов

Заказ 6534/19 Тираж 370Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5