СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ Российский патент 2001 года по МПК A61M31/00 A61K31/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогинекологии, и может быть использовано для повышения эффективности химиотерапии у больных распространенным раком яичников.

Известен способ лечения распространенного рака яичников путем выполнения на первом этапе оперативного вмешательства с целью максимального удаления первичной опухоли и диссеминатов в брюшной полости с последующим проведением многокурсовой химиотерапии (см. Тюляндин С.А. Рак яичников. М., 1996, 63 с. ).

Известен способ лечения распространенных форм рака яичников, включающий послеоперационную внутрибрюшинную химиотерапию (см. Markman M. et al. Intraperi-toneal chemotherapy in the management of ovarian cancer. Cancer, 1993. - Fev., 15, 71 (Suppi. 4), P. 1565-1570). Этот способ обладает рядом преимуществ по сравнению с внутривенным введением цитостатиков, поскольку учитывает специфические биологические особенности рака яичников, позволяет создать более высокие местные концентрации препаратов со снижением в то же время системной токсичности. Однако при данном способе достигается лишь временный доступ к брюшной полости с помощью различных катетеров, основным недостатком которых является риск и трудность их введения. При попытках использования постоянных катетеров возникают проблемы, связанные с нахождением катетера in situ, такие как закупорка катетера (в 30-50%), образование плотных внутрибрюшинных фиброзных спаек, боли, кишечная непроходимость, инфекции, включая перитонит.

Эти проблемы решены в известном способе химиотерапии рака яичников путем интраоперационного введения массивных доз химиопрепаратов через имплантированные в брюшную полость микрокатетеры, предложенном академиком РАМН профессором Ю.С. Сидоренко в 1991 г. (см. Сидоренко Ю.С., Голотина Л.Ю. Способ химиотерапии рака яичников. Авторское свидетельство N 1693742 от 22.07.1991), взятый нами в качестве прототипа. Способ дает возможность непосредственного воздействия цитостатиков на опухоль и ее метастазы, позволяет получать более высокие местные концентрации препаратов со снижением их системной токсичности. При этом преодолеваются технические сложности, возникающие при проведении внутрибрюшинной химиотерапии. Однако эффективность лечения запущенных форм заболевания остается невысокой и при использовании данного способа. Нерешенным до конца является вопрос индивидуализации в выборе адекватной схемы химиотерапии, которая позволила бы избежать побочного токсического действия цитостатиков и повысить эффективность лечения.

Целью изобретения является повышение противоопухолевого действия внутрибрюшинно вводимых цитостатиков при распространенной форме рака яичников.

Поставленная цель достигается тем, что собранную при операции или с помощью катетера асцитическую жидкость больной инкубируют с различными сочетаниями цитостатиков в присутствии рихлокаина в концентрации 0,005 мг/мл инкубационной смеси и, при обнаружении резкого увеличения числа мертвых клеток в асцитической жидкости, выбирают эту комбинацию цитостатиков для дальнейшей внутрибрюшинной химиотерапии с предварительным внутрибрюшинным введением рихлокаина в дозе 10 мл 0,5% раствора; в зависимости от схемы химиотерапии больные получали от 1 до 3 инъекций рихлокаина, то есть 10-30 мл 0,5% раствора.

Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области повышения эффективности химиотерапии больных распространенным раком яичников путем добавления в схему химиотерапии рихлокаина. В то же время, согласно данным последних лет, перспективным в лечении распространенного рака яичников признается поиск путей преодоления развития лекарственной резистентностн, повышения противоопухолевого эффекта цитостатиков под влиянием модификаторов биологических реакций (см. Schink V.C. Management of Advanced Ovarian Cancer. The American Perspective. Докл. на II Ежегодн. Российской онкол. конф. 8-10 дек. 1998 г., М., 1998, 43 с.).

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста-онколога явным образом не следует из уровня развития медицины в области лечения онкологических больных.

Препарат рихлокаин (ринокаин) - бензойный эфир 1-аллил-2,5-диметил-пиперидола-4-гидрохлорид, синтезированный на кафедре органической химии и химии природных соединений Казахского государственного национального университета им. Аль-Фараби (г. Алматы), получил разрешение Фармкомитета на использование в клинической практике (Приказ Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ N 250 от 31.08.95 г. Регистрационное удостоверение N 95/250/8. Инструкция по применению утверждена 22.06.95 г. Фармакол. , статья 42-2163-92 утверждена 31.08.95 г.). Рихлокаин обладает выраженным местноанестезирующим действием, превосходя по активности новокаин и тримекаин, и противоаритмической активностью (см. Шантыз М.Г. Местноанестезирующие свойства некоторых полимерных соединений рихлокаина. Автореф. дисс. на соискание уч. степени к.м.н., Ростов-на-Дону, 1998, 14 с; Галенко-Ярошевский П. А. и др. Сравнительная противоаритмическая активность рихлокаина и лидокаина. БЭБМ, 1996, N 14, с. 517). Сочетание рихлокаина с рядом энергообеспечивающих и антиоксидантных веществ способно предупреждать нарушение показателей гемодинамики сердца, оказывать противоаритмическое и антифибриллярное действие, т.е. кардиопротекторный эффект (см. Попов П.Б. Противоаритмическая активность комбинаций антиаритмиков с энергообеспечивающими и антиоксидантными веществами. Автореф. дисс. на соискание уч. степени к.м.н., Ростов-на-Дону, 1998, 15 с.). Описывается также наличие мембраностабилизирующего эффекта рихлокаина. В наших предварительных экспериментальных исследованиях показано, что рихлокаин оказался эффективным модификатором химиотерапии. Приведенные данные позволили нам предположить, что рихлокаин может способствовать повышению эффективности цитостатиков при лечении больных злокачественными новообразованиями.

Изобретение является промышленно применимым, так как оно может быть использовано в медицинских учреждениях различного профиля (НИИ онкологии, онкологические диспансеры) при лечении больных раком яичников, включая и случаи, признанные практически инкурабельными.

Способ лечения рака яичников выполняется следующим образом. Промытые физиологическим раствором опухолевые и мезотелиальные клетки асцитической жидкости больных инкубировали в течение 30 мин при 37^oC с различными цитостатиками и их сочетаниями в концентрации 50 мкг/мл для циклофосфана и 5 мкг/мл для других химиопрепаратов (метотрексат, тиофосфамид, винбластин, доксорубицин, проспидин, 5-фторурацил, платидиам) в отсутствии и присутствии рихлокаина в концентрации 0.005 мг на 1 мл инкубационной смеси. После окончания инкубации в пробах оценивали количество живых и мертвых клеток по окраске с 0.05% раствором нитрозина. Подсчет и оценку доли жизнеспособных клеток проводили в камере Горяева под световым микроскопом. Добавление в инкубационную смесь рихлокаина в большинстве случаев значительно повышало избирательную чувствительность опухолевых и мезотелиальных клеток к химиопрепаратам. Степень этого повышения была индивидуальной и у разных больных в наиболее чувствительных сочетаниях увеличение числа мертвых клеток в пробах с добавлением рихлокаина составило от 25 до 99% по сравнению с пробами, в которых инкубация с соответствующими химиопрепаратами происходила без рихлокаина. Из 18 исследованных случаев, когда инкубация клеток асцитической жидкости проводилась в присутствии рихлокаина и без него, лишь у одной больной выявлена гибель клеток при инкубации с циклофосфаном, метотрексатом и 5-фторурацилом, а также с тиофосфамидом, метотрексатом и 5-фторурацилом без рихлокаина и у двух больных клетки асцитической жидкости оказались нечувствительными ко всем использованным химиопрепаратам независимо от присутствия или отсутствия рихлокаина.

Примеры конкретного выполнения способа.

Пример 1. Больная М., 1946 г. рожд. И.б. N 2158/е, поступила в гинекологическое отделение РНИОИ в марте 1997 г. с диагнозом рак яичников, асцитная форма. III стадия, кл. группа 2. Первым этапом лечения выполнена операция полного объема: надвлагалищная ампутация матки с придатками, экстирпация большого сальника. Резидуальная опухоль >2 см. Послеоперационный гистоанализ N 473471-4: рак железисто-солидного строения с участками некроза. Произведено исследование асцитической жидкости. Как в пробе, инкубированной без цитостатиков, так и в пробах, содержащих следующие сочетания препаратов 1) циклофосфан + платинол; 2) циклофосфан + платинол + доксорубицин; 3) циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил; 4) тиофосфамид + метотрексат + 5-фторурацил, все клетки асцитической жидкости оказались живыми. Дополнительное введение в инкубационные пробы рихлокаина вызывало появление 89 и 80% мертвых клеток в пробах, содержащих комбинацию цитостатиков N 3 и N 4 соответственно. В пробах N 1 и N 2 и в присутствии рихлокаина все клетки асцитической жидкости остались живыми. Однако согласно ранее намеченному плану лечение больной было проведено без рихлокаина по схеме CMFV (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, винбластин). Кумулятивная доза составила циклофосфана - 4,0 г, метотрексата - 50 мг, 5-фторурацила - 3,0 г, винбластина - 1,5 мг. Через 2,5 мес. после окончания курса химиотерапии выявлены признаки прогрессирования заболевания, появился асцит. Паллиативная химиотерапия, включавшая производные платины, антрациклиновые антибиотики, оказалась неэффективной. Продолжительность жизни - 7 месяцев.

Пример 2. Больная С., 1939 г. рожд., И.б. N 12426/д, поступила в гинекологическое отделение РНИОИ в январе 1997 года с диагнозом рак яичников, асцитная форма, IV стадия, метастазы в печень, кл. группа 2. Первым этапом комплексной терапии выполнена циторедуктивная операция в объеме билатеральной аднексэктомии. Послеоперационный гистоанализ N 467351-354: умеренно дифференцированная папиллярная цистадено-карцинома. Произведено исследование асцитической жидкости. В пробе, инкубированной без добавления цитостатиков, все клетки были живы. В пробах, содержащих циклофосфан, выявлено 6% мертвых клеток, метотрексат - 8%, платинол - 0%, тиофосфамид - 1%, проспидин - 10%, т. е. клетки асцитической жидкости оказались практически нечувствительными ко всем испробованным препаратам. Картина менялась при добавлении в инкубационные пробы рихлокаина: в пробе с циклофосфаном обнаружено 58% мертвых клеток, с тиофосфамидом - 50%, в пробах с метотрексатом, платинолом и проспидином - 10%, 15% и 14% соответственно. 34% мертвых клеток обнаружено также в пробе, в которой клетки асцитической жидкости инкубировались только с рихлокаином. Однако больной была выбрана схема CPV (циклофосфан, платинол, винбластин) и проведено три курса внутрибрюшинной химиотерапии по этой схеме. Химиотерапия оказалась неэффективной, констатирована генерализация процесса.

Пример 3. Больная П., 1937 г. рожд., И.б. N 11481/е, поступила в гинекологическое отделение РНИОИ в 1997 г. с диагнозом рак яичников, асцитная форма, III стадия, кл. группа 2. Выполнена циторедуктивная операция полного объема: надвлагалищная ампутация матки с придатками, оментэктомия. Послеоперационный гистоанализ N 491725-731: серозная цистаденокарцинома. При исследовании асцитической жидкости выявлены следующие результаты: в пробе, инкубированной без цитостатиков и рихлокаина, - 99% живых клеток, в пробе, инкубированной с рихлокаином - 95% живых клеток, в пробах, инкубированных с циклофосфаном, 5-фторурацилом и доксорубицином по 99% живых клеток, в пробах с метотрексатом и винкристином - по 97% живых клеток и в пробе с платинолом 90%, т. е. ни один из использованных цитостатиков не был эффективным. При добавлении в инкубационную среду рихлокаина в пробе с циклофосфаном обнаружено 10% мертвых клеток, с платинолом - 11%, винкристином - 5%, с метотрексатом и доксорубицином - 21% и 25% соответственно и в пробе, инкубированной с 5-фторурацилом и рихлокаином, число мертвых клеток достигло 70%. Больной выбрана схема CF с рихлокаином (циклофосфан 4 г, 5-фторурацил - 3 г, рихлокаин - 30 мл 0.5% р-ра. Проведено 4 курса химиотерапии. Более 28 месяцев больная находится в полной клинической ремиссии.

Пример 4. Больная Л., 1939 г. рожд., И.б. N 8472/ж, поступила в гинекологическое отделение РНИОИ в сентябре 1998 г. с диагнозом рак яичников, асцитная форма, III стадия, кл. группа 2. Выполнена циторедуктивная операция полного объема: надвлагалищная ампутация матки с придатками, оментэктомия. Послеоперационный гистоанализ N 512984-7: умеренно дифференцированная серозная папиллярная цистаденокарцинома. При исследовании асцитической жидкости в пробах, инкубированных без цитостатиков, в пробах, содержащих следующие комбинации цитостатиков: 1) циклофосфан + платинол; 2) тиофосфамид + платинол; 3) циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил; 4) тиофосфамид + метотрексат + 5-фторурацил, а также в пробах, содержащих комбинации цитостатиков N 1 и N 2 с добавлением рихлокаина, все клетки асцитической жидкости оказались живые. Однако при добавлении рихлокаина к пробам, содержащим комбинации цитостатиков N 3 и N 4 выявлено 40% и 70% мертвых клеток соответственно. Больной была выбрана схема химиотерапии TMF с дополнительным введением рихлокаина. Курсовая доза: тиофосфамид - 210 мг, метотрексат - 25 мг, 5-фторурацил - 3 г, рихлокаин - 30 мл 0,5% р-ра. Проведено 3 курса химиотерапии с интервалами между курсами 1,5 мес. Первый курс осложнился лейкопенией (лейкоциты - 1,5·10⁹/л), которая была в течение 5 дней купирована введением бета-лейкина и гемостимулирующих препаратов. Более 7 месяцев больная находится в состоянии стойкой клинической ремиссии.

До и после проведения химиотерапии у 10 больных, которым в схему химиотерапии, подобранную с учетом чувствительности к цитостатикам, был дополнительно введен рихлокаин, исследовали текучесть мембран лимфоцитов и эритроцитов крови, являющуюся комплексным показателем, отражающим структурно-функциональные свойства мембран и в значительной степени организма в целом (см. Shinitsky M. Membrane fluidity in malignancy adversative and recuperative. Biochimika et Biophisica Acta. 1984. V. 738, N 4. P. 251-261; Дятловицкая Э. В. Сфинголипиды и злокачественный рост. Биохимия. 1995. Т. 60, N 6. С. 843-850. ). Динамика изменения этого показателя сопоставлена у больных, получавших рихлокаин, и у 6 больных, в схему химиотерапии которых рихлокаин не включался, хотя при инкубации асцитической жидкости с цитостатиками и у этих больных рихлокаин увеличивал гибель клеток. Данные исследования представлены в таблице.

Как видно из таблицы, включение в схему химиотерапии рихлокаина приводило к увеличению изначально сниженной текучести мембран лимфоцитов до уровня, характерного для лиц без онкопатологии. При этом текучесть мембран эритроцитов не изменялась после проведения химиотерапии по сравнению с фоновыми значениями, оставаясь сниженной по сравнению с группой доноров. У больных, в схему химиотерапии которых рихлокаин не был включен, картина оказалась совершенно иной: наблюдалось снижение текучести мембран как лимфоцитов, так и эритроцитов по сравнению с фоновыми значениями.

Нормализация текучести мембран у больных, в схему химиотерапии которых включен рихлокаин, сопровождалась стабилизацией мембран клеток крови, о чем свидетельствовало снижение до уровня доноров изначально повышенной в плазме больных суммарной пероксидазной активности, а также уровня внеэритроцитарного гемоглобина, и уменьшением показателей хемилюминесценции (величины светосуммы, высоты быстрой вспышки в системе перекись-люминол), указывающих на более низкий уровень активных форм кислорода и, следовательно, ингибирование процессов перекисного окисления липидов. У больных, которым проводилась химиотерапия без рихлокаина, сохранялась дестабилизация мембран клеток крови и отмечалось повышение светосуммы и высоты быстрой вспышки хемилюминесценции, свидетельствующее о еще большей генерации активных форм кислорода по сравнению с уровнем до лечения.

Из 10 обследованных больных, в схему химиотерапии которых включен рихлокаин, у 4-х наблюдалась полная клиническая ремиссия, у 3-х - частичная ремиссия, у 2-х стабилизация процесса и лишь у одной больной, у которой клетки асцитической жидкости были нечувствительны ко всем испробованным сочетаниям цитостатиков с рихлокаином, имело место прогрессирование заболевания. Среднее время ремиссии по группе составило 11,4±3,7 мес. Из 6 больных, составивших контрольную группу (химиотерапия без рихлокаина), у одной наблюдалась частичная ремиссия, у 3-х стабилизация процесса, у 2-х прогрессирование заболевания. Среднее время ремиссии по группе составило 3,2±1,0 мес., что было статистически достоверно ниже (P<0,05), чем в группе с рихлокаином.

Технико-экономическая эффективность "Способа лечения рака яичников" заключается в том, что у больных распространенными формами рака яичников повышается противоопухолевое действие внутрибрюшинно введенных цитостатиков в сочетании с рихлокаином. Предшествующая лечению инкубация асцитической жидкости с цитостатиками и рихлокаином способствует лучшей избирательности оптимальных схем химиотерапии. Использование индивидуально подобранных сочетаний цитостатиков с рихлокаином способствует улучшению состояния больных, снижению токсичности, удлинению срока стойкой ремиссии, что сопровождается нормализацией ряда биохимических показателей (текучесть мембран лимфоцитов, проницаемость мембран клеток крови). Индивидуальный подход к выбору химиотерапевтического лечения исключает вредное воздействие препаратов на больных, нечувствительных к некоторым видам цитостатиков, сокращает использование лекарственных средств.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогинекологии, и может быть использовано для лечения больных распространенным раком яичников. Сущность способа заключается в том, что в послеоперационном периоде инкубируют асцитическую жидкость больной с различными сочетаниями цитостатиков в присутствии рихлокаина в концентрации 0,005 мг на 1 мл инкубационной смеси и при обнаружении резкого увеличения числа мертвых клеток в асцитической жидкости выбирают эту комбинацию цитостатиков для дальнейшей внутрибрюшинной химиотерапии с предварительным внутрибрюшинным введением рихлокаина в суммарной дозе 10 - 30 мл 0,5% раствора. Способ позволяет повысить противоопухолевое действие внутрибрюшинно введенных цитостатиков в сочетании с рихлокаином, осуществляется индивидуальный подбор схемы химиотерапии, способствующий улучшению состояния больных, снижению токсичности, удлинению срока стойкой ремиссии, нормализации ряда структурно-функциональных показателей крови, а также исключается использование неэффективных лекарственных средств. 1 табл.

Способ лечения рака яичников, включающий операцию, инкубацию асцитической жидкости с химиопрепаратом, отличающийся тем, что в послеоперационном периоде инкубируют асцитическую жидкость больной с различными сочетаниями цитостатиков в присутствии рихлокаина в концентрации 0,005 мг на 1 мл инкубационной смеси и при обнаружении резкого увеличения числа мертвых клеток в асцитической жидкости выбирают эту комбинацию цитостатиков для дальнейшей внутрибрюшинной химиотерапии с предварительным внутрибрюшинным введением рихлокаина в суммарной дозе 10 - 30 мл 0,5% раствора.