Данная заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 60/284675, поданной 18 апреля 2001 г., описание которой включено здесь для сведения.
Предшествующий уровень техники
Хроническая боль - один из основных факторов, вносящих свой вклад в потерю трудоспособности, и причина невыносимых страданий. Успешное лечение жестокой и хронической боли - основная задача врача, при этом предпочтительными лекарственными средствами являются опиоидные аналгетики.
До недавнего времени имелись данные о существовании в центральной нервной системе (ЦНС) трех основных классов опиоидных рецепторов, причем каждый класс имеет свои подтипы рецепторов. Эти классы рецепторов были обозначены как μ, δ и κ. Поскольку опиаты (препараты опия) имели высокое сродство к этим рецепторам, не являясь при этом эндогенными для организма, в дальнейшем последовало исследование с целью идентифицирования и выделения эндогенных лигандов по отношению к вышеуказанным рецепторам. Эти лиганды были идентифицированы как энкефалины, эндорфины и динорфины.
Недавно проведенные эксперименты привели к идентификации кДНК, кодирующей рецептор (ORL1), подобный опиоидному рецептору, с высокой степенью гомологии в отношении известных классов рецепторов. Этот недавно выявленный рецептор был классифицирован как опиоидный рецептор, исходя только из структурных оснований, поскольку рецептор не демонстрировал фармакологическую гомологию. Первоначально было показано, что неселективные лиганды, имеющие высокое сродство к рецепторам μ, δ и κ, имеют низкое сродство к ORL1. Эта характеристика наряду с тем фактом, что эндогенный лиганд еще не был обнаружен, привела к термину "orphan receptor" ("ни к чему не относящийся, не принадлежащий рецептор").
Последующее исследование привело к выделению и расшифровке структуры эндогенного лиганда рецептора ORL1. Вышеупомянутый лиганд представляет собой пептид из семнадцати аминокислот, структурно подобный представителям семейства опиоидных пептидов.
Открытие рецептора ORL1 представляет возможность для создания лекарственных средств на основе новых соединений, которые можно было бы применять для устранения боли или других симптомов, модулируемых вышеупомянутым рецептором.
Все документы, цитируемые здесь, включая упомянутые выше, входят составной частью в настоящее описание посредством ссылки.
Цели и сущность изобретения
Соответственно этому целью некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения является разработка новых соединений, которые демонстрируют сродство к рецептору ORL1.
Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения состоит в предложении новых соединений, которые демонстрируют сродство к рецептору ORL1 и одному или нескольким рецепторам μ, δ или κ.
Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить новые соединения для лечения пациента, страдающего от хронической или острой боли, путем введения соединения, имеющего сродство к рецептору ORL1.
Цель некоторых вариантов воплощения настоящего изобретения состоит в предложении новых соединений, которые имеют агонистическую активность в отношении рецепторов μ, δ и κ, которая по своей величине выше, чем у доступных в настоящее время соединений, например морфина.
Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способы лечения хронической и острой боли путем введения соединений, которые обладают активностью агониста в отношении рецепторов μ, δ и κ, которая по своей величине выше, чем у доступных в настоящее время соединений.
Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения состоит в предложении способов лечения хронической и острой боли путем введения неопиоидных соединений, которые имеют активность агониста в отношении рецепторов μ, δ и κ и которые бы вызывали меньше побочных действий, чем доступные в настоящее время соединения.
Цель некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить соединения, полезные в качестве аналгетиков, противовоспалительных средств, диуретиков, анестетиков и нейрозащитных средств, противогипертензивных средств, противоанксиолитических средств; средств для регулирования аппетита; регуляторов слуха; противокашлевых средств, противоастматических средств, модуляторов опорно-двигательной активности, модуляторов способности к обучению и памяти, регуляторов высвобождения нейротрансмиттеров и гормонов, модуляторов функции почек, анти-депрессантов, средств для лечения потери памяти вследствие болезни Альцгеймера или других видов слабоумия; противоэпилептических средств, противосудорожных средств, средств для лечения хронического алкоголизма и привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств (наркомании), средств для регулирования водного баланса, средств для регулирования выделения натрия и средств для регулирования нарушений артериального кровяного давления, и способов введения вышеупомянутых соединений.
Соединения настоящего изобретения используют для модуляции фармакодинамического отклика от одного или нескольких опиоидных рецепторов (ORL1, μ, δ и κ) центрального или периферического происхождения. Отклик может быть отнесен к стимулирующему (агонист) или ингибирующему (антагонист) один или несколько рецепторов действию соединения. Некоторые соединения могут стимулировать один рецептор (например, агонист μ) и ингибировать другой рецептор (например, антагонист ORL1).
Другие цели и преимущества настоящего изобретения становятся очевидными из приведенного ниже его подробного описания. Настоящее изобретение в некоторых вариантах осуществления включает соединения, имеющие общую формулу (I):
где W представляет водород, C1-10-алкил, C3-12-циклоалкил, C3-12-циклоалкил-C1-4-алкил-, C1-10-алкокси, C3-12-циклоалкокси-, C1-10-алкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-l2-циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, C3-12-циклоалкил-C1-4-алкил, замещенный 1-3 галогенами, C1-10-алкокси, замещенный 1-3 галогенами, C3-12-циклоалкокси, замещенный 1-3 галогенами, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, гидрокси-С1-10-алкил-, гидрокси-С3-10-циклоалкил-, циано-C1-10-алкил-, циано-С3-10-циклоалкил-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4-алкил-, NH2SOC1-4-алкил-, сульфониламино-С1-10-алкил-, диаминоалкил-, -сульфонил-С1-4-алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклил-С1-4-алкил-, (6-членный гетероароматический цикл)-С1-4-алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, (6-членный ароматический цикл)-С1-4алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклил-С1-4алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, (5-членный гетероароматический цикл)-С1-4алкил-, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, где W1 представляет водород, C1-10-алкил, C3-12-циклоалкил, C1-10-алкокси, C3-12-циклоалкокси, -CH2OH, амино, C1-4-алкиламино-, ди-C1-4-алкиламино- или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;
где каждый V1 независимо выбран из Н, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, бензила и фенила;
Q представляет C1-8-алкил, (5-8)-членную циклоалкильную, (5-8)-членную гетероциклическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;
n представляет целое число от 0 до 3;
A, B и C представляют независимо водород, С1-10-алкил, С3-12-циклоалкил, С1-10-алкокси, С3-12-циклоалкокси, -CH2OH, -NHSO2, гидрокси-C1-10-алкил-, аминокарбонил-, C1-4-алкиламинокарбонил-, ди-С1-4-алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламино-С1-10-алкил-, или A-B могут вместе образовать С2-6-мостик, или B-C могут вместе образовать С3-7-мостик, или A-C могут вместе образовать C1-5-мостик;
Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого или разветвленного С1-6-алкилена, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-,-CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH=, -O- и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота не замещены или замещены одной или несколькими низшими алкильными, гидрокси, галогеновыми или алкокси-группами;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10-алкила, С3-12-циклоалкила, С2-10-алкенила, амино, С1-10-алкиламино, С3-12-циклоалкиламино-, -COOV1, -C1-4COOV1, циано, циано-С1-10-алкила-, циано-С3-10-циклоалкила-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4-алкила-, NH2SOC1-4-алкила-, аминокарбонила-, С1-4-алкиламинокарбонила-, ди-С1-4-алкиламинокарбонила-, бензила, С3-12-циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной структуры, гетеро-моноциклического кольца, гетеро-бициклической структуры и спироциклической структуры формулы (II):
где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, O, S и CH2; и где указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C1-10-алкиламино-, С3-12-циклоалкиламино- или бензил, представляющие R1, необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-10-алкила, С1-10-алкокси, нитро, трифторметила-, циано, -COOV1, -C1-4COOV1, циано-С1-10-алкила-, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, (5-членный гетероароматический цикл)-С0-4-алкила-, фенила, бензила, бензилокси, причем указанный фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-10-алкила-, С1-10-алкокси- и циано; и где указанные С3-12-циклоалкил, С3-12-циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеро-моноциклическое кольцо, гетеро-бициклическая структура или спироциклическая структура формулы (II) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-10-алкила, С1-10-алкокси, нитро, трифторметила-, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанный фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-10алкила, С1-10-алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10-алкила, С3-12-циклоалкила и галогена, при этом указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо, амино, алкиламино или диалкиламино группой;
и их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты.
Настоящее изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (IA)
где
n представляет целое число от 0 до 3;
Z выбран из группы, состоящей из связи, -CH2-, -NH-, -CH2O-, -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH= и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота незамещены или замещены низшим алкилом, галогеном, гидрокси или алкокси группой;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10-алкила, С3-12-циклоалкила, С2-10-алкенила, амино, С1-10-алкиламино, С3-12-циклоалкиламино, бензила, С3-12-циклоалкенила, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной структуры, гетеро-моноциклического кольца, гетеро-бициклической структуры и спироциклической структуры формулы (II):
где X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из NH, O, S и CH2;
где указанный моноциклический арил представляет предпочтительно фенил;
где указанный бициклический арил представляет предпочтительно нафтил;
где указанные алкил, циклоалкил, алкенил, С1-10-алкиламино, С3-12-циклоалкиламино или бензил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-10-алкила, С1-10-алкокси, нитро, трифторметила, циано, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-10-алкила, С1-10-алкокси и циано;
где указанные С3-12-циклоалкил, С3-12-циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеро-моноциклическое кольцо, гетеро-бициклическая структура и спироциклическая структура формулы (II) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-10-алкила, С1-10-алкокси, нитро, трифторметила, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-10-алкила, С1-10-алкокси и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10-алкила, С3-12-циклоалкила и галогена, причем указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;
и их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) Q представляет фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) алкил в значении R1 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) циклоалкил в значении R1 представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая структура в значении R1 представляет собой нафтил. В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая структура в значении R1 представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил, а трициклическая структура в значении R1 представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах воплощения R1 представляет фенил или бензил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая ароматическая структура в значении R1 представляет собой 10-членную циклическую структуру, предпочтительно хинолин или нафтил.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая ароматическая структура в значении R1 представляет собой 9-членную циклическую структуру, предпочтительно инденил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) Z представляет связь, метил или этил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) группа Z является максимально замещенной, так что не имеет ни одного незамещенного водорода (при атоме углерода и/или азота). Например, если группу Z представляет -СН2-, то замещение двумя метильными группами приведет к удалению обоих атомов водорода из -СН2-, представляющей группу Z.
В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) n равно 0.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) X1 и X2 оба представляют O.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) W представляет -CH2C=ONH2, -C(NH)NH2, пиридилметил, циклопентил, циклогексил, фуранилметил, -C=OCH3, -CH2CH2NHC=OCH3,-SO2CH3, CH2CH2NHSO2CH3, фуранилкарбонил-, метилпирролилкарбонил-, диазолкарбонил-, азолметил-, трифторэтил-, гидроксиэтил-, цианометил-, оксо-оксазолметил- или диазолметил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) ZR1 представляет циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразоилпентил-, тиазолилэтил-, фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I), по крайней мере, один из ZR1 или W представляет -CH2COOV1, тетразолилметил-, цианометил-, NH2SO2-метил-, NH2SO-метил-, аминокарбонилметил-, С1-4-алкиламинокарбонилметил- или ди-С1-4-алкиламинокарбонилметил.
В некоторых вариантах воплощения формулы (I) ZR1 представляет 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный при углероде 3 пропила -COOV1, тетразолил-С0-4-алкилом, циано-, аминокарбонилом, С1-4-алкиламинокарбонилом или ди-С1-4-алкиламинокарбонилом.
В альтернативных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) ZR1 может быть
где
Y1 представляет R3-(С1-С12)алкил, R4-арил, R5-гетероарил, R6-(C3-С12)циклоалкил, R7-(C3-C7)гетероциклоалкил, -CO2(C1-C6)алкил, CN или -C(O)NR8R9; Y2 представляет водород или Y1; Y3 представляет водород или (C1-C6)алкил; или Y1, Y2 и Y3, вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют одну из нижеследующих структур:
или 
где r равно от 0 до 3; w и u равны, каждый, 0-3, при условии, что сумма w и u равна 1-3; c и d равны, независимо, 1 или 2; s равно от 1 до 5; и кольцо Е представляет конденсированное R4-фенильное или R5-гетероарильное кольцо;
R10 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из Н, (C1-С6)алкила, -OR8, -(C1-C6)алкил-OR8, -NR8R9 и -(C1-C6)алкил-NR8R9;
R11 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из R10, -CF3, -OCF3, NO2 и галогена, или заместители R11, принадлежащие соседним атомам углерода кольца, могут вместе образовать метилендиокси или этилендиокси кольцо;
R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1- C6)алкила, (C3-C12)циклоалкила, арила и арил(C1-C6)алкила;
R3 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из Н, R4-арила, R6-(C3-C12)циклоалкила, R5-гетероарила, R7-(C3-C7)гетероциклоалкила, -NR8R9, -OR12 и -S(O)0-2RI2;
R6 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, R4-арила, -NR8R9, -OR12 и -SR12;
R4 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C6)алкила, R13-арила, (C3-C12)циклоалкила, -CN, -CF3, -OR8, -(C1-C6)алкил-OR8, -OCF3, -NR8R9, -(C1-C6)алкил-NR8R9, -NHSO2R8, -SO2N(R14)2, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -NO2, -CONR8R9, -NR9COR8, -COR8, -COCF3, -OCOR8, -OCO2R8, -COOR8, -(C1-C6)алкил-NHCOOC(CH3)3, -(C1-C6)алкил-NHCOCF3, -(C1-C6)алкил-NHSO2-(C1-C6)алкила, -(C1-C6)алкил-NHCONH-(C1-C6)алкила и
где f равно от 0 до 6; или заместители R4, принадлежащие соседним атомам углерода кольца, могут вместе образовать метилендиокси или этилендиокси кольцо;
R5 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C6)алкила, R13-арила, (C3-С12)циклоалкила, -CN, -CF3, -OR8, -(C1-C6)алкил-OR8, -OCF3, -NR8R9, -(C1-C6)алкил-NR8R9, -NHSO2R8, -SO2N(R14)2, -NO2, -CONR8R9, -NR9COR8, -COR8, -OCOR8, -OCO2R8 и -COOR8;
R7 представляет H, (C1-C6)алкил, -OR8, -(C1-C6)алкил-OR8,-NR8R9 или -(C1-C6)алкил-NR8R9;
R12 представляет H, (C1-C6)алкил, R4-арил, -(C1-C6)алкил-OR8, -(C1-C6)алкил-NR8R9, -(C1-C6)алкил-SR8 или арил(C1-C6)алкил;
R13 представляет 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из H, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галогена;
R14 независимо выбран из группы, состоящей из H, (C1-C6)алкила и R13-C6H4-CH2-.
Используемый здесь термин "алкил" означает прямую или разветвленную насыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую один радикал и состоящую из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Разветвленный алкил означает, что одна или несколько алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, заменяют один или оба водорода в группе -CH2- прямой алкильной цепи. Термин "низший алкил" означает алкил с 1-3 углеродными атомами.
Термин "алкокси" означает определенный выше "алкил", связанный с кислородным радикалом.
Термин "циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую углеводородную структуру, имеющую один радикал и состоящий из 3-12 углеродных атомов. Иллюстративные моноциклические циклоалкильные кольца включают циклопропил, циклопентил и циклогексил. Иллюстративные полициклические циклоалкильные структуры включают адамантил и норборнил.
Термин "алкенил" означает прямую или разветвленную алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь, имеющую единственный радикал и состоящую из 2-10 углеродных атомов.
"Разветвленный" алкенил означает, что одна или несколько алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, замещают один или два водорода в группе -CH2- или -CH=линейной алкенильной цепи. Иллюстративные алкенильные группы включают этенил, 1- и 2-пропенил, 1-, 2- и 3-бутенил, 3-метилбут-2-енил, 2-пропенил, гептенил, октенил и деценил.
Термин "циклоалкенил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную структуру, содержащую углерод-углеродную двойную связь, имеющую единственный радикал и состоящую из от 3 до 12 углеродных атомов. Иллюстративные моноциклические циклоалкенильные структуры включают циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Иллюстративной полициклической циклоалкенильной структурой является норборненил.
Термин "арил" означает карбоциклическую ароматическую структуру, содержащую одно, два или три кольца, которые могут быть связаны друг с другом через (боковую) простую связь или сконденсированы, и содержащую один радикал. Иллюстративные арильные группы включают фенил, нафтил и аценафтил.
Термин "гетероцикл" означает циклические соединения, имеющие один или несколько гетероатомов (атомы, иные чем углерод) в кольце и имеющие один радикал. Кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным, и гетероатомы могут быть выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил; насыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как морфолинил; насыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как тиазолидинил. Примеры частично насыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран и дигидрофуран. Другие гетероциклические группы могут представлять циклические структуры с 7-10 углеродными атомами, замещенные гетероатомами, как, например, оксоканил и тиоканил. В тех случаях, когда гетероатомом является сера, сера может представлять диоксид серы, как, например, тиоканилдиоксид.
Термин "гетероарил" означает ненасыщенные гетероциклические радикалы, где "гетероцикл" определен, как описано ранее. Иллюстративные гетероарильные группы включают ненасыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как пирролил, пиридил, пиримидил и пиразинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 5 атомов азота, такие как индолил, хинолил и изохинолил; ненасыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие атом кислорода, такие как фурил; ненасыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие атом серы, такие как тиенил; ненасыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как оксазолил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как бензоксазолил; ненасыщенные (3-6)-членные гетеро-моноциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как тиазолил; и ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такую как бензтиазолил. Термин "гетероарил" также включает ненасыщенные гетероциклические радикалы, где "гетероцикл" определен, как описано ранее, и в которых гетероциклическая группа сконденсирована с арильной группой, где арил определен, как описано ранее. Иллюстративные конденсированные радикалы включают бензофуран, бенздиоксол и бензотиофен.
Используемый здесь термин "гетероциклил-С1-4-алкил", "гетероароматической цикл-С1-4-алкил" и т.п. относятся к циклической структуре, связанной с С1-4-алкильным радикалом.
Как очевидно специалисту в данной области, все циклические структуры, раскрытые здесь, могут быть присоединены в любой точке, если такое присоединение возможно.
Используемый здесь термин "пациент" включает человека или животное, как, например, домашнее животное или крупный рогатый скот.
Используемый здесь термин "галоген" включает фторид, бромид, хлорид, иодид или алабамид.
Предполагается, что изобретение, раскрытое здесь, охватывает все фармацевтически приемлемые соли раскрытых в нем соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают (но нижеперечисленное не ограничивает объема охраны настоящего изобретения) соли металлов, такие как соль натрия, соль калия, соль цезия и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п.; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глутамат и т.п.
Кроме того, предполагается, что изобретение, раскрытое здесь, охватывает все пролекарства раскрытых в нем соединений. Считают, что пролекарства представляют собой любые ковалентно связанные с лекарственным средством носители, которые in vivo высвобождают исходное активное лекарственное средство.
Помимо этого предполагается, что данное изобретение охватывает in vivo метаболические продукты раскрываемых в нем соединений. Вышеуказанные продукты могут быть следствием, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, эстерификации и т.п.введенного соединения, в основном, обусловленных ферментативными процессами. Таким образом, изобретение включает соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения настоящего изобретения с (организмом) млекопитающего в течение периода времени, достаточного для получения продукта его метаболизма. Такие продукты обычно идентифицируют, получая меченое радиоактивным изотопом соединение настоящего изобретения, вводя его парентерально, в поддающейся обнаружению дозе, животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, и предоставляя достаточное время для протекания процесса превращения (метаболизма) и выделяя продукты его превращения из мочи, крови или других биологических проб (физиологических жидкостей).
Также предполагается, что заявляемое изобретение охватывает раскрытые в нем соединения, которые представляют собой меченые изотопом соединения, имеющие один или нескольких атомов, замещенных на атом, имеющий другую атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в заявляемые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Некоторые из раскрываемых здесь соединений могут содержать один или несколько асимметрических центров и могут поэтому давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все вышеупомянутые возможные (изомерные) формы, а также их рацемические и разделенные формы и их смеси. Когда соединения, описанные здесь, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не оговорено особо, то имеется в виду, что в изобретение входят как Е-, так и Z-геометрические изомеры. Предполагается, что в объем настоящего изобретения также входят и все вышеуказанные таутомеры.
Используемый здесь термин "стереоизомеры" представляет общий термин для всех изомеров индивидуальных молекул, которые различаются только ориентацией их атомов в пространстве. Этот термин включает энантиомеры и изомеры соединений с более чем одним хиральным центром, которые не являются зеркальными отображениями друг друга (диастереомеры).
Термин "хиральный центр" относится к атому углерода, к которому присоединены четыре различные группы.
Термин "энантиомер" или "энантиомерный" относится к молекуле, не поддающейся совмещению со своим зеркальным отображением и поэтому оптически активной, при этом энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении, а его зеркальное отображение вращает плоскость поляризованного света в противоположном направлении.
Термин "рацемический" относится к смеси равных частей энантиомеров, и эта смесь является оптически неактивной.
Термин "разделение" относится к отделению или концентрированию (обогащению) или обеднению одной из двух энантиомерных форм молекулы.
Термин "модулировать", используемый здесь в отношении рецептора ORL-1, означает опосредование фармакодинамической реакции (например, аналгезия) у субъекта на основе (i) ингибирования или активации рецептора или (ii) непосредственного или косвенного воздействия на нормальную регуляцию активности рецептора. К соединениям, которые модулируют активность рецептора, относятся агонисты, антагонисты, смешанные агонисты/антагонисты и соединения, которые непосредственно или косвенно воздействуют на регуляцию активности рецептора.
Некоторые предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:
8-(4-пропилциклогексил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-(5-метилгекс-2-ил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-норборнил-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-(декагидро-2-нафтил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-(циклооктилметил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-[4-(2-пропил)циклогексил]-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-(1,3-дигидроинден-2-ил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-[(нафт-2-ил-метил)]-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-(п-фенилбензил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-[4,4-Бис(4-фторфенил)бутил]-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-(бензил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-(10,11-Дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-(3,3-Бис(фенил)пропил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-(п-бензилоксибензил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он;
8-(циклооктилметил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он; и
их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты.
Другим предпочтительным соединением является 8-(аценафтен-9-ил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он и его фармацевтически приемлемые соли и его сольваты.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение любого из раскрываемых соединений для получения лекарственного средства для лечения боли и других состояний заболевания, модулируемых опиоидным рецептором, например рецептором ORL-1.
Детальное описание изобретения
Соединения настоящего изобретения можно вводить любому, кому требуется модуляция опиоидного рецептора и рецептора ORL-1. Введение может осуществляться пероральным путем, местно, посредством суппозитория, ингаляцией или парентеральным путем.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых соединений. Специалисту в данной области очевидно, что соли присоединения кислот заявляемых в настоящем изобретении соединений можно получить взаимодействием соединений с соответствующей кислотой посредством ряда известных способов.
Могут быть использованы различные пероральные лекарственные формы, включая такие твердые формы, как таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, каплеты, гранулы, лепешки и сыпучие порошки, и жидкие формы, такие как эмульсии, раствор и суспензии. Соединения настоящего изобретения можно вводить как таковые, или они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми носителями и наполнителями, известными специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь перечисленными ниже, разбавители, суспендирующие средства, солюбилизаторы, разрыхлители, консерванты, красители, смазывающие вещества и т.п.
В тех случаях, когда соединения настоящего изобретения включают в состав пероральных таблеток, вышеупомянутые таблетки могут быть спрессованными, растираемыми в порошок, покрытыми энтеросолюбильным покрытием, покрытыми сахарной оболочкой, покрытыми пленочным покрытием, многократно спрессованными или состоящими из нескольких слоев. Жидкие пероральные лекарственные формы включают водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии и растворы и/или суспензии, реконструированные из нешипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгирующие средства, суспендирующие средства, разбавители, подсластители, красители и ароматизаторы. В тех случаях, когда соединения настоящего изобретения должны быть инъецированы парентерально, они могут быть, например, в форме изотонического стерильного раствора. Альтернативно, когда соединения настоящего изобретения должны вводиться ингаляционным путем, они могут быть введены в состав сухого аэрозоля или могут быть приготовлены в виде водного или частично водного раствора.
Кроме того, когда соединения настоящего изобретения входят в состав пероральных лекарственных форм, предполагается, что указанные лекарственные формы могут обеспечивать немедленное (непосредственное) высвобождение соединения в желудочно-кишечном тракте или, альтернативно, могут обеспечивать контролируемое и/или пролонгированное высвобождение через желудочно-кишечный тракт. Специалистам в данной области известен целый ряд составов контролируемого и/или пролонгированного действия, и такого типа составы рассматриваются как пригодные для использования в связи с составами настоящего изобретения. Контролируемое и/или пролонгированное действие может обеспечиваться, например, при помощи покрытия пероральной лекарственной формы или путем включения соединения(ий) настоящего изобретения в матрицу, обеспечивающую контролируемое и/или пролонгированное высвобождение (лекарственного средства).
Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, которые могут быть использованы для формулирования пероральных лекарственных форм, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986). Способы и композиции для приготовления твердых пероральных лекарственных форм изложены в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 2nd edition, published by Marcel Dekker, Inc. Способы и композиции для приготовления таблеток (прессованных и формованных), капсул (твердых и мягких желатиновых) и пилюль также описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553B1593 (1980). Способы и композиции для приготовления жидких пероральных лекарственных форм описаны в Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger and Banker, editors), published by Marcel Dekker, Inc.
В тех случаях, когда соединения настоящего изобретения входят (в состав) для парентерального введения при помощи инъекции (например, непрерывная инфузия или введение болюса), состав для парентерального введения может быть в форме суспензии, растворов, эмульсий в маслянистых или водных растворителях (наполнителях), и вышеуказанные составы могут дополнительно включать фармацевтически необходимые добавки, такие как стабилизирующие средства, суспендирующие средства, диспергирующие средства и т.п. Соединения данного изобретения могут быть в форме порошка для восстановления в виде инъецируемого состава.
В некоторых вариантах воплощения соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации, по крайней мере, с одним другим терапевтическим средством. Терапевтические средства включают (но нижеперечисленное не ограничивает объем охраны настоящего изобретения) μ-опиоидные агонисты; неопиоидные аналгетики; нестероидные противовоспалительные средства; ингибиторы Сох-II; противорвотные средства; β-адренергические блокаторы; противосудорожные средства; антидепрессивные средства; блокаторы Ca2+-канала; противораковое средство и их смеси.
В некоторых вариантах воплощения соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде фармацевтической лекарственной формы в комбинации с агонистами μ-опиоидного рецептора. Агонисты μ-опиоидного рецептора, которые могут быть включены в составы настоящего изобретения, включают, но без ограничения объема охраны настоящего изобретения нижеперечисленным, алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитаценфентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения агонист μ-опиоидного рецептора выбирают из кодеина, гидроморфона, гидрокодона, оксикодона, дигидрокодеина, дигидроморфина, морфина, трамадола, оксиморфина, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
В другом варианте воплощения изобретения лекарственное средство включает смесь ингибитора Сох-II и ингибитора 5-липоксигеназы для лечения боли и/или воспаления. Подходящие ингибиторы Сох-II и ингибиторы 5-липоксигеназы, а также их комбинации описаны в патенте США № 6136839, который входит составной частью в настоящее описание посредством ссылки. Ингибиторы Сох-II включают, но без ограничения объема охраны настоящего изобретения нижеперечисленным, рофекоксиб (Vioxx), целекоксиб (Celebrex), DUP-697, флосулид, мелоксикам, 6-MNA, L-745337, набуметон, нимесулид, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, флосулид, D-1367, SC-5766, PD-164387, эторикоксиб, вальдекоксиб и парекоксиб или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или таутомеры.
Соединения настоящего изобретения могут также быть объединены в лекарственные формы с неопиоидными аналгетиками, например нестероидными противовоспалительными средствами, включая аспирин, ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую (bucloxic) кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, цомепирак, тиопинак, цидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлумовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлуризал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам или изоксикам, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Другие подходящие неопиоидные аналгетики, которые могут быть включены в лекарственные формы настоящего изобретения, включают нижеследующие, но ими не ограничивается объем охраны настоящего изобретения, химические классы аналгезирующих, жаропонижающих, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств: производные салициловой кислоты, включая аспирин, салицилат натрия, трисалицилат магний-холина, сальсалат, дифлуписал, салицилсалициловую кислоту, сульфасалазин и олсалазин; производные пара-аминофенола, включая ацетаминофен; индолил- и инденил-уксусные кислоты, включая индометацин, сулиндак и этодолак; гетероарилуксусные кислоты, включая толметин, диклофенак и кеторолак; антраниловые кислоты (фенаматы), включая мефенамовую кислоту и меклофенамовую кислоту; еноловые кислоты, включая оксикамы (пироксикам, теноксикам), и пиразолидиндионы (фенилбутазон, оксифентартазон); и алканоны, включая набуметон. В отношении более подробного описания НСПВС, которые могут быть включены в состав лекарственных средств, используемых в настоящем изобретении, смотри Paul A.Insel Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon, Eds., Ninth Edition, 1996), and Glen R. Hanson Analgesic, Antipyretic and Anti-inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II, 1196-1221 (A.R.Gennaro, Ed. 19th Ed. 1995), которые входят составной частью в настоящее описание посредством ссылки.
В некоторых вариантах воплощения соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде фармацевтической лекарственной формы в сочетании с противомигреневыми средствами. Противомигреневые средства включают, но без ограничения охраны настоящего изобретения нижеперечисленным, альпироприд, дигидроэрготамин, доласетрон, эргокорнин, эргокорнинин, эргокриптин, эргот, эрготамин, флумедроксон ацетат, фоназин, лисурид, ломеризин, метилзергид оксеторон, пизотилин и их смеси.
Другое терапевтическое средство может также выступать в роли адъюванта, чтобы снизить проявление возможных побочных действий, например, в качестве противорвотного средства. Подходящие противорвотные средства включают, но без ограничения объема охраны настоящего изобретения нижеперечисленным, метоклопромид, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондасетрон, гранисетрон, гидроксизин, ацетиллейцин, моноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензхинамид, битанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксиперндил, пипамазин, скополамин, сулпирид, тетрагидроканнабинолы, тиэтилперазин, тиопроперазин, трописетрон и их смеси.
В некоторых вариантах воплощения соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде фармацевтической лекарственной формы в комбинации с β-адренергическими блокаторами. Подходящие β-адренергические блокаторы включают, но ими не ограничиваются, ацебутолол, алпренолол, амосулабол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, букумолол, буфетолол, буфуралол, бунитролол, бупранолол, бутидрин гидрохлорид, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, клоранолол, дилевалол, эпанолол, эсмолол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, небивалол, нифеналол, нипрадилол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, соталол, сулфиналол, талинолол, тертатолол, тилизолол, тимолол, толипролол и ксибенолол.
В некоторых вариантах воплощения соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде фармацевтической лекарственной формы в комбинации с противосудорожными средствами. Подходящие противосудорожные средства включают, но без ограничения объема охраны настоящего изобретения нижеперечисленным, ацетилфенетурид, альбутоин, алоксидон, аминоглутетимид, 4-амино-3-гидроксимасляную кислоту, атролактамид, бекламид, бурамат, бромид кальция, карбамазепин, цинромид, клометиазол, клоназепам, децимемид, диэтадион, диметадион, доксенитроин, этеробарб, этадион, этосуксимид, этотоин, фелбамат, флуорезон, габапентин, 5-гидрокситриптофан, ламотригин, бромид магния, сульфат магния, мефенитоин, мефобарбитал, метарбитал, мететоин, метсуксимид, 5-метил-5-(3-фенантрил)гидантоин, 3-метил-5-фенилгидантоин, наркобарбитал, ниметазепам, нитразепам, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенетарбитал, фенетурид, фенобарбитал, фенсуксимид, фенилметилбарбитуровую кислоту, фенитоин, фетенилат натрия, бромид калия, прегабалин, примидон, прогабид, бромид натрия, соланум, бромид стронция, суклофенид, султиам, тетрантоин, тиагабин, топирамат, триметадион, вальпроевую кислоту, валпромид, вигабатрин и цонисамид.
В некоторых вариантах воплощения соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде фармацевтической лекарственной формы в комбинации с антидепрессивными средствами. Подходящие антидепрессивные средства включают, но без ограничения нижеперечисленным, бинедалин, кароксазон, циталопрам, диметазан, фенкамин, индалпин, инделоксазин гидрохлорид, нефопам, номифензин, окситриптан, оксипертин, пароксетин, сертралин, тиазесим, тразодон, бенмоксин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, ниаламид, октамоксин, фенелзин, котинин, ролисиприн, ролипрам, мапротилин, метралиндол, миансерин, миртазепин, адиназолам, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, дотиепин, доксепин, флуацизин, имипрамин, имипрамин N-оксид, иприндол, лофепрамин, мелитразен, метапрамин, нортриптилин, ноксиптилин, опипрамол, пизотилин, пропизепин, протриптилин, хинупрамин, тианептин, тримипрамин, адрафинил, бенактизин, бупропион, бутацетин, диоксадрол, дулоксетин, этоперидон, фебарбамат, фемоксетин, фенпентадиол, флуоксетин, флувоксамин, гематопорфирин, гиперицин, левофацетоперан, медифоксамин, милнаципран, минаприн, моклобемид, нефазодон, оксафлозан, пибералин, пролинтан, пирисукцидеанол, ритансерин, роксиндол, хлорид рубидия, сулпирид, тандоспирон, тозалинон, тофенацин, толоксатон, транилципромин, L-триптофан, венлафаксин, вилоксазин и цимелдин.
В некоторых вариантах воплощения соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде фармацевтической лекарственной формы в комбинации с блокаторами Ca2+-канала. Подходящие блокаторы Ca2+-канала включают, но без ограничения объема охраны настоящего изобретения нижеперечисленным, бепридил, клентиазем, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, прениламин, семотиадил, теродилин, верапамил, амлодипин, аранидипин, барнидипин, бенидипин, цилнидипин, эфонидипин, элгодипин, фелодипин, израдипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нильвадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, циннаризин, флунаризин, лидофлазин, ломеризин, бенциклан, этафенон, фантофарон и пергексилин.
В некоторых вариантах воплощения соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде фармацевтической лекарственной формы в комбинации с противораковыми средствами. Подходящие противораковые средства включают, но без ограничения нижеперечисленным, ацивицин; акларубицин; акодазол гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдезлейкин, альтретамин; амбомицин; аметантрон ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрен гидрохлорид; биснафид димезилат; бицелезин; блеомицин сульфат; брехинар натрий; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицин гидрохлорид; карцелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; декарбазин; дактиномицин; даунорубицин гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанин мезилат; диазихон (diaziquone); доцетаксел; доксорубицин; доксорубицин гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифен цитрат; дромостанолон пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитин гидрохлорид; эльзамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицин гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицин гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин фосфат натрий; этанидазол; этопозид; этопозид фосфат; этоприн; фадрозол гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабин фосфат; флуороурацил; флуроцитабин; фосхидон (fosquidon); фостриецин натрий; гемцитабин; гемцитабин гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицин гидрохлорид; ифосфамид; илмофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL2), альфа-2а интерферон; альфа-2b интерферон; альфа-n1 интерферон; альфа-n3 интерферон; бета-Ia интерферон; гамма-Ib интерферон; ипроплатин; иринотекан гидрохлорид; ланреотид ацетат; летрозол; лейпролид ацетат; лиарозол гидрохлорид; лометрексол натрий; ломустин; лозоксантрон гидрохлорид; мазопрокол; маитанзин; мехлоретамин гидрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрий; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрон гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксизуран; паклитаксел; пегаспаргаза; пелиомицин; пентамустин; пепломицин сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрон гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрий; порфиромицин; преднимустин; прокарбазин гидрохлорид; пуромицин; пуромицин гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингол гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфозат натрий; спарзомицин; спирогерманий гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрий; тегафур; телоксантрон гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифен цитрат; трестолон ацетат; трицирибин фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелин; тубулозол гидрохлорид; урацил мустард; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластин сульфат; винкристин сульфат; виндезин; виндезин сульфат; винепидин сульфат; винглицинат сульфат; винлейрозин сульфат; винорельбин тартрат; винросидин сульфат; винзолидин сульфат; ворозол; цениплатин; циностатин; цорубицин гидрохлорид. Другие противораковые средства включают, но перечисленные ниже не ограничивают объема охраны настоящего изобретения: 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелесин; альдеслейкин; антагонисты ALL-TK; альтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсальный морфогенетический протеин-1; антиандроген при раке простаты; антиэстроген; антинеопластон; сенсорные олигонуклеотиды; афидиколин глицинат; модуляторы апоптоза гена; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ara-CDP-DL-PTBA; аргининдезаминазу; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин В; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; кальфостин С; производные камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамидаминотриазол; карбоксиамидотриазол; CARest M3; CARN 700; ингибитор, полученный из хряща; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорины; хлорохиноксалин сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин А; коллисмицин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабин окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазикон (diaziquone); дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-дигидротаксол; диоксамицин; дифенилспиромустин; доцетаксел; докозанол; долазетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен, экомустин; эделфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитерфур; эпирубицин; эпристирид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозид фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; флуородауноруницин гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиний тексафирин; галлий нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы гелатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; герегулин; гексаметилен бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; ильмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имихимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулин-подобного ростового фактора-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; иододоксорубицин; 4-ипомеанол; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итасетрон; жасплакинолид; кагалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; леинамицин; ленограстин; лентинан сульфат; лептолстатин; летрозол; лейкоз-ингибирующий фактор; лейкоцитарный альфа интерферон; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; линейный аналог полиамина; липофильный пептид дисахарида; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеций тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; маитанзин; манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матричной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; двухцепочечная РНК с ошибочно спаренными основаниями; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; сапорин-фактор роста митотоксинового фибробласта; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональное антитело, человеческий хорионический гонадотропин; монофосфориллипид A+миобактериальная клеточная стенка sk; мопидамол; ингибитор гена устойчивости к лекарственным препаратам; основное лечение, направленное на подавление множественной опухоли; горчице-подобное (mustard) противораковое средство; микапероксид В; экстракт клеточных оболочек микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нейтральную эндопептидазу; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота (NO); антиоксидант нитроксида; нитруллин; О6-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; онданзетрон; орацин; пероральный индуктор цитокина; ормаплатин; озатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пацеллиптин; пегаспаргазу; пелдезин; пентозан полисульфат натрий; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпин гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; комплекс платина-триамин; порфимер натрий; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеазомы; иммунный модулятор на основе белка А; ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С; микроалгал; ингибиторы протеин-тирозин-фосфатазы; ингибиторы пурин-нуклеозид-фосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина и полиоксиэтилена; антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы ras фарнезил-белок-трансферазы; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; ретеллиптин деметилированный; рений Re 186 этидронат; ризоксин; ферменты рибосомального типа (ribozymes); RII ретинамид; роглетимид; рогитукин; ромуртид; рохинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор 1 старения; сенсорные олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; модуляторы сигнальной трансдукции; одноцепочечный антиген-связывающий белок; сизофиран; собузоксан; натрий борокаптат; натрий фенилацетат; солверол; белок, связывающий соматомедин; сонермин; спарфозовую (sparfosic) кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; суперактивный антагонист вазоактивного кишечного пептида; сурадиста; сурамин; swainsonine; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифен метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрий; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлородекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тироид-стимулирующий гормон; олово этил этиопурпурин; тирапазамин; титаноцен бихлорид; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; фактор, ингибирующий рост мочеполового синуса; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин В; векторная система, генная терапия эритроцитарной системы; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; цанотерон; цениплатин; циласкорб и циностатин стималамер.
Соединения настоящего изобретения и другое (дополнительное) терапевтическое средство могут действовать аддитивно или, более предпочтительно, синергически. В предпочтительном варианте воплощения композицию, содержащую соединение настоящего изобретения, вводят одновременно с введением другого терапевтического средства, которое может быть частью одной и той же композиции или может находиться в композиции, отличной от композиции, содержащей соединения настоящего изобретения. В другом варианте воплощения композицию, содержащую соединения настоящего изобретения, вводят до или после введения другого терапевтического средства.
Соединения настоящего изобретения, при введении, например, млекопитающим пероральным, парентеральным или местным путями, могут быть представлены в дозе в диапазоне от около 0,01 мг/кг до около 3000 мг/кг массы тела пациента в день, предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 1000 мг/кг массы тела в день, вводимой однократно или в виде разделенной на части дозы. Однако при этом обязательно будут иметь место вариации дозы в зависимости, в числе прочего, от массы тела и физического состояния (например, печеночной и почечной функции) субъекта, подлежащего лечению; болезни, подлежащей лечению; тяжести симптомов, пути введения, частоты интервала дозирования, присутствия любых вредных побочных действий и конкретного используемого соединения.
Соединения настоящего изобретения предпочтительно имеют аффинность связывания Кi в отношении человеческого рецептора ORL-1 около 500 нМ или меньше; 100 нМ или меньше; 50 нМ или меньше; 20 нМ или меньше или 5 нМ или меньше. Аффинность связывания Кi может быть измерена специалистом в данной области посредством испытания с использованием мембран от рекомбинантных клеток HEK-293, экспрессирующих человеческий рецептор(ORL-1), подобный опиоидному рецептору, как описано ниже.
Нижеследующие примеры иллюстрируют различные аспекты настоящего изобретения, и следует иметь в виду, что эти примеры никоим образом не ограничивают формулу изобретения.
ПРИМЕР 1
Синтез спироциклических головных групп
Методика:
К раствору свежеполученного LDA в ТГФ (1,1 экв.) при -40°С добавляют раствор 1 (1 экв.) в ТГФ. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры (КТ) и перемешивают в течение 1 ч. После охлаждения до -20°С по каплям добавляют раствор бензоилхлорида (2, 1,2 экв.) в ТГФ. После перемешивания при -20°С в течение 1 ч и при КТ в течение 16 ч реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают насыщенным хлоридом аммония, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель выпаривают, получая неочищенный продукт 3 в виде масла, который используют без очистки на следующей стадии.
1H-ЯМР (CDCl3): d 1,08 (т, 3H), 2,28 (т, 4H), 2,43 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 3,46 (с, 2H), 4,13 (кв, 2H), 7,21-7,31 (м, 5H), 7,39 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 7,79 (м, 2H).
К раствору 3 (1 экв.) в этаноле добавляют гидразингидрат (3 экв.). После кипячения с обратным холодильником в течение 12 ч реакционную смесь охлаждают до КТ, и неочищенный продукт отфильтровывают. Твердое вещество перекристаллизовывают из этанола, получая 4 в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО): d 1,67 (д, 2H), 2,23 (дт, 2H), 2,62 (дд, 2H), 2,83 (дт, 2H), 3,56 (с, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,50 (м, 3H), 7,78 (м, 2H).
Соединение 4 (1 экв.) и Pd(OH)2 (0,2 экв.) в метаноле гидрируют при КТ и давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм в течение 20 ч. Фильтрование и выпаривание дают 5. Перекристаллизация из этанола дает чистый 5 в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО): d 1,50 (д, 2H), 2,12 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 3,28 (м, 2H), 7,45 (м, 3H), 7,86 (д, 2H).
ПРИМЕР 2
Присоединение концевых групп
Концевые группы присоединяют к головным группам согласно следующим способам:
Общая методика для алкилирования:
К раствору амина (1 экв) и триэтиламина (1 экв.) в диметилформамиде добавляют 1 экв. алкилбромида или алкилхлорида одной порцией. Смесь перемешивают и нагревают при 80°С на протяжении ночи. ТСХ (TLC) указывает на завершение реакции. Затем реакцию гасят добавлением воды с последующим добавлением 1н. NaOH до рН 10. Смесь экстрагируют 2 раза посредством Et2O. Объединенные органические экстракты сушат над карбонатом калия и растворитель выпаривают, после чего образовавшийся остаток подвергают хроматографии с получением чистого продукта.
Общая методика для гидроаминирования:
К смеси кетона или альдегида (1 экв.), амина (1 экв.) и уксусной кислоты (1 экв.) в метаноле добавляют натрийцианоборогидрид (1,4 экв) одной порцией. Смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. ТСХ указывает на завершение реакции. Реакцию гасят добавлением воды с последующим добавлением 1н. NaOH до рН 10. Смесь экстрагируют 2 раза посредством Et2O. Объединенные органические экстракты сушат над карбонатом калия и растворитель выпаривают, после чего образовавшийся остаток подвергают хроматографии, получая чистый продукт.
Нижеследующие соединения получают присоединением концевых групп, используя методики, описанные выше.
8-(бензил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
МС (MS): m/z 342,2 (M+Na)
1H-ЯМР (ДМСО): d 1,67 (д, 2H), 2,23 (дт, 2H), 2,62 (дд, 2H), 2,83 (дт, 2H), 3,56 (с, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,50 (м, 3H), 7,78 (м, 2H).
8-[(нафт-2-илметил)]-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ (LC): 97,7%
МС: m/z 370,6 (M+1)
1H-ЯМР (CDCl3): d 1,80 (ушир., 2H), 2,50 (м, 2H); 2,80 (ушир., 2H), 2,03 (т, 2H), 3,75 (с, 2H), 7,50 (м, 5H), 7,60 (д, 1H), 7,80 (м, 6H), 8,42 (ушир., 1H).
8-(п-фенилбензил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 90,1%
МС: m/z 396,6 (M+1)
1H-ЯМР (CDCl3): d 1,80 (ушир., 2H), 2,51 (м, 2H), 2,80 (ушир., 2H), 3,02 (м, 2H), 3,75 (с, 2H), 7,35-7,70 (м, 12H), 7,85 (ушир., 2H), 8,50 (ушир., 1H).
8-(10,11-Дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 444,2 (M+Na)
1H-ЯМР (CDCl3): d 1,75 (ушир., 2H), 2,35 (м, 2H), 2,61 (ушир., 2H), 2,85 (м, 4H), 4,11 (м, 2H), 4,20 (с, 1H), 7,10-7,28 (м, 8H), 7,45 (м, 3H), 7,85 (м, 2H), 8,5 (с, 1H).
8-[4,4-Бис(4-фторфенил)бутил]-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 96,9%
МС: m/z
1H-ЯМР (CDCl3): d 0,75-2,90 (м, 10H), 3,60 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 6,90-7,50 (м, 11H), 7,80 (ушир., 2H), 8,45 (ушир., 1H).
8-(3,3-Бис(фенил)пропил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 424,2 (М+1)
1H-ЯМР (CDCl3): d 1,80 (ушир., 2H), 2,35 (м, 2H), 2,50 (м, 4H), 2,78 (ушир., 2H), 2,95 (м, 2H), 4,05 (т, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,30 (м, 8H), 7,45 (m, 3H), 7,85 (ушир., 2H), 8,70 (ушир., 1H).
8-(п-бензилоксибензил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 97,6%
МС: m/z 426,2
1H-ЯМР (CDCl3): d 1,80 (ушир., 2H), 2,45 (дт, 2H), 2,80 (ушир., 2H), 2,95 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 6,95 (д, 2H), 7,30-7,50 (м, 10H), 7,88 (м, 2H), 8,71 (с, 1H).
8-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 95,3%
МС: m/z 360,2 (М+1)
1H-ЯМР (CDCl3): d 1,85-1,90 (м, 3H), 2,42 (ушир., 1H), 2,85-3,15 (м, 6H), 3,20 (ушир., 2H), 3,40 (м, 2H), 3,75 (м, 1H), 7,10-7,20 (м, 4H), 7,50 (м, 3H), 8,00 (д, 2H).
8-(4-пропилциклогексил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 354,2 (М+1)
1H-ЯМР (CDCl3): d 1,95 (т, 3H), 1,35 (м, 6H), 1,60 (м, 2H), 1,80 (м, 3H), 1,95 (д, 4H) 2,25 (д, 1H), 3,05 (т, 3H), 3,30 (д, 2H), 3,8 (кв, 2H), 7,50 (т, 1H), 7,60 (м, 2H), 8,00 (д, 2H).
8-(5-метилгекс-2-ил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 328,2 (М+1)
1H-ЯМР (CDCl3): d 0,9-1,65 (м, 12H), 2,00 (ушир.д, 4H), 2,05-2,30 (м, 5H), 3,95 (т, 2H), 7,50 (т, 1H), 7,60 (т,2H), 8,02 (д, 2H).
8-норборнил-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
МС: m/z 324,2 (М+1)
1H-ЯМР (CDCl3): d 0,80-3,90 (м, 16Н), 4,20 (м, 2Н), 4,85 (ушир., 1Н), 7,40-7,62 (м, 3Н), 8,05 (м, 2Н), 8,75 (ушир., 1Н).
8-(декагидро-2-нафтил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 366,2 (M+1)
1H-ЯМР (CDCl3): d 0,95-2,15 (м, 17Н), 2,30 (м, 1Н), 3,10 (м, 3Н), 3,35 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 7,55 (t, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 8,02 (д, 2Н).
8-(циклооктил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 340,2 (M+1)
1H-ЯМР (CDCl3): d 1,40-2,25 (м, 16Н), 3,10 (м, 2Н), 3,20 (ушир., 2Н), 3,38 (m, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 8,02 (м, 2Н).
8-[4-(2-пропил)циклогексил]-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 354,2 (M+1)
1H-ЯМР (CDCl3): d 0,9 (м, 6Н), 1,45-1,65 (м, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 2,00 (ушир., 6Н), 2,30 (д, 1Н), 3,10 (м, 3Н), 3,30 (т, 2Н), 3,95 (кв, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 8,00 (м, 2Н).
8-(1,3-дигидроинден-2-ил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 346,1 (M+1)
1H-ЯМР (CDCl3): d 1,90-3,80 (м, 12Н), 4,25 (м, 1Н), 7,20-7,70 (м, 8Н), 7,95 (д, 1Н).
8-(циклооктилметил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 92,9%
МС: m/z 354,6 (М+1)
1H-ЯМР (MeOH): d 1,40-1,80 (м, 14H), 2,00 (ушир., 2H), 2,10 (м, 1H), 2,60 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,70 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,80
8-(аценафтен-9-ил)-1-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он
ЖХ: 100%
МС: m/z 382,2 (М+1)
1H-ЯМР (CDCl3): d 1,69 (дд, 1H), 1,72 (дд, 1H), 2,36-2,44 (м, 2H), 2,52-2,60 (ддд, 1H), 2,83 (ушир.д, 1H), 3,17-3,24 (м, 1H), 3,30-3,44 (м, 2H), 3,60-3,65 (м, 1H), 5,01 (дд, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,45-7,49 (м, 4H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,62-7,64 (д, 1H), 7,69-7,71 (м, 1H), 7,86-7,88 (м, 2H), 8,42 (с, 1H).
Другие соединения в пределах объема формулы (I) или (IA) настоящего изобретения можно синтезировать аналогичными способами.
ПРИМЕР 3
Аффинность ноцицептивно к рецептору ORL-1 для предпочтительных соединений определяют, используя следующее испытание:
Мембраны от рекомбинантных клеток HEK-293, экспрессирующих подобный опиоидному рецептору человеческий рецептор(ORL-1) (Receptor Biology), получают путем лизирования клеток в ледяном гипотоническом буфере (2,5 мМ MgCl2, 50 мМ HEPES, рН 7,4) (10 мл/10-см чашка) с последующей гомогенизацией измельчителем ткани/тефлоновым пестиком. Мембраны собирают центрифугированием при 30000×g в течение 15 мин при 4°С и осадки ресуспендируют в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белка определяют, используя реагент для анализа белка BioRad с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта. Аликвоты мембран рецептора ORL-1 хранят при -80°С.
Функциональные анализы связывания SGTPgS проводят следующим образом. Получают раствор мембран ORL-1, последовательно добавляя мембранный белок ORL-1 до конечной концентрации 0,066 мг/мл, сапонин до 10 мг/мл, гуанозиндифосфат (ГДФ) до 3 мМ и [35S]GTPgS до 0,20 нМ к буферу для связывания (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 20 мМ HEPES, рН 7,4) на льду. Полученный раствор мембран (190 мл/лунка) переносят в 96-луночные полипропиленовые планшеты с неглубокими лунками, содержащие 10 мл 20х концентрированных исходных растворов агониста, полученных в ДМСО. Планшеты инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции обрывают быстрой фильтрацией на 96-луночные фильтрационные планшеты Unifilter GF/B (Packard), используя 96-луночный тканевый харвестер (Brandel), за которой следуют три фильтрационные промывки 200 мл ледяного буфера для связывания (10 мМ NaH2PO4, 10 мМ Na2HPO4, рН 7,4). Затем фильтрационные планшеты сушат при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляют пятьдесят мл/лунка сцинтилляционного конктейля (BetaScint; Wallac) и планшеты считывают в Packard Top-Count в течение 1 мин/лунка.
Данные анализируют, используя аппроксимацию функциями в GraphPad PRISMO, v.3.0, и результаты представлены ниже в Таблице 1:
Ноцицептивная аффинность
В следующей таблице 1а приводятся аналогичные данные для ряда дополнительных соединений по настоящему изобретению, полученных заявителем и подтверждающих заявленный объем соединений по изобретению.
Ноцицептивная аффинность к рецептору ORL-1 для дополнительных соединений
ПРИМЕР 5
Сродство к рецептору μ для некоторых соединений настоящего изобретения определяют согласно следующему испытанию:
Получают раствор мембран опиоидного рецептора μ, последовательно добавляя до конечной концентрации 0,075 мкг/мкл требуемый мембранный белок, сапонин до 10 мкг/мл, GDP до 3 мкМ и [35S]GTPγS до 0,20 нМ к буферу для связывания (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 20 мМ HEPES, pH 7,4) на льду. Полученный раствор мембран (190 мкл/лунка) переносят в 96-луночные полипропиленовые планшеты с неглубокими лунками, содержащие 10 мкл 20х концентрированных исходных растворов агониста, полученных в ДМСО. Планшеты инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции обрывают быстрой фильтрацией на 96-луночные фильтрационные планшеты Unifilter GF/B (Packard), используя 96-луночный тканевый харвестер (Brandel), за которой следуют три фильтрационные промывки 200 мл ледяного буфера для связывания (10 мМ NaH2PO4, 10 мМ Na2HPO4, pH 7,4). Затем фильтрационные планшеты сушат при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляют пятьдесят мл/лунка сцинтилляционного коктейля (MicroScint20, Packard) и планшеты считывают в Packard Top-Count в течение 1 мин/лунка.
Данные анализируют, используя аппроксимацию кривой в функциях GraphPad PRISM™, v.3.0, и результаты представлены ниже в Таблице 2:
Сродство к рецептору μ
Данные по токсичности соединений по изобретению
Ниже представлены репрезентативные данные по ингибированию Сyp3А4, указывающие на низкую токсичность соединений по настоящему изобретению. Приведенные числовые значения показывают % активности Сyp3А4, сохраняющийся через 40 мин.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АНАЛОГИ НОНИЦЕПТИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 2002 |
|
RU2268883C2 |
| СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1999 |
|
RU2237060C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛИЧЕСКОГО ЦИАНОЕНОНА КАК МОДУЛЯТОРЫ KEAP1 | 2021 |
|
RU2822828C1 |
| 1,1,1-ТРИФТОР-3-ГИДРОКСИПРОПАН-2-ИЛКАРБАМАТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ MAGL | 2018 |
|
RU2720203C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ | 2002 |
|
RU2265018C2 |
| ФЕНИЛЭТИЛ- И ФЕНИЛПРОПИЛАМИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ | 1994 |
|
RU2133735C1 |
| БЕНЗАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2801647C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ФЕНИЛ-1Н-ИМИДАЗО[4,5-c]ПИРИДИН-4-КАРБОНИТРИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КАТЕПСИНА | 2008 |
|
RU2485119C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СПИРОСОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MAGL | 2018 |
|
RU2726631C1 |
| ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ | 2009 |
|
RU2539568C2 |
Изобретение относится к химической промышленности и может найти применение в медицине. Описываются новые соединения спиропиразола общей формулы (I):
где W - водород; С1-10-алкил; С3-7-циклоалкил; циано-С1-10-алкил; -С1-4алкил-COOV1, где V1-Н или С1-6-алкил; -C1-5алкил-C(=O)W1, где W1 - аминогруппа; или -C1-5алкил-NHS(=O)2W1, где W1 - С1-10-алкил;
Q - фенил;
n - целое число 0 или 1;
А, В и С - водород;
Z - простая связь, метилен или этилен;
R1 - С3-12-циклоалкил, необязательно замещенный C1-10-алкилом, нафтил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, инденил, норборнил, дибензоциклогептил, 9-аценафтил, фенил, необязательно замещенный бензилокси, бифенил или C1-10-алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из фенила, циано, -COOV1, где V1 - C1-6-алкил, и -C1-5алкил-C(=O)W1, где W1 - амино, С1-4-алкиламино или ди-С1-4-алкиламино;
R2 - C1-10-алкил, С3-7-циклоалкил или галоген;
их фармацевтически приемлемая соль, сольват, фармацевтическая композиция, их содержащая, способ лечения боли и способ модуляции фармакологической реакции описанного ORL-1 или μ-рецепторов. 5 н. и 18 з.п. ф-лы, 4 табл.
где W означает водород; С1-10-алкил; С3-7-циклоалкил; циано-C1-10-алкил; группу -С1-4алкил-COOV1, где V1 выбран из Н и C1-6-алкила; группу -C1-5алкил-C(=O)W1, где W1 означает аминогруппу; или группу -С1-5алкил-NHS(=O)2W1, где W1 означает С1-10-алкил;
Q означает фенил;
n представляет целое число 0 или 1;
А, В и С означают водород;
Z выбран из группы, состоящей из простой связи, метилена и этилена;
R1 выбран из группы, состоящей из С3-12-циклоалкила, необязательно замещенного C1-10-алкилом; бициклической арильной группы, такой как нафтил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, инденил или норборнил; трициклической арильной группы, такой как дибензоциклогептил или 9-аценафтил; фенила, необязательно замещенного бензилокси; бифенила; и С1-10-алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, циано, -COOV1, где V1 означает С1-6-алкил, и -C1-5алкил-C(=O)W1, где W1 означает амино, С1-4-алкиламино или ди-С1-4-алкиламино;
R2 выбран из группы, состоящей из С1-10-алкила, С3-7-циклоалкила и галогена;
или их фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
8-(4-пропилциклогексил)-4-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]дец-3-ен-1-он;
8-норборнил-4-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]дец-3-ен-1-он;
8-(декагидро-2-нафтил)-4-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]дец-3-ен-1-он;
8-(циклооктилметил)-4-фенил-2,3,8-триазоспиро [4,5]дец-3-ен-1-он;
8-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]дец-3-ен-1-он;
8-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]дец-3-ен-1-он;
8-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]дец-3-ен-1-он;
8-[(нафт-2-ил-метил)]-4-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]дец-3-ен-1-он;
8-(п-фенилбензил)-4-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]дец-3-ен-1-он;
8-(бензил)-4-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]дец-3-ен-1-он;
8-(10,11-Дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-ил)-4-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5 ]дец-3 -ен-1-он;
8-(п-бензилоксибензил)-4-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]дец-3-ен-1-он;
8-(циклооктил)-4-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]дец-3-ен-4-он;
и их фармацевтически приемлемых солей.
8-(5-метилгекс-2-ил)-4-фенил-2,3,8-триазоспиро [4,5 ]дец-3-ен-1-он;
8-[4,4-Бис(4-фторфенил)бутил]-4-фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]дец-3-ен-1-он; и
8-(3,3-Бис(фенил)пропил)-4˜фенил-2,3,8-триазоспиро[4,5]дец-3-ен-1-он,
и их фармацевтически приемлемых солей.
| Harrison Т | |||
| et al | |||
| Bioorg | |||
| And Medicin Chem | |||
| Lett | |||
| Способ и аппарат для получения гидразобензола или его гомологов | 1922 |
|
SU1998A1 |
| СПИРОСОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ПЯТИЧЛЕННЫЕ КОЛЬЦА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ | 1994 |
|
RU2129555C1 |
| ИМИДАЗОЛИДИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛОМ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | 1995 |
|
RU2170231C2 |
| Способ получения производных 1,3,8-триазаспиро-/4,5/-декан4-она | 1976 |
|
SU656519A3 |
| Способ получения производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их солей с кислотами, или их стереоизомеров | 1982 |
|
SU1099845A3 |
