ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ НА ОСНОВЕ ПАКЛИТАКСЕЛА, СТАБИЛИЗИРОВАННОГО АЛЬБУМИНОМ Российский патент 2006 года по МПК A61K9/08 A61K31/337 A61K47/42 A61P35/00 

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения солидных опухолей, чувствительных к паклитакселу (Paclitaxel), и к применению микрочастиц альбумина, включающих в себя паклитаксел (и известных под названием ABI 007), для изготовления указанного лекарственного средства.

Паклитаксел представляет собой вещество, хорошо известное из литературных источников, которое обладает важной клинической активностью в отношении обширного ряда опухолей, таких как опухоли яичника, легких, головы и шеи, мочевого пузыря и молочной железы.

Паклитаксел нерастворим в воде. Для того чтобы сделать его растворимым и подходящим для внутривенного введения, его смешивают с поверхностно-активным агентом (таким как полиэтоксилированное касторовое масло, известное под зарегистрированным названием "Cremophor EL") и приблизительно с 50% безводного спирта USP в качестве носителей для паклитаксела; эта смесь была запатентована Bristol-Myers Squibb (BMS) и известна под зарегистрированным названием "таксол" (Taxol) и далее в настоящем документе для простоты будет упоминаться под этим названием. Наличие поверхностно-активного агента и безводного спирта имеет серьезные недостатки, такие как гиперчувствительность, помимо других побочных эффектов.

Во всех случаях таксол вводят, и его можно вводить, только путем внутривенной инъекции с очень длительным временем введения с целью сведения к минимуму токсических эффектов продукта.

С целью преодоления вышеупомянутых недостатков указанная Bristol-Myers Squibb (BMS) запатентовала (Европейские патентные заявки ЕР-А-0584001, ЕР-А-0783885, ЕР-А-0783886 и патенты США US 5641803 и US 5670537) композиции, содержащие, помимо таксола, также другие вещества или лекарственные средства, способные препятствовать развитию тяжелых анафилактических реакций.

Согласно известному уровню техники, как описано в указанных выше патентах, пациентам, проходящим лечение, внутривенно вводят от 135 до 175 мг таксола на 1 м² поверхности тела пациента; каждое введение осуществляют очень медленно, в течение приблизительно 3 часов; в основном всегда используют указанные выше лекарственные средства.

US 5439686, US 5498421, US 5560933 и соответствующая заявка WO 94/18954 описывают микрочастицы альбумина, включающие в себя паклитаксел: эти частицы имеют международное обозначение ABI 007; далее в настоящем документе для простоты при упоминании этих микрочастиц используется указанное обозначение.

ABI 007 по сути представляет собой композицию паклитаксела, стабилизированную человеческим альбумином USP, которая может быть диспергирована в физиологическом растворе и поэтому может непосредственно вводиться пациенту при большой концентрации паклитаксела, поскольку не содержит токсичных эмульгаторов.

Однако WO 94/18954 не имеет никаких специфических указаний или примеров, относящихся к тому, что концентрация ABI 007 в растворе должна быть такой, чтобы обеспечить безопасное и приемлемое введение препарата в качестве лекарства пациенту, у которого имеется опухоль, чувствительная к паклитакселу.

Поданная позднее заявка WO 98/14174 раскрывает модифицированную методологию (но только в одном Примере 20), по сравнению с WO 94/18954, а именно то, что концентрация ABI 007 в растворе должна быть такой, чтобы обеспечить приготовление лекарства непосредственно для инъекции пациенту при лечении опухоли: такое лекарство должно состоять из дисперсии ABI 007, названного в этой заявке как "капксол" (CAPXOL), в физиологическом растворе, в котором ABI 007 должен присутствовать в достаточно больших концентрациях (20 мг/мл) в растворе, и объем инфузии для общей дозы 200-500 мг будет соответственно достаточно малым (10-25 мл), так чтобы вводить в виде быстрого внутривенного болюса в течение нескольких минут.

Неожиданно было установлено, что ABI 007 можно использовать для изготовления лекарственных средств, в которых ABI 007 присутствует в виде дисперсии в физиологических растворах в концентрации от 2 мг до 8 мг на 1 мл указанных растворов, и что это лекарственное средство можно вводить прямо в те артерии, которые питают область, связанную с опухолью, чувствительной с паклитакселу, при гораздо более коротком времени введения в пределах нескольких минут и даже повторять введение несколько раз.

Можно отметить, что по сравнению с упомянутыми выше известными патентами BMS, согласно настоящему изобретению, ABI 007 используется для получения лекарственных средств, применение которых дает возможность пациентам получать гораздо более высокие дозы паклитаксела, с продолжительностью инфузии - гораздо более короткой, чем это было возможно при использовании методологии BMS, с благоприятными результатами (процент ответной реакции на лечение неожиданно и чрезвычайно высокий), при очень низкой токсичности во всех случаях.

Сравнивая настоящее изобретение с раскрытием WO 98/14174, следует заметить, что согласно настоящему изобретению ABI 007 применяется для приготовления лекарственных средств, в которых ABI 007 диспергирован в физиологическом растворе с концентрацией от 2 до 8 мг на 1 мл раствора и, соответственно с токсичностью, которая значительно меньше, чем та, которая определена по WO 98/14174, так что лекарство может вводиться длительно, в пределах нескольких минут прямо в те артерии, которые питают область, связанную с опухолью, и инъекцию можно повторять несколько раз.

Более конкретно, внутриартериальное введение лекарственного средства по настоящему изобретению можно осуществлять с интервалами 3-4 недели при очень благоприятном терапевтическом результате, т.е. процент ответной реакции на лечение составляет более 71% (по сравнению с 40%, которые достигаются при традиционном лечении паклитакселом, например, злокачественных опухолей головы и шеи).

Более конкретно, лекарственное средство по настоящему изобретению можно использовать с отличными результатами для лечения пациента, имеющего опухоль, чувствительную к паклитакселу; указанное лекарственное средство вводится непосредственно в артерию, питающую область, связанную с опухолью, соблюдая дозировку лекарственного средства от 190 до 500 мг ABI 007 из расчета на 1 м² поверхности тела пациента, при продолжительности инъекции около 25-60 минут. Затем повторяют от 2 до 5 подобных внутриартериальных инъекций с интервалом 3-5 недель.

Опухоли, которые оказались чувствительными к описанному лечению, включают плоскоклеточные карциномы, в том числе, некоторые опухоли легких, головы и шеи, матки и анального канала.

В ходе испытаний было установлено, что предпочтительно количество лекарственного средства для внутриартериальной терапии опухолей содержит от 200 до 300 мг ABI 007 на 1 м² поверхности тела пациента на каждое введение и что введение каждой отдельной дозы дисперсии длится приблизительно 30 минут.

Некоторые примеры, относящиеся к лечению опухолей различных типов и локализации, описаны для облегчения понимания и прояснения характеристик настоящего изобретения.

Пример 1

Пациентка (PR), 57 лет, с тазовым рецидивом карциномы анального канала, ранее проходившая лечение химиотерапией, облучением и оперативным вмешательством и признанная неоперабельной, лечилась четырьмя отдельными успешными внутриартериальными инъекциями (с интервалами 4 недели) во внутренние подвздошные артерии дисперсий ABI 007 в физиологическом растворе (паклитаксел в микрочастицах альбумина) в дозах 220, 230, 250 и 275 мг на 1 м² поверхности тела соответственно.

Инъецируемые дисперсии имели концентрацию 6 мг ABI 007 на 1 мл их раствора.

За сокращением размеров опухоли наблюдали с помощью компьютерной томографии. После выявления существенного уменьшения размеров опухоли и вывода о том, что фактически произошла полная регрессия ее массы, было выполнено оперативное вмешательство и продемонстрировано гистологическое отсутствие опухоли.

Пример 2

Пациентке (ZN), 64 лет, с массивным новообразованием левой половины языка, ранее не проходившей никакого лечения, в левую язычную артерию вводили ABI 007 в течение 4 успешных циклов в дозе 210, 230, 200 и 200 мг/м² соответственно, при концентрации 4 мг/мл.

Ответную реакцию на лечение наблюдали с помощью клинического обследования и методом магнитного резонанса из-за наличия фиксированных зубных протезов.

После выявления существенного уменьшения размеров опухоли, оцененного как 90% через месяц после окончания лечения, было предложено оперативное вмешательство, которое продемонстрировало гистологическое отсутствие опухоли.

Пример 3

Пациенту (ВР), 61 года, с карциномой гортанной части глотки справа с метастазами в правый боковой шейный лимфатический узел, ранее не проходившему никакого лечения, в наружную сонную артерию вводили ABI 007 в течение 3 циклов с интервалами 4 недели в дозе 240 мг/м² и концентрации 3 мг/мл. После выявления ответной реакции на лечение наблюдали с помощью компьютерной томографии и клинического обследования, выполнили многократную глубокую биопсию из гортанной части глотки в месте, ранее занятом опухолью, и продемонстрировали гистологическое отсутствие новообразования.

Метастаз в лимфатическом узле также уменьшился в размерах более чем на 80% и был удален хирургическим путем с опухолью, присутствующей на таком же уровне.

Пример 4

Пациентке (ЕР), 37 лет, с рецидивом карциномы анального канала, ранее проходившей лечение облучением и химиотерапией, во внутренние подвздошные артерии вводили ABI 007 4 циклами с интервалами 4 недели в дозе 250 мг на 1 м² за один цикл, с концентрацией 7 мг/мл.

После выявления ответной реакции на лечение с помощью гинекологического обследования и компьютерной томографии было предложено новое оперативное вмешательство и продемонстрировано гистологическое отсутствие опухоли.

Пример 5

Пациенту (GC), 59 лет, с рецидивом карциномы анального канала, ранее проходившему лечение облучением и химиотерапией, во внутренние подвздошные артерии вводили ABI 007 в дозах 200, 240 и 260 мг на 1 м², соответственно, с концентрацией 7,5 мг/мл.

После выявления ответной реакции на лечение с помощью клинического обследования и трансректального ультразвукового исследования было предложено оперативное вмешательство и продемонстрировано гистологическое отсутствие опухоли.

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственному средству для лечения солидных опухолей, содержащему дисперсию микрочастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, в физиологическом растворе, в котором микрочастицы находятся в концентрации от 2 до 8 мг на 1 мл данного раствора. Лекарственное средство согласно данному изобретению не содержит поверхностно-активных веществ и может быть безопасно введено непосредственно в артерии, питающие область, связанную с опухолью, чувствительной к паклитакселу, при более коротком времени введения в пределах нескольких минут, при этом введение может быть повторено несколько раз. 1 з.п. ф-лы.

1. Лекарственное средство для лечения солидных опухолей, чувствительных к паклитакселу, содержащее дисперсию микрочастиц паклитаксела, стабилизированных альбумином, отличающаяся тем, что указанные микрочастицы диспергированы в физиологическом растворе, в котором микрочастицы находятся в концентрации от 2 до 8 мг на 1 мл такого раствора, которое может быть непосредственно введено в те артерии, которые питают область, связанную с указанными опухолями, при этом введение выполняется в течение периода времени от 25 до 60 мин от 2 до 5 раз с интервалом 3-5 недель между введениями.2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что концентрация микрочастиц составляет от 3 до 7,5 мг на 1 мл раствора.