ПРОИЗВОДНОЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛОНА Российский патент 2015 года по МПК C07D249/12 C07D401/10 C07D401/12 C07D401/14 C07D403/10 C07D413/10 C07D413/14 C07D417/10 C07D451/06 C07D491/107 C07D498/08 A61K31/41 A61K31/454 A61K31/46 A61K31/5377 A61K31/5386 A61P17/14 A61P25/08 A61P25/16 A61P25/18 A61P25/28 A61P37/00 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему скелет 1,2,4-триазолона, проявляющему антагонистическую активность в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина (AVP), и к фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента, в частности, к терапевтическому или профилактическому средству по поводу заболеваний, таких как расстройство настроения, тревожное расстройство, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезни Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство потребления пищи, гипертония, желудочно-кишечные заболевания, наркомания, эпилепсия, инфаркт мозга, церебральная ишемия, отек головного мозга, травма головы, воспаление, иммунные заболевания и облысение.

Уровень техники

[0002] Аргинин-вазопрессин (AVP) представляет собой пептид, составленный из девяти аминокислот, который биосинтезируется главным образом в гипофизе и принимает активное участие в регуляции осмоляльности плазмы, артериального давления и объема жидкости тела в качестве гормона задней доли гипофиза.

[0003] До настоящего времени были клонированы три подтипа рецепторов AVP, рецепторы V1a, V1b и V2. Известно, что они все представляют собой семи-доменные трансмембранные рецепторы. Рецептор V2 соединяется с Gs (глюкозамин фосфатом) для увеличения уровня цАМФ. Рецептор V1a соединяется с Gq/11 для содействия реакции PI (взаимодействия с поляризованными частицами) и увеличения внутриклеточного уровня Ca. Рецептор V1a экспрессирован, например, в головном мозге, печени, надпочечниках и сосудистых гладких мышцах и участвует в сужении сосудов. Рецептор V1b также соединяется с Gq/11, подобно рецептору V1a, для содействия реакции PI (см. не патентные источники 1 и 2). Рецептор V1b чаще всего наблюдается в гипофизе (экспрессирован в 90% или более секретирующих АКТГ клеток передней доли гипофиза) и предполагается, что он участвует в секреции АКТГ из передней доли гипофиза под действием AVP. Рецептор V1b на высоких уровнях присутствует в различных областях головного мозга: лимбической корковой системе, включающей гиппокамп, миндалевидное тело и энторинальную кору, кору головного мозга, обонятельную луковицу и ядро шва, которые представляют собой происхождение серотониновой нервной системы, в дополнение к гипофизу (см. не патентные источники 3 и 4).

[0004] В последние годы, предполагалось участие рецептора V1b в расстройстве настроения или тревожном расстройстве, и исследовалась возможность применения антагонистов рецептора V1b. У нокаутных мышей с рецептором V1b проявляется сниженное агрессивное поведение (см. не патентный источник 5). Кроме того, инъекция антагониста рецептора V1b в перегородочную область продлевала время, проведенное в открытом плече (эффект, подобный анксиолитическому) в тесте в приподнятом крестообразном лабиринте (см. не патентный источник 6). В последние годы был обнаружен специфический антагонист рецептора V1b, соединение 1,3-дигидро-2H-индол-2-он, которое может вводиться периферически (см. патентные источники 1-3). Кроме того, сообщалось, что соединение 1,3-дигидро-2H-индол-2-он проявляет эффекты, подобные антидепрессантным и анксиолитическим, на разнообразных экспериментальных моделях у животных (см. не патентные источники 7 и 8). Соединение, раскрытое в патентном источнике 1, проявляет высокое сродство (от 1×10^-9 моль/л до 4×10^-9 моль/л) к рецептору V1b и селективно действует на него, и это соединение оказывает антагонистическое действие на AVP, AVP+CRF и вызванное иммобилизационным стрессом повышение уровня АКТГ.

[0005] Недавно сообщалось об антагонистах рецептора V1b, имеющих структуры, отличные от структуры соединения 1,3-дигидро-2H-индол-2-он, таких как производные хиназолин-4-она (см. патентные источники 4 и 10), производные β-лактама (см. патентные источники 5 и 7), производные азинона/диазонина (см. патентный источник 6), производные бензимилазолона (патентный источник 8), производные изохинолина (см. патентные источники 9 и 10), производные пиридопиримидин-4-она (см. патентный источник 11), производные пирроло[1,2-a]пиразина (см. патентный источник 12), производные пиразоло[1,2-a]пиразина (см. патентный источник 13), производные тетрагидрохинолинсульфонамида (см. не патентный источник 9) и производные тиазола (см. не патентный источник 10). Однако не сообщалось о соединениях со скелетом 1,2,4-триазолона, раскрытых в настоящем изобретении.

Список источников, приведенных в виде ссылок

Патентные источники

[0006] Патентный источник 1: WO2001/055130

Патентный источник 2: WO2005/021534

Патентный источник 3: WO2005/030755

Патентный источник 4: WO2006/095014

Патентный источник 5: WO2006/102308

Патентный источник 6: WO2006/133242

Патентный источник 7: WO2007/109098

Патентный источник 8: WO2008/025736

Патентный источник 9: WO2008/033757

Патентный источник 10: WO2008/033764

Патентный источник 11: WO2009/017236

Патентный источник 12: WO2009/130231

Патентный источник 13: WO2009/130232

Не патентные источники

[0007] Не патентный источник 1: Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994.

Не патентный источник 2: Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995.

Не патентный источник 3: Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998.

Не патентный источник 4: Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001.

Не патентный источник 5: Wersinger S.R, Toung W.S, Mol. Psychiatry, 7, 975-984, 2002.

Не патентный источник 6: Liebsch G, Engelmann M, Neurosci. Lett., 217, 101-104, 1996.

Не патентный источник 7: Gal C.S, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130, 2002.

Не патентный источник 8: Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002.

Не патентный источник 9: Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 21, 6018-6022, 2009.

Не патентный источник 10: Chris A. S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011.

Краткое изложение сущности изобретения

Техническая проблема

[0008] Целью настоящего изобретения является обнаружение нового соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора V1b, и предоставление лечебного или профилактического средства по поводу таких заболеваний, как расстройство настроения, тревожное расстройство, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство потребления пищи, гипертония, желудочно-кишечные заболевания, наркомания, эпилепсия, инфаркт мозга, церебральная ишемия, отек головного мозга, травма головы, воспаление, иммунные заболевания и облысение. Конкретнее, целью изобретения является обнаружение нового соединения, обладающего высокой антагонистической активностью в отношении рецептора V1b, и проявляющего удовлетворительную миграцию лекарственного препарата к органу-мишени и высокую безопасность.

Решение проблемы

[0009] В результате тщательных исследований, заявители обнаружили новое соединение со скелетом 1,2,4-триазолона, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора V1b (далее именуемое «производное 1,2,4-триазолона»), и было реализовано настоящее изобретение.

Настоящее изобретение включает следующие варианты осуществления:

(I) Производное 1,2,4-триазолона, представленное формулой (1A):

[0010] Формула 1

[0011] [в формуле (1A)

R¹ представляет C_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, C_3-7 циклоалкила и C_1-5 алкокси), C_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл;

R² представляет атом водорода или C_1-5 алкил;

R³ представляет арил или гетероарил (арил или гетероарил необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5 алкокси, C_1-5 алкила, атомов галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, дифторметокси и C_1-5 алкилсульфонила);

R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, C_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, C_3-7 циклоалкила и C_1-5 алкокси), C_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила и трифторметила), или

R⁴ и R⁵ необязательно, вместе с присоединенным атомом азота, образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидрокси), C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C_1-5 алкиламинокарбонила, ди-C_1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила и амино (амино необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5 алкила и C_2-5 алканоила), и 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил;

A представляет фенилен или 6-членный гетероарилен (фенилен и 6-членный гетероарилен необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из атомов галогена и C_1-5 алкокси);

X представляет одиночную связь, -O- или -NR⁶-;

R⁶ представляет атом водорода, C_1-5 алкил или C_2-5 алканоил;

R^a представляет атом водорода или C_1-5 алкил; и

n обозначает целое число от 0 до 3],

или фармацевтически приемлемая соль производного 1,2,4-триазолона;

(II) Производное 1,2,4-триазолона, представленное формулой (1A):

[0012] Формула 2

[0013] [в формуле (1A)

R¹ представляет C_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, C_3-7 циклоалкила и C_1-5 алкокси), C_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл;

R² представляет атом водорода или C_1-5 алкил;

R³ представляет арил или гетероарил (арил или гетероарил необзательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5 алкокси, C_1-5 алкила, атомов галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, дифторметокси, и C_1-5 алкилсульфонила);

R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый обозначает атом водорода, C_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, C_3-7 циклоалкила и C_1-5 алкокси), C_3-7 циклоалкил, или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила и трифторметила), или

R⁴ и R⁵ необязательно, вместе с присоединенным атомом азота, образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила (C_1-5 алкил необязательно замещен одним или двумя гидрокси), C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C_1-5 алкиламинокарбонила, ди-C_1-5 алкиламинокарбонила и трифторметила, и 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил;

A обозначает фенилен или 6-членный гетероарилен (фенилен и 6-членный гетероарилен необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из атомов галогена и C_1-5 алкокси);

X представляет одиночную связь, -O- или -NR⁶-;

R⁶ представляет атом водорода, C_1-5 алкил или C_2-5 алканоил;

R^a представляет атом водорода или C_1-5 алкил; и

n обозначает целое число от 1 до 3],

или фармацевтически приемлемая соль производного 1,2,4-триазолона.

(III) Производное 1,2,4-триазолона, представленное формулой (1a):

[0014] Формула 3

[0015] [в формуле (1a)

R¹ представляет a C_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, C_3-7 циклоалкила и C_1-5 алкокси), C_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл;

R² представляет атом водорода или C_1-5 алкил;

R³ представляет арил или гетероарил (арил или гетероарил, необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5 алкокси, C_1-5 алкила, атомов галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси и дифторметокси);

R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, C_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, C_3-7 циклоалкила и C_1-5 алкокси), C_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила и трифторметила), или

R⁴ и R⁵ необязательно, вместе с присоединенным атомом азота, образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидрокси), C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C_1-5 алкиламинокарбонила, ди-C_1-5 алкиламинокарбонила и трифторметила, и 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил;

A представляет фенилен или 6-членный гетероарилен;

X представляет одиночную связь, -O- или -NR⁶-;

R⁶ представляет атом водорода, C_1-5 алкил или C_2-5 алканоил; и

n обозначает целое число от 1 до 3],

или фармацевтически приемлемая соль производного 1,2,4-триазолона.

(IV) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(III), где

R¹ обозначает C_1-5 алкил;

R² обозначает атом водорода; и

R³ обозначает фенил или пиридил (фенил или пиридил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси).

(V) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(IV), где

A обозначает фенилен, пиридиндиил или пиримидиндиил (фенилен, пиридиндиил и пиримидиндиил необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из атомов галогена и C_1-5 алкокси).

(VI) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(IV), где

A обозначает фенилен или пиридиндиил (фенилен и пиридиндиил необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из атомов галогена и C_1-5 алкокси).

(VII) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вариантом осуществления (VI), где

A представляет соединение любой из формул (2)-(4):

[0016] Формула 4

[0017] (VIII) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(VII), где

X представляет одиночную связь;

n обозначает целое число 1; и

R⁴ и R⁵ необязательно, вместе с присоединенным атомом азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидрокси), C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C_1-5 алкиламинокарбонила, ди-C_1-5 алкиламинокарбонила и трифторметила, и 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

(IX) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(VIII), где

R⁴ и R⁵ вместе с присоединенным атомом азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (5- или 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и C_1-5 алкила, и 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

(X) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(VIII), где

R⁴ и R⁵ вместе с присоединенным атомом азота образуют 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов кислорода, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя гидрокси, и 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

(XI) Одно вещество, выбранное из, или смесь двух или более веществ, выбранных из группы, состоящей из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей в соответствии с вариантом осуществления (I):

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-(4-{2-[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{6-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-3-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-циклобутилацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(оксетан-3-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(циклопропилметил)ацетамид,

2-[3-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{5-[2-(пиперидин-1-ил)этил]пиридин-2-ил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-цианофенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-(1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-3-фенил-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

2-[3-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

2-[3-(2-бром-5-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-(3-[3-(метилсульфонил)фенил]-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

(+)-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

(-)-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид, и

2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид.

(XII) Фармацевтическая композиция, содержащая производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(XI) в качестве активного ингредиента; и

(XIII) Терапевтическое или профилактическое средство, содержащее производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(XI) в качестве активного ингредиента по поводу заболеваний, таких как заболеваний как расстройство настроения, тревожное расстройство, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезни Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство потребления пищи, гипертония, желудочно-кишечные заболевания, наркомания, эпилепсия, инфаркт мозга, церебральная ишемия, отек головного мозга, травма головы, воспаление, иммунные заболевания и облысение.

Преимущественные эффекты изобретения

[0018] Новое производное 1,2,4-триазолона по изобретению проявляет сродство к рецептору V1b и обладает антагонистической активностью в отношении стимуляции рецептора физиологическим лигандом.

Описание вариантов осуществления

[0019] Термины, используемые в описании, имеют следующие значения.

[0020] Термин «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

[0021] Термин «C_1-5 алкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-5 атомов углерода, и его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и трет-пентил.

[0022] Термин «C_3-7 циклоалкил» относится к группе, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

[0023] Термин «C_1-5 алкокси» относится к линейной или разветвленной алкокси группе, имеющей 1-5 атомов углерода, и ее примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и трет-пентилокси.

[0024] Термин «C_1-5 алкилсульфонил» относится к сульфонильной группе, замещенной «C_1-5 алкилом», определенным выше, и его примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил и трет-пентилсульфонил.

[0025] Термин «C_2-5 алканоил» относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, имеющей 2-5 атомов углерода, и ее примеры включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил.

[0026] Термин «моно-C_1-5 алкиламинокарбонил» относится к карбонильной группе, замещенной амино, имеющей одну «C_1-5 алкильную» группу, определенную выше, в качестве заместителя, и ее примеры включают метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, втор-бутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, изопентиламинокарбонил и неопентиламинокарбонил.

[0027] Термин «ди-C_1-5 алкиламинокарбонил» относится к карбонильной группе, замещенной амино, имеющей две идентичных или различных «C_1-5 алкильных» группы, определенных выше, в качестве заместителей, и его примеры включают диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, ди(н-пропил)аминокарбонил, ди(изопропил)аминокарбонил, этилметиламинокарбонил, метил(н-пропил)аминокарбонил и метил(изопропил)аминокарбонил.

[0028] Термин «арил» относится к моноциклическому или бициклическому ароматическому карбоциклу, и его примеры включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

[0029] Термин «гетероарил» относится к моно- или би-циклической ароматической группе, имеющей от 2 до 9 атомов углерода, и имеющей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, азота и серы, и его примеры включают тиенил, фурил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, хинолил, индолил и бензофуранил.

[0030] Термин «4-8-членный насыщенный гетероцикл» относится к 4-8-членному насыщенному кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы в кольце, и его примеры включают оксетан-3-ил, азетидин-1-ил, 1-пирролидинил, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, морфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-3-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил и азокан-1-ил.

[0031] Термин «4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце» относится, например, к оксетан-3-илу, азетидин-1-илу, 1-пирролидинилу, пиперидино, 2-пиперидилу, 3-пиперидилу, 1-пиперазинилу, морфолин-4-илу, морфолин-3-илу, тиоморфолин-4-илу, тиоморфолин-3-илу, азепан-1-илу, 1,4-оксазепан-4-илу, азокан-1-илу, 5,6-дигидропиридин-1(2H)-илу, 1,4-диазепан-1-илу или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илу.

[0032] Термин «4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, образованный вместе с присоединенным атомом азота, и необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце» относится к группе, такой как азетидин-1-ил, 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, азокан-1-ил, 5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил, 1,4-диазепан-1-ил или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил.

[0033] Термин «C_1-5 алкилен» относится к дивалентной группе, имеющей один атом водорода, удаленный из «C_1-5 алкила», определенного выше, и ее примеры включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, пропилен, тетраметилен и пентаметилен.

[0034] Термин «4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце» относится к кольцу, которое представляет собой «4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, образованный вместе с присоединенным атомом азота, и необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота, в кольце», определенный выше, и имеет C_1-5 алкилен, поперечно сшивающий два различных атома углерода в кольце; и его примеры включают 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил. Примеры 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ила, имеющего гидрокси заместитель, включают 3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил.

Термин «5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, образованный вместе с присоединенным атомом азота, и необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота, в кольце (5- или 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце)» относится к группе, такой как 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил.

Термин «6-членный насыщенный гетероцикл, образованный вместе с присоединенным атомом азота, и необязательно содержащий один или более атомов кислорода, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (6-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце)» относится к группе, такой как пиперидино, морфолин-4-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил.

[0035] Термин «фенилен» относится к группе, такой как 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен.

[0036] Термин «6-членный гетероарилен» относится к группе, такой как 2,3-пиридиндиил, 2,4-пиридиндиил, 2,5-пиридиндиил, 2,6-пиридиндиил, 3,5-пиридиндиил или 2,5-пиримидиндиил.

[0037] В настоящем изобретении, R¹ обозначает предпочтительно C_1-5 алкил и предпочтительнее изопропил или трет-бутил.

[0038] В настоящем изобретении, R² обозначает предпочтительно атом водорода.

[0039] В настоящем изобретении, R³ обозначает предпочтительно фенил или пиридил (фенил или пиридил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и C_1-5 алкилсульфонила).

[0040] Предпочтительнее, R³ обозначает фенил (фенил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и C_1-5 алкилсульфонила) или пиридил (пиридил необязательно замещен одной или более групп, выбранных из C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси).

[0041] Предпочтительнее, R³ обозначает фенил (фенил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из C_1-5 алкокси, атомов хлора, атомов фтора, циано и C_1-5 алкилсульфонила) или пиридил (пиридил необязательно замещен C_1-5 алкокси).

[0042] Предпочтительнее, R³ обозначает группу, представленную формулой (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) или (13). Наиболее предпочтительно, R³ обозначает группу, представленную формулой (5), (6), (7), (8) или (9).

[0043] Формула 5

[0044] В настоящем изобретении, A обозначает предпочтительно фенилен, пиридиндиил, или пиримидиндиил (фенилен, пиридиндиил и пиримидиндиил необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из атомов галогена и C_1-5 алкокси).

[0045] Предпочтительнее, A обозначает группу, представленную формулой (2), (2-F1), (2-F2), (2-Me1), (2-Me2), (3) или (4). Наиболее предпочтительно, A обозначает группу, представленную формулой (2) или (3).

[0046] Формула 6

[0047] В настоящем изобретении X обозначает предпочтительно одиночную связь.

[0048] В настоящем изобретении R^a обозначает предпочтительно атом водорода или метильную группу.

[0049] В настоящем изобретении n обозначает предпочтительно 1.

[0050] В настоящем изобретении R⁴ и R⁵ предпочтительно вместе с присоединенным атомом азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота, в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидрокси группами), C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила и трифторметила или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил. Предпочтительнее, R⁴ и R⁵ вместе с присоединенным атомом азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (5- или 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и C_1-5 алкила, или 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил. Предпочтительнее, R⁴ и R⁵ вместе с присоединенным атомом азота, образуют 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов кислорода, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя гидрокси группами, или 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил. Наиболее предпочтительные примеры кольца, образованного R⁴ и R⁵ вместе с присоединенным атомом азота, включают 1-пирролидинил, пиперидино (в данном случае, 1-пирролидинил и пиперидино необязательно замещены одной или двумя гидрокси группами), морфолин-4-ил (в данном случае, морфолинильная группа необязательно замещена одной или двумя C_1-5 алкильными группами, и морфолин-4-ил может представлять собой, например, 3-метилморфолин-4-ил), 1,4-оксазепан-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил и 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил.

[0051] Производные 1,2,4-триазаолона, представленные формулами (1A) и (1a) или их фармацевтически приемлемые соли проявляют высокую безопасность. Безопасность была подтверждена различными тестами безопасности, такими как тест ингибирования активности цитохрома P450 (CYP), зависимый от метаболизма CYP тест ингибирования, тест ковалентного связывания, тест захвата, тест человеческого гена hERG, тест цитотоксичности, тест фототоксичности, тест безопасности одной дозы и тест безопасности повторных доз.

[0052] Примеры «фармацевтически приемлемой соли» включают соли с неорганическими кислотами, такими как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота; соли с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, галактуроновая кислота и нафталин-2-сульфоновая кислота; соли с одним или более ионами металлов, такими как ионы лития, натрия, калия, кальция, магния, цинка и алюминия; и соли с аминами, такими как аммиак, аргинин, лизин, пиперазин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексамин, 2-аминоэтанол и бензатин.

[0053] Соединение по настоящему изобретению может также присутствовать в форме сольвата. В аспекте применимости в качестве лекарственного препарата, соединение может присутствовать в форме гидрата.

[0054] Соединение по настоящему изобретению включает его энантиомеры, диастереомеры, уравновешивающие соединения, их смеси в любой пропорции и рацемические смеси.

[0055] Соединение по настоящему изобретению может быть включено в состав фармацевтического препарата вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Примеры носителя, эксципиента и разбавителя включают воду, лактозу, декстрозу, фруктозу, сахарозу, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, крахмал, смолу, желатин, альгинат, силикат кальция, фосфат кальция, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, алкил парагидроксибензосорбат, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту, глицерин и различные масла, такие как кунжутное масло, оливковое масло и соевое масло.

[0056] Указанный выше носитель, эксципиент или разбавитель необязательно смешивается с обычно используемыми добавками, такими как наполнитель, связывающий агент, разрыхлитель, регулятор pH или солюбилизирующий агент, и лекарственные средства могут быть получены в форме пероральных или парентеральных средств, таких как таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошок, жидкость, эмульсия, суспензия, мазь, раствор для инъекций или трансдермальные системы, обычной технологией получения. Соединение по настоящему изобретению может вводиться перорально или парентерально взрослым пациентам в дозировке от 0,001 до 500 мг один или несколько раз в день. Дозировка может быть должным образом подобрана в зависимости, например, от типа подлежащего лечению заболевания и возраста, массы тела и симптомов пациента.

[0057] В соединении по настоящему изобретению один или более из атомов водорода, фтора, углерода, азота, кислорода и серы могут быть замещены их радиоизотопами или стабильными изотопами. Эти меченые соединения могут использоваться, например, для метаболических или фармакокинетических исследований или в качестве лигандов рецепторов при биологическом анализе.

[0058] Соединение по настоящему изобретению может быть получено, например, в соответствии со способом, описанным ниже.

[0059] Соединение, представленное формулой (1), может быть получено способом синтеза, показанном на схеме 1:

[0060] Формула 7

Схема 1

[0061] (где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^a, A, X и n обозначают то же, что указано выше; и L представляет уходящую группу, такую как п-толуолсульфонилокси группа, метансульфонилокси группа или атом галогена).

Соединение, представленное формулой (1), может быть получено превращением гидрокси группы соединения, представленного формулой (14), в обычную уходящую группу (стадия 1-1) и взаимодействием уходящей группы с соответствующим амином (17) (стадия 1-2). Реакция на стадии 1-1 (превращение в уходящую группу) выполняется, например, хлорированием, бромированием, йодинированием, метансульфонилированием или п-толуолсульфонилированием.

[0062] Примеры хлорирования включают способ использования тетрахлорида углерода и трифенилфосфина, способ использования тионилхлорида или оксихлорида фосфора и способ введения уходящей группы, используя п-толуолсульфонил хлорид или тому подобное соединение, и замещая уходящую группу хлоридом лития или любым другим реагентом. Эти реакции могут выполняться с использованием растворителя, такого как тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид или их смеси при температуре от -50 до 100°C.

[0063] Примеры бромирования включают способ использования тетрабромида углерода и трифенилфосфина. Эта реакция может выполняться в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид или их смеси при температуре от -50 до 50°C.

[0064] Примеры йодинирования включают способ использования йода, трифенилфосфина и имидазола. Эта реакция может выполняться с использованием растворителя, такого как тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид или их смесь при температуре от -50 до 100°C.

[0065] Метансульфонилирование и п-толуолсульфонилирование могут выполняться с использованием, например, соответственно метансульфонилхлорида и п-толуолсульфонилхлорида. Эти реакции могут выполняться в присутствии соответствующего основания. Примеры основания включают амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин; и неорганические основания, такие как карбонат калия. Реакции могут выполняться в реакционном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан или их смесь при температуре от -50 до 50°C.

[0066] Реакция на стадии 1-2 происходит в отсутствие растворителя или в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, изопропиловый спирт или их смесь при температуре от комнатной температуры почти до температуры кипения растворителя. Реакция наиболее гладко протекает в присутствии йодида натрия или йодида калия, в дополнение к неорганическому основанию, такому как карбонат калия или карбонат цезия, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

[0067] Соединение, представленное формулой (1), может быть получено посредством обычного окисления для превращения гидрокси группы соединения, представленного формулой (14), в карбонильную группу (стадия 1-3) и восстановительного аминирования соответствующим амином (17) (стадия 1-4).

Реакция окисления на стадии 1-3 может выполняться с использованием хромовой кислоты, например, хлорхромата пиридиния или дихромата пиридиния, в реакционном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре реакционной смеси от 0°C почти до точки кипения реакционного растворителя.

[0068] Кроме того, реакция окисления может выполняться с использованием, например, реагента Десс-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1H)-она) в реакционном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре реакционной смеси от 0 до 40°C.

[0069] В другом примере, реакция окисления может выполняться с использованием, например, IBX (1-гидрокси-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он-1-оксида) в реакционном растворителе, таком как диметилсульфоксид, дополнительным разведением растворителем, не участвующим в реакции, таким как тетрагидрофуран, дихлорметан или хлороформ при температуре реакционной смеси от 0 до 40°C.

[0070] В дополнение к описанным выше способам, реакция окисления может выполняться любым способом, который может окислить спирт в карбонил, таким как реакция диметилсульфоксида с активирующим реагентом (например, оксалилхлоридом, N-хлорсукцинимидом или дициклогексилкарбодиимидом), или окисление с использованием перрутината тетра-н-пропиламмония (VII) и N-метилморфолиноксида. Всеобъемлющий общий обзор реакции окисления можно найти в публикации Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, WILEY-VCH, 1999, 604.

[0071] Восстановительное аминирование на стадии 1-4 достигается посредством реакции между карбонилом (16) и соответствующим амином (17) для генерирования производного имина и восстановлением восстанавливающим агентом, таким как триацетоксиборгидрид натрия. Реакция протекает в инертном растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ или их смесь при температуре от -70°C до комнатной температуры. Реакция может также выполняться с использованием, например, газообразного водорода с катализатором, таким как палладий на углероде или другой борный реагент, такой как боргидрид, боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия.

[0072] Среди соединений, представленных формулой (14), соединение, представленное формулой (25), может быть получено синтетическим способом, показанными на схеме 2:

[0073] Формула 8

Схема 2

[0074] (где R¹, R², R³ и A обозначают то же, что указано выше; и Hal представляет атом галогена).

Соединение, представленное формулой (20), может быть получено реакцией кетокарбоновой кислоты (18) с производным гидразина (19) в кислотных условиях (стадия 2-1). Реакция на стадии 2-1 протекает в растворителе, таком как вода, этанол, изопропиловый спирт, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид или их смесь, в присутствии неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота или серная кислота, или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или камфорсульфоновая кислота.

[0075] Соединение, представленное формулой (21), может быть получено реакцией перегруппировки Курциуса соединения, представленного формулой (20) (стадия 2-2). Реакция перегруппировки Курциуса на этой стадии протекает путем использования дифенилфосфонилазида (DPPA) в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или их смесь, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Всесторонний общий обзор реакции перегруппировки Курциуса можно найти в публикации Chem. Rev., 1988, 88, 297-368 and Tetrahedron, 1974, 30, 2151-2157.

[0076] Соединение, представленное формулой (23), может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (21), с отдельно полученным алкилгалидом (22) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или их смесь, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, или органического основания, такого как диизопропилэтиламин, при температуре от комнатной температуры почти до точки кипения растворителя (стадия 2-3).

[0077] Соединение, представленное формулой (24), может быть получено введением этилена в соединение, представленное формулой (23), реакцией кросс-сочетания Мигита-Косуги-Стилле или реакцией кросс-сочетания Сузуки-Мияура (стадия 2-4). Всесторонний общий обзор реакции кросс-сочетания Мигита-Косуги-Стилле можно найти в публикации Angew. Chem. Int., Ed. 2004, 43, 4704-4734. Всесторонний общий обзор реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияура можно найти в публикации Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483.

[0078] Соединение, представленное формулой (25), может быть получено посредством обычного гидроборирования соединения, представленного формулой (24), и последующей реакцией окисления (стадия 2-5). Реакция на стадии 2-5 протекает гидроборированием алкеновой части соединения, представленного формулой (24), например, комплексом борана-тетрагидрофурана, 9-борабицикло[3.3.1]нонаном, дисиамилбораном или тексилбораном в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, ацетонитрил или их смесь при температуре от около -10°C до почти комнатной температуры; и последующим использованием, например, пероксида водорода в присутствии основания, такого как перборат натрия (моногидрат или тетрагидрат) или гидроксид натрия.

Всесторонний общий обзор гидроборирования можно найти в публикации J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5694-5695 and J. Org. Chem., 1986, 51, 439-445.

[0079] Среди соединений, представленных формулой (1), соединение, представленное формулой (32), может быть получено синтетическим способом, показанным на схеме 3:

[0080] Формула 9

Схема 3

[0081] (где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, Hal и n обозначают то же, что указано выше; каждая из L¹ и L² представляет ту же уходящую группу, как группа, определенная выше; и Pr представляет обычную защитную группу, описанную в монографии Protective Groups in Organic Chemistry written by J. F. W. McOmie or Protective Groups in Organic Synthesis, написанной T. W. Greene и P. G. M. Wuts, и используется для защиты и снятия защиты).

Соединение, представленное формулой (29), может быть получено посредством образования имина производным гидразина (26) с кислородной функцией, как показано на схеме 2 (стадия 3-1), реакцией перегруппировки Курциуса (стадия 3-2) и алкилированием (стадия 3-3). Соединение, представленное формулой (30), может быть получено снятием защиты защитной группой соединения, представленного формулой (29), в соответствующих условиях.

[0082] Соединение, представленное формулой (32), может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (30), с соединением, представленным формулой (31), в условиях реакции Мицунобу (стадия 3-5). Всесторонний общий обзор реакции Мицунобу можно найти в публикациях Synthesis, 1981, 1-28; Chem. Asian J., 2007, 2, 1340-1355; и Chem. Pharm. Bull., 2003, 51(4), 474-476.

[0083] Соединение, представленное формулой (34), может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (30), с соединением, представленным формулой (33), в основных условиях (стадия 3-6). Реакция на стадии 3-6 протекает в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этанол, изопропиловый спирт или их смесь, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температуре от около 0°C почти до точки кипения растворителя.

[0084] Соединение, представленное формулой (32), может быть получено взаимодействием между соединением, представленным формулой (34), и аминным соединением, представленным формулой (17) (стадия 3-7). Реакция на стадии 3-7 протекает в таких же условиях как условия на стадии 1-2.

[0085] Соединение, представленное формулой (1), может быть также получено синтетическим способом, показанным на схеме 4:

[0086] Формула 10

Схема 4

[0087] где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, n, X, R^a и Hal обозначают то же, что указано выше; и R^L представляет обычную защитную группу для карбоновой кислоты, такую как C_1-5 алкокси или бензилокси).

Соединение, представленное формулой (1), может быть получено посредством образования имина с использованием производного гидразина (35) (стадия 4-1), реакции перегруппировки Курциуса (стадия 4-2) и алкилилирования (стадия 4-3), как на схеме 2. Соединение, представленное формулой (1), может быть также получено посредством алкилирования соединения, представленного формулой (37) (стадия 4-4), снятием защиты (стадия 4-5) и затем амидированием (стадия 4-6). Реакция на стадии 4-4 протекает в таких же условиях как условия на стадии 2-3. Снятие защиты на стадии 4-5 может выполняться в условиях, описанных в монографиях Protective Groups in Organic Chemistry автора J. F. W. McOmie или Protective Groups in Organic Synthesis авторов T. W. Greene and P. G. M. Wuts. Примеры реакции амидирования, которые можно использовать на стадии 4-6, включают способ с использованием агента дегидратации-конденсации. Примеры агента дегидратации-конденсации включают 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфонилазид и карбонилдиимидазол. Кроме того, может необязательно использоваться активирующий реагент, такой как 1-гидроксибензотриазол или гидроксисукцинимид. Примеры реакционного растворителя включают дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, этилацетат и их смеси. Реакция на этой стадии может выполняться с использованием основания, примеры которого включают органические амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин; соли органических кислот, такие как 2-этилгексоат натрия и 2-этилгексоат калия, и органические основания, такие как карбонат калия. Реакция может выполняться при температуре от -50°C почти до точки кипения реакционного растворителя.

[0088] Соединение, представленное формулой (18), может быть получено синтетическим способом, показанным на схеме 5:

[0089] Формула 11

Схема 5

[0090] (где R³ обозначает то же, что и выше; и R⁷ представляет C_1-5 алкил).

Соединение, представленное формулой (18), может быть получено посредством гидролиза соединения, представленного формулой (42) (стадия 5-1). Реакция на стадии 5-1 протекает в растворителе, таком как вода, метанол, этанол или их смесь, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития или гидроксид бария, при температуре от около 0°C почти до точки кипения растворителя.

[0091] Соединение, представленное формулой (18), может быть также получено посредством окисления соединения, представленного формулой (43) (стадия 5-2). Реакция на стадии 5-2 протекает в растворителе, таком как пиридин, в присутствии диоксида селена, при температуре от комнатной температуры почти до точки кипения растворителя.

[0092] Среди соединений, представленных формулой (22), в продаже имеются 2-хлор-N-метилацетамид, 2-хлор-N-этилацетамид, 2-хлор-N-пропилацетамид, N-изопропил-2-хлорацетамид, N-бутил-2-хлорацетамид, N-(втор-бутил)-2-хлорацетамид, 2-хлор-N-изобутилацетамид, N-(трет-бутил)-2-хлорацетамид, N1-циклопропил-2-хлорацетамид, 2-хлор-N-(циклопропилметил)ацетамид и 2-хлор-N-циклобутилацетамид.

[0093] Производные гидразина, представленные формулами (19) и (26), могут быть получены с использованием аминного сырьевого материала способом, описанным, например, в публикации JCS, Transactions, 1922, 121, 715-721; J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 1873-1876, или в опубликованной заявке на патент США № 20050215577.

[0094] Соединение, представленное формулой (31), может быть получено синтетическим способом, показанным на схеме 6:

[0095] Формула 12

Схема 6

[0096] (где R⁴, R⁵, n, Pr и L обозначают то же, что указано выше).

Соединение, представленное формулой (45), может быть получено взаимодействием амина (17) с соединением, представленным формулой (44), в основных условиях (стадия 6-1). Условия реакции на стадии 6-1 такие же, как условия на стадии 1-2. Соединение, представленное формулой (31), может быть получено снятием защиты путем удаления защитной группы (Pr) соединения, представленного формулой (45), обычной процедурой (стадия 6-2).

[0097] Среди соединений, представленных формулой (31), в продаже имеются, например, 3-диметиламино-1-пропанол, 3-диэтиламино-1-пропанол, 3-(изопропиламино)пропан-1-ол, 3-(дибутиламино)-1-пропанол, 3-пиперидин-1-илпропан-1-ол, 1-(3-гидроксипропил)пирролидин, 4-(3-гидроксипропил)морфолин и 1-(3-гидроксипропил)пиперазин.

[0098] Производное гидразина, представленное формулой (35), может быть получены синтетическим способом, показанном на схеме 7:

[0099] Формула 13

Схема 7

[0100] (где R⁴, R⁵, R^a, X, n и L обозначают то же, что указано выше).

Соединение, представленное формулой (48), может быть получено превращением гидрокси группы соединения, представленного формулой (46), в обычную уходящую группу (стадия 7-1) и затем взаимодействием уходящей группы с соответствующим амином (17) (стадия 7-2). Реакции на стадиях 7-1 и 7-2 протекают в таких же условиях реакции как условия соответственно на стадиях 1-1 и 1-2. Соединение, представленное формулой (48), может быть также получено посредством обычной реакции окисления для превращения гидрокси группы соединения, представленного формулой (46), в карбонил (стадия 7-3) и обычного восстановительного аминирования соответствующим амином (17) (стадия 7-4). Реакции на стадиях 7-3 и 7-4 протекают в таких же условиях реакции как условия соответственно на стадиях 1-3 и 1-4. Соединение, представленное формулой (50), может быть получено восстановлением нитро группы соединения, представленного формулой (48) (стадия 7-5). Всесторонний общий обзор восстановления на стадии 7-5 можно найти в монографии Comprehensive Organic Transformation, Second Edition, автор Richard C. Larock. Соединение производного гидразина, представленное формулой (35), может быть получено посредством диазотизации аминогруппы соединения, представленного формулой (50), и последующим восстановлением (стадия 7-6). Реакция, показанная стадией 7-6, представляет собой такой же процесс, как способ, описанный в публикации JCS, Transactions, 121, 715-21 (1922); J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 1873-6, или заявке на патент США № 20050215577.

[0101] Соединение, представленное формулой (1), может быть также синтезировано синтетическим способом, показанным на схеме 8:

[0102] Формула 14

Схема 8

,

[0103] (где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^a, X, n, Hal и A обозначают то же, что указано выше).

Соединение, представленное формулой (1), может быть получено реакцией сочетания между соединением, представленным формулой (51), и соединением, представленным формулой (52) (стадия 8-1). Реакция на стадии 8-1 выполняется посредством обычной реакции Ульмана или аминирования Бухвальда-Хартвига. Всеобъемлющий общий обзор реакции Ульмана можно найти в публикации Ley, S. V., Thomas, A. W., Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 5400-5449. Всеобъемлющий общий обзор аминирования Бухвальда-Хартвига можно найти в публикациях A. S. Guram, R. A. Rennels, S. L. Buchwald, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 1995, 34, 1348; J. Louie, J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3609; J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2046-2067; Muci, A. R., Buchwald, S. L., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 131; или J.P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, S. L. Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 365, 1158-1174.

[0104] Соединение, представленное формулой (51), может быть получено синтетическим способом, показанном на схеме 9:

[0105] Формула 15

Схема 9

[0106] (где R¹, R², R³, R^L и Pr обозначают то же, что указано выше).

Соединение, представленное формулой (55), может быть получено посредством реакции между хлоридом кислоты, представленным формулой (53), и гидразином, защищенным защитной группой (54) (стадия 9-1). Реакция на стадии 9-1 протекает в растворителе, таком как хлороформ, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или их смесь, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температуре от почти 0°C до почти комнатной температуры. Соединение, представленное формулой (56), может быть получено обычным снятием защиты удалением защитной группы соединения, представленного формулой (55) (стадия 9-2). Условия реакции для стадии 9-2 являются такими же, как для обычной реакции снятия защиты, описанной в монографиях Protective Groups in Organic Chemistry, автор J. F. W. McOmie или Protective Groups in Organic Synthesis, авторы T. W. Greene и P. G. M. Wuts. Соединение, представленное формулой (56), может быть получено в форме соли кислоты, хотя оно может быть получено в свободной форме обработкой основанием. Соединение, представленное формулой (58), может быть получено реакцией производного изоцианата (57) с соединением, представленным формулой (56) (стадия 9-3). Реакция на стадии 9-3 протекает в растворителе, таком как хлороформ, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или их смесь при температуре от почти комнатной температуры почти до точки кипения растворителя. Соединение, представленное формулой (59), может быть получено посредством реакции соединения, представленного формулой (58), в основных условиях (стадия 9-4). Реакция на стадии 9-4 протекает в растворителе, таком как вода, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид или их смесь, в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития или гидроксид бария, при температуре от почти комнатной температуры почти до точки кипения растворителя. Соединение, представленное формулой (51), может быть получено посредством амидирования соединения, представленного формулой (59), амином (60) (стадия 9-5). Примеры реакции амидирования, которые можно использовать на стадии 9-5, включают способ с использованием агента дегидратации-конденсации. Примеры агента дегидратации-конденсации включают 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфонилазид и карбонилдиимидазол. Может также необязательно использоваться активирующий реагент, такой как 1-гидроксибензотриазол или гидроксисукцинимид. Примеры реакционного растворителя включают дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, этилацетат и их смеси. Реакция на этой стадии может выполняться с использованием основания, примеры которого включают органические амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин; соли органических кислот, такие как 2-этилгексоат натрия и 2-этилгексоат калия; и неорганические основания, такие как карбонат калия. Реакция может выполняться при температуре от -50°C почти до точки кипения реакционного растворителя.

[0107] Среди соединений, представленных формулой (57), в продаже имеются метилизоцианатацетат, этилизоцианатацетат, изопропилизоцианатацетат и н-бутилизоцианатацетат.

[0108] Среди соединений, представленных формулой (52), соединения, представленные формулами (65) и (70), могут быть получены синтетическим способом, показанным на схеме 10:

[0109] Формула 16

Схема 10

[0110] (где R⁴, R⁵, Hal и L обозначают то же, что указано выше; R^a представляет C_1-5 алкил; и Met представляет MgBr, MgCl или металл, такой как Li).

Соединение, представленное формулой (62), может быть получено посредством реакции Арндта-Айстерта соединения, представленного формулой (61) (стадия 10-1). Обзор реакции Арндта-Айстерта можно найти в публикации Chem. Ber., 1927, 60, 1364. Соединение, представленное формулой (63), может быть получено восстановлением соединения, представленного формулой (62) (стадия 10-2). Восстановление на стадии 10-2 протекает в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтилэфир, диизопропиловый эфир или их смесь, в присутствии восстанавливающего агента, такого как комплекс борана с THF (тетрагидрофураном) или гидрид лития алюминия, при температуре от -78°C до почти комнатной температуры. Соединение, представленное формулой (65), может быть получено превращением гидрокси группы соединения, представленного формулой (63), в уходящую группу (стадия 10-3) и затем взаимодействием полученного соединения с амином (17) (стадия 10-4). Соединение, представленное формулой (65), может быть также получено посредством окисления гидрокси группы соединения, представленного формулой (63), в альдегид (стадия 10-5) и последующим восстановительным аминированием амином (17). Стадия 10-3, стадия 10-4, стадия 10-5 и стадия 10-6 протекают в таких же условиях реакции, как условия соответственно для стадии 1-1, стадии 1-2, стадии 1-3 и стадии 1-4. Соединение, представленное формулой (70), может быть получено посредством превращения соединения, представленного формулой (62), в амид Вайнреба (стадия 10-7), превращения амида в кетон (69) взаимодействием с соответствующим металлоорганическим металлом (например, реагентом Грингарда или литийорганическим реагентом) (стадия 10-8), и затем восстановительным аминированием амином (17) (стадия 10-9). Реакция на стадии 10-7 протекает в присутствии N,O-диметилгидроксиамина в условиях, аналогичных условиям на стадии 9-5. Реакция на стадии 10-8 представляет собой реакцию соединения (металлического реагента, такого как реагент Григнарда или литийорганического реагента), представленного формулой (68), в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтилэфир, простой диизопропиловый эфир или их смесь при температуре от -78°C до почти комнатной температуры.

[0111] Среди соединений, представленных формулой (14), соединение, представленное формулой (74), может быть получено синтетическим способом, показанным на схеме 11:

[0112] Формула 17

Схема 11

[0113] Соединение, представленное формулой (72), может быть получено введением этоксиэтилена в соединение, представленное формулой (71), реакцией кросс-сочетания Мигита-Косуги-Стилле или реакцией кросс-сочетания Сузуки-Мияура (Suzuki-Miyaura) (стадия 11-1). Реакция на стадии 11-1 выполняется в таких же условиях как условия при реакции на стадии 2-4. Соединение, представленное формулой (73), может быть получено реакцией сочетания соединения, представленного формулой (73), и соединения, представленного формулой (51) (стадия 11-2). Реакция на стадии 11-2 протекает в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид или их смесь, в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария или карбонат цезия, при температуре от почти комнатной температуры почти до точки кипения растворителя. Соединение, представленное формулой (74), может быть получено введением соединения, представленного формулой (73), в соответствующий альдегид в растворителе, таком как вода, этанол, изопропиловый спирт, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или их смесь, в присутствии неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота или серная кислота, или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или камфорсульфоновая кислота, и взаимодействием восстанавливающего агента с альдегидом (см. монографию Comprehensive Organic Transformations Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.). Восстанавливающий агент на этой стадии может восстановить альдегидное соединение в спиртовое соединение, и его примеры включают боргидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид кальция, боргидрид цинка, гидрид лития алюминия, гидрид натрия алюминия и гидрид диизобутилалюминия.

ПРИМЕРЫ

[0114] Теперь настоящее изобретение будет описано более подробно контрольными примерами, примерами и примерами тестирования, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения и могут модифицироваться в пределах объема настоящего изобретения.

[0115] В контрольных примерах и примерах «фазовый сепаратор» при постобработке представляет собой фазовый сепаратор ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка), выпускаемый компанией Biotage Inc. При очистке колоночной хроматографией использовали колонки: «SNAP Cartridge KP-NH», выпускаемую компанией Biotage Inc., «SNAP Cartridge HP-Sil», выпускаемую компанией Biotage Inc., или «Chromatorex (зарегистрированная торговая марка) NH», выпускаемую компанией Fuji Silysia Chemical Ltd. При очистке препаративной тонкослойной хроматографией (PTLC) использовали колонку силикагеля Silica Gel 60F₂₅₄, 20×20 см от компании Merck was. При очистке «колоночной хроматографией в обращенной фазе» использовали колонку Waters SunFire prep C18 OBD, 5,0 мкм, ϕ 30×50 мм.

[0116] Данные, описанные ниже в контрольных примерах и примерах, были получены измерением следующими приборами:

ЯМР спектрометр: JNM-ECA 600 (600 МГц, JEOL Ltd.), JNM-ECA 500 (500 МГц, JEOL Ltd.), UNITY INOVA 300 (300 МГц, Varian, Inc.) или GEMINI 2000/200 (200 МГц, Varian, Inc.),

Масс спектрометр: LCMS-2010EV (Shimadzu Corporation) или Platform LC (Micromass, Ltd.).

В контрольных примерах и примерах, высокоэффективную жидкостную хроматографию - масс-спектрометрию (LCMS) проводили в следующих условиях:

Условие 1

Прибор: Платформа для ЖХ (Micromass, Ltd.) и Agilent 1100 (Agilent Technologies, Inc.),

Колонка: SunFire C18, 2,5 мкм, ϕ 4,6×50 мм (Waters Corporation),

Растворитель: раствор A: вода, содержащая 0,1% трифторуксусную кислоту, и раствор B: ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусную кислоту,

Градиент: 0 мин (раствор A/Раствор B = 90/10), 0,5 мин (раствор A/раствор B = 90/10), 5,5 мин (раствор A/раствор B = 20/80), 6,0 мин (раствор A/раствор B = 1/99) и 6,3 мин (раствор A/раствор B = 1/99),

Скорость потока: 1 мл/мин, выявление: 254 нм, и

Ионизация: электрораспылительная ионизация (ESI);

Условие 2-1

Прибор: Agilent 2900 и Agilent 6150,

Колонка: Waters Acquity CSH C18, 1,7 мкм, ϕ 2,1×50 мм,

Растворитель: раствор A: вода, содержащая 0,1% муравьиную кислоту, и раствор B: ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиную кислоту,

Градиент: 0 мин (раствор A/раствор B = 80/20), от 1,2 до 1,4 мин (раствор A/раствор B = 1/99), и

Скорость потока: 0,8 мл/мин, выявление: 254 нм;

Условие 2-2

Прибор, колонка и растворитель такие же, как в условии 2-1,

Градиент и скорость потока: 0,8 мл/мин для 0 мин (раствор A/раствор B = 95/5), 1,20 мин (раствор A/раствор B = 50/50), и 1,0 мл/мин для 1,38 мин (раствор A/раствор B = 3/97), и

Выявление: 254 нм.

В контрольных примерах и примерах оптические изомеры измеряли в следующих условиях:

Прибор: система ВЭЖХ (Gilson, Inc.),

Растворитель: н-гексан/EtOH = 70/30 (об./об.),

Колонка: CHIRALPAK AD-H, 3,0 мкм, ϕ 4,6×250 мм и

Скорость потока: 1 мл/мин.

В контрольных примерах и примерах величины оптического вращения измеряли следующим прибором:

Прибор: Поляриметр JASCO P-2300.

В контрольных примерах и примерах соединения названы с использованием ACD (справочника имеющихся химических соединений)/Названий (ACD/Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.).

[0117] Названия терминов и реагентов в примерах обозначены следующими аббревиатурами:

Рассол (насыщенный рассол), MeOH (метанол), MgSO₄ (безводный сульфат магния), K₂CO₃ (карбонат калия), Na₂CO₃ (карбонат натрия), Na₂SO₄ (безводный сульфат натрия), NaHCO₃ (бикарбонат натрия), NaOH (гидроксид натрия), KOH (гидроксид калия), HCl (хлористоводородная кислота), IPE (простой диизопропиловый эфир), THF (тетрагидрофуран), DMF (N,N-диметилформамид), Et₂O (простой диэтиловый эфир), EtOH (этанол), NH₄OH (25-28% водный аммиак), EtOAc (этилацетат), CHCl₃ (хлороформ), DMSO (диметилсульфоксид), MeCN (ацетонитрил), н-гексан (н-гексан), Et₃N (триэтиламин), iPr₂NEt (диизопропилэтиламин), Pd(PPh₃)₄ [тетракис трифенилфосфин палладий(0)], HATU [O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат], DPPA (дифенилфосфорил азид), BH₃·THF (комплекс борана с тетрагидрофураном), NaBO₃·4H₂O (перборат тетрагидрат натрия), 9-BBN (9-борабицикло[3.3.1]нонан), IBX (1-гидрокси-1,2-бензиодоксол-3(1H)-он 1-оксид), BBr₃ (трибромид бора), MsCl (метансульфонилхлорид), TMSCH₂N₂ (триметилсилил)диазометан)), н-BuLi (н-бутиллитий), EDC·HCl [1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид], HOBt·H₂O (1-гидроксибензотриазол моногидрат), Cs₂CO₃ (карбонат цезия), PdCl₂(PPh₃)₂ [бис(трифенилрфосфин)палладий(II)дихлорид] и NaBH₄ (боргидрид натрия).

Синтез в контрольном примере P-A1: (3-хлорфенил)(оксо)уксусная кислота

[0118] Формула 18

[0119] Водный раствор NaOH 2 моль/л (24 мл) добавляли к раствору этил(3-хлорфенил)(оксо)ацетата (2,00 г) в THF/MeOH (1:1) (48 мл) в ледяной бане с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли под пониженным давлением, и к нему добавляли 3 моль/л раствора HCl в ледяной бане. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (2,00 г, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI отриц.) m/z: 183 ([M-H]^-).

Следующее соединение синтезировали, как в Контрольном примере P-A1.

Контрольный пример P-A2: (3-Хлор-4-фторфенил)(оксо)уксусная кислота

Синтез из этил(3-хлор-4-фторфенил)(оксо)ацетата

[0120] Формула 19

[0121] Синтез в контрольном примере P-A3: (3-метоксифенил)(оксо)уксусная кислота

[0122] Формула 20

[0123] Раствор пиридина (27 мл), содержащий 1-(3-метоксифенил)этанол (8,00 г) и диоксид селена (8,87 г) перемешивали при температуре внешней среды 100°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционный раствор фильтровали через целит (зарегистрированная торговая марка). Фильтрат разбавляли EtOAc с последующим промыванием водным раствором HCl 1 моль/л и рассолом и сушкой Na₂SO₄. Растворитель отгоняли под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (10,6 г, серое твердое вещество).

MS (ESI отриц.) m/z: 179 ([M-H]^-).

Следующее соединение синтезировали, как в контрольном примере P-A3.

Контрольный пример P-A4: (4-фтор-3-метоксифенил)(оксо)уксусная кислота

Синтез из 1-(4-фтор-3-метоксифенил)этанола

[0124] Формула 21

[0125] MS (ESI отриц.) m/z: 197 ([M-H]^-).

Контрольный пример P-A5: (3-цианофенил)(оксо)уксусная кислота

Синтез из 3-ацетилбензонитрила

[0126] Формула 22

[0127] Контрольный пример P-A6: (3-фторфенил)(оксо)уксусная кислота

Синтез из 1-(3-фторфенил)этанола

[0128] Формула 23

[0129] Контрольный пример P-A7: (2-бром-5-хлорфенил)(оксо)уксусная кислота

Синтез из 1-(2-бром-5-хлорфенил)этанола

[0130] Формула 24

[0131] MS (ESI отриц.) m/z: 261 ([M-H]^-).

Синтез в контрольном примере P-B1: 2-Хлор-5-гидразинилпиридин гидрохлорид

[0132] Формула 25

[0133] Водный раствор нитрита натрия (3,49 г нитрита натрия в 12,5 мл воды) по каплям добавляли к раствору 6-хлорпиридин-3-амина (5,00 г) в хлористоводородной кислоте (77,8 мл) в течение 10 минут (так, чтобы температура не превышала -20°C) в условиях охлаждения в ледяном ацетоне (от -20 до -40°C) с последующим перемешиванием в тех же условиях в течение 1 часа. К нему по каплям добавляли раствор хлорида олова (14,8 г) в хлористоводородной кислоте (25 мл) в течение 15 минут с последующим перемешиванием приблизительно при 0°C в течение 2 часов. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией (промывали водой и н-гексаном) и сушили в вакууме при 40°C для получения указанного в заголовке соединения (9,45 г, коричневое твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 144 ([M+H]⁺).

Синтез в контрольном примере P-C1: 2-[2-(4-бромфенил)гидразинилиден](3-хлорфенил)этаноевая кислота

[0134] Формула 26

[0135] Концентрированную хлористоводородную кислоту (0,4 мл) и суспензию соединения (3,00 г), полученного в контрольном примере P-A1 в воде (10 мл), последовательно добавляли к суспензии (4-бромфенил)гидразина гидрохлорида (3,58 г) в воде (15 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 3 дней. Твердое вещество в системе собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (5,14 г, желтое твердое вещество).

MS (ESI отриц.) m/z: 351, 353 ([M-H]^-).

Следующие соединения были синтезированы, как в контрольном примере P-C1.

Контрольный пример P-C2: 2-[2-(4-бромфенил)гидразинилиден](3-цианофенил)этаноевая кислота (синтез из соединения контрольного примера P-A5 и (4-бромфенил)гидразин гидрохлорида)

[0136] Формула 27

[0137] MS (ESI отриц.) m/z: 342, 344 ([M-H]^-).

Контрольный пример P-C3: 2-(3-хлорфенил)[2-(4-метоксифенил)гидразинилиден]этаноевая кислота (синтез из соединения контрольного примера P-A1 и (4-метоксифенил)гидразин гидрохлорида)

[0138] Формула 28

[0139] MS (ESI отриц.) m/z: 303 ([M-H]^-).

Контрольный пример P-C4: 2-[2-(5-бромпиридин-2-ил)гидразинилиден](3-хлорфенил)этаноевая кислота (синтез из соединения контрольного примера P-A1 и 5-бром-2-гидразинилпиридина)

[0140] Формула 29

[0141] MS (ESI положит.) m/z: 354, 356 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-C5: 2-(3-хлорфенил)[2-(6-хлорпиридин-3-ил)гидразинилиден]этаноевая кислота (синтез из соединения контрольного примера P-A1 и соединения контрольного примера P-B1)

[0142] Формула 30

[0143] MS (ESI положит.) m/z: 310 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-C6: 2-[2-(4-бромфенил)гидразинилиден](3-метоксифенил)этаноевая кислота (синтез из соединения контрольного примера P-A3 и (4-бромфенил)гидразин гидрохлорида)

[0144] Формула 31

[0145] Контрольный пример P-C7: 2-[2-(4-бромфенил)гидразинилиден](4-фтор-3-метоксифенил)этаноевая кислота (синтез из соединения контрольного примера P-A4 и (4-бромфенил)гидразин гидрохлорида)

[0146] Формула 32

[0147] MS (ESI отриц.) m/z: 365, 367 ([M-H]^-).

Контрольный пример P-C8: 2-[2-(5-бромпиридин-2-ил)гидразинилиден](4-фтор-3-метоксифенил)этаноевая кислота (синтез из соединения контрольного примера P-A4 и 5-бром-2-гидразинилпиридина)

[0148] Формула 33

[0149] MS (ESI положит.) m/z: 368, 370 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-C9: 2-[2-(4-бромфенил)гидразинилиден](3-хлор-4-фторфенил)этаноевая кислота (синтез из соединения контрольного примера P-A2 и (4-бромфенил)гидразин гидрохлорида)

[0150] Формула 34

[0151] Контрольный пример P-C10: 2-[2-(5-бромпиридин-2-ил)гидразинилиден](3-хлор-4-фторфенил)этаноевая кислота (синтез из соединения контрольного примера P-A2 и 5-бром-2-гидразинилпиридина)

[0152] Формула 35

[0153] Контрольный пример P-C11: 2-[2-(5-бромпиридин-2-ил)гидразинилиден](3-метоксифенил)этаноевая кислота (синтез из соединения контрольного примера P-A3 и 5-бром-2-гидразинилпиридина)

[0154] Формула 36

[0155] MS (ESI положит.) m/z: 350, 352 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-D1: 2-(4-бромфенил)-5-(3-хлорфенил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она

[0156] Формула 37

[0157] Et₃N (2,1 мл) добавляли к суспензии соединения (5,14 г), полученного в контрольном примере P-C1, в толуоле (100 мл) в атмосфере азота, с последующим перемешиванием при комнатной температуре для получения раствора. К нему добавляли DPPA (3,1 мл), и смесь постепенно нагревали при перемешивании с последующим кипячением в сосуде с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения, к реакционному раствору добавляли водный раствор 10% KOH (120 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение некоторого времени. Органический слой удаляли, и к водному слою в ледяной бане добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (4,92 г, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI отриц.) m/z: 348, 350 ([M-H]^-).

Следующие соединения были синтезированы, как в контрольном примере P-D1.

Контрольный пример P-D2: 3-[1-(4-бромфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил]бензонитрил (синтез из соединения контрольного примера P-C2)

[0158] Формула 38

[0159] MS (ESI отриц.) m/z: 339, 341 ([M-H]^-).

Контрольный пример P-D3: 5-(3-Хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (синтез из соединения контрольного примера P-C3)

[0160] Формула 39

[0161] MS (ESI положит.) m/z: 324 ([M+Na]⁺).

Контрольный пример P-D4: 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-(3-хлорфенил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (синтез из соединения контрольного примера P-C4)

[0162] Формула 40

[0163] MS (ESI положит.) m/z: 351, 353 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-D5: 5-(3-хлорфенил)-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (синтез из соединения контрольного примера P-C5)

[0164] Формула 41

[0165] MS (ESI положит.) m/z: 307 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-D6: 2-(4-бромфенил)-5-(3-метоксифенил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (синтез из соединения контрольного примера P-C6)

[0166] Формула 42

[0167] MS (ESI положит.) m/z: 346, 348 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-D7: 2-(4-бромфенил)-5-(4-фтор-3-метоксифенил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (синтез из соединения контрольного примера P-C7)

[0168] Формула 43

[0169] MS (ESI отриц.) m/z: 362, 364 ([M-H]^-).

Контрольный пример P-D8: 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-(4-фтор-3-метоксифенил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (синтез из соединения контрольного примера P-C8)

[0170] Формула 44

[0171] MS (ESI положит.) m/z: 365, 367 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-D9: 2-(4-бромфенил)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (синтез из соединения контрольного примера P-C9)

[0172] Формула 45

[0173] MS (ESI отриц.) m/z: 366, 368 ([M-H]^-).

Контрольный пример P-D10: 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (синтез из соединения контрольного примера P-C10)

[0174] Формула 46

[0175] MS (ESI положит.) m/z: 369, 371 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-D11: 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-(3-метоксифенил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (синтез из соединения контрольного примера P-C11)

[0176] Формула 47

[0177] MS (ESI положит.) m/z: 347 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-E1: 2-[1-(4-бромфенил)-3-(3-хлорфенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0178] Формула 48

[0179] K₂CO₃ (3,87 г) и 2-бром-N-(пропан-2-ил)ацетамид (3,78 г) добавляли к суспензии соединения (4,92 г), полученного в контрольном примере P-D1 в DMF (90 мл), с последующим перемешиванием при температуре внешней среды 90°C в течение 1,5 часов. После охлаждения, к ним добавляли воду (200 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (5,40 г, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 449, 451 ([M+H]⁺).

Следующие соединения были синтезированы, как в контрольном примере P-E1.

Контрольный пример P-E2: 2-[1-(4-бромфенил)-3-(3-цианофенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-D2 и 2-бром-N-(пропан-2-ил)ацетамида)

[0180] Формула 49

[0181] MS (ESI положит.) m/z: 462, 464 ([M+Na]⁺).

Контрольный пример P-E3: 2-[3-(3-Хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-D3 и 2-бром-N-(пропан-2-ил)ацетамида)

[0182] Формула 50

[0183] MS (ESI положит.) m/z: 401 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-E4: 2-[1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(3-хлорфенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-D4 и 2-бром-N-(пропан-2-ил)ацетамида)

[0184] Формула 51

[0185] MS (ESI положит.) m/z: 450, 452 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-E5: 2-[3-(3-Хлорфенил)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-D5 и 2-бром-N-(пропан-2-ил)ацетамида)

[0186] Формула 52

[0187] MS (ESI положит.) m/z: 406 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-E6: 2-[1-(4-Бромфенил)-3-(3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-D6 и 2-бром-N-(пропан-2-ил)ацетамида)

[0188] Формула 53

[0189] MS (ESI положит.) m/z: 445, 447 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-E7: 2-[1-(4-бромфенил)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-D7 и 2-бром-N-(пропан-2-ил)ацетамида)

[0190] Формула 54

[0191] MS (ESI положит.) m/z: 463, 465 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-E8: 2-[1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-D8 и 2-бром-N-(пропан-2-ил)ацетамида)

[0192] Формула 55

[0193] MS (ESI положит.) m/z: 464, 466 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-E9: 2-[1-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-D9 и 2-бром-N-(пропан-2-ил)ацетамида)

[0194] Формула 56

[0195] MS (ESI положит.) m/z: 467, 469 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-E10: 2-[1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-D10 и 2-бром-N-(пропан-2-ил)ацетамида)

[0196] Формула 57

[0197] MS (ESI положит.) m/z: 468, 470 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-E11: 2-[1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(3-хлорфенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-трет-бутилацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-D4 и 2-бром-N-трет-бутилацетамида)

[0198] Формула 58

[0199] MS (ESI положит.) m/z: 464, 466 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-E12: 2-[1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-трет-бутилацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-D11 и 2-бром-N-трет-бутилацетамида)

[0200] Формула 59

[0201] MS (ESI положит.) m/z: 460, 462 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-F1: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-(4-этенилфенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0202] Формула 60

[0203] Смесь соединения (500 мг), полученного в контрольном примере P-E1, трибутил(винил)олова (0,25 мл), Pd(PPh₃)₄ (128 мг) и толуола (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре внешней среды 100°C в течение 5 часов. После охлаждения, растворитель отгоняли под пониженным давлением, и остаток очищали колоночной хроматографией (SNAP Cartridge KP-NH: 28 г, подвижная фаза: н-гексан/CHCl₃ = от 75/25 до 0/100 (об./об.)). Полученный неочищенный продукт промывали смесью растворителей EtOAc и н-гексана (EtOAc/н-гексан = 1/6 (об./об.)) при перемешивании для получения указанного в заголовке соединения (222 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 397 ([M+H]⁺).

Следующие соединения были синтезированы, как в контрольном примере P-F1.

Контрольный пример P-F2: 2-[3-(3-цианофенил)-1-(4-этенилфенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-E2)

[0204] Формула 61

[0205] MS (ESI положит.) m/z: 388 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-F3: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-(5-этенилпиридин-2-ил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-E4)

[0206] Формула 62

[0207] MS (ESI положит.) m/z: 398 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-F4: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-(6-этенилпиридин-3-ил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-E5)

[0208] Формула 63

[0209] MS (ESI положит.) m/z: 398 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-F5: 2-[1-(4-этенилфенил)-3-(3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-E6)

[0210] Формула 64

[0211] MS (ESI положит.) m/z: 393 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-F6: 2-[1-(4-этенилфенил)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-E7)

[0212] Формула 65

[0213] MS (ESI положит.) m/z: 411 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-F7: 2-[1-(5-этенилпиридин-2-ил)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-E8)

[0214] Формула 66

[0215] MS (ESI положит.) m/z: 412 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-F8: 2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(4-этенилфенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-E9)

[0216] Формула 67

[0217] MS (ESI положит.) m/z: 415 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-F9: 2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(5-этенилпиридин-2-ил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-E10)

[0218] Формула 68

[0219] MS (ESI положит.) m/z: 416 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-F10: N-трет-бутил-2-[3-(3-хлорфенил)-1-(5-этенилпиридин-2-ил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-E11)

[0220] Формула 69

[0221] MS (ESI положит.) m/z: 412 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-F11: N-трет-бутил-2-[1-(5-этенилпиридин-2-ил)-3-(3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-E12)

[0222] Формула 70

[0223] MS (ESI положит.) m/z: 408 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-G1: 2-{3-(3-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0224] Формула 71

[0225] 1,09 моль/л раствора BH₃·THF в THF (0,77 мл) по каплям добавляли к раствору соединения (222 мг), полученного в Контрольном примере P-F1, в THF (6,0 мл) в атмосфере азота в ледяной бане, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. В последующем, к нему добавляли воду (9 мл) и NaBO₃·4H₂O (387 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли под пониженным давлением и к остатку добавляли воду с последующей экстракцией CHCl₃. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор, и растворитель отгоняли под пониженным давлением. Остаток промывали смесью растворителей EtOAc и н-гексана (EtOAc/н-гексан = 1/4 (об./об.)) при перемешивании для получения указанного в заголовке соединения (170 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 415 ([M+H]⁺).

Следующие соединения были синтезированы, как в контрольном примере P-G1.

Контрольный пример P-G2: 2-{3-(3-цианофенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-F2)

[0226] Формула 72

[0227] MS (ESI положит.) m/z: 428 ([M+Na]⁺).

Контрольный пример P-G3: 2-{3-(3-хлорфенил)-1-[5-(2-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-F3)

[0228] Формула 73

[0229] MS (ESI положит.) m/z: 416 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-G4: 2-{1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-3-(3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-F5)

[0230] Формула 74

[0231] MS (ESI положит.) m/z: 411 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-G5: 2-{3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-F6)

[0232] Формула 75

[0233] MS (ESI положит.) m/z: 429 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-G6: 2-{3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-[5-(2-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-F7)

[0234] Формула 76

[0235] MS (ESI положит.) m/z: 430 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-G7: 2-{3-(3-Хлор-4-фторфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-F8)

[0236] Формула 77

[0237] MS (ESI положит.) m/z: 433 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-H1: 2-{3-(3-хлорфенил)-1-[6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0238] Формула 78

[0239] Раствор 0,5 моль/л 9-BBN в THF (0,25 мл) добавляли к раствору соединения (50 мг), полученного в контрольном примере P-F4 в THF (1,5 мл) в атмосфере азота в ледяной бане, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К нему добавляли раствор 0,5 моль/л 9-BBN в THF (0,5 мл) в ледяной бане, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 часов. Кроме того, к нему добавляли раствор 0,5 моль/л 9-BBN в THF (0,5 мл) в ледяной бане, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К нему добавляли водный раствор 2M NaOH (1,0 мл) и раствор пероксида водорода (1,0 мл) в ледяной бане, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. В последующем, к нему добавляли 80 мг Na₂SO₃, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Растворитель отгоняли под пониженным давлением, и к остатку добавляли воду с последующей экстракцией CHCl₃. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор, и растворитель отгоняли под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (SNAP Cartridge HP-Sil: 10 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH = от 99/1 до 90/10 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (15,2 мг, светло-желтый порошок).

MS (ESI положит.) m/z: 416 ([M+H]⁺).

Следующие соединения были синтезированы, как в контрольном примере P-H1.

Контрольный пример P-H2: 2-{3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-[5-(2-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-F9)

[0240] Формула 79

[0241] MS (ESI положит.) m/z: 434 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-H3: N-трет-бутил-2-{3-(3-хлорфенил)-1-[5-(2-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-F10)

[0242] Формула 80

[0243] MS (ESI положит.) m/z: 430 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-H4: N-трет-бутил-2-{1-[5-(2-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]-3-(3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-F11)

[0244] Формула 81

[0245] MS (ESI положит.) m/z: 426 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-I1: 2-(4-{3-(3-хлорфенил)-5-оксо-4-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}фенил)этил метансульфонат

[0246] Формула 82

[0247] Et₃N (0,09 мл) и MsCl (0,04 мл) добавляли к суспензии соединения (170 мг), полученного в контрольном примере P-G1, в CHCl₃ (5,0 мл) в ледяной бане, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору в ледяной бане добавляли воду с последующей экстракцией CHCl₃. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор, и растворитель отгоняли под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (SNAP Cartridge HP-Sil: 10 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH = от 99/1 до 94/6 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (100 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 493 ([M+H]⁺).

Следующие соединения были синтезированы, как в контрольном примере P-I1.

Контрольный пример P-I2: 2-(4-{3-(3-цианофенил)-5-оксо-4-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}фенил)этил метансульфонат (синтез из соединения контрольного примера P-G2)

[0248] Формула 83

[0249] MS (ESI положит.) m/z: 506 ([M+Na]⁺).

Контрольный пример P-I3: 2-(6-{3-(3-хлорфенил)-5-оксо-4-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}пиридин-3-ил)этил метансульфонат (синтез из соединения контрольного примера P-G3)

[0250] Формула 84

[0251] MS (ESI положит.) m/z: 494 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-I4: 2-(5-{3-(3-хлорфенил)-5-оксо-4-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}пиридин-2-ил)этил метансульфонат (синтез из соединения контрольного примера P-H1)

[0252] Формула 85

[0253] MS (ESI положит.) m/z: 494 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-I5: 2-(4-{3-(3-метоксифенил)-5-оксо-4-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}фенил)этил метансульфонат (синтез из соединения контрольного примера P-G4)

[0254] Формула 86

[0255] MS (ESI положит.) m/z: 489 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-I6: 2-(4-{3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-4-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}фенил)этил метансульфонат (синтез из соединения контрольного примера P-G5)

[0256] Формула 87

[0257] MS (ESI положит.) m/z: 507 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-I7: 2-(6-{3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-4-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}пиридин-3-ил)этил метансульфонат (синтез из соединения контрольного примера P-G6)

[0258] Формула 88

[0259] MS (ESI положит.) m/z: 508 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-I8: 2-(4-{3-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-4-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}фенил)этил метансульфонат (синтез из соединения контрольного примера P-G7)

[0260] Формула 89

[0261] MS (ESI положит.) m/z: 511 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-I9: 2-(6-{3-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-4-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}пиридин-3-ил)этил метансульфонат (синтез из соединения контрольного примера P-H2)

[0262] Формула 90

[0263] MS (ESI положит.) m/z: 512 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-I10: 2-(6-{4-[2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил]-3-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}пиридин-3-ил)этил метансульфонат (синтез из соединения контрольного примера P-H3)

[0264] Формула 91

[0265] MS (ESI положит.) m/z: 508 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-I11: 2-(6-{4-[2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил]-3-(3-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}пиридин-3-ил)этил метансульфонат (синтез из соединения контрольного примера P-H4)

[0266] Формула 92

[0267] MS (ESI положит.) m/z: 504 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-J1: 2-{3-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-[4-(2-оксоэтил)фенил]-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0268] Формула 93

[0269] Соединение (300 мг), полученное в контрольном примере P-G1, добавляли к раствору IBX (243 мг) в DMSO (5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разбавляли EtOAc, и к нему добавляли раствор NaHCO₃ с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом и затем сушили над Na₂SO₄. Осушитель удаляли фильтрацией. Растворитель отгоняли под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (360 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 413 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-K1: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-(4-гидроксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0270] Формула 94

[0271] В атмосфере азота, раствор 1 моль/л BBr₃ в н-гексане (1,8 мл) постепенно добавляли к суспензии соединения (286 мг), полученного в контрольном примере P-E3, в CHCl₃ (3 мл) в ледяной бане, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К ним добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ в солевой ледяной бане. К смеси добавляли IPE (содержащий 10% EtOAc), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (254 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 409 ([M+Na]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-L1: 2-(4-нитрофенил)этил метансульфонат

[0272] Формула 95

[0273] В атмосфере азота, MsCl (13,9 мл) по каплям добавляли к суспензии 2-(4-нитрофенил)этанола (25,0 г) и Et₃N (31,3 мл) в CHCl₃ (включая амилен, 625 мл) в течение 10 минут в условиях охлаждения льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃, и водный слой экстрагировали CHCl₃. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄, и затем осушитель удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (41,8 г, светло-желтое твердое вещество).

¹Н-ЯМР-(600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 2,95 (3H, с), 3,18 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 7,39-7,45 (2H, м), 8,17-8,23 (2H, м).

Синтез соединения контрольного примера P-L2: 4-[2-(4-нитрофенил)этил]морфолин

[0274] Формула 96

[0275] Суспензию соединения (41,8 г), полученного в контрольном примере P-L1, морфолина (24,8 г), йодида калия (23,6 г) и N,N-диизопропилэтиламина (36,8 г) в MeCN (712 мл) нагревали при перемешивании в атмосфере азота при 80°C в течение 3,5 часов и затем при 100°C в течение 6 часов. После охлаждения, к реакционному раствору добавляли EtOAc и воду, и затем разделяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом и сушили над MgSO₄, и осушитель удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Chromatorex NH, подвижная фаза: EtOAc/н-гексан = от 1/9 до 1/1 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (30,9 г, оранжевое маслянистое соединение).

MS (ESI положит.) m/z: 237 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-L3: 4-[2-(морфолин-4-ил)этил]анилин

[0276] Формула 97

[0277] Раствор соединения (30,0 г), полученного в контрольном примере P-L2, и хлорида олова (96,3 г) в хлористоводородной кислоте (100 мл) нагревали кипячением в сосуде с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения, реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К нему добавляли CHCl₃, и смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Раствор фильтровали через целит (зарегистрированная торговая марка). Фильтрат разделяли на два слоя, и водный слой экстрагировали CHCl₃. Нерастворимое вещество, отделенное фильтрацией через целит (зарегистрированная торговая марка), перемешивали в смеси водных слоев, полученных разделением, и органического слоя при комнатной температуре в течение 4 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией, и фильтрат разделяли на два слоя. Водный слой экстрагировали CHCl₃, и объединенный органический слой сушили над MgSO₄. Осушитель удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в IPE (100 мл) нагреванием при перемешивании. Раствор охлаждали до комнатной температуры при перемешивании с последующим перемешиванием в условиях охлаждения льдом в течение 1 часа. Раствор охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией (промывали IPE) для получения указанного в заголовке соединения (24,6 г, оранжевое твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 207 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-L4: 4-[2-(4-гидразинилфенил)этил]морфолин

[0278] Формула 98

[0279] Водный раствор нитрита натрия (7,53 г) (растворенного в 105 мл воды) по каплям добавляли к раствору соединения (15,0 г), полученного в контрольном примере P-L3, в хлористоводородной кислоте (150 мл) в течение 30 минут в условиях охлаждения сухим льдом-ацетоном (от -20 до 40°C), с последующим перемешиванием в тех же условиях в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение примерно 17 часов. К нему по каплям добавляли раствор хлорида олова (55,1 г) в хлористоводородной кислоте (105 мл) в течение 15 минут в условиях охлаждения сухим льдом-ацетоном (от -20 до 40°C), с последующим перемешиванием приблизительно при 0°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли хлороформ, и смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO₃ с последующим разделением на два слоя. Водный слой экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄, и осушитель удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель 60, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH/NH₄OH = от 99/1/0,1 до 95/5/0,5 (об./об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (3,88 г, оранжевое маслянистое соединение).

MS (ESI положит.) m/z: 222 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-M1: 2-(3-фторфенил)(2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}гидразинилиден)этаноевая кислота

[0280] Формула 99

[0281] Раствор 2 моль/л HCl в IPA (0,669 мл) добавляли к суспензии соединения (150 мг), полученного в контрольном примере P-A6, и соединения (197 мг), полученного в контрольном примере P-L4, в EtOH (3,0 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (453 мг, коричневое твердое вещество)

MS (ESI положит.) m/z: 372 ([M+H]⁺).

Следующие соединения были синтезированы, как в контрольном примере P-M1.

Контрольный пример P-M2: 2-(3-хлорфенил)(2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}гидразинилиден)этаноевая кислота (синтез из соединения контрольного примера P-A1 и соединения контрольного примера P-L4)

[0282] Формула 100

[0283] MS (ESI положит.) m/z: 388 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-M3: 2-(2-бром-5-хлорфенил)(2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}гидразинилиден)этаноевая кислота (синтез из соединения контрольного примера P-A7 и соединения контрольного примера P-L4)

[0284] Формула 101

[0285] MS (ESI положит.) m/z: 467([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-N1: 5-(3-фторфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он

[0286] Формула 102]

[0287] Раствор соединения (453 мг), полученного в контрольном примере P-M1, Et₃N (0,261 мл) и DPPA (0,211 мл) в толуоле (8,9 мл) нагревали при 100°C при перемешивании в течение 3 часов. После охлаждения, раствор разделяли между CHCl₃ и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Водный слой экстрагировали CHCl₃. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄. Осушитель удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 50 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH/NH₄OH = от 99/1/0,1 до 95/5/0,5 (об./об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (209 мг, оранжевое твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 369 ([M+H]⁺).

Следующие соединения были синтезированы, как в Контрольном примере P-N1.

Контрольный пример P-N2: 5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (синтез из соединения контрольного примера P-M2)

[0288] Формула 103

[0289] MS (ESI положит.) m/z: 385 ([M+H]⁺).

P-N3: 5-(2-бром-5-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (синтез из соединения контрольного примера P-M3)

[0290] Формула 104

[0291] MS (ESI положит.) m/z: 463, 465 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-O1: трет-бутил [3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетат

[0292] Формула 105

[0293] K₂CO₃ (405 мг) и трет-бутил бромацетат (0,258 мл) добавляли к суспензии соединения (564 мг), полученного в Контрольном примере P-N2 в DMF (10 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор разделяли между водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали насыщенным рассолом (30 мл) и сушили над Na₂SO₄. Осушитель удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 50 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH = от 100/0 до 96/4 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (550 мг, светло-коричневое масло).

MS (ESI положит.) m/z: 499 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-P1: [3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]уксусная кислота

[0294] Формула 106

[0295] Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к раствору соединения (440 мг), полученного в Контрольном примере P-O1, в хлороформе (15 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 дня. После охлаждения льдом, pH реакционного раствора доводили примерно до 7 водным раствором NaOH. Раствор разделяли между хлороформом (20 мл) и насыщенным рассолом (20 мл). Водный слой экстрагировали хлороформом (20 мл) четыре раза. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄. Осушитель удаляли фильтрацией, и материнскую жидкость концентрировали. Хлороформ добавляли к остатку, и твердое вещество собирали фильтрацией и сушили для получения указанного в заголовке соединения (321 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 443 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q1a: 3-(метилсульфонил)бензоилхлорид

[0296] Формула 107

[0297] DMF (0,4 мл) и оксалилхлорид (1,90 г) добавляли к раствору 3-(метилсульфонил)бензойной кислоты (2,00 г) в CHCl₃ (включающий амилен, 40 мл) в потоке газообразного азота в условиях охлаждения льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества, которое использовали в последующей реакции.

Синтез соединения контрольного примера P-Q1b: трет-бутил 2-[3-(метилсульфонил)бензоил]гидразинкарбоксилат

[0298] Формула 108

[0299] Раствор соединения (9,99 ммоль), полученного в контрольном примере P-Q1a в CHCl₃ (10 мл), по каплям добавляли к раствору трет-бутилкарбазата (1,58 г) и триэтиламина (2,09 мл) в CHCl₃ (включающему амилен, 40 мл) в течение 5 минут в потоке газообразного азота в условиях охлаждения льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и этилацетата (100 мл) добавляли к реакционному раствору с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Твердое вещество собирали фильтрацией для получения бесцветного твердого вещества (2,00 г). Фильтрат разделяли на два слоя, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (2,53 г, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 337 ([M+Na]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q1c: 3-(метилсульфонил)бензогидразид

[0300] Формула 109

[0301] Раствор 4 моль/л хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли к раствору соединения (1,95 г + 2,50 г), полученного в контрольном примере P-Q1b в 1,4-диоксане (50 мл) в потоке газообразного азота с последующим нагревании при 60°C при перемешивании в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали и затем концентрировали под пониженным давлением для получения неочищенного продукта. Этилацетат (100 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO₃ (100 мл) добавляли к неочищенному продукту, и к ним добавляли сульфат аммония до выпадения осадка с последующим разделением на два слоя. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл × 6). Объединенный органический слой сушили над MgSO₄, и осушитель удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (1,56 г, светло-желтое твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 237 ([M+Na]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q1d: этил N-({2-[3-(метилсульфонил)бензоил]гидразинил}карбонил)глицинат

[0302] Формула 110

[0303] Раствор этил изоцианатацетата (0,83 мл) в THF (5 мл) по каплям добавляли к раствору соединения (1,52 г), полученного в контрольном примере Q1c, в THF (20 мл) в течение 2 минут с нагреванием при 50°C в потоке газообразного азота, с последующим перемешиванием в тех же условиях в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge KP-NH: 55 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH/NH₄OH = от 98/2/0,2 до 90/10/1 (об./об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (2,20 г, желтое аморфное соединение).

MS (ESI положит.) m/z: 366([M+Na]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q1e: {3-[3-(метилсульфонил)фенил]-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}уксусная кислота

[0304] Формула 111

[0305] Соединение (1,52 г), полученное в контрольном примере P-Q1d, нагревали в водном растворе 3 моль/л гидроксида натрия (16,3 мл) с перемешиванием при 120°C в течение 2 часов и затем при 100°C в течение 18,5 часов. pH реакционного раствора доводили до уровня ниже 1 концентрированной хлористоводородной кислотой с последующей экстракцией этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄, и осушитель удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (1,56 г, светло-желтое твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 320 ([M+Na]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q1: 2-{3-[3-(метилсульфонил)фенил]-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0306] Формула 112

[0307] EDC·HCl (1,18 г) добавляли к раствору соединения (1,52 г), полученного в контрольном примере P-Q1e и HOBt·H₂O (1,17 г) в DMF (20 мл) в потоке газообразного азота, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут. К нему добавляли изопропиламин (0,66 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный раствор разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл) и CHCl₃ (50 мл). Водный слой экстрагировали CHCl₃ (30 мл). Объединенный органический слой сушили над MgSO₄, и осушитель удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 50 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH/NH₄OH = от 99/1/0,1 до 92/8/0,8 (об./об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (580 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 361 ([M+Na]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q2a: трет-бутил 2-(3-хлорбензоил)гидразинкарбоксилат

[0308] Формула 113

[0309] Указанное в заголовке соединение (4,41 г, бесцветный порошок) синтезировали из 3-хлорбензоилхлорида (2 мл) и трет-бутилкарбазата (2,49 г), как в контрольном примере P-Q1b.

MS (ESI отриц.) m/z: 269 ([M-H]^-).

Синтез соединения контрольного примера P-Q2b: 3-хлорбензогидразид гидрохлорид

[0310] Формула 114

[0311] Указанное в заголовке соединение (3,26 г, бесцветный порошок) синтезировали из соединения (4,41 г), полученного в контрольном примере P-Q2a, как в контрольном примере P-Q1c.

MS (ESI положит.) m/z: 171 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q2b-f: 3-хлорбензогидразид

[0312] Формула 115

[0313] Насыщенный водный раствор NaHCO₃ (40 мл) добавляли к суспензии соединения (2,73 г), полученного в контрольном примере P-Q2b, в воде (20 мл) в условиях охлаждения льдом. К нему добавляли EtOAc (50 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение некоторого времени. К смеси добавляли EtOAc при нагревании до растворения суспензии. Раствор разделяли на два слоя, и водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл × 6). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, и осушитель удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (2,18 г, бесцветный порошок).

MS (ESI положит.) m/z: 171 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q2c: этил N-{[2-(3-хлорбензоил)гидразинил]карбонил}глицинат

[0314] Формула 116

[0315] Указанное в заголовке соединение (430 мг, бесцветный порошок) синтезировали из соединения (500 мг), полученного в контрольном примере P-Q2b-f, как в контрольном примере P-Q1d.

MS (ESI положит.) m/z: 322 ([M+Na]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q2d: [3-(3-хлорфенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]уксусная кислота

[0316] Формула 117

[0317] Указанное в заголовке соединение (2,85 г, бесцветный порошок) синтезировали из соединения (3,89 г), полученного в контрольном примере P-Q2c, как в контрольном примере P-Q1e.

MS (ESI положит.) m/z: 254 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q2: 2-[3-(3-хлорфенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0318] Формула 118

[0319] Указанное в заголовке соединение (2,23 г, бесцветный порошок) синтезировали из соединения (2,84 г), полученного в контрольном примере P-Q2d, как в контрольном примере P-Q1.

MS (ESI положит.) m/z: 295 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q3a: 4-фтор-3-метоксибензоилхлорид

[0320] Формула 119

[0321] Указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-3-метоксибензойной кислоты (5,00 г), как в контрольном примере P-Q1a. Неочищенный продукт использовали в последующей реакции.

Синтез соединения контрольного примера P-Q3b: Трет-бутил 2-(4-фтор-3-метоксибензоил)гидразинкарбоксилат

[0322] Формула 120

[0323] Указанное в заголовке соединение (8,19 г, бесцветное твердое вещество) получали из контрольного примера P-Q3a, как в контрольном примере P-Q1b.

MS (ESI положит.) m/z: 307 ([M+Na]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q3c: 4-фтор-3-метоксибензогидразид

[0324] Формула 121

[0325] Указанное в заголовке соединение (5,12 г, бесцветное твердое вещество) получали из контрольного примера P-Q3b (8,19 г), как в контрольном примере P-Q1c.

MS (ESI положит.) m/z: 185 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q3d: этил N-{[2-(4-фтор-3-метоксибензоил)гидразинил]карбонил}глицинат

[0326] Формула 122

[0327] Указанное в заголовке соединение (8,55 г, бесцветное твердое вещество) получали из контрольного примера P-Q3c (5,12 г), как в контрольном примере P-Q1d.

MS (ESI положит.) m/z: 314 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q3e: [3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]уксусная кислота

[0328] Формула 123

[0329] Указанное в заголовке соединение (7,25 г, бесцветное твердое вещество) получали из контрольного примера P-Q3d (8,55 г), как в контрольном примере P-Q1e.

MS (ESI положит.) m/z: 290 ([M+Na]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q3: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0330] Формула 124

[0331] Указанное в заголовке соединение (5,82 г, бесцветное твердое вещество) получали из контрольного примера P-Q3e (7,25 г), как в контрольном примере P-Q1.

MS (ESI положит.) m/z: 309 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q4d: этил N-{[2-(3-метоксибензоил)гидразинил]карбонил}глицинат

[0332] Формула 125

[0333] Указанное в заголовке соединение (17,5 г, бесцветное твердое вещество) получали из 3-метоксибензогидразида (10,0 г), как в контрольном примере P-Q1d.

MS (ESI положит.) m/z: 296 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q4e: [3-(3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]уксусная кислота

[0334] Формула 126

[0335] Указанное в заголовке соединение (14,4 г, бесцветное твердое вещество) получали из контрольного примера P-Q4d (17,4 г), как в контрольном примере P-Q1e.

MS (ESI положит.) m/z: 250 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q4: N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид

[0336] Формула 127

[0337] Смесь соединения контрольного примера P-Q4e (1,00 г), трет-бутиламина (4,2 мл), HATU (2,29 г), DIEA (1,4 мл) и DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К ней добавляли воду (20 мл) и водный раствор 3M HCl (20 мл) в ледяной бане с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, и растворитель отгоняли под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 50 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH = от 98/2 до 90/10 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (743 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 305 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q5a: 6-метоксипиридин-2-карбонил хлорид

[0338] Формула 128

[0339] Указанное в заголовке соединение получали из 6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (2,50 г), как в контрольном примере P-Q1a. Неочищенный продукт использовали в последующей реакции.

Синтез соединения контрольного примера P-Q5b: трет-бутил 2-[(6-метоксипиридин-2-ил)карбонил]гидразинкарбоксилат

[0340] Формула 129

[0341] Указанное в заголовке соединение (4,62 г, бесцветное твердое вещество) получали из контрольного примера P-Q5a, как в контрольном примере P-Q1b.

MS (ESI положит.) m/z: 290 ([M+Na]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q5c: 6-метоксипиридин-2-карбогидразид

[0342] Формула 130

[0343] Указанное в заголовке соединение (2,81 г, светло-желтое твердое вещество) получали из контрольного примера P-Q5b (4,62 г), как в контрольном примере P-Q1c.

MS (ESI положит.) m/z: 168 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q5d: этил N-({2-[(6-метоксипиридин-2-ил)карбонил]гидразинил}карбонил)глицинат

[0344] Формула 131

[0345] Указанное в заголовке соединение (4,72 г, бесцветное твердое вещество) получали из контрольного примера P-Q5c (2,81 г), как в контрольном примере P-Q1d.

MS (ESI положит.) m/z: 297 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q5e: [3-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]уксусная кислота

[0346] Формула 132

[0347] Указанное в заголовке соединение (4,83 г, бесцветное твердое вещество) получали из контрольного примера P-Q5d (4,72 г), как в контрольном примере P-Q1e.

MS (ESI положит.) m/z: 251 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-Q5: 2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0348] Формула 133

[0349] Указанное в заголовке соединение (1,80 г, бесцветное твердое вещество) получали из контрольного примера P-Q5e (2,00 г), как в контрольном примере P-Q1.

MS (ESI положит.) m/z: 292 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R1a: (4-бром-2-фторфенил)уксусная кислота

[0350] Формула 134

[0351] Оксалилхлорид (3,2 мл) и DMF (одну каплю) добавляли к суспензии 4-бром-2-фторбензойной кислоты (4,0 г) в CHCl₃ (40 мл) в ледяной бане, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрации к остатку добавляли THF и MeCN (1/1 (об./об.), 40 мл). К нему добавляли TMSCH₂N₂ (2 моль/л раствора Et₂O, 18,3 мл) при 0°C, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрации к остатку добавляли смесь 1,4-диоксана и воды (1/1 об./об.), 60 мл) и затем ацетат серебра (916 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 2 часов. После концентрации к нему добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К нему добавляли EtOAc и твердое вещество удаляли фильтрацией через целит (зарегистрированная торговая марка) для разделения органического слоя. В условиях охлаждения льдом, к водному слою добавляли 3 моль/л HCl для обеспечения кислотности системы. Водный слой экстрагировали из CHCl₃ (50 мл × 9). Объединенный органический слой фильтровали через фазовый сепаратор, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (2,46 г, бесцветный порошок).

MS (ESI отриц.) m/z: 231, 233 ([M-H]^-).

Следующие соединения были синтезированы, как в контрольном примере P-R1a.

Контрольный пример P-R2a: (4-бром-2-метоксифенил)уксусная кислота (синтез из 4-бром-2-метоксибензойной кислоты)

[0352] Формула 135]

[0353] MS (ESI отриц.) m/z: 243, 245 ([M-H]^-).

Синтез соединения контрольного примера P-R3a: (4-бром-3-фторфенил)уксусная кислота (синтез из 4-бром-3-фторбензойной кислоты)

[0354] Формула 136

[0355] MS (ESI отриц.) m/z: 231, 233 ([M-H]^-).

Синтез соединения контрольного примера P-R4a: (4-бром-3-метоксифенил)уксусная кислота (синтез из 4-бром-3-метоксибензойной кислоты)

[0356] Формула 137

[0357] MS (ESI отриц.) m/z: 243, 245 ([M-H]^-).

Синтез соединения контрольного примера P-R1b: 2-(4-бром-2-фторфенил)этанол

[0358] Формула 138

[0359] В условиях охлаждения льдом, 1,09 моль/л BH₃·THF (14,5 мл) добавляли к раствору соединения (2,460 г), полученного в контрольном примере P-R1a, в THF (40 мл). Смесь перемешивали при постепенном повышении температуры до комнатной температуры в течение 5 часов. В условиях охлаждения льдом, к реакционной системе добавляли MeOH до остановки пенообразования. Растворитель отгоняли под пониженным давлением. К остатку добавляли воду (40 мл) и CHCl₃ (20 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. После экстракции CHCl₃, выполняли фильтрацию через фазовый сепаратор. Растворитель отгоняли под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 50 г, н-гексан/EtOAc = от 90/10 до 50/50 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (1,93 г, бесцветное масло).

MS (EI положит.) m/z: 218, 220 (M⁺).

Следующие соединения были синтезированы, как в контрольном примере P-R1b.

Синтез соединения контрольного примера P-R2b: 2-(4-бром-2-метоксифенил)этанол (синтез из соединения контрольного примера P-2a)

[0360] Формула 139

[0361] MS (ESI положит.) m/z: 231, 233 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R3b: 2-(4-бром-3-фторфенил)этанол (синтез из соединения контрольного примера P-R3a)

[0362] Формула 140

[0363] MS (EI положит.) m/z: 218, 220 (M⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R4b: 2-(4-бром-3-метоксифенил)этанол (синтез из соединения контрольного примера P-R4a)

[0364] Формула 141

[0365] MS (ESI отриц.) m/z: 227, 229([M-H]^-).

Синтез соединения контрольного примера P-R1c: 2-(4-бром-2-фторфенил)этил метансульфонат

[0366] Формула 142

[0367] В условиях охлаждения льдом, к раствору соединения (500 мг), полученного в контрольном примере P-R1b в CHCl₃ (8 мл), последовательно добавляли Et₃N (0,48 мл) и месилхлорид (0,21 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К нему добавляли воду (10 мл) с последующей экстракцией CHCl₃. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (675 мг, светло-желтое маслянистое соединение).

MS (EI, положит.) m/z: 296, 298 (M⁺).

Следующие соединения были синтезированы, как в контрольном примере P-R1c.

Синтез соединения контрольного примера P-R2c: 2-(4-бром-2-метоксифенил)этил метансульфонат (синтез из соединения контрольного примера P-R2b)

[0368] Формула 143

[0369] MS (EI положит.) m/z: 308, 310 (M⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R3c: 2-(4-бром-3-фторфенил)этил метансульфонат (синтез из соединения контрольного примера P-R3b)

[0370] Формула 144

[0371] MS (EI положит.) m/z: 296, 298 (M⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R4c: 2-(4-бром-3-метоксифенил)этил метансульфонат (синтез из соединения контрольного примера P-R4b)

[0372] Формула 145

[0373] MS (EI положит.) m/z: 308, 310 (M⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R1-1: 4-[2-(4-бром-2-фторфенил)этил]морфолин

[0374] Формула 146

[0375] Соединение (337 мг), полученное в контрольном примере P-R1c, растворяли в MeCN (6 мл), и к нему добавляли iPr₂NEt (0,40 мл) и морфолин (0,20 мл) с последующим перемешиванием при 100°C в течение ночи. После концентрации остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 10 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH = от 99/1 до 95/5 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (315 мг, светло-коричневое масло).

MS (ESI положит.) m/z: 288, 290 ([M+H]⁺).

Следующие соединения были синтезированы, как в контрольном примере P-R1-1.

Синтез соединения контрольного примера P-R1-2: 8-[2-(4-бром-2-фторфенил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (синтез из соединения, полученного в контрольном примере P-R1c и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана)

[0376] Формула 147

[0377] MS (ESI положит.) m/z: 314, 316 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R2-1: 4-[2-(4-бром-2-метоксифенил)этил]морфолин (синтез из соединения, полученного в контрольном примере P-R2c и морфолина)

[0378] Формула 148

[0379] MS (ESI положит.) m/z: 300, 302 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R2-2: 8-[2-(4-бром-2-метоксифенил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (синтез из соединения, полученного в контрольном примере P-R2c, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана)

[0380] Формула 149

[0381] MS (ESI положит.) m/z: 326, 328 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R3-1: 4-[2-(4-бром-3-фторфенил)этил]морфолин (синтез из соединения, полученного в контрольном примере P-R3c и морфолина)

[0382] Формула 150

[0383] MS (ESI положит.) m/z: 288, 290 ([M+H]⁺).

Контрольный пример P-R4-1: 4-[2-(4-бром-3-метоксифенил)этил]морфолин (синтез из соединения, полученного в контрольном примере P-R4c и морфолина)

[0384] Формула 151

[0385] MS (ESI положит.) m/z: 300, 302 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R5-1: 4-[1-(4-бромфенил)пропан-2-ил]морфолин

[0386] Формула 152

[0387] 1-(4-бромфенил)пропан-2-он (2,03 г) растворяли в CHCl₃ (40 мл), и к нему добавляли морфолин (1,24 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи и затем при 60°C в течение 4 часов. К нему последовательно добавляли NaBH(OAc)₃ (4,03 г) и уксусную кислоту (1,1 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды, и реакционный раствор разделяли между CHCl₃ и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: CHCl₃/EtOAc = от 80/20 до 60/40 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (1,67 г, бесцветное масло).

MS (ESI положит.) m/z: 284, 286 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R5-2: 8-[1-(4-бромфенил)пропан-2-ил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан

[0388] Формула 153

[0389] Указанное в заголовке соединение (54 мг, бесцветное масло) получали из 1-(4-бромфенил)пропан-2-она (130 мг) и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (100 мг), как в контрольном примере P-R5-1.

MS (ESI положит.) m/z: 310, 312 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R6a: 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-N-метокси-N-метилацетамид

[0390] Формула 154

[0391] Раствор (6-хлорпиридин-3-ил)уксусной кислоты (5,0 г), N,O-диметилгидроксиамин гидрохлорида (2,98 г), EDC·HCl (5,87 г) и N-метилморфолина (9,6 мл) в DMF (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. В условиях охлаждения льдом, к нему добавляли воду (150 мл) с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой последовательно промывали водой и рассолом и сушили над Na₂SO₄. Осушитель удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 50 г, подвижная фаза: н-гексан/EtOAc = от 75/25 до 0/100 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (3,56 г, светло-желтое масло).

MS (ESI положит.) m/z: 215 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R6b: 1-(6-хлорпиридин-3-ил)пропан-2-он

[0392] Формула 155

[0393] В условиях охлаждения льдом, раствор 3 моль/л метил магний бромида в Et₂O (1,6 мл) по каплям добавляли к раствору соединения (1,0 г), полученного в контрольном примере P-R6a, в THF (15 мл) в потоке газообразного азота с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. В условиях охлаждения льдом к нему добавляли 3 моль/л хлористоводородной кислоты (2 мл) и водного 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия (30 мл). После экстракции EtOAc, органический слой промывали рассолом. После сушки Na₂SO₄, осушитель удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 50 г, подвижная фаза: н-гексан/EtOAc = от 80/20 до 0/100 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (235 мг, светло-желтое масло).

MS (ESI положит.) m/z: 170 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-R6-1: 4-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)пропан-2-ил]морфолин

[0394] Формула 156

[0395] Комплекс борана-2-пиколина (252 мг) добавляли к раствору соединения (235 мг), полученного в контрольном примере P-R6b, и морфолина (0,21 мл) в смеси метанола и уксусной кислоты (5 мл, 10/1 (об./об.)), с последующим перемешиванием при температуре внешней среды 60°C в течение 5 часов и затем при температуре внешней среды 70°C в течение ночи. После экстракции CHCl₃, органический слой фильтровали через фазовый сепаратор. Растворитель отгоняли под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 25 г, подвижная фаза: EtOAc/MeOH = от 100/0 до 90/10 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (166 мг, светло-желтое масло).

MS (ESI положит.) m/z: 241 ([M+H]⁺).

Следующие соединения были синтезированы, как в контрольном примере P-R6-1.

Контрольный пример P-R6-2: 8-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)пропан-2-ил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (синтез из соединения, полученного в контрольном примере P-R6b, и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана)

[0396] Формула 157

[0397] MS (ESI положит.) m/z: 267 ([M+H]⁺). Синтез соединения контрольного примера P-R7-1: 8-[2-(4-бромфенил)этил]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан

[0398] Формула 158

[0399] В условиях охлаждения льдом, к раствору 2-(4-бромфенил)этанола (1,5 г) в CHCl₃ (10 мл) последовательно добавляли Et₃N (1,3 мл) и метансульфонилхлорид (0,64 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. В условиях охлаждения льдом, к ним добавляли воду с последующей экстракцией CHCl₃. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением.

[0400] Смесь остатка (светло-коричневое масло), 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (904 мг), 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,0 мл) и MeCN (10 мл) перемешивали при температуре внешней среды 95°C в течение 4 дней. После охлаждения, к ней добавляли воду с последующей экстракцией CHCl₃. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор, и растворитель отгоняли под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 50 г, подвижная фаза: EtOAc/MeOH = от 99/1 до 90/10 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (1,47 г, светло-коричневое твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 296, 298 ([M+H]⁺).

Синтез соединения контрольного примера P-S1: {4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}бороновая кислота

[0401] Формула 159

[0402] Соединение (1,61 г), полученное в контрольном примере P-R5-1, растворяли в THF (32,3 мл). Раствор 2,66 моль/л н-бутиллития в н-гексане (2,6 мл) добавляли к полученному раствору при -78°C, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. В последующем к нему добавляли триизопропил борат (1,6 мл) с последующим перемешиванием при постепенном повышении температуры до комнатной температуры в течение 3 часов. К нему добавляли раствора 2 моль/л хлористоводородной кислоты (16 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи. В последующем, pH реакционного раствора доводили до основного насыщенным водным раствором NaHCO₃. После концентрации выполняли экстракцию CHCl₃. Органический слой очищали колоночной хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: CHCl₃/MeOH = от 100/0 до 90/10 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (1,09 г, порошок кремового цвета).

MS (ESI положит.) m/z: 250 ([M+H]⁺).

Синтез соединения Контрольного примера P-T1: 2-{3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-[5-(2-гидроксиэтил)пиримидин-2-ил]-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил}-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0403] Формула 160

[0404] Смесь 5-бром-2-хлорпиримидина (800 мг), CIS-трибутил[2-этоксиэтенила]олова (1,80 г), PdCl₂(PPh₃)₂ (30 мг) и толуола (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре внешней среды 100°C в течение 4 часов. После охлаждения, растворитель отгоняли под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (SNAP Cartridge KP-NH: 28 г, подвижная фаза: н-гексан/EtOAc = от 100/0 до 85/15 (об./об.)) для получения 2-хлор-5-[(Z)-2-этоксиэтенил]пиримидина (250 мг, бесцветное твердое вещество).

[0405] Cs₂CO₃ (975 мг) добавляли к раствору полученного 2-хлор-5-[(Z)-2-этоксиэтенил]пиримидина (184 мг) и соединения (308 мг), полученного в контрольном примере P-Q3, в DMSO (4,0 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов и затем при температуре внешней среды 85°C течение 8 часов. После охлаждения, к реакционному раствору добавляли CHCl₃, воду и затем разделяли между CHCl₃ и водой. Водный слой экстрагировали CHCl₃. Объединенный органический слой промывали водой и рассолом и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 25 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH = от 100/0 до 90/10 (об./об.)) для получения 2-[1-{5-[(Z)-2-этоксиэтенил]пиримидин-2-ил}-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида (50 мг).

[0406] Раствор 4 моль/л хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (10 капель) добавляли к раствору полученного 2-[1-{5-[(Z)-2-этоксиэтенил]пиримидин-2-ил}-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамида (50 мг) в смеси MeCN и H₂O (10/1 (об./об.)), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов. После концентрации, к остатку добавляли CHCl₃ и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и затем разделяли между CHCl₃ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали CHCl₃. Объединенный органический слой последовательно промывали водой и рассолом и сушили над Na₂SO₄. Осушитель удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения альдегида. NaBH₄ добавляли к раствору альдегида в MeOH (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и CHCl₃ и затем разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и CHCl₃. Водный слой экстрагировали CHCl₃. Объединенный органический слой последовательно промывали водой и рассолом и сушили над Na₂SO₄. Осушитель удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 10 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH = от 100/0 до 90/10 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (70 мг, светло-желтое твердое вещество).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,18 (6H, м), 2,90 (2Н, с), 3,88-3,93 (2Н, м), 3,98 (3Н, д, J=0,8 Гц), 4,03-4,15 (1Н, м), 4,33 (2Н, с), 6,51-6,63 (1Н, м), 7,14-7,23 (1Н, м), 7,36-7,47 (1Н, м), 7,51-7,63 (1Н, м), 8,74 (2Н, с).

Синтез соединения контрольного примера P-U1: трет-бутил [2-(4-{3-(3-хлорфенил)-5-оксо-4-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}фенил)этил]карбамат

[0407] Формула 161

[0408] Суспензию соединения (73 мг), полученного в контрольном примере P-Q2, N-BOC-2-(4-бромфенил)этиламина (78 мг), йодида меди (47 мг), трикалий фосфата (105 мг) и транс-(1R,2R)-N,N'-бисметил-1,2-циклогександиамина (0,039 мл) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали в потоке газообразного азота при температуре внешней среды 100°C в течение 2 дней. После охлаждения, к ней добавляли 20% водный аммиак с последующей экстракцией CHCl₃. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 10 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH = от 100/0 до 90/10 (об./об.)) для получения указанного в заголовке соединения (84 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 536 ([M+Na]⁺).

Синтез соединения примера Aa-1: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0409] Формула 162

[0410] Смесь соединения (100 мг), полученного в контрольном примере P-I1, морфолина (0,03 мл), N,N-диизопропилэтиламина (0,35 мл) и MeCN (3,00 мл) перемешивали при температуре внешней среды 80°C в течение ночи. После охлаждения растворитель отгоняли под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (SNAP Cartridge HP-Sil: 10 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH = от 98/2 до 85/15 (об./об.); и SNAP Cartridge KP-NH: 28 г, подвижная фаза: н-гексан/CHCl₃ = от 80/20 до 0/100 (об./об.)) препаративной тонкослойной хроматографией (PTLC) (силикагелевая пластина 1,0 мм 60F₂₅₄, подвижная фаза: EtOAc/MeOH = 95/5 (об./об.)). Полученный неочищенный продукт промывали смесью растворителя из EtOAc и н-гексана (EtOAc/н-гексан = 1/4 (об./об.)) при перемешивании для получения указанного в заголовке соединения (70 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 484 ([M+H]⁺).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,20 (6H, д, J=6,4 Гц), 2,48-2,67 (6H, м), 2,80-2,88 (2H, м), 3,76 (4H, ушир.c), 4,06-4,13 (1H, м), 4,36 (2H, c), 6,37-6,45 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,46-7,50 (1H, м), 7,51-7,55 (1H, м), 7,74-7,77 (1H, м), 7,85-7,88 (1H, м), 7,94 (2H, д, J=8,7 Гц).

Синтез соединения примера Aa-2: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0411] Формула 163

[0412] Суспензию соединения (150 мг), полученного в контрольном примере P-J1, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаноксалата (2:1) (157 мг) и уксусной кислоты (0,1 мл) в CHCl₃ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение некоторого времени, и затем к ней добавляли триацетоксиборгидрид натрия (231 мг) с последующим перемешиванием в течение 3 дней. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ с последующей экстракцией CHCl₃. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор, и растворитель отгоняли под пониженным давлением. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (PTLC) (силикагелевая пластина 1,0 мм 60F₂₅₄, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH = 90/10 (об./об.)) и колоночной хроматографией (SNAP Cartridge KP-NH: 11 г, подвижная фаза: EtOAc/MeOH = от 100/0 до 95/5 (об./об.)). Полученный неочищенный продукт промывали смесью растворителя из EtOAc и н-гексана (EtOAc/н-гексан = 1/6 (об./об.)) при перемешивании для получения указанного в заголовке соединения (13 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 496 ([M+H]⁺).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,9 Гц), 2,59-2,72 (4H, м), 3,36 (4H, ушир.c), 4,06-4,13 (1H, м), 4,35 (2H, c), 4,74 (4H, c), 6,36-6,43 (1H, м), 7,23-7,29 (2H, м), 7,49 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,51-7,54 (1H, м), 7,75 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,85-7,88 (1H, м), 7,93 (2H, д, J=8,3 Гц).

Синтез соединения примера Aa-3: 2-[3-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0413] Формула 164

[0414] Смесь соединения (70,0 мг), полученного в контрольном примере P-K1, 1-пиперидинэтанола (0,03 мл) раствора 1,9 моль/л изопропила азадикарбоксилата в толуоле (0,29 мл), трифенилфосфина (142 мг) и THF (2.0 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре внешней среды 40°C в течение 3 часов и затем при комнатной температуре в течение ночи. Кроме того, к нему добавляли 1-пиперидинэтанол (0,06 мл), раствор 1,9 моль/л диизопропил азадикарбоксилата в толуоле (0,29 мл) и трифенилфосфина (142 мг) с последующим перемешиванием при температуре внешней среды 85°C в течение 8 часов. После охлаждения растворитель отгоняли под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (SNAP Cartridge KP-Sil: 25 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH = от 98/2 до 95/5 (об./об.)). Полученный неочищенный продукт промывали смесью растворителя из EtOAc и IPE (EtOAc/IPE = 1/1 (об./об.)) при перемешивании для получения указанного в заголовке соединения (53 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 498 ([M+H]⁺).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,20 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,43-1,50 (2H, м), 1,60-1,68 (4H, м), 2,46-2,61 (4H, м), 2,77-2,86 (2H, м), 4,06-4,19 (3H, м), 4,35 (2H, c), 6,44-6,49 (1H, м), 6,97-7,01 (2H, м), 7,46-7,54 (2H, м), 7,74-7,77 (1H, м), 7,85-7,91 (3H, м).

Следующие соединения были синтезированы, как в примере Aa-1:

Пример Aa-4: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I1 и пиперидин-4-ола),

Пример Aa-5: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I1 и пиперидин-3-ола),

Пример Aa-6: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I1 и пирролидин-3-ола),

Пример Aa-7: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-(4-{2-[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I1 и пирролидин-3-илметанола),

Пример Aa-8: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I1 и 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола),

Пример Aa-9: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I1 и 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана),

Пример Aa-10: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I1 и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана),

Пример Aa-11: 2-[3-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I1 и пиперидина),

Пример Aa-12: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-(4-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}фенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I1 и 2-аминоэтанола),

Пример Aa-13: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I1 и 1,4-оксазепама),

Пример Ab-1: 2-[3-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-{5-[2-(пиперидин-1-ил)этил]пиридин-2-ил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I3 и пиперидина),

Пример Ab-2: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I3 и морфолина),

Пример Ab-3: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I3 и 1,4-оксазепама),

Пример Ab-4: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I3 и 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола),

Пример Ab-5: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I3 и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана),

Пример Ac-1: 2-[3-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-{6-[2-(пиперидин-1-ил)этил]пиридин-3-ил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I4 и пиперидина),

Пример Ac-2: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{6-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-3-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I4 и морфолина),

Пример Ba-1: 2-[3-(3-метоксифенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I5 и пиперидина),

Пример Ba-2: 2-[3-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I5 и морфолина),

Пример Ca-1: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I6 и пиперидина),

Пример Ca-2: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I6 и морфолина),

Пример Ca-3: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I6 и 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола),

Пример Ca-4: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I6 и 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана),

Пример Ca-5: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I6 и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана),

Пример Cb-1: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1-{5-[2-(пиперидин-1-ил)этил]пиридин-2-ил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I7 и пиперидина),

Пример Cb-2: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I7 и морфолина),

Пример Cb-3: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I7 и 1,4-оксазепама),

Пример Cb-4: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I7 и 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола),

Пример Cb-5: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I7 и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана),

Пример Da-1: 2-[3-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I8 и пиперидина),

Пример Da-2: 2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I8 и морфолина),

Пример Da-3: 2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I8 и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана),

Пример Da-4: 2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I8 и 1,4-оксазепама),

Пример Da-5: 2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I8 и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана),

Пример Da-6: 2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I8 и 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола),

Пример Db-1: 2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{5-[2-(пиперидин-1-ил)этил]пиридин-2-ил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I9 и пиперидина),

Пример Db-2: 2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I9 и морфолина),

Пример Db-3: 2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I9 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана),

Пример Db-4: 2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I9 и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана),

Пример Db-5: 2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I9 и 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола),

Пример Ea-1: 2-[3-(3-цианофенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I2 пиперидина),

Пример Ea-2: 2-[3-(3-цианофенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I2 и морфолина),

Пример Ea-3: 2-[3-(3-цианофенил)-1-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I2 и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана)

Пример Ad-17: N-трет-бутил-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I10 и морфолина),

Пример Ad-18: N-трет-бутил-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I10 и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана),

Пример Ba-3: 2-[3-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I5 и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана),

Пример Bd-1: N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I11 и морфолина), и

Пример Bd-2: N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-I11 и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана).

Результаты ¹H-ЯМР и MS примеров с Aa-4 по Aa-13, с Ab-1 по Ab-5, с Ac-1 по Ac-2, с Ba-1 по Ba-2, с Ca-1 по Ca-5, с Cb-1 по Cb-5, с Da-1 по Da-6, с Db-1 по Db-5, с Ea-1 по Ea-3, Ad-17, Ad-18, Ba-3, Bd-1 и Bd-2 показаны в таблица с 1-1 по 1-8.

[0415] Таблица 1-1 Пример Структура ¹Н-ЯМР MS (ESI положит.) m/z Аа-4 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,35-1,44 (1H, м), 1,60-1,70 (2H, м), 1,89-2,00 (2H, м), 2,18-2,31 (2H, м), 2,57-2,68 (2H, м), 2,78-2,94 (4H, м), 3,68-3,79 (1H, м), 4,06-4,13 (1H, м), 4,36 (2H, с), 6,38-6,46 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,45-7,50 (1H, м), 7,50-7,54 (1H, м), 7,76 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,85-7,88 (1H, м), 7,93 (2H, д, J=8,3 Гц) 498 ([M+H]⁺) Aa-5 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,20 (6H, д, J=6,9 Гц), 1,50-1,68 (4H, м), 1,80-1,92 (1H, м), 2,31-2,72 (6H, м), 2,80-2,89 (2H, м), 3,83-3,91 (1H, м), 4,06-4,13 (1H, м), 4,36 (2H, с), 6,38-6,46 (1H, м), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,46-7,50 (1H, м), 7,51-7,54 (1H, м), 7,76 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,85-7,88 (1H, м), 7,94 (2H, д, J=8,7 Гц) 498 ([M+H]⁺)

Aa-6 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,9 Гц), 1,75-1,82 (1H, м), 2,18-2,25 (1H, м), 2,34-2,41 (1H, м), 2,57-2,62 (1H, м), 2,73-2,82 (3H, м), 2,84-2,90 (2H, м), 2,97-3,02 (1H, м), 4,06-4,13 (1H, м), 4,34-4,40 (3H, м), 6,40-6,45 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,46-7,50 (1H, м), 7,51-7,54 (1H, м), 7,76 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,86 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,93 (2H, J=8,7 Гц) 484 ([M+H]⁺) Aa-7 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,9 Гц), 1,74-1,82 (1H, м), 2,02-2,12 (1H, м), 2,40-2,47 (1H, м), 2,66-3,07 (8H, м), 3,58 (1H, д, J=10,1, 5,5 Гц), 3,71 (1H, дд, J=10,3, 4,4 Гц), 4,06-4,13 (1H, м), 4,35 (2H, с), 6,41-6,45 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,46-7,54 (2H, м), 7,75 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,85-7,87 (1H, м), 7,95 (2H, д, J=8,3 Гц) 498 ([M+H]⁺)

Aa-8 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,18 (6H, д, J=6,9 Гц), 1,24-1,33 (2H, м), 1,67-1,76 (2H, м), 1,93-2,03 (2H, м), 2,09-2,24 (3H, м), 2,60-2,76 (2H, м), 2,82-2,98 (2H, м), 3,26-3,41 (2H, м), 4,05-4,13 (2H, м), 4,35 (2H, с), 6,38-6,44 (1H, м), 7,28-7,34 (2H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 7,50-7,54 (1H, м), 7,72-7,77 (1H, м), 7,85 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,90-7,95 (2H, м) 524 ([M+H]⁺) Aa-9 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,9 Гц), 1,80-1,91 (4H, м), 2,34-2,38 (2H, м), 2,56 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,60-2,64 (2H, м), 2,76 (2H, т, J=7,6 Гц), 4,05-4,12 (1H, м), 4,26-4,30 (2H, м), 4,35 (2H, с), 6,40-6,45 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,45-7,53 (2H, м), 7,74-7,77 (1H, м), 7,85-7,87 (1H, м), 7,89-7,94 (2H, м) 510 ([M+H]⁺)

[0416] Таблица 1-2 Aa-10 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,18 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,85-1,94 (4H, м), 2,49-2,56 (2H, м), 2,77-2,84 (2H, м), 3,05-3,12 (2H, м), 3,49-3,56 (2H, м), 3,69-3,77 (2H, м), 4,04-4,13 (1H, м), 4,35 (2H, с), 6,45 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,28-7,33 (2H, м), 7,44-7,54 (2H, м), 7,75 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,85 (1H, с), 7,89-7,95 (2H, м) 510 ([M+H]⁺) Aa-11 ¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.); 1,00 (6H, д, J=6,9 Гц), 1,34-1,42 (2H, м), 1,46-1,52 (4H, м), 2,39 (4H, д, J=1,4 Гц), 2,44-2,53 (2H, м), 2,71-2,77 (2H, м), 3,74-3,82 (1H, м), 4,38 (2H, с), 7,34 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,56-7,61 (1H, м), 7,63-7,69 (2H, м), 7,73 (1H, с), 7,86 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,21 (1H, д, J=7,8 Гц) 482 ([M+H]⁺)

Aa-12 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,18 (6H, д, J=6,4 Гц), 2,76-2,86 (4H, м), 2,89-2,95 (2H, м), 3,60-3,64 (2H, м), 4,05-4,13 (1H, м), 4,35 (2H, с), 6,43 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,45-7,54 (2Н, м), 7,75 (1H, дт, J=7,8, 1,4 Гц), 7,85 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,91-7,96 (2Н, м) 458 ([M+H]⁺) Aa-13 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,20 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,90-1,96 (2H, м), 2,76-2,86 (8H, м), 3,74-3,78 (2H, м), 3,82 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,06-4,13 (1H, м), 4,36 (2H, с), 6,36-6,45 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,46-7,51 (1H, м), 7,51-7,54 (1H, м), 7,74-7,78 (1H, м), 7,85-7,88 (1H, м), 7,93 (2H, д, J=8,3 Гц) 498 ([M+H]⁺)

Ab-1 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,17 (6H, д, J=6,9 Гц), 1,44 (2H, ушир.с), 1,57-1,61 (4H, м), 2,45 (4H, ушир.с), 2,51-2,58 (2H, м), 2,78-2,86 (2H, м), 4,04-4,12 (1H, м), 4,34 (2H, с), 6,31 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,41-7,47 (1H, м), 7,47-7,52 (1H, м), 7,68 (1Н, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 7,71-7,76 (1H, м), 7,88 (1H, т, J=1,6 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,43 (1H, д, J=2,3 Гц) 483 ([M+H]⁺) Ab-2 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,18 (6H, д, J=6,9 Гц), 2,52 (4H, ушир.с), 2,61 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,84 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,73 (4H, т, J=4,6 Гц, 4,05-4,15 (1H, м), 4,36 (2H, с), 6,28 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,44-7,48 (1H, м), 7,50-7,53 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 7,75 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,88 (1H, т, J=1,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,45 (1H, д, J=1,8 Гц) 485 ([M+H]⁺)

[0417] Таблица 1-3 Ab-3 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,87-1,98 (2H, м), 2,72-2,89 (8H, м), 3,75 (2H, ушир.с), 3,81 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,07-4,14 (1H, м), 4,36 (2H, с), 6,24-6,31 (1H, м), 7,45-7,49 (1H, м), 7,50-7,55 (1H, м), 7,69-7,73 (1H, м), 7,74-7,78 (1H, м), 7,88-7,91 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,44-8,47 (1H, м) 499 ([M+H]⁺) Ab-4 ¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.); 1,00 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,89-1,96 (2H, м), 2,11-2,25 (3H, м), 2,33-2,41 (2H, м), 3,02-3,13 (2H, м), 3,19-3,26 (2H, м), 3,74-3,82 (1H, м), 3,87-4,06 (3H, м), 4,39 (2H, с), 4,88-4,97 (1H, м), 7,55-7,63 (1H, м), 7,63-7,74 (3H, м), 7,91-8,02 (2H, м), 8,20-8,26 (1H, м), 8,45-8,51 (1H, м) 525 ([M+H]⁺)

Ab-5 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,90 (4H, ушир.с), 2,50-2,57 (2H, м), 2,78-2,84 (2H, м), 3,07 (2H, ушир.с), 3,52 (2H, д, J=9,6 Гц), 3,71 (2H, д, J=10,5 Гц), 4,08-4,14 (1H, м), 4,36 (2H, с), 6,23-6,31 (1H, м), 7,45-7,49 (1H, м), 7,50-7,55 (1H, м), 7,71-7,79 (2H, м), 7,88-7,91 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,46-8,49 (1H, м) 511 ([M+H]⁺) Ac-1 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,11-1,19 (6H, м), 1,39-1,83 (6H, м), 2,43-2,65 (4H, м), 2,73-2,90 (2H, м), 3,01-3,15 (2H, м), 3,98-4,14 (1H, м), 4,34 (2H, с), 6,27 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,44-7,51 (1H, м), 7,50-7,55 (1H, м), 7,73 (1H, дт, J=7,8, 1,8 Гц), 7,82 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,23 (1H, дд, J=8,3, 2,5 Гц), 9,18 (1H, д, J=2,3 Гц) 483 ([M+H]⁺)

Ac-2 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,21 (6H, д, J=6,4 Гц), 2,56 (4H, д, J=3,7 Гц), 2,73-2,86 (2H, м), 2,96-3,11 (2H, м), 3,67-3,80 (4H, м), 4,01-4,18 (1H, м), 4,37 (2H, с), 6,16-6,30 (1H, м), 7,31 (1H, с), 7,48-7,59 (2H, м), 7,76 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,85 (1H, д, J=3,7 Гц), 8,15-8,36 (1H, м), 9,23 (1Н, J=2,8 Гц) 485 ([M+H]⁺) Ba-1 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,23 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,86-1,98 (4H, м), 2,23-2,38 (2H, м), 2,62-2,76 (2H, м), 3,14-3,37 (4H, м), 3,61-3,72 (2H, м), 3,93 (3H, с), 4,09-4,18 (1H, м), 4,41 (2H, с), 6,54 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,11-7,15 (1H, м), 7,37 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,39-7,43 (2H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 8,04 (2H, д, J=8,7 Гц) 478 ([M+H]⁺)

[0418] Таблица 1-4 Ba-2 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,17 (6H, д, J=6,4 Гц), 2,80-2,97 (2H, м), 3,12-3,36 (4H, м), 3,50 (2H, ушир.с), 3,88 (3H, с), 4,00 (2H, ушир.с), 4,04-4,12 (1H, м), 4,15-4,30 (2H, м), 4,35 (2H, с), 6,41 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,05-7,10 (1H, м), 7,32 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,34-7,37 (2H, м), 7,43 (1H, с), 8,01 (2H, д, J=8,7 Гц) 480 ([M+H]⁺) Ca-1 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,20 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,41-1,51 (2H, м), 1,60-1,71 (4H, м), 2,42-2,66 (6H, м), 2,80-2,94 (2H, м), 4,01 (3H, с), 4,04-4,11 (1H, м), 4,34 (2H, с), 6,65-6,71 (1H, м), 7,21-7,25 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,38-7,42 (1H, м), 7,54-7,58 (1H, м), 7,92 (2H, д J=8,3 Гц) 496 ([M+H]⁺)

Ca-2 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,20 (6H, д, J=6,9 Гц), 2,49-2,67 (6H, м), 2,81-2,88 (2H, м), 3,76 (4H, ушир.с), 4,01 (3H, с), 4,05-4,11 (1H, м), 4,35 (2H, с), 6,63-6,69 (1H, м), 7,23 (1H, дд, J=11,0, 8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,38-7,42 (1H, м), 7,54-7,58 (1H, м), 7,93 (2H, д, J=8,7 Гц) 498 ([M+H]⁺) Ca-3 ¹H-ЯМР (800 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,21-1,28 (1H, м), 1,66 (2H, д, J=14,2 Гц), 1,90-1,98 (2H, м), 2,03-2,15 (4H, м), 2,53-2,63 (2H, м), 2,77-2,83 (2Н, м), 3,24 (2H, ушир.с), 3,99 (3H, с), 4,03-4,10 (2H, м), 4,33 (2H, с), 6,68 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,22 (1H, дд, J=10,8, 8,5 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,39 (1H, ддд, J=8,5, 4,1, 2,1 Гц), 7,55 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц), 7,87-7,93 (2H, м) 538 ([M+H]⁺)

Ca-4 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,16-1,21 (6H, м), 1,78-1,92 (4H, м), 2,33-2,39 (2H, м), 2,56 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,62 (2H, д, J=11,0 Гц), 2,76 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,97-4,01 (3H, м), 4,07 (1H, дд, J=14,2, 6,4 Гц), 4,28 (2H, д, J=2,3 Гц), 4,34 (2H, с), 6,63-6,70 (1H, м), 7,22 (1H, дд, J=11,0, 8,3 Гц), 7,30 (2H д, J=8,3 Гц), 7,39 (1H, ддд, J=8,3, 4,1, 1,8 Гц), 7,53-7,57 (1H, м), 7,88-7,93 (2H, м) 524 ([M+H]⁺) Ca-5 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,20 (6H, д, J=6,9 Гц), 1,86-1,96 (4H, м), 2,51-2,57 (2H, м), 2,79-2,85 (2H, м), 3,10 (2H, ушир.с), 3,51-3,56 (2H, м), 3,74 (2H, д, J=10,5 Гц), 4,01 (3H, с), 4,04-4,12 (1H, м), 4,35 (2H, с), 6,63-6,70 (1H, м), 7,23 (1H, дд, J=10,8, 8,5 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,38-7,42 (1Н, м), 7,54-7,58 (1Н, м), 7,92 (2Н, д, J=8,7 Гц) 524 ([M+H]⁺)

[0419] Таблица 1-5 Cb-1 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,9 Гц), 1,43-1,50 (2H, м), 1,59-1,65 (4H, м), 2,42-2,51 (4H, м), 2,54-2,60 (2H, м), 2,82-2,87 (2H, м), 3,99 (3H, с), 4,05-4,12 (1H, м), 4,35 (2H, c), 6,48-6,55 (1H, м), 7,21 (1H, дд, J=11,0, 8,3 Гц), 7,40-7,43 (1H, м), 7,56 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,71 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,3 Гц) 497 ([M+H]⁺) Cb-2 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,20 (6H, д, J=6,4 Гц), 2,53 (4H, ушир.с), 2,60-2,65 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,70-3,77 (4H, м), 3,99 (3H, с), 4,06-4,13 (1H, м), 4,35 (2H, с, 6,46-6,51 (1H, м), 7,21 (1H, дд, J=10,8, 8,5 Гц), 7,39-7,44 (1H, м), 7,56 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц), 7,71 (1H, дд, J=8,3 2,3 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,46 (1H, д, J=1,8 Гц) 499 ([M+H]⁺)

Cb-3 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,18-1,21 (6H, м), 1,88-1,96 (2H, м), 2,72-2,88 (8H, м), 3,72-3,77 (2H, м), 3,81 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,98-4,00 (3H, м), 4,05-4,13 (1H, м), 4,35 (2H, с), 8,47-6,54 (1H, м), 7,21 (1H, дд, J=10,8, 8,5 Гц), 7,38-7,44 (1H, м), 7,56 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц), 7,71 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,3 Гц) 513 ([M+H]⁺) Cb-4 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,21-1,25 (1H, м), 1,67 (2H, д, J=14,2 Гц), 1,88-1,98 (2H, м), 2,02-2,15 (4H, м), 2,54-2,63 (2H, м), 2,77-2,84 (2H, м), 3,21 (2H, ушир.с), 3,99 (3H, с), 4,03-4,13 (2H, м), 4,35 (2H, с), 6,48-6,55 (1H, м), 7,18-7,24 (1H, м), 7,39-7,44 (1H, м), 7,53-7,58 (1H, м), 7,69-7,75 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,3 Гц) 539 ([M+H]⁺)

Cb-5 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,20 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,85-1,95 (4H, м), 2,51-2,57 (2H, м), 2,78-2,84 (2H, м), 3,07 (2H, ушир.с), 3,52 (2H, д, J=9,2 Гц), 3,70 (2H, д, J=10,1 Гц), 3,99 (3H, с), 4,05-4,13 (1H, м), 4,35 (2H, с), 6,46-6,53 (1H, м), 7,19-7,24 (1H, м), 7,39-7,44 (1H, м), 7,53-7,58 (1H, м), 7,72-7,77 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,48 (1H, д, J=2,3 Гц) 525 ([M+H]⁺) Da-1 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,15-1,21 (6H, м), 1,82-2,05 (4H, м), 2,23-2,34 (2H, м), 2,59-2,68 (2H, м), 3,11-3,18 (2H, м), 3,25-3,31 (2H, м), 3,58-3,65 (2H, м), 4,03-4,11 (1H, м), 4,32 (2H, с), 6,35-6,41 (1H, м), 7,28-7,35 (3H, м), 7,79 (1H, ддд, J=8,7, 4,1, 2,3 Гц), 7,93-8,00 (3H, м) 500 ([M+H]⁺)

[0420] Таблица 1-6 Da-2 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,18 (6H, д, J=6,9 Гц), 2,46-2,65 (6H, м), 2,76-2,88 (2H, м), 3,74 (4H, т, J=4,6 Гц), 4,01-4,12 (1H, м), 4,31 (2H, с), 6,44 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,27-7,34 (3H, м), 7,77-7,83 (1H, м), 7,90 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,97 (1H, дд, J=6,9, 2,3 Гц) 502 ([M+H]⁺) Da-3 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,4 Гц), 2,66 (4H, ушир.с), 3,29-3,42 (4H, м), 4,08 (1H, дкв, J=13,7, 6,7 Гц), 4,32 (2H, с), 4,73 (4H, с), 6,41 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,22-7,28 (2H, м), 7,31 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,80 (1H, ддд, J=8,5, 4,4, 2,3 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,97 (1H, дд, J=6,9, 2,3 Гц) 514 ([M+H]⁺)

Da-4 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,18 (6H, дд, J=6,6, 1,1 Гц), 1,46-1,54 (2H, м), 1,86-1,96 (2H, м), 2,67-2,73 (2H, м), 2,74-2,86 (4H, м), 3,65-3,70 (1H, м), 3,71-3,76 (1H, м), 3,77-3,85 (2H, м), 4,02-4,13 (1H, м), 4,29-4,35 (2H, м), 6,46 (1H, ушир.с), 7,26-7,33 (2H, м), 7,43-7,48 (1H, м), 7,76-7,83 (1H, м), 7,86-7,94 (2H, м), 7,94-8,00 (1H, м) 516 ([M+H]⁺) Da-5 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,18 (6H, д, J=6,9 Гц), 1,83-2,04 (4H, м), 2,49-2,55 (2H, м), 2,77-2,83 (2H, м), 3,08 (2H, ушир.с), 3,51 (2H, дд, J=10,5, 1,8 Гц), 3,72 (2H, д, J=10,1 Гц), 4,02-4,12 (1H, м), 4,31 (2H, с), 6,45 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,27-7,33 (3H, м), 7,78-7,82 (1H, м), 7,87-7,91 (2H, м), 7,97 (1H, дд, J=6,9, 2,3 Гц) 528 ([M+H]⁺)

Da-6 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 0,97 (6H, д, J=6,9 Гц), 1,83-1,92 (2H, м), 2,07-2,16 (2H, м), 2,18-2,26 (2H, м), 2,28-2,34 (2H, м), 3,04 (2H, дд, J=8,7, 3,7 Гц), 3,09-3,19 (2H, м), 3,70-3,77 (1H, м), 3,81-3,90 (2Н, м), 3,96 (1H, д, J=5,5 Гц), 4,36 (2H, с), 4,90 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,40 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,56-7,66 (1H, м), 7,67-7,73 (1H, м), 7,86-7,96 (2H, м), 8,21 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,28 (1H, с), 9,40 (1H, ушир.с) 542 ([M+H]⁺) Db-1 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,10-1,20 (6H, м), 1,45 (2H, ушир.с), 1,70-1,80 (2H, м), 2,45 (4H, ушир.с), 2,51-2,60 (2H, м), 2,78-2,88 (2H, м), 2,99-3,09 (2H, м), 3,99-4,14 (1Н, м), 4,28-4,37 (2H, м), 6,27-6,38 (1H, м), 7,61-7,74 (2H, м), 7,76-7,84 (1H, м), 7,97-8,05 (2H, м), 8,43 (1H, с) 501 ([M+H]⁺)

[0421] Таблица 1-7 Db-2 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,15-1,20 (6H, м), 2,51 (4H, ушир.с), 2,56-2,64 (2H, м), 2,83 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,72 (4H, т, J=4,6 Гц), 4,02-4,13 (1H, м), 4,32 (2H, с), 6,30 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,26-7,32 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,76-7,85 (1H, м), 7,98-8,07 (2H, м), 8,44 (1H, д, J=2,3 Гц) 503 ([M+H]⁺) Db-3 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,4 Гц), 3,11-3,23 (2H, м), 3,27-3,72 (4H, м), 3,78 (2H, д, J=13,3 Гц), 3,98-4,14 (1H, м), 4,34 (2H, с), 4,68-4,92 (4H, м), 6,40 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,26-7,31 (1H, м), 7,73 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,79-7,86 {1H, м), 7,86-7,94 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,49 (1H, с) 515 ([M+H]⁺) Db-4 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,4 Гц), 3,11-3,23 (2H, м), 3,27-3,72 (4H, м), 3,78 (2H, д, J=13,3 Гц), 3,98-4,14 (1H, м), 4,34 (2H, с), 4,68-4,92 (4H, м), 6,40 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,26-7,31 (1H, м), 7,73 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,79-7,86 (1H, м), 7,86-7,94 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,49 (1H, с) 529 ([M+H]⁺)

Db-5 ¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.); 0,97 (6H, д, J=6,4 ГЦ), 1,88 (2H, с), 2,28 (6H, с), 3,05 (2H, ушир.с), 3,18 (2H, ушир.с), 3,65-3,79 (1H, м), 3,82-4,08 (2H, м), 4,36 (2H, с), 4,90 (1H, ушир.с), 7,62 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,71 (1H, с), 7,82-7,99 (3H, м), 8,14-8,30 (1H, м), 8,44 (1H, ушир.c), 8,98-9,20 (1H, м) 543 ([M+H]⁺) Ea-1 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,42-1,68 (6H, м), 2,41-2,52 (4H, м), 2,54-2,60 (2H, м), 2,80-2,87 (2H, м), 4,04-4,12 (1H, м), 4,34 (2H, с), 6,41 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,67 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,79-7,84 (1H, м), 7,90 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,16-8,21 (2H, м) 473 ([M+H]⁺) Ea-2 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,9 Гц), 2,53 (4H, ушир.с), 2,69-2,64 (2H, м), 2,81-2,86 (2H, м), 3,74 (4H, т, J=4,6 Гц), 4,08 (1H, дкв, J=13,8, 6,9 Гц), 4,34 (2H, с), 6,38 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,65-7,69 (1H, м), 7,80-7,83 (1H, м), 7,91 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,16-8,20 (2H, м) 475 ([M+H]⁺)

[0422] Таблица 1-8 Ea-3 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,20 (6H, д, J=6,4 Гц), 2,61-2,69 (4H, м), 3,35 (4H, с), 4,08 (1H, дкв, J=13,7, 6,7 Гц), 4,34 (2H, с), 4,73 (4H, с), 6,38 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,25-7,29 (2H, м), 7,68 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,82 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,17-8,20 (2H, м) 487 ([M+H]⁺) Ad-17 ¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.); 1,18 (9H, с), 3,07-3,17 (4H, м), 3,32-3,45 (2H, м), 3,51 (2H, д, J=12,4 Гц), 3,74-3,81 (2H, м), 4,00 (2H, д, J=10,3 Гц), 4,38 (2H, c), 7,57-7,62 (1H, м), 7,64-7,69 (2H, м), 7,69-7,72 (1H, м), 7,92 (1H, дд, J=8,7, 2,5 Гц), 7,96-8,02 (2H, м), 8,46 (1H, д, J=2,1 Гц), 10,73-10,81 (1H, м) 499 ([M+H]⁺)

Ad-18 ¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.); 1,18 (9H, с), 2,00-2,07 (2H, м), 2,17-2,25 (2H, м), 3,12-3,19 (2H, м), 3,21-3,28 (2H, м), 3,74 (2H, д, J=11,1 Гц), 3,99-4,08 (4H, м), 4,38 (2H, с), 7,57-7,62 (1H, м), 7,64-7,73 (3H, м), 7,93-8,03 (3H, м), 8,46-8,51 (1H, м), 10,42 (1H, ушир.с) 525 ([M+H]⁺) Ba-3 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,18 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,85-1,94 (4H, м), 2,50-2,56 (2H, м), 2,78-2,83 (2H, м), 3,09 (2H, ушир.с), 3,53 (2H, д, J=10,1 Гц), 3,73 (2H, д, J=10,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,08 (1H, дкв, J=13,6, 6,9 Гц), 4,36 (2H, с), 6,54 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,08 (1H, дд, J=6,9, 2,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,35-7,39 (2H, м), 7,41-7,45 (1H, м), 7,93 (2H, д, J=8,7 Гц) 506 ([M+H]⁺)

Bd-1 ¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.); 1,19 (9H, с), 3,13 (4H, м, J=8,7 Гц), 3,30-3,46 (3H, м), 3,48-3,54 (2H, м), 3,72-3,79 (2H, м), 3,81 (3H, с), 4,01 (1H, м, J=2,1 Гц), 4,34 (2H, с), 7,14-7,17 (1H, м), 7,19-7,25 (2H, м), 7,45-7,49 (1H, м), 7,92 (1H, м, J=8,7, 2,5 Гц), 7,95 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,1 Гц), 10,62 (1H, ушир.с) 495 ([M+H]⁺) Bd-2 ¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.); 1,19 (9H, с), 2,01-2,07 (2H, м), 2,18-2,25 (2H, м), 3,10-3,16 (2H, м), 3,22-3,39 (2H, м), 3,75 (2H, д, J=11,1 Гц), 3,81 (3H, с), 3,97 (2H, д, J=12,4 Гц), 4,03-4,08 (2H, м), 4,34 (2H, с), 7,16 (1H, дд, J=8,3, 2,1 Гц), 7,19-7,24 (2H, м), 7,47 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,92-7,96 (2H, м), 7,96-8,00 (1H, м), 8,46-8,51 (1H, м), 10,12 (1H, ушир.с) 521 ([M+H]⁺)

[0423] Синтез соединения примера Ad-1: N-трет-бутил-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид

[0424] Формула 165

[0425] Смесь соединения (36 мг), полученного в контрольном примере P-P1, трет-бутиламина (0,086 мл), HATU (0,046 г), DIEA (0,028 мл) и DMF (1,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (20 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенный органический слой фильтровали через фазовый сепаратор, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-Sil: 10 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH = от 100/0 до 96/4 (об./об.)). Полученное твердое вещество промывали н-гексаном и собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (9 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 498 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,37 (9H, c), 2,50-2,69 (6H, м), 2,81-2,88 (2H, м), 3,73-3,79 (4H, м), 4,30 (2H, c), 6,30-6,33 (1H, м), 7,27-7,31 (2H, м), 7,45-7,53 (2H, м), 7,73-7,76 (1H, м), 7,81-7,83 (1H, м), 7,91-7,95 (2H, м).

Следующие соединения были синтезированы, как в примере Ad-1:

Пример Ad-2: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-P1 и 1,1,1-трифторпропан-2-амина)

[0426] Формула 166

[0427] MS (ESI положит.) m/z: 538 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,37 (3H, д, J=6,9 Гц), 2,49-2,57 (4H, м), 2,62 (2H, д, J=8,3 Гц), 2,82-2,86 (2H, м), 3,75 (4H, т, J=4,6 Гц), 4,43 (2H, c), 4,66-4,74 (1H, м), 7,04-7,09 (1H, м), 7,28-7,32 (2H, м), 7,46-7,51 (1H, м), 7,51-7,55 (1H, м), 7,66-7,69 (1H, м), 7,80-7,83 (1H, м), 7,89-7,93 (2H, м).

Пример Ad-3: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-P1 и 2-амино-2-метилпропан-1-ола)

[0428] Формула 167

[0429] MS (ESI положит.) m/z: 514 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,33 (6H, c), 2,49-2,56 (4H, м), 2,58-2,64 (2H, м), 2,81-2,86 (2H, м), 3,62 (2H, c), 3,75 (4H, т, J=4,6 Гц), 4,35 (2H, c), 6,57-6,60 (1H, м), 7,27-7,31 (2H, м), 7,46-7,50 (1H, м), 7,51-7,55 (1H, м), 7,68-7,72 (1H, м), 7,78-7,81 (1H, м), 7,89-7,93 (2H, м).

Пример Ad-4: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-циклобутилацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-P1 и циклобутанамина)

[0430] Формула 168

[0431] MS (ESI положит.) m/z: 496 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,65-2,02 (4H, м), 2,31-2,40 (2H, м), 2,50-2,57 (4H, м), 2,59-2,64 (2H, м), 2,81-2,87 (2H, м), 3,75 (4H, т, J=4,6 Гц), 3,98-4,43 (3H, м), 6,87 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,28-7,32 (2H, м), 7,45-7,54 (2H, м), 7,71-7,76 (1H, м), 7,84-7,86 (1H, м), 7,90-7,94 (2H, м).

Пример Ad-5: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(оксетан-3-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-P1 и оксетан-3-амина)

[0432] Формула 169

[0433] MS (ESI положит.) m/z: 498 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 2,49-2,57 (4H, м), 2,60-2,64 (2H, м), 2,81-2,87 (2H, м), 3,75 (4H, т, J=4,4 Гц), 4,41 (2H, c), 4,56 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,92 (2H, т, J=7,3 Гц), 5,03-5,09 (1H, м), 7,29-7,33 (2H, м), 7,47-7,50 (1H, м), 7,51-7,56 (2H, м), 7,69-7,72 (1H, м), 7,82-7,85 (1H, м), 7,89-7,93 (2H, м).

Пример Ad-6: 2-[3-(3-Хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(циклопропилметил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-P1 и 1-циклопропилметанамина)

[0434] Формула 170

[0435] MS (ESI положит.) m/z: 496 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 0,20-0,25 (2H, м), 0,50-0,55 (2H, м), 0,94-1,01 (1H, м), 2,49-2,57 (4H, м), 2,60-2,64 (2H, м), 2,81-2,87 (2H, м), 3,17 (2H, дд, J=7,1, 5,7 Гц), 3,75 (4H, т, J=4,4 Гц), 4,40 (2H, c), 6,67-6,75 (1H, м), 7,28-7,32 (2H, м), 7,45-7,55 (2H, м), 7,73-7,77 (1H, м), 7,84-7,88 (1H, м), 7,90-7,95 (2H, м).

Пример Ad-20: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(1-гидроксипропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-P1 и DL-аланинола)

[0436] Формула 171

[0437] MS (ESI положит.) m/z: 500 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 0,97 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,40-2,46 (4H, м), 2,51-2,55 (2H, м), 2,74-2,80 (2H, м), 3,16-3,22 (1H, м), 3,26-3,31 (1H, м), 3,54-3,61 (4H, м), 3,67-3,76 (1H, м), 4,42 (2H, c), 4,71 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,32-7,39 (2H, м), 7,55-7,61 (1H, м), 7,63-7,69 (2H, м), 7,71-7,75 (1H, м), 7,83-7,89 (2H, м), 8,17 (1H, д, J=8,3 Гц).

Синтез соединения примера Ad-7: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0438] Формула 172

[0439] В потоке газообразного азота, суспензию соединения (80 мг), полученного в контрольном примере P-Q2, в контрольном примере P-R1-1 (82 мг), йодида меди (52 мг), трикалий фосфата (115 мг) и транс-(1R,2R)-N,N'-бисметил-1,2-циклогександиамина (0,04 мл) в 1,4-диоксане (4 мл) перемешивали при температуре внешней среды 80°C в течение 2 дней. После охлаждения, к ней добавляли 20% водный аммиак с последующей экстракцией толуолом (содержащим 10% EtOAc). Органический слой сушили над Na₂SO₄. Осушитель удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge KP-NH: 28 г, подвижная фаза: н-гексан/CHCl₃ = от 80/20 до 0/100 (об./об.)). Полученное соединение промывали смесью растворителя (н-гексан/EtOAc = 6/1 (об./об.)), и твердое вещество собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (3 мг, бесцветный порошок).

¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,53 (4H, ушир.c,), 2,58-2,63 (2H, м), 2,82-2,88 (2H, м), 3,74 (4H, т, J=4,3 Гц), 4,06-4,12 (1H, м), 4,34 (2H, c), 6,27 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,21-7,32 (1H, м), 7,48 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,51-7,54 (1H, м), 7,74 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,76-7,80 (2H, м), 7,84 (1H, т, J=1,9 Гц).

MS (ESI положит.) m/z: 502 ([M+H]⁺).

Следующие соединения были синтезированы, как в Примере Ad-7:

Пример Ad-8: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q2 и соединения контрольного примера P-R1-2),

Пример Ad-9: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q2 и соединения контрольного примера P-R2-1),

Пример Ad-10: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q2 и соединения контрольного примера P-R2-2),

Пример Ad-11: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q2 и соединения контрольного примера P-R3-1),

Пример Ad-12: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{2-метокси-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q2 и соединения контрольного примера P-R4-1),

Пример Ad-13: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q2 и соединения контрольного примера P-S1),

Пример Ad-14: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q2 и соединения контрольного примера P-R5-2),

Пример Ad-15: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q2 и соединения контрольного примера P-R6-1),

Пример Ad-16: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q2 и соединения контрольного примера P-R6-2),

Пример Ia-1: 2-(3-[3-(метилсульфонил)фенил]-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q1 и 4-[2-(4-бромфенил)этил]морфолина),

Пример Bd-3: N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q4 и соединения контрольного примера P-R5-2),

Пример Bd-4: N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q4 и соединения контрольного примера P-R6-2),

Пример Cd-2: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q3 и соединения контрольного примера P-R5-2),

Пример Cd-3: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q3 и соединения контрольного примера P-R6-2),

Пример Cd-4: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q3 и 1-[(4-бромфенил)метил]-4-метилпиперазина),

Пример Ja-1: 2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q5 и 4-[2-(4-бромфенил)этил]морфолина) и

Пример Ja-2: 2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид (синтез из соединения контрольного примера P-Q5 и соединения контрольного примера P-R7-1).

Результаты ¹H-ЯМР и MS примеров с Ad-8 по Ad-16, Ia-1, Bd-3, Bd-4, с Cd-2 по Cd-4, Ja-1 и Ja-2 показаны в таблицах с 2-1 по 2-3.

[0440] Таблица 2-1 Пример Структура ¹Н-ЯМР MS (ESI положит.) m/z Ad-8 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,85-1,94 (4H, м), 2,51 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,82 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,09 (2H, ушир.с), 3,52 (2H, д, J=9,5 Гц), 3,71 (2H, д, J=10,3 Гц), 4,09 (1H, дкв, J=13,9, 6,8 Гц), 4,34 (2H, с), 6,28 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,28-7,33 (1H, м), 7,46-7,50 (1H, м), 7,51-7,54 (1H, м), 7,73-7,79 (3H, м), 7,84 (1H, т, J=1,7 Гц) 528 ([M+H]⁺) Ad-9 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,50-2,60 (6H, м), 2,80-2,86 (2H, м), 3,75 (4H, т, J=4,3 Гц), 3,89 (3H, с), 4,06-4,13 (1H, м), 4,34 (2H, с), 6,34 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,21 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,46-7,48 (1H, м), 7,51-7,55 (2H, м), 7,57 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,75 (1H, дт, J=7,5, 1,4 Гц), 7,85 (1H, т, J=1,7 Гц) 514 ([M+H]⁺)

Ad-10 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,83-1,95 (4H, м), 2,45-2,51 (2H, м), 2,77-2,84 (2H, м), 3,13 (2H, ушир.c), 3,53 (2H, д, J=9,9 Гц), 3,75 (2H, д, J=10,3 Гц), 3,89 (3H, с), 4,09 (1H, дкв, J=13,4, 6,7 Гц), 4,34 (2H, с), 6,34 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,46-7,50 (1H, м), 7,50-7,55 (2H, м), 7,57 (1H, c), 7,75 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,85 (1H, с) 540 ([M+H]⁺) Ad-11 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,18 (6H, д, J=6,2 Гц), 2,52 (4H, ушир.с), 2,59-2,64 (2H, м), 2,82-2,87 (2H, м), 3,74 (4H, т, J=4,5 Гц), 4,04-4,13 (1H, м), 4,35 (2H, с), 6,47 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,09-7,14 (2H, м), 7,43-7,53 (3H, м), 7,76 (1H, дт, J=7,5, 1,4 Гц), 7,85 (1H, т, J=1,9 Гц) 502 ([M+H]⁺)

Ad-12 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,18 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,53 (4H, ушир.с), 2,59-2,65 (2H, м), 2,82-2,87 (2H, м), 3,72-3,78 (4H, м), 3,88 (3H, с), 4,06-4,12 (1H, м), 4,36 (2H, с), 6,70 (1H, д, J=6,6 Гц), 6,89-6,92 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,43-7,51 (2H, м), 7,76 (1H, дт, J=7,4, 1,4 Гц), 7,87 (1H, т, J=1,7 Гц) 514 ([M+H]⁺) Ad-13 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 0,97 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,19 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,46 (1H, дд, J=13,4, 9,3 Гц), 2,58-2,66 (4H, м), 2,75-2,82 (1H, м), 3,01 (1H, дд, J=13,2, 5,0 Гц), 3,73 (4H, т, J=4,3 Гц), 4,05-4,13 (1H, м), 4,35 (2H, с), 6,40 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,24-7,28 (2H, м), 7,45-7,49 (1H, м), 7,50-7,53 (1H, м), 7,75 (1H, дт, J=7,7, 1,3 Гц), 7,86 (1H, т J=1,7 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,7 Гц) 498 ([M+H]⁺)

[0441] Таблица 2-2 Ad-14 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 0,93 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,20 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,77-1,86 (1H, м), 1,88-2,00 (3H, м), 2,46 (1H, дд, J=13,4, 8,9 Гц), 2,52-2,59 (1H, м), 3,00 (1H, дд, J=13,4, 3,5 Гц), 3,32-3,37 (1H, м), 3,43-3,48 (1H, м), 3,53-3,59 (2H, м), 3,78 (2H, дд, J=10,3, 4,5 Гц), 4,06-4,14 (1H, м), 4,36 (2H, с), 6,36-6,43 (1H, м), 7,22-7,30 (2H, м), 7,46-7,51 (1H, м), 7,51-7,55 (1H, м), 7,74-7,78 (1H, м), 7,85-7,88 (1H, м), 7,93 (2H, д, J=8,3 Гц) 524 ([M+H]⁺) Ad-15 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,00 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,18 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,51-2,58 (3H, м), 2,60-2,66 (2H, м), 2,75-2,82 (1H, м), 2,93 (1H, дд, J=13,6, 6,2 Гц), 3,66-3,74 (4H, м), 4,07-4,13 (1H, м), 4,36 (2H, с), 6,26 (1H, д, J=6,2 Гц), 7,44-7,48 (1H, м), 7,50-7,53 (1H, м), 7,67 (1H, дд, J=8,3, 2,5 Гц), 7,75 (1H, дд, J=8,9, 1,4 Гц), 7,89 (1H, т, J=1,7 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,1 Гц) 499 ([M+H]⁺)

Ad-16 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 0,91 (3H, д, J=5,8 Гц), 1,18 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,75-1,83 (1H, м), 1,88-1,97 (3H, м), 2,56-2,64 (2H, м), 2,84-2,90 (1H, м), 3,28 (1H, д, J=5,4 Гц), 3,41 (1H, ушир.с), 3,51-3,58 (2H, м), 3,70-3,78 (2H, м), 4,06-4,14 (1H, м), 4,36 (2H, с), 6,26 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,50-7,53 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=8,5, 2,3 Гц), 7,73-7,77 (1H, м), 7,89 (1H, т, J=1,7 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,43 (1H, д, J=2,1 Гц) 525 ([M+H]⁺) Ia-1 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,19 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,53 (4H, ушир.с), 2,59-2,65 (2H, м), 2,81-2,87 (2H, м), 3,16 (3H, с), 3,75 (4H, т, J=4,3 Гц), 4,04-4,13 (1H, м), 4,35 (2H, с), 6,41 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,77 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,93 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,12 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,22 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,43 (1H, с) 528 ([M+H]⁺)

Bd-3 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 0,94 (3H, д, J=5,8 Гц), 1,37 (9H, с), 1,77-1,87 (1H, м), 1,88-2,00 (3H, м), 2,42-2,49 (1H, м), 2,52-2,60 (1H, м), 2,97-3,03 (1H, м), 3,32-3,37 (1H, м), 3,43-3,48 (1H, м), 3,53-3,59 (2H, м), 3,74-3,81 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,32 (2H, с), 6,46 (1H, ушир.с), 7,07-7,11 (1H, м), 7,22-7,29 (2H, м), 7,34-7,36 (1H, м), 7,38 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,42-7,47 (1H, м), 7,95 (2H, д, J=8,3 Гц) 534 ([M+H]⁺) Bd-4 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 0,92 (3H, д, J=5,8 Гц), 1,37 (9H, с), 1,75-1,84 {1H, м), 1,89-1,97 (3H, м), 2,56-2,64 (2H, м), 2,84-2,92 (1H, м), 3,27-3,32 (1H, м), 3,39-3,45 (1H, м), 3,52-3,60 (2H, м), 3,70-3,80 (2H, м), 3,88 (3H, с), 4,32 (2H, с), 6,27-6,34 (1H, м), 7,06-7,11 (1H, м), 7,34-7,37 (1H, м), 7,37-7,45 (2H, м), 7,68-7,72 (1H, м), 8,07 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,44 (1H, д, J=2,1 Гц) 535 ([M+H]⁺)

[0442] Таблица 2-3 Cd-2 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 0,94 (3Н, д, J=6,2 Гц), 1,20 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,78-1,87 (1Н, м), 1,88-1,99 (3Н, м), 2,43-2,50 (1Н, м), 2,53-2,61 (1Н, м), 2,97-3,03 (1Н, м), 3,32-3,37 (1Н, м), 3,43-3,48 (1Н, м), 3,53-3,59 (2Н, м), 3,77 (2Н, дд, J=10,7, 5,0 Гц), 4,01 (3Н, с), 4,05-4,12 (1Н, м), 4,35 (2Н, с), 6,62-6,69 (1Н, м), 7,23 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,25-7,29 (2Н, м), 7,40 (1Н, ддд, J=8,4, 4,2, 2,3 Гц), 7,56 (1Н, дд, J=7,8, 2,1 Гц), 7,93 (2Н, д, J=8,3 Гц) 538 ([M+H]⁺) Cd-3 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 0,92 (3Н, д, J=5,8 Гц), 1,20 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,74-1,85 (1Н, м), 1,88-1,98 (3Н, м), 2,56-2,67 (2Н, м), 2,84-2,92 (1Н, м), 3,26-3,32 (1Н, м), 3,39-3,44 (1Н, м), 3,51-3,60 (2Н, м), 3,70-3,79 (2Н, м), 3,99 (3Н, с), 4,06-4,13 (1Н, м), 4,35 (2Н, с), 6,44-6,52 (1Н, м), 7,21 (1Н, дд, J=10,7, 8,3 Гц), 7,39-7,44 (1Н м), 7,56 (1Н, дд, J=7,8, 2,1 Гц), 7,69-7,74 (1Н, м), 8,05 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,44 (1Н, д, J=2,1 Гц) 539 ([M+H]⁺)

Cd-4 ¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.); 0,97-1,02 (6Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,26-2,43 (8Н, м), 3,47 (2Н, с), 3,74-3,82 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,38 (2Н, с), 7,24-7,29 (1Н, м), 7,37-7,43 (3Н, м), 7,46-7,49 (1Н, м), 7,88-7,93 (2Н, м), 8,16-8,22 (1H, м) 497 ([M+H]⁺) Ja-1 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,08 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,47-2,69 (6Н, м), 2,81-2,91 (2Н, м), 3,71-3,81 (4H, м), 3,98 (3Н, с), 4,01-4,10 (1Н, м), 5,03 (2Н, с), 5,62-5,71 (1Н, м), 6,81-6,88 (1Н, м), 7,31 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,67-7,74 (1Н, м), 7,75-7,81 (1Н, м), 7,99 (2Н, д, J=8,7 Гц) 481 ([M+H]⁺) Ja-2 ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,08 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,82-2,00 (4Н, м), 2,47-2,61 (2Н, м), 2,75-2,88 (2Н, м), 3,03-3,16 (2Н, м), 3,50-3,58 (2Н, м), 3,68-3,81 (2Н, м), 3,98 (3Н, с), 4,01-4,10 (1Н, м), 5,03 (2Н, с), 5,64-5,71 (1Н, м), 6,79-6,89 (1Н, м), 7,32 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,68-7,75 (1Н, м), 7,75-7,80 (1Н, м), 7,98 (2Н, д, J=8,3 Гц) 507 ([M+H]⁺)

[0443] Синтез соединения примера Fa-1: 2-[3-(3-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0444] Формула 173

[0445] K₂CO₃ (150 мг) и 2-бром-N-(пропан-2-ил)ацетамид (147 мг) добавляли к суспензии соединения (200 мг), полученного в контрольном примере P-N1, в DMF (4,0 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 14,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и CHCl₃, и затем разделяли между водой и CHCl₃, и водный слой экстрагировали CHCl₃. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄. Осушитель удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток дважды очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-SiL: 25 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH/NH₄OH = от 99/1/0,1 до 95/5/0,5 (об./об./об.) и SNAP Cartridge HP-SiL: 50 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH/NH₄OH = от 99/1/0,1 до 95/5/0,5 (об./об./об.)). Полученную фракцию концентрировали и перемешивали в н-гексане/EtOAc = 6/1 (об./об., 5 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Осажденный продукт собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (138 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 468 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,18 (6H, д, J=6,4 Гц), 2,53 (4H, ушир.c), 2,59-2,64 (2H, м), 2,81-2,86 (2H, м), 3,75 (4H, т, J=4,8 Гц), 4,09 (1H, дкв, J=14,2, 6,6 Гц), 4,36 (2H, c), 6,41 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,22-7,27 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,52 (1H, тд, J=8,0, 5,5 Гц), 7,60 (1H, дт, J=9,2, 2,1 Гц), 7,63-7,66 (1H, м), 7,91-7,95 (2H, м).

Синтез соединения примера Ga-1: 2-(1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-3-фенил-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0446] Формула 174

[0447] Смесь соединения (100 мг), полученного в примере Aa-1, 10% Pd-C (0,020 г), триэтиламина (0,035 мл) и MeOH (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Нерастворимое вещество удаляли через целит (зарегистрированная торговая марка). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (89 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 450 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.); 0,99 (6H, д, J=6,9 Гц), 2,43 (4H, ушир.c), 2,51-2,56 (2H, м), 2,70-2,81 (2H, м), 3,52-3,65 (4H, м), 3,70-3,85 (1H, м), 4,35 (2H, c), 7,35 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,48-7,61 (3H, м), 7,64-7,72 (2H, м), 7,82-7,95 (2H, м), 8,08-8,22 (1H, м).

Синтез соединения примера Ha-1: 2-[3-(2-бром-5-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0448] Формула 175

[0449] 2-бром-N-(пропан-2-ил)ацетамид (470 мг) добавляли к суспензии соединения (1,10 г), полученного в контрольном примере P-Q1, и безводного K₂CO₃ (656 мг) в DMF (22 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и CHCl₃ и затем разделяли между водой и CHCl₃, и водный слой экстрагировали CHCl₃. Объединенный органический слой сушили над MgSO₄, и осушитель удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный продукт дважды очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SNAP Cartridge HP-SiL: 50 г, подвижная фаза: CHCl₃/MeOH/NH₄OH = от 99/1/0,1 до 95/5/0,5 (об./об./об.)). Полученное твердое вещество перемешивали в смеси растворителей (15 мл, EtOAc/н-гексан = 1/6 (об./об.)) при комнатной температуре, затем собирали фильтрацией и сушили для получения указанного в заголовке соединения (749 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 562, 564 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,11 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,53 (4H, ушир.c), 2,58-2,63 (2H, м), 2,80-2,85 (2H, м), 3,74 (4Н, т, J=4,5 Гц), 3,95-4,03 (1Н, м), 4,20 (2Н, с), 5,93 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,28 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,40 (1Н, дд, J=8,7, 2,5 Гц), 7,61 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,62 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,91 (2Н, д, J=8,7 Гц).

Пример Аа-15: 2-[3-(3-Хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид гидрохлорид

[0450] Формула 176

[0451] Раствор 4М HCl в EtOAc добавляли к соединению (550 мг), полученному в примере Аа-1 с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли под пониженным давлением, и остаток дважды азеотропировали с EtOAc. Остаток промывали Et₂O. Твердое вещество собирали фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (575 мг, бесцветное твердое вещество).

¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.); 1,00 (6Н, д, J=6,5 Гц), 3,03-3,16 (4Н, м), 3,34-3,41 (2Н, м), 3,45-3,55 (2Н, м), 3,71-3,82 (3Н, м), 3,97-4,04 (2Н, м), 4,39 (2Н, с), 7,42 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,57-7,62 (1Н, м), 7,64-7,70 (2Н, м), 7,72-7,75 (1Н, м), 7,96 (2Н, д, J=8,2 Гц), 8,22-8,28 (1Н, м), 10,52-10,64 (1Н, м).

Синтез соединения примера Ad-19-1: (-)-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид и примера Ad-19-2: (+)-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0452] Формула 177

[0453] Выполняли рацемическое разделение соединения (50 мг), полученного в примере Ad-16.

Условия фракционирования

Растворитель: н-гексан/EtOH = от 100/0 до 85/15 (об./об.)

Колонка: CHIRALPAK AD

Скорость потока: 5 мл/мин

Соединение (5×10 мг/EtOH 1 мл), полученное в примере Ad-16, наносили на колонку. Каждую фракцию собирали фракционным коллектором (временной режим) для получения указанного в заголовке соединения: Ad-19-1 (пик при более коротком времени удерживания, 11 мг, бесцветное аморфное соединение) и указанного в заголовке соединения: Ad-19-2 (пик при более длительном времени удерживания, 10 мг, светло-желтое маслянистое соединение).

Пример Ad-19-1: [α]_D ²⁷=-2, 26° (с=0,2, МеОН)

Время удерживания: 13,486 мин

MS (ESI положит.) m/z: 525 ([М+Н]⁺).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 0,92 (3Н, д, J=6,2 Гц), 1,19 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,75-1,84 (1H, м), 1,93 (3H, c), 2,56-2,65 (2H, м), 2,84-2,92 (1H, м), 3,27-3,32 (1H, м), 3,39-3,45 (1H, м), 3,53-3,59 (2H, м), 3,70-3,79 (2H, м), 4,07-4,15 (1H, м), 4,37 (2H, c), 6,23-6,30 (1H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 7,50-7,55 (1H, м), 7,68-7,73 (1H, м), 7,74-7,78 (1H, м), 7,90 (1H, c), 8,06 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,43-8,46 (1H, м).

Пример Ad-19-2: [α]_D ²⁸ = +1,94° (c=0,2, MeOH)

Время удерживания: 16,008 мин

MS (ESI положит.) m/z: 525 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 0,91 (3H, д, J=5,8 Гц), 1,19 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,80 (1H, дд, J=11,1, 6,2 Гц), 1,88-1,98 (3H, м), 2,54-2,66 (2H, м), 2,84-2,92 (1H, м), 3,30 (1H, д, J=5,8 Гц), 3,42 (1H, ушир.c), 3,52-3,60 (2H, м), 3,69-3,80 (2H, м), 4,11 (1H, дд, J=13,6, 6,6 Гц), 4,37 (2H, c), 6,29 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,44-7,49 (1H, м), 7,50-7,55 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=8,3, 2,1 Гц), 7,76 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,90 (1H, c), 8,06 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,44 (1H, д, J=2,1 Гц).

Синтез соединения примера Ad-21: 2-[3-(3-хлорфенил)-1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0454] Формула 178

[0455] Раствор 4M HCl в 1,4-диоксане (0,80 мл) добавляли к смеси соединения (82 мг), полученного в контрольном примере P-U1, и 1,4-диоксана (2 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель отгоняли под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией в обращенной фазе. Полученный неочищенный продукт промывали EtOAc/н-гексаном (1/4) для получения указанного в заголовке соединения (37 мг, бесцветное твердое вещество).

MS (ESI положит.) m/z: 414 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.); 1,00 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,63-2,70 (2H, м), 2,76-2,81 (2H, м), 3,74-3,82 (1H, м), 4,38 (2H, c), 7,32 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,56-7,61 (1H, м), 7,63-7,69 (2H, м), 7,72-7,74 (1H, м), 7,83-7,89 (2H, м), 8,22 (1H, д, J=7,4 Гц).

Синтез соединения примера Cd-1: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиримидин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид

[0456] Формула 179

[0457] Метилсульфонильную форму соединения (35 мг), полученного в контрольном примере P-T1, получали, как в контрольном примере P-I1.

[0458] Указанное в заголовке соединение (15 мг, бесцветное твердое вещество) получали из полученной метилсульфонильной формы, как в примере Aa-1.

MS (ESI положит.) m/z: 500 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ (м.д.); 1,20 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,51 (4H, ушир.c), 2,63 (2H, c), 2,82 (2H, c), 3,67-3,76 (4H, м), 4,00 (3H, c), 4,05-4,14 (1H, м), 4,35 (2H, c), 6,48-6,59 (1H, м), 7,19-7,25 (1H, м), 7,42-7,48 (1H, м), 7,57-7,62 (1H, м), 8,75 (2H, c).

Следующие соединения были синтезированы с использованием соединения, полученного в контрольном примере P-Q3, как в примере Cd-1:

Пример Ca-6: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

Пример Ca-7: 2-[1-{4-[2-(3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)этил]фенил}-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

Пример Ca-8: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1-{4-[2-(тиоморфолин-4-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

Пример Ca-9: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

Пример Ca-10: 2-[1-{4-[2-(4-цианопиперидин-1-ил)этил]фенил}-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

Пример Ca-11: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

Пример Ca-12: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1-{4-[2-(4-пропилпиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

Пример Ca-13: 1-[2-(4-{3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-4-[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}фенил)этил]пиперидина 4-карбоксамид,

Пример Ca-14: 2-[1-(4-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]этил}фенил)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

Пример Ca-15: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(октагидроизохинолин-2(1H)-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

Пример Ca-16: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид трифторацетат,

Пример Ca-17: 2-[1-(4-{2-[4-(ацетиламино)пиперидин-1-ил]этил}фенил)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

Пример Ca-18: 2-[1-{4-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил]фенил}-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид трифторацетат,

Пример Ca-19: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1-(4-{2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]этил}фенил)-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид трифторацетат,

Пример Ca-20: 2-[1-(4-{2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этил}фенил)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

Пример Са-21: 2-[1-{4-[2-(3,5-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид трифторацетат,

Пример Са-22: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-метилморфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

Пример Са-23: 2-[1-{4-[2-(3-этилморфолин-4-ил)этил]фенил}-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

Пример Са-24: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид формиат,

Пример Са-25: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид трифторацетат,

Пример Са-26: 2-[1-{4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]фенил}-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид трифторацетат, и

Пример Са-27: 2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид трифторацетат.

Величины времени удерживания LCMS (жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии) (условия 2-1 или 2-2) и результаты MS примеров с Са-6 по Са-27 показаны в таблицах с 3-1 по 3-3.

[459] Таблица 3-1

[0462] Пример тестирования 1

Тест связывания с рецептором V1b

Человеческий рецептор V1b был транзиторно экспрессирован в клетках 293FT (Invitrogen). Клетки собирали и гомогенизировали в растворе 15 ммоль/л буфера трис-хлористоводородной кислоты (рН 7,4, содержащем 2 ммоль/л хлорида магния, 0,3 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты, и 1 ммоль/л гликоля простого эфира и диаминтетрауксусной кислоты). Полученный гомогенат центрифугировали при 50000×g при 4°C в течение 20 минут. Осадок ресуспендировали в растворе 75 ммоль/л буфера трис-хлористоводородной кислоты (рН 7,4, содержащем 12,5 ммоль/л хлорида магния, 0,3 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 ммоль/л гликоля простого эфира и диаминтетрауксусной кислоты и 250 ммоль/л сахарозы) с получением неочищенного препарата мембрнан, который хранили при -80°С до теста связывания. В тесте связывания, неочищенный препарат мембран разбавляли в растворе 50 ммоль/л буфера трис-хлористоводородной кислоты (рН 7,4, содержащем 10 ммоль/л хлорида магния и 0,1% бычьего сывороточного альбумина), и тестируемое соединение серийно разбавляли DMSO. Разбавленный препарат неочищенных мембран икубировали с каждым тестируемым соединением (конечная концентрация от 0,01 нмоль/л до 1 мкмоль/л) и [³H]AVP (конечная концентрация: от 0,4 до 1 нмоль/л) при комнатной температуре в течение 60 минут. После инкубации, смесь фильтровали с всасыванием через GF/C фильтр (стекловолоконно-угольный фильтр), предварительно обработанным 0,3% полиэтиленимином. GF/C фильтр сушили и к нему добавляли сцинтиллятор. Радиоактивность, остающуюся на фильтре, измеряли, используя сцинтилляционный счетчик TopCount (PerkinElmer Inc.). Радиоактивность в присутствии 10 мкмоль/л немеченого AVP определяли как 0%, и радиоактивность в отсутствие немеченого AVP определяли как 100%. Кривую зависимости реакции от дозы чертили по величинам радиоактивности в присутствии тестируемого соединения в различных концентрациях и рассчитывали 50% ингибиторную концентрацию (величину IC₅₀) соединения. Величины IC₅₀ соединений по настоящему изобретению находились в диапазоне примерно от 1 до 1000 нМ. В таблице 4 показаны величины IC₅₀ типичных соединений.

[0464] Пример тестирования 2

Измерение антагонистической активности в отношении рецептора V1b

Клетки CHO (ATCC (из Американской Коллекции Типовых Культур)), устойчиво экспрессирующие человеческий рецептор V1b, культивировали в среде Хэма F-12 (содержащей 10% FBS (фетальной телячьей сыворотки)) и 0,5 мг/мл генетицина). Клетки высевали за день до теста в количестве 20000 клеток/лунку в 96-луночный покрытый поли-D-лизином черный планшет. В день теста культуральную среду удаляли, и в каждую лунку добавляли загружающий раствор (1×HBSS (сбалансированного солевого раствора Хэнкса), 10 ммоль/л HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоты), 0,1% бычьего сывороточного альбумина, 1,25 ммоль/л пробенецида, 0,02% плюроника F-127, 1,5 мкмоль/л Fluo-4-AM, pH 7,4) с последующей инкубацией в CO₂ инкубаторе в течение 1 часа. После инкубации, загружающий раствор удаляли. В лунки добавляли тестируемый раствор (1×HBSS, 10 ммоль/л HEPES, 0,1% бычий сывороточный альбумин, 1,25 ммоль/л пробенецида, pH 7,4), содержащий любое из тестируемых соединений, с последующей инкубацией в CO₂ инкубаторе в течение 30 минут. Тестируемое соединение серийно разбавляли DMSO с тем, чтобы анализировать в конечной концентрации от 0,1 нмоль/л до 1 мкмоль/л. После инкубации выполняли измерение уровней интенсивности флуоресценции и добавление AVP выполняли системой функционального скрининга лекарственных препаратов (FDSS, Hamamatsu Photonics K.K.). AVP добавляли в каждую лунку в конечной концентрации 2,5 нмоль/л. В этой концентрации AVP проявляет от 70 до 80% максимальной активности. Уровень флуоресценции в лунке, не содержащей никакое тестируемое соединение и AVP, определяли как 0%, а уровень флуоресценции в лунке, не содержащей никакое тестируемое соединение, но содержащей AVP, определяли как 100%. Кривую зависимости реакции от дозы чертили по уровням флуоресценции после добавления AVP в присутствии тестируемого соединения в различных концентрациях и рассчитывали 50% ингибиторную концентрацию (величину IC₅₀) соединения. В таблице 5 показаны результаты.

Промышленная применимость

[0466] Настоящее изобретение может обеспечить терапевтическое или профилактическое средство, применяемое например, по поводу расстройства настроения, тревожного расстройства, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона, расстройства потребления пищи, гипертонии, желудочно-кишечных заболеваний, наркомании, эпилепсии, инфаркта мозга, церебральной ишемии, отека головного мозга, травмы головы, воспаления, иммунных заболеваний и облысения.

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазолона и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина. В формуле (1А):

R¹ представляет С_1-5 алкил (С_1-5 алкил необязательно замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, и С_3-7 циклоалкила), С_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из атома кислорода; R² представляет атом водорода; R³ представляет фенил или пиридил (фенил или пиридил необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-5 алкокси, атомов галогена, циано и С_1-5 алкилсульфонила); R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или C_1-5 алкил (С_1-5 алкил необязательно замещен одной гидрокси), или R⁴ и R⁵ необязательно, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один атом азота, кислорода или серы, в дополнение к атому азота, к которому они присоединены, в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С_1-5 алкила (С_1-5 алкил необязательно замещен одной гидрокси), С_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С_2-5 алканоила, аминокарбонила, трифторметила и амино (амино необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-5 алкила и С_2-5 алканоила), и 4-8-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет С_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; А представляет фенилен, пиридиндиил или пиримидиндиил (фенилен, пиридиндиил и пиримидиндиил необязательно замещены одной группой, выбранной из атомов галогена и C_1-5 алкокси); X представляет одиночную связь или -O-; R^a представляет атом водорода или C_1-5 алкил и n обозначает целое число 0 или 1. Изобретение также относится к производным 1,2,4-триазолона, структурные формулы и значения радикалов которых представлены в формуле изобретения, к фармацевтической композиции и к терапевтическому или профилактическому средству, содержащим производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемую соль. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 16 табл., 250 пр.

1. Производное 1,2,4-триазолона, представленное формулой (1А):
Формула 1

[в формуле (1А)
R¹ представляет С_1-5 алкил (С_1-5 алкил необязательно замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, и С_3-7 циклоалкила), С_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из атома кислорода;
R² представляет атом водорода;
R³ представляет фенил или пиридил (фенил или пиридил необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-5 алкокси, атомов галогена, циано и С_1-5 алкилсульфонила);
R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или C_1-5 алкил (С_1-5 алкил необязательно замещен одной гидрокси), или
R⁴ и R⁵ необязательно, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один атом азота, кислорода или серы, в дополнение к атому азота, к которому они присоединены, в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С_1-5 алкила (С_1-5 алкил необязательно замещен одной гидрокси), С_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С_2-5 алканоила, аминокарбонила, трифторметила и амино (амино необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-5 алкила и С_2-5 алканоила), и 4-8-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет С_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил;
А представляет фенилен, пиридиндиил или пиримидиндиил (фенилен, пиридиндиил и пиримидиндиил необязательно замещены одной группой, выбранной из атомов галогена и C_1-5 алкокси);
X представляет одиночную связь или -O-;
R^a представляет атом водорода или C_1-5 алкил; и
n обозначает целое число 0 или 1],
или фармацевтически приемлемая соль производного 1,2,4-триазолона.

2. Производное 1,2,4-триазолона, представленное формулой (1А):
Формула 2

[в формуле (1А)
R¹ представляет C_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, и С_3-7 циклоалкила), С_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из атома кислорода;
R² представляет атом водорода;
R³ представляет фенил или пиридил (фенил или пиридил необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано и C_1-5 алкилсульфонила);
R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый обозначает атом водорода или С_1-5 алкил (С_1-5 алкил необязательно замещен одной гидрокси), или
R⁴ и R⁵ необязательно, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один атом азота, кислорода или серы, в дополнение к атому азота, к которому они присоединены, в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С_1-5 алкила (C_1-5 алкил необязательно замещен одним гидрокси), С_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С_2-5 алканоила, аминокарбонила и трифторметила, и 4-8-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил;
А обозначает фенилен, пиридиндиил или пиримидиндиил (фенилен, пиридиндиил и пиримидиндиил необязательно замещены одной группой, выбранной из атомов галогена и C_1-5 алкокси);
X представляет одиночную связь или -О-;
R^a представляет атом водорода или С_1-5 алкил; и
n обозначает целое число 1],
или фармацевтически приемлемая соль производного 1,2,4-триазолона.

3. Производное 1,2,4-триазолона, представленное формулой (1а):
Формула 3

[в формуле (1а),
R¹ представляет С_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена и С_3-7 циклоалкила), С_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из атома кислорода;
R² представляет атом водорода;
R³ представляет фенил или пиридил (фенил или пиридил необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-5 алкокси, атомов галогена и циано);
R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или С_1-5 алкил (С_1-5 алкил необязательно замещен одной гидрокси), или
R⁴ и R⁵ необязательно, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один атом азота, кислорода или серы, в дополнение к атому азота, к которому они присоединены, в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С_1-5 алкила (C_1-5 алкил необязательно замещен одной гидрокси), С_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С_2-5 алканоила, аминокарбонила и трифторметила, и 4-8-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет С_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил;
А представляет фенилен, пиридиндиил или пиримидиндиил;
X представляет одиночную связь или -O-;
n обозначает целое число 1],
или фармацевтически приемлемая соль производного 1,2,4-триазолона.

4. Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль по пп. 1-3, где
R¹ обозначает C_1-5 алкил;
R² обозначает атом водорода; и
R³ обозначает фенил или пиридил (фенил или пиридил необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-5 алкокси, атомов галогена и циано).

5. Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где
А обозначает фенилен или пиридиндиил (фенилен и пиридиндиил необязательно замещены одной группой, выбранной из атомов галогена и C_1-5 алкокси).

6. Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где
А представляет соединение любой из формул (2)-(4):
Формула 4

7. Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где
X представляет одиночную связь;
n обозначает целое число 1; и
R⁴ и R⁵ необязательно, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один атом азота, кислорода или серы, в дополнение к атому азота, к которому они присоединены, в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила (С_1-5 алкил необязательно замещен одной гидрокси), С_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С_2-5 алканоила, аминокарбонила и трифторметила, и 4-8-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет С_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

8. Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где
R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один атом азота, кислорода или серы, в дополнение к атому азота, к которому они присоединены, в кольце (5- или 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и C_1-5 алкила, и 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет С_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце), или образуют 2-окса-6-азаспиро [3.3]гепт-6-ил.

9. Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где
R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один атом кислорода, в дополнение к атому азота, к которому они присоединены, в кольце (6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя гидрокси, и 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет С_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

10. Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей:
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-(4-{2-[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1, 2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{6-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-3-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
N-трет-бутил-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-циклобутилацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(оксетан-3-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(циклопропилметил)ацетамид,
2-[3-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{5-[2-(пиперидин-1-ил)этил]пиридин-2-ил}-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-цианофенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-(1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-3-фенил-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
N-трет-бутил-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,
N-трет-бутил-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,
2-[3-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,
N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,
2-[3-(2-бром-5-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-(3-[3-(метилсульфонил)фенил]-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
(+)-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
(-)-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,
N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,
N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,
2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид и
2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина, содержащая производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 в качестве активного ингредиента.

12. Терапевтическое или профилактическое средство, содержащее производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 в качестве активного ингредиента по поводу заболеваний, таких как расстройство настроения, тревожное расстройство или наркомания.