ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ СХСR4 И CCR5 Российский патент 2006 года по МПК C07D401/12 C07D401/14 C07D215/40 C07D403/14 C07D487/04 A61K31/4709 A61K31/4725 A61K31/505 A61P31/18 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям и к их применению. Более конкретно, данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, которые связываются с рецепторами хемокинов, включая CXCR4 и CCR5, и оказывают защитное действие от заражения клеток-мишеней вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Предпосылки к созданию изобретения

В литературе описано около 40 хемокинов человека, которые функционируют, по крайней мере, отчасти, посредством регуляции множества комплексных и перекрывающихся биологических активностей, являющихся важными для движения лимфоидных клеток и экстравазации и тканевой инфильтрации лейкоцитов в ответ на стимулирующие агенты (см., например: P.Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7: 1-18, 1998; Baggiolini, M., Nature 392: 565-568 (1998); Locati, et al., Annu. Rev. Med. 50: 425-440 (1999)). Данные хемотактические цитокины, или хемокины, представляют собой семейство белков с молекулярными массами приблизительно 8-10 кДа. Хемокины, по-видимому, имеют общий структурный мотив, который состоит из 4 консервативных цистеинов, участвующих в поддержании третичной структуры. Существует два основных подсемейства хемокинов: «СС» или β-хемокины и «СХС» или α-хемокины. Рецепторы данных хемокинов классифицированы, исходя из хемокина, который представляет природный лиганд рецептора.

Рецепторы β-хемокинов обозначают "CCR", в то время как рецепторы α-хемокинов обозначают "CXCR".

Хемокины рассматриваются как основные посредники в возникновении воспаления и его поддержании (см. Chemokines in Disease published by Humana Press (1999), Edited by C.Herbert; Murdoch, et al., Blood 95:3032-3043 (2000)). Более конкретно, было обнаружено, что хемокины играют важную роль в регуляции функции эндотелиальных клеток, включая пролиферацию, миграцию и дифференцировку в процессе ангиогенеза и восстановления эндотелия после повреждения (Gupta, et al., J. Biol. Chem., 7:4282-4287 (1998); Volin, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 242:46-53 (1998)). Два специфических хемокина вовлечены в этиологию заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

В большинстве случаев, ВИЧ первоначально связывается посредством его оболочечного белка gp120 с рецептором CD4 клетки-мишени. По-видимому, при этом происходит конформационное изменение в белке gp120, которое приводит к его последующему связыванию с рецептором хемокина, таким как CCR5 (Wyatt, et al., Science, 280:1884-1888 (1998); Rizzuto, et al., Science, 280:1949-1953 (1998); Berger, et al., Annu. Rev. Immunol. 17:657-700 (1999)). Изоляты ВИЧ-1, возникающие в результате инфицирования, связываются с CXCR4 рецептором хемокина.

После первоначального связывания ВИЧ с CD4-клетками происходит слияние вируса и клетки, которое опосредуется членами семейства рецепторов хемокинов, различными членами, которые служат в качестве совместных факторов слияния для макрофаготропных (М-тропных) изолятов ВИЧ-1 и тропных к Т клеточной линии (Т-тропных) изолятов ВИЧ-1 (Carroll, et al., Science, 276:273-276 (1997); Feng, et al., Science 272:872-877 (1996); Bleul, et al. Nature 382:829-833 (1996); Oberlin, et al., Nature 382:833-835 (1996); Cocchi, et al., Science 270:1811-1815 (1995): Dragic, et al., Nature 381:667-673 (1996); Deng, et al., Nature 381;661-666 (1996); Alkhatib, et al., Science 272:1955-1958 (1996). В процессе инфицирования больного, по-видимому, большая часть частиц ВИЧ претерпевает изменение от М-тропного фенотипа до более патогенного Т-тропного вирусного фенотипа (Blaak, et al., Proc. Natl. Acad, Sci. 97:1269-1274 (2000); Miedema, et al., Immune. Rev., 140:35 (1994); Simmonds, et al., J. Virol. 70:8355-8360 (1996); Tersmette, et al., J. Virol. 62:2026-2032 (1988); Connor, R.I., Ho, D.D. J. Virol. 68:4400-4408 (1994); Schuitemaker, et al., J. Virol. 66:1354-1360 (1992)). М-тропный вирусный фенотип коррелирует со способностью вируса проникать в клетку после связывания CCR5 рецептора, в то время как Т-тропный вирусный фенотип коррелирует с проникновением вируса в клетку после связывания и слияния мембраны с CXCR4 рецептором. Исходя из клинических наблюдений, было предположено, что больные, которые имеют генетические мутации в рецепторе CCR5, по-видимому, проявляют устойчивость или меньшую чувствительность к ВИЧ-инфекции (Liu, et al., Cell 86:367-377 (1996); Samson, et al., Nature 382:722-725 (1996); Michael, et al., Nature Med. 3:338-340 (1997); Michael, et al., J. Virol. 72:6040-6047 (1998); Obrien, et al., Lancet 349:1219 (1997); Zhang, et al., AIDS Res. Hum. Retroviruses 13:1357-1366 (1997); Rana, et al., J. Virol. 71:3219-3227 (1997); Theodorou, et al., Lancet 349:1219-1220 (1997)). Несмотря на ряд рецепторов хемокинов, которые, как было сообщено, опосредуют проникновение ВИЧ в клетки, рецепторы CCR5 и CXCR4, по-видимому, являются единственными физиологически важными совместными рецепторами для широкого ряда первичных клинических штаммов ВИЧ-1 (Zhang, et al., J. Virol. 72:9307-9312 (1998); Zhang, et al., J. Virol. 73:3443-3448 (1999); Simmonds, et al., J. Virol. 72:8453-8457 (1998)). Слияние и проникновение Т-тропных вариантов вирусов через рецептор CXCR4 ингибируется природным СХС-хемокином, фактором-1, произведенным стромальными клетками, в то время как слияние и проникновение М-тропных вариантов вируса через рецептор CCR5 ингибируется природными СС-хемокинами, а именно регулятором активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции (RANTES) и макрофагальными воспалительными белками (MIP-1 альфа и бета).

Было предположено, что кроме функционирования хемокинов в качестве совместных факторов при проникновении ВИЧ в клетки, возможной причиной CD8⁺T-клеточного апоптоза и AIDS-связанной деменции путем индукции апоптоза нервных клеток, является прямое взаимодействие вирусного белка gp120 с рецептором хемокина CXCR4 (Hesselgesser, et al., Curr. Biol. 8:595-598 (1998); Hesselgesser, et al., Curr. Biol. 7:112-121 (1997); Hesselgesser, et al., "Chemokines and Chemokine receptors in the Brain" in Chemokines in Disease published by Humana Press (1999), Edited by C. Herbert; Herbein, et al., Nature 395:189-194 (1998); Buttini, et al., Nature Med. 4:441-446 (1998); Ohagen, et al., J. Virol. 73:897-906 (1999); Biard-Piechaczyk, et al., Virology 268:329-344 (2000); Sanders, et al., J. Neuroscience Res. 59:671-679 (2000); Bajetto, et al., J. Neurochem. 73:2348-2357 (1999); Zheng, et al., J. Virol. 73:8256-8267 (1999)).

Однако связывание рецепторов хемокинов с их природными лигандами играет, по-видимому, более эволюционную и важную роль, чем только опосредованное инфицирование вирусом ВИЧ. Связывание природного лиганда, фактора, стимулирующего пре-В-клетки фактор (PBSF/SDF-1), произведенный стромальными клетками, с рецептором хемокина CXCR4 приводит к важному механизму передачи сигнала: мыши, подвергшиеся ударному воздействию CXCR4 или SDF-1, обнаруживали мозжечковые, сердечные нарушения и расстройства желудочно-кишечного тракта и внутриутробную гибель (Zou, et al., Nature, 393:591-594 (1998); Tachibana, et al., Nature, 393:591-594 (1998); Nagasawa, et al., Nature 382:635-638 (1996)). Мыши с недостаточностью рецепторов CXCR4 также обнаруживали нарушения гемопоэза (Nagasawa, et al., Nature 382:635-638 (1996)); миграция CXCR4-экспрессирующих лейкоцитов и клеток-предшественников гемопоэза к фактору SDF-1 является, по-видимому, важной для сохранения В-клеточной линии и локализации CD34⁺-клеток-предшественников в костном мозге (Bleul, et al., Exp. Med. 187:753-762 (1998); Viardot, et al., Ann. Hematol. 77:195-197 (1998); Auiti, et al., J. Exp. Med. 185:111-120 (1997); Peled, et al., Science 283:845-848 (1999); Qing, et al., Immunity 10:463-471 (1999); Lataillade, et al., Blood 95:756-768 (1999); Ishii, et al., J. Immunol. 163:3612-3620 (1999); Maekawa, et al., Internal. Medicine 39:90-100 (2000); Fedyk, et al., J. Leukocyte Biol. 66:667-673 (1999); Peled, et al., Blood 95:3289-3296 (2000)).

Сигнал, образующийся при связывании фактора SDF-1 с рецептором CXCR4, также может играть важную роль в пролиферации опухолевых клеток и регуляции ангиогенеза, связанного с ростом опухолей (см. "Chemokines and Cancer" published by Humana Press (1999); Edited by B.J.Rollins; Arenburg, et al., J. Leukocyte Biol. 62:554-562 (1997); Moore, et al., J. Invest. Med. 46:113-120 (1998); Moore, et al., Trends cardiovasc. Med. 8:51-58 (1998); Seghal, et al., J. Surg. Oncol. 69:99-104 (1998)); известные ангиогенные факторы роста VEG-F и bFGF, повышающие уровни рецептора CXCR4 в эндотелиальных клетках, и SDF-1 могут вызывать реваскуляризацию in vivo (Salcedo, et al., Am. J. Pathol. 154:1125-1135 (1999)). Лейкозные клетки, экспрессирующие рецептор CXCR4, мигрируют к лимфатическим узлам и стромальным клеткам костного мозга, которые экспрессируют фактор SDF-1, и прикрепляются к ним (Burger, et al., Blood 94:3658-3667 (1999); Arai, et al., Eur. J. Haematol. 64:323-332 (2000); Bradstock, et al., Leukemia 14:882-888 (2000)).

Связывание фактора SDF-1 с рецептором CXCR4 также имеет отношение к патогенезу атеросклероза (Abi-Younes, et al., Circ. Res. 86:131-138 (2000)), отторжению почечного аллотрансплантата (Eitner, et al., Transplantation 66:1551-1557 (1998)), астме и аллергическому воспалению дыхательных путей (Yssel, et al., Clinical and Experimantal Allergy 28:104-109 (1998); J. Immunol. 164:5935-5943 (2000); Gonzalo, et al., J. Immunol. 165:499-508 (2000)), болезни Альцгеймера (Xia, et al., J. Neurovirology 5:32-41 (1999)) и артриту (Nanki, et al., J. Immunol. 164:5010-5014 (2000)).

В попытке лучше понять взаимосвязь между хемокинами и их рецепторами, недавно были предприняты эксперименты по торможению слияния, проникновения и репликации ВИЧ через рецептор хемокина CXCR4 путем использования моноклональных антител или малых молекул, которые, по-видимому, оказывают полезное терапевтическое действие (Schols, et al., J. Exp. Med. 186:1383-1388 (1997); Schols, et al., Antiviral Research 35:147-156 (1997); Bridger, et al., J. Med. Chem. 42:3971-3981 (1999); Bridger, et al., "Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors" in Advances in Antiviral Drug Design Vol. 3:161-229; Published by JAI press (1999); Edited by E.De Clercq). Малые молекулы, такие как бицикламы, по-видимому, специфически связываются с рецептором CXCR4, а не с рецептором CCR5 (Donzella, et al., Nature Medicine, 4:72-77 (1998)). Данные эксперименты показали, что бицикламы создают препятствие проникновению ВИЧ и слиянию с мембраной клетки-мишени in vitro. Позднее было показано, что бицикламы ингибируют слияние и репликацию кошачьего вируса иммунодефицита (FIV), который внедряется в клетки посредством рецептора CXCR4 (Egberink, et al., J. Virol. 73:6346-6352 (1999)).

Дополнительные эксперименты показали, что бициклам дозозависимым образом ингибирует связывание ¹²⁵I-меченого фактора SDF-1 с рецептором CXCR4 и сигнальную трансдукцию (выявленную путем увеличения кальция внутри клетки) в ответ на SDF-1. Таким образом, бициклам также действует как антагонист по отношению к сигнальной трансдукции, являющейся результатом связывания фактора, произведенного стромальными клетками, или SDF-1α, природного хемокина с рецептором CXCR4. Бицикламы также ингибируют апоптоз, индуцируемый вирусным оболочечным белком gp120 в неинфицированных ВИЧ клетках (Blanco, et al., Antimicrobial Agents and Chemother. 44:51-56 (2000)).

Патенты США Nos. 5583131; 5698546 и 5817807, которые включены в данное описание во всей полноте в виде ссылки, раскрывают циклические соединения, проявляющие активность против ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в опытах in vitro. Впоследствии было обнаружено и показано во взаимозависимых заявках США No. 09/111895 и США No. 60/172153, что указанные соединения проявляют активность против ВИЧ путем связывания с рецептором хемокина CXCR4, экспрессированным на поверхности определенных клеток иммунной системы. Такое конкурентное связывание защищает указанные клетки-мишени от инфицирования ВИЧ, который проникает в клетки посредством рецептора CXCR4. Кроме того, указанные соединения противодействуют связыванию, передаче сигнала и хемотактическим эффектам природного лиганда для рецептора CXCR4, фактора 1α, произведенного стромальными клетками (SDF-1). Было также раскрыто, что указанные новые соединения демонстрируют защитное действие против ВИЧ-инфекции клеток-мишеней путем связывания in vitro с CCR5 рецептором.

Кроме того, в патенте США No. 09/495298 было раскрыто, что указанные циклические полиаминные антивирусные агенты, описанные в приведенных выше патентах, способствуют увеличению продуцирования белых кровяных клеток, а также проявляют антивирусные свойства. Таким образом, указанные агенты используют для регулирования побочных эффектов, возникающих при химиотерапии, для обеспечения благоприятного исхода при трансплантации костного мозга, заживления ран и лечения ожогов, а также против бактериальных инфекций при лейкемии.

Позднее, в РСТ международной патентной заявке РСТ/СА00/00321 была раскрыта серия гетероциклических соединений, которые проявляют активность против ВИЧ путем связывания с рецепторами хемокинов CXCR4 и CCR5, экспрессированными на поверхности определенных клеток иммунной системы. Тем самым, такое конкурентное связывание защищает клетки-мишени от инфицирования ВИЧ, который проникает в клетки посредством рецепторов CXCR4 или CCR5. Кроме того, указанные соединения противодействуют связыванию, передаче сигнала и хемотактическим эффектам природного лиганда для CXCR4, хемокина, фактора 1α (SDF-1), произведенного стромальными клетками и/или природного лиганда для CCR5, хемокина RANTES.

В данном описании раскрываются новые соединения, которые проявляют защитное действие против инфицирования ВИЧ клеток-мишеней путем связывания с рецепторами хемокинов CXCR4 или CCR5 таким же образом, как описано выше для макроциклических соединений.

Цитирование приведенных выше документов не должно быть истолковано как признание того, что какой-либо из указанных документов представляет относящийся к делу предшествующий уровень техники. Все утверждения, касающиеся даты или изложения относительно содержания указанных документов, основаны на информации, доступной заявителям, и не предполагают какое-либо допущение относительно корректности дат или содержания указанных документов. Кроме того, все документы, на которые ссылаются по всей заявке, включены в данное описание во всей своей полноте в виде ссылки.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые связываются с рецепторами хемокинов и препятствуют связыванию с ними природного лиганда. Соединения согласно настоящему изобретению применяют в качестве агентов, проявляющих защитное действие по отношению к клеткам-мишеням от инфицирования ВИЧ. Другими аспектами настоящего изобретения являются соединения, которые действуют как антагонисты или агонисты рецепторов хемокинов, а также обладают другими биологическими активностями, связанными со способностью указанных соединений ингибировать связывание хемокинов с их рецепторами.

Соединения согласно изобретению имеют формулу

и их соли и пролекарственные формы, где:

Х означает моноциклическую (5-6-членную) или конденсированную бициклическую (9-12-членную) незамещенную или замещенную кольцевую систему, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из N, O и S;

Z представляет Н или означает моноциклическую (5-6-членную) или конденсированную бициклическую (9-12-членную) незамещенную или замещенную кольцевую систему, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из N, O и S;

Ar, необязательно, представляет замещенное ароматическое или гетероароматическое кольцо;

каждый из L¹, L² и L³ независимо представляет связь, CO, SO₂ или CH₂, где, по крайней мере, один из L² и L³ должен включать CO или SO₂; и где L¹ также может означать алкилен(2-5С), где один или два атома С могут, необязательно, быть заменены N и указанный алкилен, необязательно, сам может быть замещен мостиковым алкиленом(3-4С); L² и L³ также могут независимо означать SO₂NH, CONH, SO₂NHCH₂ или CONHCH₂;

n равно 0, 1 или 2;

каждый R¹ и R² независимо представляет атом Н или прямую или разветвленную цепь или циклический алкил(1-6С), который, необязательно, может быть замещен, и где R² может означать алкилен, конденсированный с Y; и

Y включает, по крайней мере, одно ароматическое или гетероароматическое кольцо или другое гетероциклическое замещенное или незамещенное кольцо, конденсированное непосредственно с L³.

Изобретение относится к соединениям формулы 1, представленной выше, и к применению указанных соединений в лечении и для приготовления лекарственных средств для лечения состояний, связанных с регуляцией рецепторов CXCR4 и/или CCR5.

Способы осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, которые могут действовать как агенты, регулирующие активность рецепторов хемокинов. Такие рецепторы хемокинов включают CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 и CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5, но не ограничиваются ими.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы 1, которые оказывают защитное действие по отношению к клеткам-мишеням от заражения ВИЧ путем специфического связывания соединений с рецептором хемокина, и которые влияют на связывание природного лиганда или хемокина с рецептором, таким как CXCR4 и/или CCR5, клетки-мишени.

Соединения формулы 1 применяют в качестве агентов, которые воздействуют на рецепторы хемокинов, такие как CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 и CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5, где такие рецепторы хемокинов являются важными посредниками многих воспалительных заболеваний у человека, а также иммунорегуляторами заболеваний. Таким образом, соединение, которое регулирует активность таких рецепторов хемокинов, должно быть пригодным для лечения или профилактики таких заболеваний.

Термин "регуляторы", который употребляют в данном описании, предполагает значения антагонист, агонист, частичный антагонист и/или частичный агонист, ингибиторы и активаторы. В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединения формулы 1 проявляют защитное действие против ВИЧ-инфекции путем ингибирования связывания ВИЧ с рецептором хемокина, таким как CXCR4 и/или CCR5, клетки-мишени. Изобретение включает способ, который представляет собой контакт клетки-мишени с количеством соединения, которое является эффективным для осуществления ингибирования связывания вируса с рецептором хемокина.

Соединения, которые ингибируют рецепторы хемокинов, могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с гемопоэзом, включая, но, не ограничивая, регуляцию побочных эффектов, вызванных химиотерапией, обеспечение благоприятного исхода при трансплантации костного мозга, заживление ран и лечение ожогов, а также против бактериальных инфекций при лейкемии.

Соединения, которые подавляют активность и функцию рецептора хемокина, могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с воспалением, включая, но не ограничивая, воспалительные или аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит, аллергические легочные заболевания, аллергический пневмонит, эозинофильная пневмония, аллергическая реакция замедленного типа, диффузная болезнь соединительной ткани легкого (ILD) (например, идиопатический пневмосклероз, или ILD, связанный с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, анкилозирующим спондилоартритом, системным склерозом, ксеродерматозом, полимиозитом или дерматомиозитом); системная анафилаксия или аллергические реакции, лекарственные аллергии, аллергические реакции на укус насекомых; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка, миастения тяжелая псевдопаралитическая, ювенильный диабет; гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, отторжение трансплантата, включая отторжение аллогенного трансплантата или «трансплантат против хозяина»; воспалительные кишечные заболевания, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоартропатии; склеродермия; псориаз (включая опосредованный Т-клетками псориаз) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница, васкулит (например, некротический, кожный и аллергический васкулит); эозинофильный миозит, эозинофильный фасцит; и злокачественные опухоли.

Соединения, которые активируют или поддерживают функцию рецептора хемокина, могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с иммуносупрессией, например, для химиотерапии индивидуумов, радиационной терапии, для заживления ран и лечения ожогов, терапии аутоиммунных заболеваний или другой лекарственной терапии (например, терапия кортикостероидами), или при использовании комбинации стандартных лекарственных средств в лечении аутоиммунных заболеваний и при трансплантации/отторжении трансплантата, вызывающего иммуносупрессию; иммуносупрессией, обусловленной врожденной недостаточностью функции рецепторов или другими факторами; и инфекционных заболеваний, таких как паразитарные болезни, включая, но не ограничивая, гельминтозы, такими гельминтами, как нематоды (круглые гельминты); трихоцефалез, энтеробиоз, аскаридоз, анкилостома, стронгилоидоз, трихинеллез, филяриатоз; болезни, вызванные трематодами; висцеральный синдром «блуждающей личинки» (например, Toxocara), эозинофильный гастроэнтерит (например, Anisaki spp., Phocanema ssp.), кожный синдром "блуждающей личинки" (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum); малярия, вызванная простейшими Plasmodium vivax, цитомегаловирус человека, Herpesvirus saimiri, и саркома Капоши, вызванная вирусом герпеса, также известным как вирус 8 герпеса человека, и поксвирус Moluscum contagiosum.

Следует понимать, что соединения формулы 1 могут быть использованы в комбинации с любой другой фармацевтической композицией, причем такая комбинированная терапия может быть применена для модуляции активности рецептора хемокина и, тем самым, для предупреждения и лечения воспалительных заболеваний и заболеваний, связанных с иммунной системой.

Кроме того, предполагают, что настоящее изобретение можно использовать в комбинациях с одним или более агентами, применяемыми для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции. Примеры таких агентов включают:

(1) нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как зидовудин, диданозин, ламивудин, залцитабин, абакавир, ставудин, адефовир, адефовира дипивоксил, фозивудина тодоксил и т.д.;

(2) ненуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (включающий агент, имеющий антиоксидантную активность, такой как иммунокал, олтипраз и т.д.), такой как невирапин, делавирдин, эфавиренз, ловирид, иммунокал, олтипраз и т.д.; и

(3) протеазные ингибиторы, такие как сахинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, палинавир, лазинавир и т.д.

Объем комбинаций соединений формулы 1 согласно данному изобретению с агентами, предназначенными для профилактики и лечения ВИЧ-инфекции, не ограничивается теми, которые перечислены в пунктах (1), (2) или (3), но включает, по существу, любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, применяемой для лечения ВИЧ-инфекции. Кроме того, в таких комбинациях соединения согласно настоящему изобретению и другие агенты, предназначенные для профилактики и лечения ВИЧ-инфекции, можно вводить раздельно или вместе. Кроме того, введение одного элемента может быть осуществлено до, совместно или после введения другого агента (агентов).

Соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению могут быть введены пероральным, парентеральным (например, внутримышечным, внутрибрюшинным, внутривенным путем, посредством интрацистернальной инъекции или инфузии, подкожной инъекции или имплантата), посредством ингаляции аэрозоля, назальным, вагинальным, ректальным, подъязычным или местным способами введения и могут быть приготовлены, отдельно или вместе, в подходящих стандартных лекарственных формах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и связующие вещества, соответствующие каждому способу введения.

Соединения формулы 1 все являются активными и применяются для лечения животных, включая мышей, крыс, лошадей, крупного рогатого скота, овец, собак, кошек и обезьян. Соединения согласно настоящему изобретению также являются эффективными в применении для человека.

Соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению могут образовывать гидраты или сольваты. Когда соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению существуют в виде пространственных изомеров, конфигурационных изомеров, конформеров, диастереоизомерных форм и смесей их диастереоизомерных форм, то можно выделить индивидуальные изомеры, если желательно, используя известные способы разделения и очистки. Когда соединение формулы 1 согласно настоящему изобретению является рацематом, оно может быть разделено на (S)-соединение и (R)-соединение с помощью оптического разрешения. Индивидуальные оптические изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и эффективное количество соединения формулы 1. Соединение формулы 1 может быть введено одно или в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем (например, в виде твердых композиций, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т.д.; жидких композиций, таких как сиропы, инъекции и т.д.) пероральным и непероральным способом. Примеры непероральных композиций включают инъекции, капли, суппозитории, пессарии.

Соответствующий уровень дозы при лечении или профилактике состояний, которые требуют модуляции рецептора хемокина, будет, в основном, составлять приблизительно от 0,01 до 500 мг на кг массы тела больного в день, который может быть введен в виде одной дозы или множества доз. Предпочтительно, уровень дозировки будет составлять приблизительно от 0,1 до 250 мг/кг в день. Понятно, что специфический уровень дозировки и частота дозировки для какого-либо отдельного больного может изменяться, и схема лечения будет зависеть от ряда факторов, включая активность используемого специфического соединения, устойчивость к метаболизму и продолжительность действия такого соединения, от возраста больного, его массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания, способа и времени введения, скорости выделения, комбинации лекарственного средства, тяжести состояния и терапии, которой подвергается больной.

Кроме того, настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые связываются с рецепторами хемокинов и, тем самым, препятствуют связыванию с ними природного лиганда. Соединения согласно настоящему изобретению применяют в качестве агентов, проявляющих защитное действие в отношении клеток-мишеней от инфицирования ВИЧ. Соединения согласно настоящему изобретению также применяют как антагонисты или агонисты рецепторов хемокинов, а также используют другие биологические активности, связанные со способностью указанных соединений ингибировать связывание хемокинов с их рецепторами.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы в качестве «пролекарственных» форм, то есть защищенных форм соединений, которые высвобождают соединение после введения больному. Например, соединение может нести защитные группы, которые отщепляются при гидролизе в жидкостях организма, например, в кровотоке, высвобождая, таким образом, активное соединение, или окисляются или восстанавливаются в жидкостях организма с высвобождением соединения. Обсуждение данных по поводу пролекарств можно найти в публикации "Smith and William^′s Introduction to the Principles of Drug Design", H.J.Smith, Wright, Second Edition, London 1988.

Аддитивные соли кислоты, которые являются фармацевтически приемлемыми, такие как соль неорганического основания, соль органического основания, соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль основной или кислой аминокислоты и т.д., также рассматриваются в настоящем изобретении. Примеры соли неорганического основания включают соль щелочного металла (например, натрий, калий и т.д.), щелочно-земельного металла (например, кальций, магний и т.д.), алюминия, аммония и т.д. Примеры соли органического основания включают соль триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, N,N^′-дибензилэтилендиамина и т.д. Примеры соли неорганической кислоты включают соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.д. Примеры соли органической кислоты включают соль муравьиной кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, яблочной кислоты, п-толуолсульфокислоты и т.д. Примеры солей основной аминокислоты включают соль аргинина, лизина, орнитина и т.д. Примеры солей кислой аминокислоты включают соль аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.д. Термин «нетоксичный» в настоящем контексте следует рассматривать относительно прогноза для инфицированного больного без проведения лечения.

Последующее определение соединений

X, Y и Z могут быть присоединены к остатку молекулы по любому положению в кольце.

В одной серии предпочтительных воплощений настоящего изобретения L¹ означает химическую связь.

В других предпочтительных воплощениях Z представляет необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу. В других предпочтительных воплощениях Y представляет незамещенное гетероароматическое кольцо.

В одной предпочтительной серии воплощений X или Z представляет конденсированную бициклическую систему формулы

где m может быть равно 0, 1 или 2.

В другом предпочтительном воплощении X или Z представляет группу формулы

которая может быть незамещенной или замещенной и где W означает C, N, O или S. Особенно предпочтительным воплощением является группа формулы

которая может быть замещенной или незамещенной, но когда W = NH является предпочтительным.

Другие предпочтительные соединения включают соединения формулы

или формулы:

где l равно 0-3, и R^′ означает OH, MeO, SH, SMe, CN, CO₂Me, F, Cl, Br, NO₂, CH₃CO, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CH₃CONH, CH₃SO₂NH, CONH₂, CF₃ или Me;

каждый из Z¹, Z² и Z³ независимо означает CH, CR^′ или N, где только два из указанных Z¹, Z² и Z³ могут представлять N;

и L² и L³ являются такими, как определено выше.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы

где l равно 0-3, и R^′ означает OH, MeO, SH, SMe, CN, CO₂Me, F, Cl, Br, NO₂, CH₃CO, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, CH₃CONH, CH₃SO₂NH, CONH₂, CF₃ или Me;

k равно 0-2;

каждый из Z¹, Z² и Z³ независимо означает CH, CR^′ или N, где только два из указанных Z¹, Z² и Z³ могут представлять N;

и Х, L² и L³ являются такими, как определено выше.

В формуле 1 примерами необязательно замещенной кольцевой системы, X или Z, являются дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пиранопиридин, дигидропиранопиридин, тиапиранопиридин, дигидротиапиранопиридин, дигидронафтиридин и тетрагидронафтиридин. Оксиды азота и серусодержащие гетероциклы также рассматриваются в настоящем изобретении. В указанной выше кольцевой системе любой атом азота в кольце может быть замещен водородом, замещенным алкилом, алкенилом, циклоалкилом или арильной группой, или может быть атомом азота карбоксамида, карбамата или сульфонамида. Предпочтительным воплощением является тетрагидрохинолин.

В формуле 1 «необязательные заместители» в кольцевой системе X или Z могут представлять галоген, нитро, циано, карбоновую кислоту, необязательно замещенную алкильную, алкенильную или циклоалкильную группы, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную тиольную группу, необязательно замещенную аминогруппу или ацильную группу, необязательно замещенный карбоксилат, карбамат, карбоксамид или сульфонамидную группу, необязательно замещенную ароматическую или гетероциклическую группу.

Примеры галогена включают фтор, хлор, бром, йод и т.д., причем предпочтительными являются фтор и хлор.

Примеры необязательно замещенного алкила включают С_1-10алкил, включая метил, этил, пропил и т.д., примеры необязательно замещенных алкенильных групп включают С_2-10алкенил, такой как аллил, кротил, 2-пентенил, 3-гексенил и т.д., и примеры необязательно замещенных циклоалкильных групп включают С_3-10циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. В указанных примерах С_1-6алкил, алкенил и циклоалкил являются предпочтительными. Возможный заместитель также может быть необязательно замещенным аралкилом (например, фенилС_1-4алкил) или гетероалкилом, например, таким как фенилметил (бензил), фенетил, пиридинилметил, пиридинилэтил и т.д. Гетероциклическая группа может быть 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома.

Примеры необязательно замещенных гидроксильных и тиольных групп включают необязательно замещенный алкил (например, С_1-10алкил), такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и т.д., предпочтительно С_1-6алкил); необязательно замещенный циклоалкил (например, С_3-7циклоалкил и т.д., такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.); необязательно замещенный аралкил (например, фенил-С_1-4алкил, например, бензил, фенетил и т.д.). В тех случаях, где имеется два смежных гидроксильных или тиольных заместителя, гетероатомы могут быть соединены через алкильную группу, такую как O(CH₂)_nO и S(CH₂)_nS (где n = 1-5). Примеры включают метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу и т.д. В изобретении также рассматриваются оксиды тиоэфирных групп, такие как сульфоксиды и сульфоны.

Кроме того, примеры необязательно замещенной гидроксильной группы включают необязательно замещенный С_2-4алканоил (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.), С_1-4алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.) и необязательно замещенную ароматическую и гетероциклическую карбонильную группу, включая бензоил, пиридинкарбонил и т.д.

Заместители у необязательно замещенной аминогруппы могут связываться друг с другом с образованием циклической аминогруппы (например, 5-6-членная циклическая аминогруппа и т.д., такая как тетрагидропиррол, пиперазин, пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, имидазол и т.д.). Указанная циклическая аминогруппа может иметь заместитель, и примеры заместителей включают галоген (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), нитро-, циано-, гидроксигруппу, тиольную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, необязательно галоидированный С_1-4алкил (например, трифторметил, метил, этил и т.д.), необязательно галоидированный С_1-4алкокси (например, метокси, этокси, трифторметокси, трифторэтокси и т.д.), С_2-4алканоил (например, ацетил, пропионил и т.д.), С_1-4алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.), причем число предпочтительных заместителей составляет от 1 до 3.

Аминогруппа также может быть замещена один раз или дважды (с образованием вторичного или третичного амина) группой, такой как необязательно замещенная алкильная группа, включая С_1-10алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.); необязательно замещенная алкенильная группа, такая как аллил, кротил, 2-пентенил, 3-гексенил и т.д., или необязательно замещенная циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. В этих случаях С_1-6алкил, алкенил и циклоалкил являются предпочтительными. Аминогруппа может также быть необязательно замещена ароматической или гетероциклической группой, аралкилом (например, фенилС_1-4алкил) или гетероалкилом, таким как, например, фенил, пиридин, фенилметил (бензил), фенетил, пиридинилметил, пиридинилэтил и т.д. Гетероциклическая группа может быть 5-6-членным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома. Возможными заместителями "необязательно замещенных аминогрупп" являются такие, которые определены выше для "необязательно замещенной циклической аминогруппы".

Аминогруппа может быть необязательно замещена замещенным С_2-4алканоилом (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.) или С_1-4алкилсульфонилом (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.) или карбонилом или сульфонилом, замещенным ароматическим или гетероциклическим кольцом, например, бензолсульфонилом, бензоилом, пиридинсульфонилом, пиридинкарбонилом и т.д. Гетероциклы являются такими, как определено выше.

Примеры необязательно замещенной ацильной группы включают в качестве заместителей конденсированной кольцевой системы, содержащей Х, карбонильную группу или сульфонильную группу, связанную с водородом; необязательно замещенный алкил (например, С_1-10алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д., предпочтительно низший (С_1-6)алкил и т.д.); необязательно замещенный циклоалкил (например, С_3-7циклоалкил и т.д., такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.); необязательно замещенный алкенил (например, С_2-10алкенил, такой как аллил, кротил, 2-пентенил и т.д., предпочтительно низший С_2-6алкенил и т.д.); необязательно замещенный циклоалкенил (например, С_3-7циклоалкенил и т.д., такой как 2-циклопентенил, 2-циклогексенил, 2-циклопентенилметил, 2-циклогексенилметил и т.д.); необязательно замещенную 5-6-членную моноциклическую ароматическую группу (например, фенил, пиридил и т.д.).

Примеры необязательно замещенной карбоксилатной группы (сложноэфирной группы) включают необязательно замещенный алкил (например, С_1-10алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д., предпочтительно низший (С_1-6)алкил и т.д.); необязательно замещенный циклоалкил (например, С_3-7циклоалкил и т.д., такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.); необязательно замещенный алкенил (например, С_2-10алкенил, такой как аллил, кротил, 2-пентенил, 3-гексенил и т.д., предпочтительно низший С_2-6алкенил и т.д.); необязательно замещенный циклоалкенил (например, С_3-7циклоалкенил и т.д., такой как 2-циклогексенилметил и т.д.); необязательно замещенный арил (например, фенил, нафтил и т.д.) и С_1-4арил, например, бензил, фенетил и т.д. В изобретении также рассматриваются группы, такие как метоксиметил, метоксиэтил и т.д.

Примеры необязательно замещенных карбоксамидных и сульфонамидных групп являются идентичными приведенным выше примерам, в которых дается определение для амина как "необязательно замещенная аминогруппа".

Примерами необязательно замещенных ароматических или гетероциклических групп как возможных заместителей являются фенил, нафтил или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома. Возможные заместители являются, в основном, идентичными заместителям, перечисленным выше.

В приведенных выше примерах число заместителей составляет 1-4, предпочтительно 1-2. Заместители у необязательно замещенных групп являются такими же, как необязательно замещенные группы, описанные выше. Предпочтительными заместителями являются галоген (фтор, хлор и т.д.), нитро, циано, гидроксигруппа, тиольная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, карбоксилатная группа, сульфонатная группа, сульфонамидная группа, карбоксамидная группа, необязательно галоидированный С_1-4алкил, необязательно галоидированный С_1-4алкокси (например, трифторметокси и т.д.), С_2-4алканоил (например, ацетил, пропионил и т.д.) или ароил, С_1-4алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.), необязательно замещенный арил или гетероциклическая группа. Число заместителей у указанных выше групп предпочтительно составляет от 1 до 3.

В указанных выше формулах W может представлять собой CH (пиррол), O (оксазол), S (тиазол), NH или NR^′ (имидазол), где R^′ означает С_1-6алкильную группу или ацильную или сульфонильную группу. Примеры конденсированных кольцевых систем, содержащих X или Z, включают, но не ограничиваются ими, индол, тетрагидроиндол, бензимидазол, тетрагидробензимидазол, азабензимидазол, бензоксазол, тетрагидробензоксазол, бензотиазол, тетрагидробензатиазол. Предпочтительными кольцевыми системами являются имидазол и бензимидазол.

В указанной выше формуле 1 Y означает необязательно замещенную гетероциклическую группу, включая гетероароматическую группу или ароматическую группу. Примеры возможных замещенных гетероциклических групп включают 5-6-членные, насыщенные, частично насыщенные или ароматические гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероциклы могут включать пиридин, хинолин, изохинолин, имидазол, бензимидазол, азабензимидазол, бензотриазол, фуран, бензофуран, тиазол, бензотиазол, оксазол, бензоксазол, пиррол, индол, индолин, индазол, пирролидин, пирролидон, пирролин, пиперидин, пиперазин, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, пиразол, тиофен, изоксазол, изотиазол, триазол, тетразол, оксадиазол, тиадиазол, морфолин, тиаморфолин, пиразолидин, имидазолидин, имидазолин, тетрагидропиран, дигидропиран, бензопиран, диоксан, дитиан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, дигидрофуран, дигидротиофен и т.д. Оксида азота и серусодержащие гетероциклы также включены в настоящее изобретение. Возможные заместители для конденсированных или неконденсированных ароматических или гетероциклических колец являются идентичными заместителям, описанным выше.

В случаях, когда X или Z представлены формулой А, В или С, необязательные заместители включают дополнительные кольцевые системы, такие как циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен (тиолан), тетрагидропиран, тетрагидротиапиран (пентаметиленсульфид), фенил, оксепин, тиепин, пирролидин, пиперидин и т.д. Оксиды азота и серусодержащих гетероциклов также рассматриваются в настоящем изобретении. Другие возможные заместители являются идентичными заместителям, описанным выше.

Новые соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций, которые могут быть введены местно; чрескожно, включая внутривенный способ введения; перорально и другими стандартными способами фармацевтического введения млекопитающим субъектам, как определено согласно обычной клинической практике.

Имея теперь общее описание изобретения, его смысл легче понять посредством обращения к следующим примерам, целью которых является иллюстрирование изобретения, и приведенные примеры не ограничивают настоящее изобретение, если это не указано особо.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Общая методика А: Прямое восстановительное аминирование посредством NaBH₃CN

К перемешиваемому раствору амина (1 эквивалент) в безводном метаноле (концентрация ˜0,1 М) при комнатной температуре добавляли карбонильное соединение (˜1-2 эквивалента) одной порцией. Как только карбонил растворялся (˜5 минут), добавляли NaBH₃CN (˜2-4 эквивалента) одной порцией и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и к остатку добавляли СН₂Cl₂ (20 мл/ммоль амина) и насыщенный раствор соли или 1,0 М водного NaOH (10 мл/ммоль амина). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (3 х 10 мл/ммоль амина). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией.

Общая методика В: Прямое восстановительное аминирование посредством NaBH(OAc)₃

К перемешиваемому раствору амина (1 эквивалент) в CH₂Cl₂ (концентрация ˜0,2 М) при комнатной температуре добавляли карбонильное соединение (˜1-2 эквивалента), ледяную уксусную кислоту (0-2 эквивалента) и NaBH(OAc)₃ (˜1,5-3 эквивалента), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали или в насыщенный водный раствор NaHCO₃ или 1,0 М водный раствор NaOH (10 мл/ммоль амина). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (3 х 10 мл/ммоль амина). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией.

Общая методика С: Снятие защитной 2-нитробензолсульфонильной группы (нозил)

К перемешиваемому раствору нозил-защищенного амина (1 эквивалент) в безводном CH₃CN (или ДМФ) (концентрация ˜0,05 М) при комнатной температуре добавляли тиофенол (4-8 эквивалентов) с последующим добавлением порошкообразного K₂CO₃ (8-12 эквивалентов). Полученный ярко-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре (или 50°С) в течение 1-24 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и к остатку добавляли CH₂Cl₂ (10 мл/ммоль амина) и воду (2 мл/ммоль амина). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (3 х 5 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией.

Альтернативная обработка: реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали хроматографией на основном оксиде алюминия (элюент СН₂Cl₂, затем CH₂Cl₂-CH₃OH, 20:1) и получали свободное основание в виде бесцветного масла.

Общая методика D: Образование соли с использованием насыщенного HBr (газ) в уксусной кислоте

К раствору свободного основания в ледяной уксусной кислоте (или диоксане) (2 мл) добавляли насыщенный раствор HBr (газ) в уксусной кислоте (или диоксане) (2 мл). Затем добавляли большой объем эфира (25 мл) для осаждения твердого вещества, которому давали осаждаться на дне колбы, и супернатант декантировали. Твердое вещество промывали декантацией эфиром (3 х 25 мл), и остаточные следы растворителя удаляли в вакууме. Для дополнительной очистки (где необходимо) твердое вещество может быть растворено в метаноле и переосаждено большим объемом эфира. Промывка твердого вещества эфиром декантацией с последующей сушкой твердого вещества в вакууме (0,1 тор) приводила к получению требуемого соединения.

Общая методика Е: Снятие SEM-защиты

К перемешиваемому раствору SEM-защищенного соединения (1 эквивалент) добавляли 6 N HCl (30 мл/ммоль) и полученный раствор перемешивали при 50°С в течение указанного времени. Раствор разбавляли водой (50 мл/ммоль), затем нейтрализовали NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc (3 х 100 мл/ммоль). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией.

Общая методика F: Сочетание с помощью EDCI

К перемешиваемому раствору амина (1 эквивалент), кислоты (1,1 эквивалента), 1-гидроксибензотриазола (1,1 эквивалента), 4-метилморфолина (1,5 эквивалента) в безводном ДМФ (˜0,3 М) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли EDCI (1,1 эквивалента). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение указанного времени. Затем ДМФ удаляли в вакууме. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл/ммоль), промывали NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали.

Общая методика G: мезилирование спиртов

К перемешиваемому раствору спирта (1 эквивалент) и Et₃N (1,2 эквивалента) в безводном CH₂Cl₂ (˜0,1 М) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли MsCl (1,1 эквивалента). Полученный раствор перемешивали при указанной температуре в течение указанного времени. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл/ммоль), промывали водным раствором NH₄Cl, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали.

Общая методика Н: Реакции замещения мезилатами

К перемешиваемому раствору амина (1,5 эквивалента) и Et₃3N (1,0 эквивалент) в безводном CH₂Cl₂ (˜0,2 М) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли раствор мезилата (1,0 эквивалент). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение указанного времени. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл/ммоль), фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией.

ПРИМЕР 1

AMD9362: Получение N-пиридин-2-ил-4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензамидина

4-Хлорметил-N-пиридинил-2-илбензамид

К предварительно охлажденному (баня со льдом) раствору 2-аминопиридина (304 мг, 3,22 ммоль) и триэтиламина (0,8 мл, 5,70 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли раствор 4-хлорметилбензоилхлорида (282 мг, 1,40 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов в атмосфере N₂ и затем разбавляли 300 мл этилацетата. Полученный органический раствор промывали насыщенным NH₄Cl, насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 10% этилацетат в гексане, с получением соединения (170 мг, 49%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 4,63 (с, 2H), 7,07 (дд, 1Н, J=5,1, 7,2 Гц), 7,50 (д, 2H, J=8,1), 7,76 (ддд, 1Н, J=1,5, 7,8, 8,1 Гц), 7,92 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,21 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,38 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,89 (ш, с, 1H); ES-МС m/z 247,0 (М+H).

4-{[(2-Нитробензолсульфонил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-N-пиридин-2-илбензамидин

8-[N-(2-нитробензолсульфонил)]амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин (230 мг, 0,69 ммоль), 4-хлорметил-N-пиридинил-2-илбензамид (170 мг, 0,69 ммоль) и К₂СО₃ (285 мг, 2,06 ммоль) кипятили с обратным холодильником в CH₃CN (3 мл) в течение 24 часов в атмосфере N₂. Реакционную смесь разбавляли 200 мл этилацетата и промывали насыщенным раствором NaHCO₃, затем насыщенным раствором соли и сушили над Na₂SO₄. Выпариванием растворителя и очисткой остатка флеш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 6% этилацетат в CH₂Cl₂, получали указанное в заголовке соединение (344 мг, 92%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,61-1,65 (м, 1H), 1,74-1,86 (м, 2H), 2,33-2,37 (м, 1H), 2,59-2,65 (м, 2H), 3,92 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,87 (д, 1H, J=16,5 Гц), 5,32 (дд, 1H, J=5,8, 11,3 Гц), 7,04-7,11 (м, 2H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,49-7,67 (м, 3H), 7,73-7,80 (м, 3H), 8,15 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 8,22 (д, 1H, J=4,2Гц), 8,31 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,35 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,45 (ш, с, 1H); ES-МС m/z 544,1 (M+H).

Использование общей методики С: Взаимодействие 4-{[(2-нитробензолсульфонил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-N-пиридин-2-илбензамида (340 мг, 0,62 ммоль), тиофенола (0,12 мл, 1,24 ммоль) и К₂СО₃ (258 мг, 1,87 ммоль) в ДМФ (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 16 часов с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, смесь CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 3:3:94) приводило к получению соединения AMD9362 (210 мг, 93%) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,72-1,87 (м, 2H), 1,98-2,09 (м, 1H), 2,15-2,23 (м, 1H), 2,73-2,91 (м, 2H), 3,00 (шс, 1H), 3,87 (дд, 1H, J=5,1, 7,5 Гц), 4,02 (д, 1H, J=13,8 Гц), 4,04 (д, 1Н, J=13,8 Гц), 7,06-7,10 (м, 2H), 7,38 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,58 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,76 (ддд, 1Н, J=1,8, 6,9, 8,7 Гц), 7,88 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,31 (д, 1Н, J=4,2 Гц), 8,38-8,41 (м, 2H), 8,52 (ш, с, 1H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 20,04, 29,12, 29,22, 51,87, 58,09, 114,61, 120,20, 122,31, 127,78, 128,91, 132,87, 133,11, 137,32, 138,82, 146,04, 147,25, 148,26, 152,10, 157,63, 166,15; ES-МС m/z 359, 2 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₂₂H₂₂N₄O)•0,7(H₂O): C, 71,21; H, 6,36; N, 15,10. Найдено C, 71,16; H, 6,02; N, 14,79.

ПРИМЕР 2

AMD9370: Получение 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-N-пиридин-2-илбензамида.

N-BOC-хлорметилбензимидазол (115 мг, 0,43 ммоль), N-пиридин-2-ил-4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензамид (AMD9362) (155 мг, 0,43 ммоль) и К₂СО₃ (179 мг, 1,29 ммоль) в CH₃CN (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов в атмосфере N₂. Реакционную смесь разбавляли 200 мл этилацетата и промывали насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным раствором соли и сушили над Na₂SO_4. Выпаривание растворителя и очистка остатка флеш-хроматографией на силикагеле с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, смесь CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 3:3:94) приводили к получению соединения AMD9370 (100 мг, 47%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,68-1,75 (м, 1H), 1,97-2,08 (м, 2H), 2,26-2,32 (м, 1H), 2,71-2,84 (м, 1H), 2,86-2,91 (м, 1H), 3,84 (с, 2H), 3,95 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,08-4,14 (м, 1H), 4,22 (д, 1Н, J=16,0 Гц), 7,03-7,07 (м, 1H), 7,16-7,22 (м, 3H), 7,45 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,52-7,61 (м, 3H), 7,65 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,73 (ддд, 1H, J=1,8, 7,2, 8,7 Гц), 7,80 (д, 2H, J=8,1 Гц), 8,27-8,29 (м, 1H), 8,33 (д 1H, J=8,4 Гц), 8,44 (ш, с, 1H), 8,72-8,80 (м, 1H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,72, 23,30, 29,56, 49,29, 54,16, 60,83, 111,39, 114,52, 120,17, 122,29, 122,81, 127,72, 129,28, 133,58, 135,17, 137,76, 138,77, 144,61, 147,38, 148,21, 152,00, 156,13, 157,54, 165,99; ES-МС m/z 489,2 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₃₀H₂₈N₆O)•0,6(H₂O)•0,7(CHCl₃): C, 63,25; H, 5,17; N, 14,42. Найдено: C, 63,56; H, 5,25; N, 14,31.

ПРИМЕР 3

AMD9363: Получение N-пиридин-2-илметил-4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензамида

4-Хлорметил-N-пиридинил-2-илметилбензамид

К предварительно охлажденному (баня со льдом) раствору 2-аминометилпиридина (133 мг, 1,23 ммоль) и триэтиламина (0,35 мл, 2,50 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) добавляли раствор 4-хлорметилбензоилхлорида (240 мг, 1,23 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов в атмосфере N₂ и затем разбавляли 300 мл этилацетата. Полученный органический раствор промывали насыщенным NH₄Cl, насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 50% этилацетат в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (314 мг, 95%) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 4,62 (с, 2H), 4,76 (д, 2H, J=4,5 Гц), 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,32 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,60 (ш, с, 1H), 7,69 (ддд, 1H, J=1,8, 7,5, 7,8 Гц), 7,86 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,57 (д, 1H, J=4,8 Гц); ES-МС m/z 261,0 (M+H).

4-{[(2-Нитробензолсульфонил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-N-пиридин-2-илметилбензамид

8-(2-Нитробензолсульфонил)амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин (402 мг, 1,20 ммоль), 4-хлорметил-N-пиридин-2-илметилбензамид (314 мг, 1,20 ммоль) и К₂СО₃ (498 мг, 3,60 ммоль) в CH₃CN (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов в атмосфере N₂. Реакционную смесь разбавляли 200 мл этилацетата и промывали насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным раствором соли и сушили над Na₂SO_4. Выпаривание растворителя и очистка остатка флеш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 50% этилацетата в CH₂Cl₂ приводили к получению указанного в заголовке соединения (603 мг, 90%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,56-1,61 (м, 1H), 1,74-2,05 (м, 2H), 2,32-2,36 (м, 1H), 2,58-2,64 (м, 2H), 3,95 (д, 1Н, J=16,2 Гц), 4,74 (д, 2H, J=4,5 Гц), 4,85 (д, 1H, J=15,9 Гц), 5,30 (дд, 1Н, J=11,1, 17,4 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=4,5, 7,5 Гц), 7,22-7,29 (м, 2H), 7,34 (дд, 2H, J=7,5, 7,8 Гц), 7,48-7,73 (м, 8H), 8,12-8,15 (м, 1H), 8,20-8,24 (м, 1H), 8,45-8,59 (м, 1H); ES-МС m/z 558,2 (M+H).

Использование общей методики С: Взаимодействие 4-{[(2-нитробензолсульфонил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-N-пиридин-2-илметилбензамида (600 мг, 1,07 ммоль), тиофенола (0,22 мл, 2,14 ммоль) и К₂СО₃ (445 мг, 3,22 ммоль) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 16 часов с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, смесь CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 3:3:94) приводило к получению соединения AMD9363 (390 мг, 93%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,76-1,85 (м, 2H), 1,97-2,02 (м, 1H), 2,10-2,21 (м, 1H), 2,70-2,89 (м, 2H), 3,82-3,86 (м, 1H), 3,94 (д, 1H, J=13,5 Гц), 4,02 (д, 1H, J=13,8 Гц), 4,76 (д, 2H, J=4,8 Гц), 7,06 (дд, 1Н, J=4,8, 7,5 Гц), 7,20-7,26 (м, 1H), 7,34 (дд, 2H, J=7,5, 15,6 Гц), 7,52 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,50-7,52 (м, 1H), 7,68 (ддд, 1H, J=1,5, 7,5, 7,8 Гц), 7,83 (д, 2H, J=8,1 Гц), 8,39 (д, 1Н, J=3,9Гц), 8,56 (д, 1H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 20,02, 29,07, 29,21, 45,14, 51,86, 57,97, 122,26, 122,51, 122,75, 127,59, 128,65, 132,84, 133,21, 137,17, 137,28, 145,02, 147,21, 149,37, 156,78, 157,68, 167,69; ES-МС m/z 373,2 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₂₃H₂₄N₄O)•0,5(H₂O)•0,3(CHCl₃)•0,2(C₄H₈O₂): C, 66,56; H, 6,23; N, 12,88. Найдено: C, 66,20; H, 6,16; N, 12,88.

ПРИМЕР 4

AMD9369: Получение 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-N-пиридин-2-илметилбензамида.

N-BOC-хлорметилбензимидазол (215 мг, 0,84 ммоль), N-пиридин-2-илметил-4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензамид (AMD9363) (300 мг, 0,84 ммоль) и К₂СО₃ (346 мг, 2,50 ммоль) в CH₃CN (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов в атмосфере N₂. Реакционную смесь разбавляли 200 мл этилацетата и промывали насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным раствором соли и сушили над Na₂SO_4. Выпаривание растворителя и очистка остатка флеш-хроматографией на силикагеле с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, смесь CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 3:3:94) приводили к получению свободного основания указанного в заголовке соединения (120 мг, 28%) в виде бледно-желтого масла.

Использование общей методики D: масло, полученное выше, превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением AMD9369.

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,82-1,95 (т, 1Н), 2,19-2,30 (м, 2H), 2,41-2,45 (м, 1H), 3,01-3,02 (м, 2H), 3,78 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,87 (д, 1H, J=12,6 Гц), 4,43 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,62 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,72 (с, 2H), 4,92-4,95(м, 1H), 7,23 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,35 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,45-7,54 (т, 2Н), 7,80 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,90-7,96 (т, 2Н), 8,39 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,52-8,59 (м, 1H), 8,67 (дд, 1H, J=0,6, 5,7 Гц), 8,76 (д, 1H); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,43, 21,06, 27,86, 41,49, 50,28, 56,74, 63,48, 113,83, 126,15, 126,41, 127,31, 130,33, 130,51, 131,00, 139,78, 141,03, 141,34, 141,50, 147,59, 148,34, 150,62, 151,49, 153,11, 169,39; ES-МС m/z 503,14 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₃₁H₃₀N₆O)•3,0(HBr)•2,4(H₂O): C, 47,22; H, 4,83; N, 10,66; Br, 30,40. Найдено: C, 47,35; H, 4,98; N, 10,37; Br, 30,35.

ПРИМЕР 5

AMD9728: Получение [4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминометил]-N-(2-гидроксифенил)бензамида (гидробромидная соль).

Получение 4-формил-N-(2-гидроксифенил)бензамида

Раствор 2-нитрофенола (1,55 г, 11,2 ммоль) и метил 4-хлоркарбонилбензоата (2,44 г, 12,2 ммоль) в ТГФ (14 мл) и пиридине (2,8 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл) и EtOAc (20 мл), фазы разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2 х 15 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-метилового эфира 4-(2-нитрофенилового)эфира терефталевой кислоты (3,15 г, 94%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,98 (с, 3Н), 7,43 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,48 (т, 1Н, J=7,8 Гц,), 7,73 (т, 1Н, J=7,8 Гц), 8,20 (м, 4Н), 8,27 (м, 1Н).

К раствору 1-метилового эфира 4-(2-нитрофенилового)эфира терефталевой кислоты (3,13 г, 10,4 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (35 мл) добавляли порошок железа (<5 мкм меш, 1,6 г, 28,0 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (75 мл) и этилацетатом (75 мл), фазы разделяли и органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл). Органический экстракт сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (2% MeOH/CH₂Cl₂) с получением метилового эфира (2-гидроксифенил)терефталевой кислоты (1,31 г, 46%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,98 (с, 3H), 6,95 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,07 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,19 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,28 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,98 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,20 (м, 4H).

К раствору метилового эфира (2-гидроксифенил)терефталевой кислоты (1,31 г, 4,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С добавляли раствор DIBAL-H (27 мл, 1,0 М в ТГФ). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа, и реакцию гасили насыщенным раствором тартрата калия-натрия (15 мл). Двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 1 часа, фазы разделяли и органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5% MeOH/CH₂Cl₂) с получением 4-гидроксиметил-N-(2-гидроксифенил)бензамида (0,58 г, 50%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,83 (т, 1H (OH)), 4,82 (д, 2H, J=6,0 Гц), 6,93 (т, 1Н, J=7,8 Гц), 7,08 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,19 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,53 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,92 (д, 2H, J=7,8 Гц), 8,07 (ш, 1H), 8,62 (с, 1H).

4-Гидроксиметил-N-(2-гидроксифенил)бензамид, полученный выше, (0,56 г, 2,3 ммоль) растворяли в СН₂Cl₂ (12 мл) и ТГФ (12 мл), обрабатывали активированным MnO₂ (2,0 г, 23 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит, осадок промывали СН₂Cl₂, и растворитель из элюента удаляли при пониженном давлении. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (5% MeOH/CH₂Cl₂) давала 4-формил-N-(2-гидроксифенил)бензамид (0,05 г, 10%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,95 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,05 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,16 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,42 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,04 (м, 5H), 8,33 (ш, 1H).

Использование общей методики А: К раствору 4-формил-N-(2-гидроксифенил)бензамида (50 мг, 0,2 ммоль) и (N-трет-бутоксикарбонилбензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (75 мг, 0,2 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли NaBH₃CN (25 мг, 0,4 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 98:1:1) получали алкилированный продукт (11 мг, 10%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,69 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 2,17 (м, 1H), 2,80 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,92 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,06 (м, 1Н), 4,10 (д, 1Н, J=17,1 Гц), 6,84 (т, 1H, J=6,0 Гц), 6,95 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,20 (м, 4H), 7,44 (м, 4H), 7,63 (ш, 1H), 7,73 (д, 2H, J=7,2 Гц), 8,00 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,63 (д, 1Н, J=3,5 Гц), 8,78 (с, 1H).

Использование общей методики D: Превращение полученного выше масла (11 мг) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир приводило к получению соединения AMD9628 (15 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂О) δ 1,87 (шм, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,44 (шм, 1H), 3,05 (шм, 2H), 3,78 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,88 (д, 1H, J=12,6 Гц), 4,45 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,64 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,75 (м, 1H), 7,02 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,22 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,24 (д, 2H, J=11,4 Гц), 7,34 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,41 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,45 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,55 (дд, 2H, J=3,3, 6,3 Гц), 7,96 (т, 1H, J=8,4 Гц), 8,42 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,79 (д, 1H, J=5,4 Гц); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,44, 21,04, 27,86, 50,32, 56,76, 63,57, 113,82 (2C), 116,90, 121,15, 124,08, 126,19, 126,38, 126,59, 126,81 (2C), 127,39 (2C), 128,62, 130,40 (2C), 130,47, 132,12, 139,76, 141,13 (2C), 148,34 (2C), 150,16, 150,76, 151,50; ES-МС m/z 504 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₁H₂₉N₅O₂•2,2HBr•2,0H₂O: C, 52,05; H, 4,96; N, 9,79; Br, 24,21. Найдено: C, 52,07; H, 5,01; N, 9,69; Br, 24,21.

ПРИМЕР 6

AMD9560: Получение N-пиридинил-2-ил-3-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензамида (гидробромидная соль)

Получение 3-хлорметил-N-пиридинил-2-илбензамида

К предварительно охлажденному (баня со льдом) раствору 2-аминопиридина (2,0 г, 21,20 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) добавляли раствор 3-хлорметилбензилхлорида (1,51 мл, 10,60 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 1 часа и при 50°С в течение 0,5 часа в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученное белое твердое вещество фильтровали, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, и полученное неочищенное вещество очищали флеш-хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc, 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (402 мг, 15%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 4,63 (с, 2H), 7,63 (дд, 1Н, J=5,1, 7,2 Гц), 7,49 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,59 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,76 (ддд, 1H, J=1,8, 9,0, 9,0 Гц), 7,78 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,96 (с, 1H), 8,22 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,39 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,96 (шс, 1H).

Получение 3-{[(2-нитробензолсульфонил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-N-пиридинил-2-илбензамида

8-[N-(2-нитробензолсульфонил)]амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (248 мг, 0,74 ммоль), 3-хлорметил-N-пиридинил-2-илбензамид (183 мг, 0,74 ммоль) и К₂СО₃ (308 мг, 2,23 ммоль) в CH₃CN (2,5 мл) нагревали при 80°С в течение 4 часов в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Выпаривание растворителя и очистка остатка флеш-хроматографией на силикагеле (EtOAc/CH₂Cl₂, 1:19) приводили к получению указанного в заголовке соединения (298 мг, 74%) в виде желтой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,21-1,29 (м, 2H), 1,90-2,05 (м, 1H), 2,40-2,45 (м, 1H), 2,68-2,75 (м, 2H), 4,06 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,79 (д, 1H, J=15,0 Гц), 5,37 (дд, 1H, J=4,5, 12,0 Гц), 6,91-7,09 (м, 2H), 7,35-7,37 (м, 2H), 7,49-7,54 (м, 5H), 7,61-7,74 (м, 2H), 8,12 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,31-8,34 (м, 3H), 8,42 (шс, 1H).

Использование общей методики снятия защитной нозильной группы С: Взаимодействие 3-{[(2-нитробензолсульфонил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-N-пиридинил-2-илбензамида (298 мг, 0,55 ммоль), тиофенола (0,17 мл, 1,65 ммоль) и К₂СО₃ (379 мг, 2,75 ммоль) в ДМФ (5,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 1,5 часов с последующей очисткой неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (CH₃OH/NH₃ H₂O/CH₂Cl₂, 1:1:48) приводило к получению требуемого амида (144 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.

Использование общей методики получения бромисто-водородной соли D: Превращение твердого продукта, полученного выше, в гидробромидную соль приводило к получению соединения AMD9560 в виде белого порошка.

¹H ЯМР (D₂О) δ 2,00-2,04 (м, 2H), 2,31-2,46 (м, 2H), 2,92-3,15 (м, 2H), 4,55 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,66 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,86-4,90 (м, 1H), 7,65-7,73 (м, 3H), 7,76-7,81 (м, 2H), 7,86 (д, 1H, J=7,8Гц), 8,05 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,14 (с, 1H), 8,19 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,43-8,49 (м, 2H), 8,63 (д, 1H, J=4,8 Гц); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 17,21, 24,26, 27,02, 49,49, 55,03, 117,53, 121,88, 126,96, 129,82, 130,41, 130,51, 131,77, 132,95, 135,83, 137,86, 138,84, 143,71, 144,80, 145,75, 147,95, 148,09, 170,41; ES-МС m/z 359 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₂₂H₂₂N₄O)•3,0(HBr)•2,0(H₂O): C, 41,47; H, 4,59; N, 8,79; Br, 37,62. Найдено: C, 41,70; H, 4,60; N, 8,60; Br, 37,33.

ПРИМЕР 7

AMD9579: Получение N-пиридин-2-илметил-3-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензолсульфамида (гидробромидная соль).

Получение пиридин-2-ил-3-({(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]амино}метил)бензамида

Использование общей методики восстановительного аминирования В: Взаимодействие N-пиридинил-2-ил-3-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензамида (AMD9560) (80 мг, 0,22 ммоль), 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-карбальдегида (62 мг, 0,22 ммоль), NaBH(OAc)₃ (142 мг, 0,67 ммоль) и АсОН (90 мкл) в течение 1,5 часов при комнатной температуре с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 98:1:1) приводило к получению указанного в заголовке соединения (61 мг, 44%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,00 (с, 9H), 0,69 (2H, дд, J=8,4, 8,1 Гц), 1,24-1,25 (м, 1H), 2,03-2,14 (м, 2H), 2,25-2,29 (м, 1H), 2,65-2,88 (м, 2H), 3,21-3,34 (м, 2H), 3,79 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,90 (д, 1H, J=12,0 Гц), 4,09 (дд, 1H, J=9,0, 6,0 Гц), 4,25 (с, 2H), 5,73 (д, 1H, J=12,0 Гц), 6,16 (д, 1H, J=12,0 Гц), 7,03-7,10 (м, 2H), 7,16-7,20 (м, 2H), 7,30-7,34 (м, 3H), 7,45 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,64-7,69 (м, 2H), 7,74-7,80 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,39-8,41 (м, 2H), 8,71 (д, 1H, J=3,3 Гц), 8,98 (с, H).

Использование общей методики снятия SEM-защитной группы Е: Взаимодействием пиридин-2-ил-3-({(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]амино}метил)бензамида (61 мг, 0,10 ммоль) с 6N HCl (3,5 мл) при 50°С в течение 3 часов с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 98:1:1) получали требуемый продукт (46 мг, 96%) в виде белой пены.

Использование общей методики получения HBr соли D: Превращение пены, полученной выше, в гидробромидную соль приводило к получению соединения AMD9579 в виде белого порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, D₂O) δ 1,90-1,96 (м, 1H), 2,18-2,33 (т, 2Н), 2,44-2,48 (м, 1H), 3,02-3,03 (т, 2Н), 3,85 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,94 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,45 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,64 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,67-4,78 (м, 1H), 7,26-7,40 (т, 4Н), 7,43-7,50 (т, 3Н), 7,61 (с, 1H), 7,66 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,93 (дд, 1H, J=7,2, 5,7 Гц), 8,40 (д, 2H, J=7,8 Гц), 8,45 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,77 (д, 1H, J=5,4 Гц); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, D₂O) δ 20,45, 21,05, 27,86, 50,20, 56,72, 63,37, 113,92, 117,32, 121,93, 126,19, 126,65, 127,02, 129,50, 129,65, 130,47, 130,85, 135,53, 137,80, 139,10, 139,81, 141,07, 147,13, 148,15, 148,35, 150,66, 151,62, 169,08; ES-МС m/z 489 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₀H₂₈N₆O•2,7(HBr)•3,4H₂O•0,2(C₄H₁₀O): C, 47,24; H, 5,08; N, 10,73; Br, 27,55. Найдено: C, 47,26; H, 4,89; N, 10,51; Br, 27,41.

ПРИМЕР 8

AMD9656: N-Фенил-3-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензамид (гидробромидная соль)

Получение 3-хлорметил-N-фенилбензамида

К перемешиваемому раствору анилина (0,4 мл, 4,30 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли 3-хлорметилбензоилхлорид (360 мг, 1,90 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка на колонке с сильно кислотной ионообменной смолой (элюирование метанолом) приводила к получению указанного в заголовке соединения (400 мг, 86%) в виде белого твердого вещества.

8-[N-(2-Нитробензолсульфонил)]амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (332 мг, 1,00 ммоль), 3-хлорметил-N-фенилбензамид (245 мг, 1,00 ммоль) и К₂СО₃ (412 мг 2,99 ммоль) нагревали при 85°С в CH₃CN (10 мл) в течение ночи в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом, промывали H₂O, NaCl (водный раствор) и сушили (Na₂SO₄). Выпаривание растворителя и очистка остатка флеш-хроматографией на силикагеле (EtOAc-гексаны, 3:7; EtOAc-CH₂Cl₂, 3:7) приводили к получению соединения (531 мг, 98%), указанного в заголовке, в виде желтой пены.

Использование общей методики снятия нозил-защитной группы С: Взаимодействием 3-{[(2-нитробензолсульфонил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-N-фенилбензамида (531 мг, 0,98 ммоль), тиофенола (0,20 мл, 1,95 ммоль) и К₂СО₃ (404 мг, 2,90 ммоль) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 2 часов с последующей очисткой неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 1:1:98) получали требуемое соединение (200 мг, 57%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: Превращение полученной выше пены (200 мг, 0,56 ммоль) в гидробромидную соль с использованием раствора уксусная кислота/HBr с последующим переосаждением соли из диэтилового эфира приводили к получению соединения AMD9656 в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD₃OD) δ 1,88-1,98 (м, 1H), 2,01-2,22 (м, 2H), 2,48-2,56 (м, 1H), 2,87-3,05 (м, 2H), 4,44 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,55 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,64 (дд, 1H, J=5,7, 9,3 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=7,2, 7,2 Гц), 7,37 (дд, 2H, J=8,4, 8,4 Гц), 7,45 (дд, 1H, J=4,8, 7,8 Гц), 7,64 (дд, 1H, J=7,8, 7,8 Гц), 7,70 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,81 (дд, 2H, J=7,3, 7,3 Гц), 8,01 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,19 (с, 1H), 8,58 (д, 1H); ¹³C ЯМР (CD₃OD) δ 20,97, 26,66, 28,77, 50,22 (перекрыто CD₃OD) 58,15, 122,65, 126,21, 129,98, 130,26, 131,01, 131,06, 133,68, 134,71, 136,67, 137,70, 140,10, 141,45, 147,82, 150,43, 168,35; ES-МС m/z 358,2 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₂₃H₂₃N₃O)•1,7(HBr)•1,0(H₂O): C, 53,85; H, 5,25; N, 8,19; Br, 26,48. Найдено: C, 53,64; H, 5,23, N, 7,92, Br, 26,77.

ПРИМЕР 9

AMD9657: N-(3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}фенил)бензамид (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: Взаимодействие 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-карбальдегида (62 мг, 0,22 ммоль), N-фенил-3-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензамида (80 мг, 0,22 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (46 мг, 0,29 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 40 мин, последующая очистка неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 1:1:98) приводили к получению указанного в заголовке соединения (127 мг, 92%) в виде белой пены.

Использование общей методики Е: Взаимодействие N-[3-({(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]амино}метил)фенил]бензамида (127 мг, 0,20 ммоль), 6N раствора HCl (3 мл) при 50°С в течение 3 часов, последующая очистка неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 1:1:98) приводили к получению указанного в заголовке соединения (70 мг, 72%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: Превращение полученной выше пены (70 мг, 0,14 ммоль) в гидробромидную соль с использованием раствора уксусная кислота/HBr с последующим переосаждением соли из диэтилового эфира приводило к получению соединения AMD9657 в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD₃OD) δ 1,87-2,01 (м, 1H), 2,24-2,37 (м, 2H), 2,47-2,51 (м, 1H), 3,05-3,10 (м, 2H), 3,88 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,94 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,29 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,76-4,82 (м, 1H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,39 (ддд, 2H, J=2,1, 5,4, 5,4 Гц), 7,45-7,54 (м, 4H), 7,65-7,69 (м, 2H), 7,77 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,93 (дд, 1H, J=6,0, 7,8 Гц), 8,04 (с, 1H), 8,38 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,95 (д, 1H, J=5,7 Гц); ¹³C ЯМР (CD₃OD) δ 21,97, 22,12, 29,27, 50,79, 57,90, 63,33, 115,14, 123,04, 126,22, 127,19, 127,93, 128,72, 130,07, 130,15, 130,63, 132,33, 134,87, 136,41, 138,10, 141,86, 142,03, 148,95, 152,29, 152,96; ES-МС m/x 488,3 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₃₁Н₂₉N₅O)•2,0(HBr)•1,7(H₂O): C, 54,75; H, 5,10; N, 10,30; Br, 23,50. Найдено: C, 54,81; H, 5,10, N, 10,21, Br, 23,41.

ПРИМЕР 10

AMD9367: Получение N-пиридин-2-илметил-4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензолсульфамида

К перемешиваемому раствору 4-бромметилбензолсульфонилхлорида (500 мг, 1,85 ммоль) и Et₃N (269 мкл, 1,85 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при -78°С добавляли аминометилпиридин (190 мкл, 1,85 ммоль) одной порцией. Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 20 минут. Затем добавляли вторую порцию Et₃N (269 мкл, 1,85 ммоль) с последующим добавлением 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (274 мг, 1,85 ммоль). Раствор перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл/ммоль), фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 48:1:1) с получением соединения AMD9367 (150 мг, 20%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃COCD₃) δ 1,69-1,98 (м, 2H), 2,00-2,05 (м, 1H), 2,11-2,18 (м, 1H), 2,71-2,85 (м, 3H), 3,82 (м, 1H), 3,96 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,23 (шс, 2H), 6,10 (шс, 1H), 7,05-7,15 (м, 3H), 7,38 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,55-7,58 (м, 1H), 7,79 (д, 2H, J=9,0 Гц), 8,39 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,44 (д, 1H, J=4,5 Гц), ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CD₃COCD₃) δ 20,05, 29,14, 29,20, 47,79, 51,70, 58,09, 122,39, 123,01, 127,68, 129,07, 132,90, 137,17, 137,40, 138,24, 146,62, 147,24, 149,38, 155,21, 157,54; ES-МС m/z 409 (M+H); элементный анализ: вычислено для С₂₂H₂₄N₄O₂S•0,2H₂O: C, 64,12; H, 5,97: N, 13,59. Найдено: C, 64,10; H, 5,91; N, 13,71.

ПРИМЕР 11

AMD9371: Получение 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-N-пиридин-2-илметилбензолсульфамида

Получение N-пиридин-2-илметил-4-({(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2илметил]амино}метил)бензолсульфамида.

Использование общей методики В: Взаимодействие N-пиридин-2-илметил-4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензолсульфамида (97 мг, 0,24 ммоль), 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-карбальдегида (72 мг, 0,26 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (151 мг, 0,71 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 98:1:1) приводило к получению указанного в заголовке соединения (63 мг, 50%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,00 (с, 9H), 0,77 (дд, 2H, J=7,5, 7,5 Гц), 1,73-1,74 (м, 1H), 1,95-2,06 (м, 2H), 2,20-2,25 (м, 1H), 2,66-2,86 (т, 2Н), 3,29-3,35 (м, 2H), 3,78 (д, 1H, J=14,7 Гц), 3,98 (д, 1H, J=14,7 Гц), 4,05 (дд, 1H, J=9,3, 6,3 Гц), 4,13 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,18 (шс, 2H), 5,70 (д, 1H, J=12,0 Гц), 5,98 (д, 1H, J=12,0 Гц), 7,06-7,10 (м, 2H), 7,13-7,18 (м, 3H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,43 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,52-7,66 (т, 4Н), 8,42 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,52 (д, 1H, J=4,5 Гц).

Использование общей методики Е: Взаимодействием N-пиридин-2-илметил-4-({(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]амино}метил)бензолсульфамида (63 мг, 0,09 ммоль) и 6N HCl (2,5 мл) при 50°С в течение 3 часов с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 48:1:1) получали соединение AMD9371 (38 мг, 75%) в виде белого порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 1,68-1,71 (м, 1H), 2,01-2,09 (м, 2H), 2,29 (шс, 1H), 2,73-2,89 (м, 2H), 3,68 (шс, 2H), 3,93 (шс, 1H), 4,00 (шс, 2H), 4,13-4,18 (м, 2H), 7,04-7,30 (т, 5Н), 7,50-7,54 (т, 8Н), 8,26 (шс, 1H), 8,60 (шс, 1H); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CD₃OD) δ 22,83, 24,68, 30,57, 51,69, 55,98, 63,36, 123,85, 124,14, 128,12, 130,93, 137,52, 138,92, 139,64, 140,66, 146,18, 148,46, 149,85, 155,92, 158,08, 158,74; ES-МС m/z 539 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₀H₃₀N₆O₂S: C, 66,89; H, 5,61; N, 15,60. Найдено: C, 66,65; H, 5,65; N, 15,60.

ПРИМЕР 12

AMD9577: Получение N-пиридин-2-илметил-3-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензолсульфамида (гидробромидная соль)

Получение 3-[(пиридин-2-илметил)сульфамоил]бензойной кислоты

К предварительно охлажденному (баня со льдом) раствору 2-(аминометил)пиридина (1,05 г, 9,7 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (15 мл) добавляли 3-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (714 мг, 3,23 ммоль) в атмосфере N₂ и после добавления баню со льдом удаляли. Перемешивание продолжали в течение 18 часов при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли 300 мл CH₂Cl₂ и фильтровали через целит. Выпаривание растворителя и очистка остатка флеш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента CH₃COOH-MeOH-CH₂Cl₂, 3:6:91, приводили к получению указанного в заголовке соединения (840 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.

Получение 3-гидроксиметил-N-пиридин-2-илметилбензолсульфамида

К раствору 3-[(пиридин-2-илметил)сульфамоил]бензойной кислоты (840 мг, 2,87 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли BH₃.ТГФ (1 М, 14,4 мл, 14,4 ммоль) по каплям. После добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 часов при комнатной температуре и осторожно добавляли 5N HCl (8 мл), что приводило к выделению Н₂. При нагревании при 70°С в течение 2 часов образовывался прозрачный раствор. Затем добавляли воду (30 мл), и полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 20 мл). Водную фазу охлаждали до 0°С, нейтрализовали твердой NaOH и затем твердым NaHCO₃ и экстрагировали CHCl₃ (6 х 20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество использовали для проведения следующей реакции без дальнейшей очистки.

Получение 3-формил-N-пиридин-2-илметилбензолсульфамида

3-Гидроксиметил-N-пиридин-2-илметилбензолсульфамид (неочищенный продукт из предыдущей стадии, 2,87 ммоль) и MnO₂ (2,9 г, 28,7 ммоль) в метаноле (0,5 мл) и CH₂Cl₂ (15 мл) подвергали взаимодействию при 50°С в атмосфере N₂ в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (50% этилацетат и CH₂Cl₂) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 79% по двум стадиям) в виде белой пены.

Использование общей методики В: Взаимодействие 3-формил-N-пиридин-2-илметилбензолсульфамида (317 мг, 1,21 ммоль), 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (179 мг, 1,21 ммоль), уксусной кислоты (0,2 мл) и триацетоксиборгидрида натрия (513 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 40 мин, последующая очистка неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 1:1:98) приводили к получению указанного в заголовке соединения (284 мг, 78%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: Превращение полученной выше пены (30 мг, 0,073 ммоль) в гидробромидную соль с использованием раствора уксусная кислота/HBr с последующим переосаждением соли из диэтилового эфира приводило к получению соединения AMD9677 в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,89-1,96 (м, 1H), 1,96-2,09 (м, 1H), 2,15-2,25 (м, 1H), 2,36-2,47 (м, 1H), 2,83-3,02 (м, 2H), 4,52 (с, 2H), 4,56 (с, 2H), 4,64-4,68 (м, 1H), 7,47-7,51 (м, 1H), 7,69 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,83-7,94 (м, 4H), 8,02 (с, 1H), 8,45-8,50 (м, 2H), 8,65 (д, 1H, J=6 Гц); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 17,86, 24,55, 27,11, 43,69, 48,86, 55,88, 126,33, 126,66, 128,55, 128,77, 131,27, 132,77, 135,88, 137,70, 139,03, 141,53, 143,94, 144,77, 147,69, 152,17; ES-МС m/z 409,2 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₂₂H₂₄N₄O₂S)•3,0(HBr)•4(H₂O)•6(C₄H₁₀O): C, 40,06; H, 4,49; N, 8,27; Br, 35,37; S, 4,73. Найдено: C, 39,80; H, 4,81; Br, 35,65; S, 4,74.

ПРИМЕР 13

AMD9578: Получение 3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-N-пиридин-2-илметилбензолсульфамида (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: Взаимодействие 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-карбальдегида (192 мг, 0,70 ммоль), N-пиридин-2-илметил-3-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензолсульфамида (284 мг, 0,70 ммоль), уксусной кислоты (0,2 мл) и триацетоксиборгидрида натрия (442 мг, 2,08 ммоль) в ТГФ (7 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 40 мин, последующая очистка неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 1:1:98) приводили к получению указанного в заголовке соединения (177 мг, 38%) в виде белой пены.

Использование общей методики Е: Взаимодействием N-пиридин-2-илметил-3-({(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]амино}метил)бензолсульфамида (177 мг, 0,26 ммоль) и 6N HCl (3 мл) при 50°С в течение 3 часов с последующей очисткой неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 2:2:96) получали указанное в заголовке соединение (104 мг, 73%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: Превращение полученной выше пены (104 мг, 0,19 ммоль) в гидробромидную соль с использованием раствора уксусная кислота/HBr с последующим переосаждением соли из диэтилового эфира приводили к получению соединения AMD9578.

¹H ЯМР (CD₃OD) δ 1,91-2,01 (м, 2H), 2,22-2,37 (м, 2H), 2,49-2,53 (м, 1H), 3,00-3,11 (м, 2H), 3,99 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,07 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,46 (д, 2H, J=4,2 Гц), 4,53 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,69 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,77-4,81 (м, 1H), 7,34 (дд, 1H, J=7,7, 7,7 Гц), 7,48 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,72-7,76 (м, 2H), 7,85 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,93-8,01 (м, 2H), 8,07 (с, 1H), 8,08 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,57 (ддд, 1H, J=1,5, 7,8, 7,8 Гц), 8,76 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,94 (д, 1H, J=5,1 Гц); ¹³C ЯМР (CD₃OD) δ 21,93, 29,27, 45,26, 50,48, 57,49, 62,41, 115,39, 127,31, 127,68, 128,05, 128,16, 128,24, 129,91, 130,99, 132,27, 136,64, 139,58, 140,94, 141,97, 142,15, 142,85, 148,53, 149,38, 151,97, 152,48, 155,26; ES-МС m/z 539,3 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₃₀H₃₀N₆O₂S)•3,0(HBr)•3,1(H₂O): C, 43,04; H, 4,72; N, 10,04; Br, 28,63; S, 3,83. Найдено: C, 43,15; H, 4,70; N, 10,03; Br, 28,56; S, 3,80.

ПРИМЕР 14

AMD9622: Получение 3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-N-фенилбензолсульфамида (гидробромидная соль)

Получение 3-фенилсульфамоилбензойной кислоты

3-Хлорсульфонилбензойную кислоту (300 мг, 1,36 ммоль) и анилин (0,30 мл, 3,29 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) в течение ночи в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с IR-120 ионообменной смолой (элюирование метанолом) приводила к получению указанного в заголовке соединения (380 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.

Получение 3-гидроксиметил-N-фенилбензолсульфамида

К раствору 3-фенилсульфамоилбензойной кислоты (380 мг, 1,36 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли BH₃•ТГФ (1 М, 5,4 мл, 5,4 ммоль) по каплям. После добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли метанол и смесь концентрировали в вакууме (5 Х). Полученное соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Получение 3-формил-N-фенилбензолсульфамида

Взаимодействие 3-гидроксиметил-N-фенилбензолсульфамида (неочищенный из предыдущей стадии, 1,36 ммоль), MnO₂ (1,40 г, 13,60 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 40°С в атмосфере N₂ в течение ночи приводило к получению указанного в заголовке соединения (293 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.

Использование общей методики В: Взаимодействие трет-бутилового эфира 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (172 мг, 0,46 ммоль), 3-формил-N-фенилбензолсульфамида (119 мг, 0,46 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (116 мг, 0,55 ммоль) в ТГФ (4 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение ночи, последующая очистка неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 2:1:97) приводили к получению указанного в заголовке соединения (93 мг, 33%) в виде желтой пены.

Использование общей методики D: Снятие Вос-защитной группы с трет-бутилового эфира 2-{[(3-фенилсульфамоилбензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты, полученного выше (93 мг, 0,15 ммоль), с использованием раствора уксусная кислота/HBr, последующее переосаждение соли из диэтилового эфира приводили к получению соединения AMD9622 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 1,76-1,85 (м, 1H), 2,15-2,25 (м, 2H), 2,35-2,39 (м, 1H), 2,96-3,05 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 4,38 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,60 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,59-4,61 (м, 1H), 6,90-6,93 (м, 1H), 7,00-7,10 (м, 4H), 7,22 (дд, 1H, J=7,6, 7,6 Гц), 7,34 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,51 (дд, 2H, J=3, 6,3 Гц), 7,69-7,72 (м, 3H), 7,79-7,83 (м, 2H), 8,21 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,85 (д 1H, J=4,8 Гц); ¹³C ЯМР (CD₃OD) δ 20,80, 21,30, 28,11, 49,24, 55,72, 61,29, 114,20, 121,15, 124,83, 125,61, 126,57, 126,74, 128,23, 129,26, 129,39, 131,49, 134,64, 137,95, 138,16, 140,09, 140,26, 141,43, 146,65, 151,71; ES-МС m/z 524,4 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₃₀H₂₉N₅O₂S)•2,0(HBr)•1,2(H₂O): C, 50,96; H, 4,76; N, 9,90; Br, 22,60, S, 4,53. Найдено: C, 51,23; Y, 4,96; N, 9,80; Br, 22,42; S, 4,45.

ПРИМЕР 15

AMD9623: 3-{[(Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-N-бензилбензолсульфамид (гидробромидная соль)

Получение 3-бензилсульфамоилбензойной кислоты

3-Хлорсульфонилбензойную кислоту (300 мг, 1,36 ммоль) и бензиламин (0,60 мл, 5,49 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) в течение ночи в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с IR-120 ионообменной смолой (элюирование метанолом) приводила к получению указанного в заголовке соединения (395 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.

Получение N-бензил-3-гидроксиметилбензолсульфамида

К раствору 3-фенилсульфамоилбензойной кислоты (380 мг, 1,36 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли BH₃•ТГФ (1 М, 5,4 мл, 5,4 ммоль) по каплям. После добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли метанол и смесь концентрировали в вакууме (5 Х). Полученное соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Получение 3-формил-N-фенилбензолсульфамида

Взаимодействие N-бензил-3-гидроксиметилбензолсульфамида (неочищенный из предыдущей стадии, 1,36 ммоль), MnO₂ (1,40 г, 13,60 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 40°С в атмосфере N₂ в течение ночи приводило к получению указанного в заголовке соединения (317 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.

Использование общей методики В: Взаимодействие трет-бутилового эфира 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (141 мг, 0,37 ммоль), N-бензил-3-формилбензолсульфамида (104 мг, 0,37 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (95 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (4 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение ночи, последующая очистка неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 1:1:98) приводили к получению указанного в заголовке соединения (152 мг, 64%) в виде желтой пены.

Использование общей методики D: Снятие Вос-защитной группы с трет-бутилового эфира 2-{[(3-бензилсульфамоилбензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (102 мг, 0,16 ммоль) с использованием раствора уксусная кислота/HBr, последующее переосаждение соли из диэтилового эфира приводили к получению соединения AMD9623 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 1,86-1,89 (м, 1H), 2,19-2,31 (м, 2H), 2,41-2,43 (м, 1H), 3,01-3,11 (м, 2H), 3,84 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,90 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,94 (с, 2H), 4,39 (д, 1H, J=16,2Гц), 4,59-4,67 (м, 2H), 7,10 (ш, 5H), 7,27 (дд, 1H, J=7,6, 7,6 Гц), 7,41 (д, 1H, J=7,8Гц), 7,51 (дд, 2H, J=3, 6,3 Гц), 7,70-7,74 (м, 3H), 7,88 (дд, 2H, J=6,4, 6,4 Гц), 8,30 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,88 (д, 1H); ^I3C ЯМР (CD₃OD) δ 20,39, 20,90, 27,81, 46,73, 50,11, 56,29, 62,83, 114,02, 125,94, 126,16, 126,69, 127,55, 127,95, 128,08, 128,78, 129,90, 134,45, 137,85, 139,81, 140,96, 148,22, 151,28; ES-МС m/z 538,4 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₃₁H₃₁N₅O₂S)•2,0(HBr)•1,3(H₂O): C, 51,51; H, 4,96; N, 9,69; Br, 22,11; S, 4,43. Найдено: C, 51,60; H, 4,91; N, 9,63; Br, 22,07; S, 4,39.

ПРИМЕР 16

AMD9397: Получение 4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензиламида пиридин-2-карбоновой кислоты

Получение 4-гидроксиметилбензиламида пиридин-2-карбоновой кислоты

Использование общей методики F: Взаимодействие (4-аминометилфенил)метанола (200 мг, 1,46 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (218 мг, 1,61 ммоль), 4-метилморфолина (241 мкл, 2,19 ммоль) и EDCI (309 мг, 1,61 ммоль) в течение 2 часов при комнатной температуре приводило к получению указанного в заголовке соединения (335 мг, 95%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,67 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,69 (с, 2H), 7,36 (шс, 4H), 7,43-7,44 (м, 1H), 7,85-7,86 (м, 1H), 8,24 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,52 (шс, 1H), 8,52 (д, 1H, J=3,0 Гц); ES-MC m/z 243 (M+H).

Получение 4-{[(пиридин-2-карбонил)амино]метил}бензилового эфира метансульфокислоты

Использование общей методики G: Взаимодействие 4-гидроксиметилбензиламида пиридин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,83 ммоль), Et₃N (144 мкл, 0,99 ммоль) и MsCl (71 мкл, 0,91 ммоль) в течение 10 минут при 0°С приводило к получению указанного в заголовке соединения (214 мг, 81%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,92 (с, 3H), 4,69 (д, 2H, J=3,3 Гц), 5,23 (с, 2H), 7,41-7,47 (м, 5H), 7,85-7,87 (м, 1H), 8,24 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,50 (шс, 1H), 8,54 (д, 1H, J=3,9 Гц).

Получение 4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензиламида пиридин-2-карбоновой кислоты

Использование общей методики Н: Взаимодействие 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (148 мг, 1,00 ммоль) с 4-{[(пиридин-2-карбонил)амино]метил}бензиловым эфиром метансульфокислоты (214 мг, 0,67 ммоль) в течение 3 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 48:1:1) приводило к получению соединения AMD9397 (81 мг, 33%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,72-1,83 (м, 2H), 2,00-2,06 (м, 1H), 2,16-2,20 (м, 1H), 2,75-2,83 (м, 2H), 3,82-3,84 (м, 1H), 3,88 (д, 1H, J=13,2 Гц), 3,98 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,65 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,05-7,06 (м, 1H), 7,32-7,42 (м, 6H), 7,85 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,8 Гц), 8,23 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,34 (шс, 1H), 8,37 (д, 1H, J=3,3 Гц), 8,52 (д, 1H, J=3,9 Гц); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃) δ 20,05, 29,00, 29,24, 43,68, 51,85, 57,85, 122,19, 122,70, 126,56, 128,37 (2C), 129,01 (2C), 132,83, 137,07, 137,23, 137,73, 140,41, 147,20, 148,46, 150,23, 157,82, 164,57. ES-MC m/z 373 (M+H); элементный анализ: вычислено для С₂₃H₂₄N₄O•0,3H₂O: C, 73,11; H, 6,56; N, 14,83. Найдено: C, 72,98; H, 6,58; N, 14,63.

ПРИМЕР 17

AMD9401: Получение 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]метил}бензиламида пиридин-2-карбоновой кислоты.

Использование общей методики В: Взаимодействие 4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензиламида пиридин-2-карбоновой кислоты (AMD9397) (40 мг, 0,11 ммоль), 1Н-бензимидазол-2-карбальдегида (16 мг, 0,11 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (68 мг, 0,32 ммоль) в течение 2 часов при 60°С, последующая колоночная хроматография на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 98:1:1) приводили к получению соединения AMD9401 (28 мг, 52%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 1,60-1,63 (м, 1H), 1,95-2,06 (м, 2H), 2,20-2,22 (м, 1H), 2,66-2,83 (м, 2H), 3,51 (д, 1H, J=13,2 Гц), 3,58 (д, 1H, J=13,2 Гц), 3,94 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,04-4,09 (м, 3H), 4,42 (шс, 2H), 7,09-7,15 (м, 4H), 7,20 (дд, 1H, J=7,8, 4,8 Гц), 7,20 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,28 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,41-7,47 (м, 2H), 7,48-7,52 (м, 2H), 7,91 (ддд, 1H, J=7,5, 7,5, 1,8 Гц), 8,06 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,55 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,60 (д, 1H, J=4,5 Гц); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CD₃OD) δ 22,84, 24,33, 30,62, 44,13, 51,41, 56,15, 63,13, 123,55, 124,03, 128,13, 128,61, 130,80, 137,39, 138,95, 139,14, 139,51, 139,67, 148,35, 150,17, 151,40, 156,31, 158,31, 166,94; ES-MC m/z 503 (M+H); элементный анализ: вычислено для С₃₁H₃₀N₆O•0,8H₂O•0,3CH₂Cl₂: C, 69,30; H, 5,98; N, 15,49. Найдено: C, 69,63; H, 6,14; N, 15,19.

ПРИМЕР 18

AMD9927: Получение 3,5-дихлор-N-{4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензил}изоникотинамида

Получение 3,5-дихлор-N-(4-формилбензил)изоникотинамида

К частично растворенному 3,5-дихлор-N-(4-гидроксиметилбензил)изоникотинамиду (730 мг, 2,35 ммоль) в смеси CH₂Cl₂ (12 мл) и МеОН (1 мл) добавляли MnO₂ (2,43 г, 23,5 ммоль), и образовавшуюся суспензию перемешивали при 40°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Осадок промывали CH₂Cl₂/МеОН (100:3), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (630 мг). Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:1:1) приводила к получению требуемого альдегида (480 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDC1₃) δ 4,78 (д, 2H, J=6,0 Гц), 6,19 (шс, 1H), 7,58 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,90 (д, 2H, J=9,0 Гц), 8,55 (с, 2H), 10,02 (с, 1H).

Использование общей методики В: Раствор альдегида, полученного выше, (100 мг, 0,32 ммоль) и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (56 мг, 0,38 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли NaBH₄ (24 мг, 0,65 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 15 минут. Очистка неочищенной коричневой пены (160 мг) радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 100% EtOAc) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:2:1) приводила к получению соединения AMD9927 (70 мг, 50%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,61-1,78 (м, 2H), 1,92-2,18 (м, 2H), 2,65-2,90 (м, 3H), 3,73-3,81 (м, 2H), 3,89 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,55 (д, 2H, J=5,7 Гц), 6,97-7,06 (м, 2H), 7,25-7,28 (м, 2H), 7,31-7,36 (м, 3H), 8,30-8,32 (м, 1H), 8,38 (с, 2H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 20,05, 28,89, 29,18, 44,05, 51,66, 57,82, 122,27, 128,46, 128,97, 129,37, 132,84, 135,83, 137,31, 140,65, 142,70, 147,14, 147,93, 157,61, 162,36; ES-MC m/z 441,2 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₂₃H₂₂N₄Cl₂O•0,1H₂O: C, 62,34; H, 5,05; N, 12,64; Cl, 16,00. Найдено: C, 62,38; H,5,17; N, 12,48; Cl, 15,90.

ПРИМЕР 19

AMD9960: Получение N-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметилникотинамида (гидробромидная соль)

Раствор 2,4-диметилникотиновой кислоты (54 мг, 0,35 ммоль) в SOCl₂ (˜2 мл, избыток) нагревали до 80°С в течение 4 часов. Обратный холодильник удаляли, смесь продували N₂ при 80°С в течение ˜5 минут и затем сушили в вакууме в течение 10 минут. Образовавшийся сироп растворяли в CH₂Cl₂ (2,4 мл) и к перемешиваемой смеси добавляли (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (187 мг, 0,47 ммоль), Et₃N (0,33 мл, 2,35 ммоль) и каталитическое количество DMAP. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Очистка неочищенной желтой пены (240 мг) радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:2:1) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, EtOAc/MeOH/NH₄OH, 400:3:3) приводила к получению требуемого амида (61 мг, 33%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: Превращение полученной выше пены в гидробромидную соль приводило к получению соединения AMD9960 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,80-1,98 (м, 1H), 2,15-2,38 (м, 2H), 2,39-2,51 (м, 4H), 2,56 (с, 3H), 3,02-3,05 (м, 2H), 3,77 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,84 (д, 1H, J=12,6 Гц), 4,04 (с, 2H), 4,44 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,74-4,79 (м, 1H, перекрыт HOD), 6,94 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,17 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,57-7,61 (м, 2H), 7,75 (д, 1H, J=6,3 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=7,8, 5,7 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,49 (д, 1H, J=6,3 Гц), 8,76 (дд, 1H, J=5,7, 0,9 Гц); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 17,56, 19,96, 20,48, 20,92, 27,85, 43,03, 50,21, 56,67, 63,20, 113,86, 126,07, 126,66, 126,98, 127,69, 130,52, 135,29, 135,93, 137,22, 139,63, 140,81, 140,93, 148,21, 150,18, 150,93, 151,87, 157,45, 166,29; ES-MC m/z 531,3 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₃H₃₃N₆O•3,1HBr•1,8H₂O•0,4C₄H₁₀O: C, 49,32; H, 5,23; N, 9,97; Br, 29,40. Найдено: C, 49,31; H, 5,25; N, 9,97; Br, 29,39.

ПРИМЕР 20

AMD9961: Получение N-(3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметилникотинамида (гидробромидная соль)

Раствор 2,4-диметилникотиновой кислоты (56 мг, 0,37 ммоль) в SOCl₂ (˜3 мл, избыток) нагревали до 80°С в течение 4 часов. Обратный холодильник удаляли, смесь продували N₂ при 80°С в течение ˜5 минут и затем сушили в вакууме в течение 10 минут. Образовавшийся сироп растворяли в CH₂Cl₂ (2,0 мл), и к перемешиваемой смеси добавляли (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (147 мг, 0,37 ммоль), Et₃N (0,26 мл, 1,85 ммоль) и каталитическое количество DMAP. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Очистка неочищенной желтой пены колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:1:1) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, EtOAc/MeOH/NH₄OH, 200:1:1) приводила к получению требуемого амида (85 мг, 43%) в виде светло-желтой пены.

Использование общей методики D: Превращение полученной выше пены в гидробромидную соль приводило к получению соединения AMD9961 в виде бежевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,82-1,98 (м, 1H), 2,15-2,33 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,39-2,50 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 3,01-3,08 (т, 2Н), 3,79 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,86 (д, 1H, J=12,6 Гц), 4,15 (с, 2H), 4,46 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,64 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,79 (т, 1H, перекрыт HOD), 6,79 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,07-7,12 (м, 2H), 7,18 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,47-7,53 (м, 2H), 7,57-7,62 (м, 2H), 7,74 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=7,8, 5,7 Гц), 8,40 (д, 1H, J=7,2 Гц), 8,48 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,76 (дд, 1H, J=5,7, 1,2 Гц); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 17,52, 19,92, 20,49, 20,89, 27,87, 43,36, 50,14, 56,84, 62,98, 113,90, 126,10, 126,72, 127,01, 127,21, 129,39, 129,52, 129,64, 130,57, 135,27, 137,03, 137,43, 139,64, 140,78, 140,95, 148,24, 150,17, 150,88, 151,79, 157,50, 166,29; ES-MC m/z 531,3 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₃H₃₃N₆O•3,2HBr•1,4H₂O•0,5C₄H₁₀O: C, 49,41; H, 5,21; N, 9,88; Br, 30,05. Найдено: C, 49,43; H, 5,25; N, 9,85; Br, 29,94.

ПРИМЕР 21

AMD11036: N-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметил-1-оксиникотинамида (гидробромидная соль)

Получение этилового эфира 2,4-диметил-1-оксиникотиновой кислоты

К раствору этил 2,4-диметилпиридин-3-карбоксилата (2,0 г, 11,2 ммоль) в АсОН (28 мл) добавляли Н₂О₂ (34-37%, 1,1 мл, 11,2 ммоль), и полученную смесь нагревали до 70°С в течение 3 часов. Вторую аликвоту Н₂О₂ (34-37%, 1,1 мл, 11,2 ммоль) добавляли, и смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, образовавшийся сироп растворяли в CH₂Cl₂ (150 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2 х 25 мл). Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2 х 100 мл), объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого N-оксида (2,07 г, 95%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (т, 3H, J=7,2 Гц), 2,30 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 4,44 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 6,99 (д, 1H, J=6,6 Гц), 8,19 (д, 1H, J=6,6 Гц).

К раствору N-оксида, полученного выше, (2,06 г, 10,55 ммоль) в EtOH (25 мл) добавляли раствор NaOH (844 мг, 21,1 ммоль) в Н₂О (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 дней. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (10 мл), и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2 х 100 мл). Водную фазу подкисляли 10% HCl и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество частично растворяли в CH₂Cl₂/МеОН (10:1), фильтровали и концентрировали. Кислоту N-оксида (1,40 г) использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки.

Использование общей методики F: Через раствор кислоты, полученной выше (46 мг, 0,28 ммоль), (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (100 мг, 0,25 ммоль), НОВТ (37 мг, 0,28 ммоль) и 4-метилморфолина (40 мкл, 0,38 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) пропускали N_2. Затем добавляли EDCI (53 мг, 0,28 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка желтого сиропа (140 мг) радиальной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH₄OH, 100:4:1) приводила к получению требуемого амида (75 мг, 55%) в виде желтой пены.

Использование общей методики D: Превращение полученной выше пены в гидробромидную соль приводило к получению соединения AMD11036 в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,80-1,98 (м, 1H), 2,13-2,28 (м, 5H), 2,34 (с, 3H), 2,36-2,48 (м, 1H), 2,97-3,07 (м, 2H), 3,72 (д, 1H, J=12,3 Гц), 3,81 (д, 1H, J=12,3 Гц), 4,01 (с, 2H), 4,43 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,61 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,72-4,79 (м, 1H, перекрыт HOD), 6,91 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,14 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,39-7,46 (м, 3H), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,91 (дд, 1H, J=7,8, 6,0 Гц), 8,29 (д, 1H, J=6,9 Гц), 8,38 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,75 (д, 1H, J=5,7 Гц); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 14,97, 18,51, 20,49, 20,92, 27,86, 42,94, 50,21, 56,65, 63,16, 113,84, 126,08, 126,63, 126,90, 127,64, 130,50, 135,53, 135,82, 137,28, 139,63, 139,74, 140,92, 143,06, 146,82, 148,23, 150,90, 151,87, 167,37; ES-MC m/z 547,4 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₃H₃₄N₆O₂•3,0HBr•2,1H₂O•0,3C₄H₁₀O: C, 48,36; H, 5,24; N, 9,89; Br, 28,22. Найдено: C, 48,17; H, 5,41; N, 9,98; Br, 28,48.

ПРИМЕР 22

AMD11037: Получение N-(3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметил-1-оксиникотинамида (гидробромидная соль)

Использование общей методики F: Через раствор 2,4-диметил-1-оксиникотиновой кислоты (46 мг, 0,28 ммоль), (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (100 мг, 0,25 ммоль), НОВТ (37 мг, 0,28 ммоль) и 4-метилморфолина (40 мкл, 0,38 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) пропускали N_2. Затем добавляли EDCI (53 мг, 0,28 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Очистка желтого сиропа (130 мг) колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:5:1) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:5:1) приводила к получению требуемого амида (81 мг, 59%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: Превращение полученной выше пены в гидробромидную соль приводило к получению соединения AMD11037 в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,80-1,98 (м, 1H), 2,13-2,35 (м, 8H), 2,36-2,51 (м, 1H), 2,99-3,07 (м, 2H), 3,77 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,84 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,12 (с, 2H), 4,45 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,79 (м, 1H, перекрыт HOD), 6,77 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,05-7,10 (м, 2H), 7,16 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,36 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,56-7,60 (м, 2H), 7,91 (дд, 1H, J=8,1, 6,0 Гц), 8,26 (д, 1H, J=6,9 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,74 (д, 1H, J=4,5 Гц); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 14,87, 18,35, 20,48, 20,87, 27,85, 43,25, 50,13, 56,80, 62,95, 113,87, 126,10, 126,72, 126,80, 127,21, 129,29, 129,48, 129,57, 130,54, 135,38, 136,97, 137,53, 139,61, 139,67, 140,94, 142,35, 146,65, 148,24, 150,88, 151,78, 167,58; ES-MC m/z 547,4 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₃H₃₄N₆O₂•2,9HBr•2,2H₂O•0,2C₄H₁₀O: C, 48,57; H, 5,22; N, 10,06; Br, 27,73. Найдено: C, 48,65; H, 5,46; N, 10,26; Br, 27,60.

ПРИМЕР 23

AMD11084: Получение 3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламида 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Получение этилового эфира 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Раствор этилдиацетоацетата (8,04 г, 46,7 ммоль) и Cs₂CO₃ (15,93 г, 48,9 ммоль) в CH₃CN (82 мл) охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли метилтрифторметансульфонат (5,3 мл, 46,8 ммоль), по окончании добавления баню со льдом удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь фильтровали, и соли промывали Et₂O (2 х 20 мл). К фильтрату добавляли Et₂O (30 мл), смесь фильтровали, и соли промывали Et₂O (2 х 40 мл). Объединенный фильтрат концентрировали до половины объема, охлаждали до 0°С на бане со льдом, промывали охлажденным 2N раствором NaOH (рН 11). Органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до образования желтой суспензии. Затем добавляли CH₂Cl₂ (100 мл), и смесь помещали на ночь в холодильник. Полученную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали охлажденным CH₂Cl₂. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтой жидкости (9,6 г), которую использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Раствор полученного выше этилового эфира (3,19 г, 17,13 ммоль), этоксида натрия (21% масс. раствор в EtOH, 6,4 мл, 17,14 ммоль) и формамидинацетата (1,78 г, 17,09 ммоль) в EtOH (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем добавляли CH₂Cl₂ (200 мл) и Н₂О (15 мл), фазы разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта в виде оранжевого сиропа колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc, 6:1) приводила к получению требуемого пиримидина (2,23 г, 30% с двух стадий) в виде желтого сиропа.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (т, 3H, J=7,2 Гц), 2,55 (с, 6H), 4,44 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 8,96 (с, 1H).

К раствору этилового эфира 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (2,65 г, 14,7 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли раствор NaOH (991 мг, 24,8 ммоль) в Н₂О (10 мл), и смесь перемешивали при 40°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли Н₂О (5 мл), и смесь охлаждали до 0°С на бане со льдом. Затем добавляли концентрированную HCl (1,3 мл) по каплям при постоянном перемешивании. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали ледяной водой (2 х 3 мл) и сушили на фильтре просасыванием воздуха в течение 20 минут с получением белого твердого вещества (600 мг), которое использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Использование общей методики F: Через раствор 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, полученной выше (по методике, описанной в патентной заявке РСТ/US00/11632) (42 мг, 0,28 ммоль), (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (100 мг, 0,25 ммоль), НОВТ (38 мг, 0,28 ммоль) и 4-метилморфолина (40 мкл, 0,38 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) пропускали N_2. Затем добавляли EDCI (54 мг, 0,28 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка бесцветного сиропа (150 мг) колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:2:1) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:2:1) приводила к получению соединения AMD11084 (80 мг, 60%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,64-1,77 (м, 1H), 1,91-2,08 (м, 2H), 2,18-2,34 (м, 1H), 2,37 (с, 6H), 2,69-2,91 (м, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,80 (д, 1Н, J=16,5 Гц), 4,00 (д, 1Н, J=16,5 Гц), 4,07-4,13 (м, 1H), 4,69 (д, 2H, J=5,7 Гц), 6,53 (т, 1H, J=5,7 Гц), 6,96-7,10 (м, 3H), 7,16-7,22 (м, 2H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,40-7,45 (м, 3H), 8,64 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,81 (с, 1H); ^I3C ЯМР (CDCl₃) δ 21,71, 22,28, 24,38, 29,55, 44,29, 49,22, 55,11, 61,90, 111,12, 118,82, 121,68, 122,78, 127,32, 128,67, 129,09, 129,24, 130,48, 135,22, 137,66, 137,83, 140,30, 147,22, 156,42, 157,60, 157,91, 163,43, 166,96; ES-MC m/z 532,4 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₂H₃₃N₇O•0,4CH₂Cl₂: C, 68,80; H, 6,02; N, 17,33. Найдено: C, 68,56; H, 6,09; N, 17,34.

ПРИМЕР 24

AMD9794: Получение N-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,6-диметилбензамида

Использование общей методики сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (120 мг, 0,30 ммоль), 2,6-диметилбензойной кислоты (50 мг, 0,33 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (45 мг, 0,33 ммоль), 4-метилморфолина (49 мкл, 0,45 ммоль) и EDCI (63 мг, 0,33 ммоль) в течение 4 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH₄OH, 199:1:1) приводило к получению требуемого продукта (120 мг, 77%) в виде белой пены.

Использование общей методики образования соли HBr D: Превращение полученной выше пены в гидробромидную соль приводило к получению соединения AMD9794 в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (300 МГц, D₂O) δ 1,90-1,94 (м, 1H), 2,15 (с, 6H), 2,18-2,26 (м, 2H), 2,41 (шс, 2H), 3,00-3,05 (м, 2H), 3,66 (д, 1H, J=12,3 Гц), 3,77 (д, 1H, J=12,6 Гц), 4,01-4,07 (м, 2H), 4,41 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,50 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,72-4,75 (м, 1H), 6,92 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,09-7,14 (м, 4H), 7,23-7,28 (м, 3H), 7,52 (дд, 1H, J=5,7, 3,3 Гц), 7,91-7,96 (т, 1Н), 8,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,76 (д, 1H, J=5,4 Гц); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, D₂O) δ 18,68 (2C), 20,47, 20,94, 27,85, 42,75, 50,20, 56,63, 63,17, 113,79, 126,11, 126,48, 127,87, 129,83, 130,45, 134,60, 135,61, 136,34, 137,74, 139,63, 140,90, 148,25, 150,83, 151,89, 173,13; ES-MC m/z 530 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₄H₃₅N₅O•0,1C₄H₁₀O•1,5H₂O•2,1HBr: C, 56,29; H, 5,64; N, 9,54; Br, 22,86. Найдено: C, 56,47; H, 5,62; N, 9,52; Br, 22,68.

ПРИМЕР 25

AMD9842: Получение N-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамида

Использование общей методики для проведения реакции сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (105 мг, 0,26 ммоль), 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты (50 мг, 0,26 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (36 мг, 0,26 ммоль), 4-метилморфолина (100 мкл, 0,89 ммоль) и EDCI (51 мг, 0,26 ммоль) в течение 2 дней при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH-NH₄OH-СН₂Cl₂, 1:1:98) приводило к получению соединения AMD9842 (42 мг, 28%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,68-1,74 (м, 1H), 1,94-2,05 (м, 2H), 2,16-2,25 (м, 1H), 2,69-2,75 (м, 1H), 2,81-2,88 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 3,78-3,83 (м, 1H), 4,03-4,09 (м, 2H), 5,54 (дд, 2H, J=4,5, 4,5 Гц), 7,02-7,12 (м, 3H), 7,17-7,21 (м, 3H), 7,34 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,44 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,50 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,31-8,35 (м, 2H), 8,68 (д, 1H, J=3,9 Гц); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,76, 23,87, 29,59, 44,13, 48,78, 54,26, 61,05, 111,30, 118,84, 121,62, 122,06, 122,74, 128,61, 129,43, 133,96, 135,16, 136,24, 137,72, 139,41, 142,90, 144,35, 147,31, 147,72, 156,49, 157,64, 162,39; ES-MC m/z 571,6 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₃₁H₂₈N₆Cl₂O)•0,5(CH₂Cl₂)•0,5(H₂O): C, 60,73; H, 4,85; N, 13,49; Cl, 17,07. Найдено: C, 60,60; H, 4,96; N, 13,13; Cl, 17,46.

ПРИМЕР 26

AMD11034: Получение N-(3,5-дихлоризоникотинамид)-N^′-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N^′-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил-1,4-бензолдиметанамина (гидрохлоридная соль)

Получение 3,5-дихлор-N-(4-формилбензил)изоникотинамида

К перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору 4-цианобензальдегида (3,47 г, 26,5 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) порциями добавляли LAH (6,0 г, 160 ммоль). Суспензию перемешивали в атмосфере N₂ при 60°С в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакцию постепенно гасили дистиллированной водой (6 мл), затем 15% (мас./об.) NaOH (6 мл), затем еще дистиллированной водой (18 мл). Смесь перемешивали в течение 20 минут, разбавляли диэтиловым эфиром (200 мл), и белый хлопьевидный осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Полученный аминоспирт (2,78 г) использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

К раствору полученного выше амина (1,75 г, 12,8 ммоль) в ДМФ (13 мл) добавляли 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты (2,04 г, 10,6 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (4,03 г, 21,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (2,84 г, 21,0 ммоль), 4-метилморфолин (7,9 мл, 71,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере N₂ в течение 65 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между хлороформом (100 мл) и насыщенным раствором NH₄Cl (100 мл). Водный слой экстрагировали хлороформом (2 х 100 мл), объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Полученное оранжевое масло (6,84 г) очищали флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (5 см внутренний диаметр, 140 г силикагеля, 5% МеОН/CH₂Cl₂) с получением требуемого спирта (1,33 г, 30% с двух стадий).

Полученный выше спирт (1,33 г, 68 ммоль) в 10% МеОН/CH₂Cl₂ (50 мл) обрабатывали MnO₂ (5,9 г, 68 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в атмосфере N₂ в течение 32 часов. Полученную суспензию охлаждали, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением чистого указанного в заголовке соединения (1,20 г, 91%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4,79 (д, 2H, J=6,1 Гц), 6,13 (шс, 1H), 7,59 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,90 (д, 2H, J=8,3 Гц), 8,56 (с, 2H), 10,03 (с, 1H).

Использование общей методики В: Полученный выше 3,5-дихлор-N-(4-формилбензил)изоникотинамид (1,28 г, 4,1 ммоль) подвергали взаимодействию с S-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амином (0,80 г, 5,4 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (2,65 г, 12,5 ммоль) в дихлорметане (80 мл). Флеш-хроматография (5 см внутренний диаметр колонки, 80 г силикагеля, 5% МеОН/CH₂Cl₂) приводила к получению чистого твердого вещества бледно-желтого цвета (1,74 г, 95%).

К раствору полученного выше амина (1,74 г, 3,9 ммоль) в смеси ацетонитрила (40 мл) и хлороформа (10 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1 мл, 5,8 ммоль), 1-boc-2-хлорметилбензимидазол (1,35 г, 5,0 ммоль) и йодид калия (66 мг, 0,40 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере N₂ при 60°С в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между дихлорметаном (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Отделенный органический слой сушили (MgSO₄), концентрировали до образования продукта в виде коричневого масла (3,5 г) и очищали флеш-хроматографией (колонка, 5 см внутренний диаметр, 100 г силикагеля, элюирование CH₂Cl₂ для удаления непрореагировавшего хлорида, затем 5% MeOH/CH₂Cl₂ для выделения требуемого продукта) с получением чистого требуемого boc-защищенного амина в виде пенистого бледно-желтого твердого вещества (2,36 г, 89%).

Полученный выше амин (2,32 г, 3,45 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (10 мл) и через перемешиваемый раствор пропускали газообразный HCl в течение 10 минут. Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение дополнительных 30 минут, затем разбавляли ледяной уксусной кислотой (10 мл) и постепенно по каплям переливали в диэтиловый эфир (500 мл) при энергичном перемешивании. Образовавшуюся суспензию фильтровали через фильтр с пористой стеклянной пластинкой с отсасыванием, осадок на фильтре промывали диэтиловым эфиром (100 мл) и сушили в вакуумном шкафу при 40°С в течение 65 часов с получением соединения AMD11034 в виде белого твердого вещества(2,05 г, 88%).

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,81-1,95 (м, 1H), 2,19-2,36 (м, 2H), 2,41-2,49 (м, 1H), 2,97-3,11 (м, 2H), 3,77-3,84 (м, 2H), 4,10 (с, 2H), 4,43 (д, 1H, J=16,3 Гц), 4,60 (д, 1H, J=16,3 Гц), 4,68-4,78 (м, 1H), 6,95 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,14 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,42-7,46 (м, 2H), 7,56-7,59 (м, 2H), 7,90 (т, 1H, J=5,7 Гц), 8,37 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,58 (с, 2H), 8,72 (д, 1H, J=5,7 Гц); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,48, 20,87, 27,83, 42,74, 50,26, 56,61, 63,18, 113,85 (2 углерода), 126,02, 126,60 (2 углерода), 127,46 (2 углерода), 129,12, 130,35 (2 углерода), 130,64, 135,74, 137,15, 139,60, 10 140,86, 147,79 (2 углерода), 148,12, 150,98, 151,91; ES-MC m/z 571 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₁H₂₈N₆Cl₂O•2,0HCl•1,8H₂O: C, 55,01; H, 5,00; N, 12,42; Cl, 20,95. Найдено: C, 55,11; H, 4,90; N, 12,36; Cl, 20,86.

Энантиомерную чистоту AMD11034 определяли как 100% хиральной хроматографией, используя следующие условия: Оборудование: Hewlett Packard 1100 HPLC (VWD2); Колонка: Chiralpak AD, 0,46 см х 25 см; Подвижная фаза: А: 90:10 гексаны/изопропанол с 0,1%DEA, В: изопропанол; Уравновешивание: 97% А, 3% В; Общее время истечения: 25 мин; Скорость потока: 2,0 мл/мин; Температура: 5°С; Детектор: UV @ 254 нм; Вводимый объем: 10 мкл.

Время удерживания для S энантиомера = 13,0 мин.

Время удерживания для R энантиомера = 15,5 мин.

ПРИМЕР 27

AMD9853: N-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дибромизоникотинамида (гидробромидная соль)

Взаимодействие 3,5-дибромизоникотиновой кислоты (73 мг, 0,26 ммоль), тионилхлорида (2 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа, последующее взаимодействие соответствующего ацилхлорида, (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (103 мг, 0,26 ммоль), Et₃3N (0,50 мл, 3,46 ммоль) и каталитического количества DMAP в течение 3 часов при комнатной температуре приводили к получению неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH, 98:1:1) с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 39%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: Превращение полученной выше пены (67 мг, 0,10 ммоль) в гидробромидную соль с использованием раствора уксусная кислота/HBr с последующим переосаждением соли из диэтилового эфира приводило к получению соединения AMD9853 в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD₃OD) δ 1,96 (шс, 1H), 2,25-2,37 (м, 2H), 2,45 (шс, 1H), 3,06 (шс, 2H), 3,80-3,85 (м, 2H), 4,18 (шс, 2H), 4,47 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,68 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,77-4,82 (м, 1H), 7,13 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,45 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,55-7,58 (т, 2Н), 7,76-7,79 (м, 2H), 7,93-7,97 (м, 1H), 8,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,70 (с, 2H), 8,94 (д, 1H, J=5,4 Гц); ¹³C ЯМР (CD₃OD) δ 21,97, 29,24, 43,94, 50,85, 57,71, 62,75, 115,28, 119,66, 127,21, 128,02, 129,16, 131,94, 132,28, 136,55, 139,46, 141,64, 141,89, 148,53, 149,24, 151,84, 152,19, 152,93, 166,75; ES-MC m/z 661,3 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₃₁H₂₈Br₂N₆O)•2,0(HBr)•1,3H₂O: C, 43,61; H, 3,86; N, 9,84; Br, 38,37. Найдено: C, 43,69; H, 3,80; N, 9,70; Br, 38,22.

ПРИМЕР 28

AMD9862: Получение 2-амино-N-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-6-хлорбензамида

Использование общей методики сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (100 мг, 0,25 ммоль), 2-хлор-6-аминобензойной кислоты (43 мг, 0,25 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (34 мг, 0,25 ммоль), 4-метилморфолина (38 мкл, 0,35 ммоль) и EDCI (48 мг, 0,25 ммоль) в течение 4 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH₄OH, 199:1:1) приводило к получению соединения AMD9862 (90 мг, 65%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 1,66-1,69 (м, 1H), 2,01-2,09 (м, 2H), 2,25 (шс, 1H), 2,78-2,89 (м, 2H), 3,55-3,65 (м, 2H), 3,97 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,08-4,13 (м, 2H), 4,37 (с, 2H), 6,85 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,22-7,29 (м, 3H), 7,36 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,43-7,47 (м, 1H), 7,50 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,62-7,65 (м, 2H), 7,75 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,79-8,81 (м, 1H); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CD₃OD) δ 22,83, 24,34, 30,62, 44,55, 51,36, 56,17, 63,17, 115,72, 119,07, 123,04, 123,51, 124,05, 128,92, 130,79, 132,13, 132,70, 137,39, 138,62, 139,54, 139,63, 148,36, 148,76, 156,41, 158,27, 169,43; ES-MC m/z 551 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₂H₃₁ClN₆O•0,8(H₂O): C, 67,97; H, 5,81; N, 14,86; Cl, 6,27. Найдено: C, 68,07; H, 5,87; N, 14,87; Cl, 6,42.

ПРИМЕР 29

AMD11028: Получение 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламида 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Использование общей методики для проведения реакции сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (100 мг, 0,25 ммоль), 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (42 мг, 0,28 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (38 мг, 0,28 ммоль), 4-метилморфолина (39 мкл, 0,35 ммоль) и EDCI (54 мг, 0,28 ммоль) в течение 24 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH₄OH, 98:1:1) приводило к получению соединения AMD11028 (101 мг, 76%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,71-1,98 (м, 1H), 2,02-2,05 (м, 2H), 2,24-2,35 (м, 1H), 2,41 (с, 6H), 2,70-2,86 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,84 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,03-4,11 (м, 2H), 4,47-4,50 (м, 2H), 6,54-6,57 (м, 1H), 7,07 (шс 2H), 7,14 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,17-7,27 (м, 1H), 7,35 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,43-7,46 (м, 3H), 8,68 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,83 (c, 1H); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃) δ 21,74, 22,36, 23,99, 29,59, 44,18, 48,97, 54,36, 61,36, 111,30, 118,85, 121,85, 122,77, 128,48, 129,67, 130,48, 135,22, 136,42, 137,79, 139,51, 147,28, 156,48, 157,60, 157,93, 163,47, 167,01; ES-MC m/z 532 (M+H); элементный анализ: вычислено дляC₃₂H₃₃N₇O•1,6H₂O: C, 68,58; H, 6,51; N, 17,49. Найдено: C, 68,64; H, 6,44; N, 17,64.

ПРИМЕР 30

AMD9593: Получение 1-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-3-фенилмочевины (гидробромидная соль)

К охлажденному (0°С) раствору (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,136 г, 0,34 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,5 мл) добавляли фенилизоцианат (41 мкл, 0,38 ммоль), и образовавшийся раствор перемешивали в течение 50 минут. Баню для охлаждения удаляли, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH, 25:1:1) приводила к получению свободного основания указанного в заголовке соединения (0,127 г, 72%) в виде белого твердого вещества.

Использование общей методики D: Превращение свободного основания (127 мг) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир приводило к получению соединения AMD9593 (139 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,79-1,93 (м, 1H), 2,16-2,28 (м, 2H), 2,35-2,42 (м, 1H), 3,00 (шс, 2H), 3,65 (д, 1H, J=12,3 Гц), 3,73 (д, 1H, J=12,3 Гц), 3,79 (с, 2H) 4,38 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,62 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,66-4,71 (м, 1H), 6,84 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,05 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,09-7,14 (т, 1H), 7,25 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,32-7,40 (м, 4H), 7,50 (шс, 2H), 7,87 (дд, 2H, J=6,6, 6,9 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,69 (д, 1H, J=5,4 Гц); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,44, 20,80, 27,79, 42,77, 50,25, 56,49, 63,07, 113,68, 121,31, 124,32, 126,00, 126,56, 127,33, 129,70, 130,22, 130,45, 135,09, 138,56, 139,51, 140,81, 148,14, 150,91, 151,74, 158,00; ES-MC m/z 517 (M+H); элементный анализ: вычислено дляC₃₂H₃₂N₆O•2,3HBr•1,4H₂O: C, 52,80; H, 5,14; N, 11,54; Br, 25,25. Найдено: C, 52,76; H, 5,19; N, 11,30; Br, 25,30.

ПРИМЕР 31

AMD9594: Получение 1-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-3-бензилмочевины (гидробромидная соль)

К охлажденному (0°С) раствору (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,130 г, 0,33 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,5 мл) добавляли бензилизоцианат (45 мкл, 0,36 ммоль), и образовавшийся раствор перемешивали в течение 100 минут. Баню для охлаждения удаляли, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH, 25:1:1) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH, 25:1:1) приводила к получению свободного основания указанного в заголовке соединения (0,047 г, 28%) в виде белого твердого вещества.

Использование общей методики D: Превращение свободного основания (47 мг) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир приводило к получению соединения AMD9594 (49 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,79-1,96 (м, 1H), 2,18-2,30 (м, 2H), 2,38 (шс, 1H), 3,00 (шс, 2H), 3,66-3,75 (м, 4H), 4,25 (с, 2H), 4,40 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,57 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,68-4,73 (м, 1H), 6,76 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,03 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,24-7,51 (м, 9H), 7,87 (дд, 1H, J=7,2, 6,3 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,67 (д, 1H, J=5,4 Гц); ^I3C ЯМР (D₂O) δ 20,45, 20,78, 27,98, 42,92, 43,78, 50,24, 56,48, 63,01, 113,75, 125,98, 126,58, 127,00, 127,26, 127,62, 129,13, 130,15, 130,48, 135,02, 139,50, 139,70, 139,90, 140,80, 148,11, 150,93, 151,76, 160,44; ES-MC m/z 531 (M+H); элементный анализ: вычислено дляC₃₂H₃₄N₆O•2,5HBr•3,0H₂O: C, 50,36; H, 5,44; N, 10,68; Br, 25,38. Найдено: C, 50,19; H, 5,26; N, 10,41; Br, 25,56.

ПРИМЕР 32

AMD9547: Получение 6-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-6,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-5-она (гидробромидная соль)

Получение 3-карбоэтокси-2-пиридинкарбоксальдегида

К перемешиваемому раствору 2-метилникотината (1,657 г, 10,0 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (1 мл) добавляли диоксид селена (1,568 г, 14,1 ммоль), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны/этилацетат, 3:1) и получали указанное в заголовке соединение (0,90 г, 50%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (т, 3H, J=7,5 Гц), 4,45 (кв, 2H; J=7,5 Гц), 7,56 (дд, 1H, J=6,0, 6,0 Гц), 8,11 (дд, 1H, J=6,0, 1,0 Гц), 8,87 (дд, 1H, J=6,0, 1,0 Гц), 10,34 (с, 1H).

Использование общей методики В: Взаимодействие 3-карбоэтокси-2-пиридинкарбоксальдегида (0,210 г, 1,17 ммоль) и (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,472 г, 1,18 ммоль) с NaBH(OAc)₃ (0,507 г, 2,39 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл) в течение 75 минут с последующей очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH, 40:1:1) и затем радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH, 100:1:1) приводило к получению свободного основания указанного в заголовке соединения (0,396 г, 65%) в виде белого твердого вещества.

Использование общей методики D: Превращение свободного основания (56 мг) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир приводило к получению соединения AMD9547 (61 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,81-1,95 (м, 1H), 2,19-2,32 (м, 2H), 2,40-2,46 (м, 1H), 3,03 (шс, 2H), 3,70 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,80 (д, 1H, J=12,6 Гц) 4,14 (д, 2H, J=3,3 Гц) 4,31 (с, 2H), 4,44 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,62 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,73-4,80 (м, 1H, перекрыт HOD), 6,92-6,98 (м, 4H), 7,16 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,39 (дд, 2H, J=3,0, 6,0 Гц), 7,77 (дд, 1H, J=5,4, 7,8 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=5,4, 7,8 Гц), 8,32 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,76 (д, 1H, J=5,7 Гц), 8,82 (д, 1H, J=5,1Гц); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,44, 20,97, 27,85, 45,99, 50,42, 51,23, 56,73, 63,50, 113,41, 125,30, 126,10, 127,59, 128,66, 130,23, 130,68, 135,30, 135,83, 136,11, 139,65, 141,02, 148,28, 150,66, 150,84, 152,02, 160,43, 167,55; ES-MC m/z 515 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₂H₃₀N₆O • 3,1HBr • 2,8H₂O: C, 47,11; H, 4,78; N, 10,30; Br, 30,36. Найдено: C, 46,98; H, 4,60; N, 10,07; Br, 30,65.

ПРИМЕР 33

AMD9933: Получение N-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамида

Получение трет-бутилового эфира {4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-иламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты

Использование общей методики В: Взаимодействие трет-бутилового эфира (4-формилбензил)карбаминовой кислоты (356 мг, 1,51 ммоль), 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-иламина (224 мг, 1,51 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N₂ и перемешивание в течение 2 минут после добавления боргидрида натрия (115 мг, 3,00 ммоль), а также последующая очистка неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 2:2:96) приводили к получению указанного в заголовке соединения (556 мг, 100%) в виде белой пены.

Получение трет-бутилового эфира 2-{[[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты

Трет-бутиловый эфир {4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-иламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты (88 мг, 0,24 ммоль), трет-бутиловый эфир 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (80 мг, 0,30 ммоль), DIPEA (0,10 мл, 0,54 ммоль) и KI (19 мг, 0,11 ммоль) нагревали при 80°С в CH₃CN (1,5 мл) в течение 2 часов в атмосфере N₂, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом, промывали NH₄Cl (водный раствор), NaCl (водный раствор) и сушили (MgSO₄). Выпаривание растворителя и очистка остатка флеш-хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 1:1:98) приводили к получению указанного в заголовке соединения (80 мг, 56%) в виде белой пены.

Получение (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил)амина

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 2-{[[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (120 мг, 0,20 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли ТФУ (1 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, растворяли с использованием МеОН и добавляли NaHCO₃. Смесь перемешивали в течение 20 минут, разбавляли CH₂Cl₂, фильтровали через целит. Неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 2:2:96), что приводило к получению указанного в заголовке соединения (71 мг, 89%) в виде белой пены.

Использование общей методики сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил)амина (71 мг, 0,18 ммоль), 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты (75%, 48 мг, 0,18 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (25 мг, 0,18 ммоль), 4-метилморфолина (60 мкл, 0,53 ммоль) и EDCI (34 мг, 0,18 ммоль) в течение 2 дней при 50°С с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH-NH₄OH-CH₂Cl₂, 1:1:98) приводило к получению соединения AMD9933 (29 мг, 28%) в виде белого порошка.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,72 (шс, 1H), 2,18-2,24 (м, 1H), 2,74-2,92 (т, 2Н), 3,02-3,19 (т, 3Н), 3,70 (д, 1H, J=13,5 Гц), 3,83 (д, 1H, J=13,5 Гц), 3,94-4,05 (т, 2Н), 4,57 (д, 2H, J=5,4 Гц), 6,47 (шс, 1H), 7,00-7,08 (т, 3Н), 7,21-7,36 (т, 6Н), 7,56-7,59 (т, 1H), 8,31 (д, 1H, J=3,3 Гц), 8,48 (с, 2H), 9,59 (с, 1H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 24,73, 28,40, 35,98, 43,92, 49,16, 55,11, 57,07, 110,99, 119,39, 121,76, 122,20, 122,85, 128,55, 129,41, 131,78, 133,85, 136,51, 136,95, 139,03, 142,88, 143,55, 147,26, 147,91, 154,08, 156,03, 162,48; ES-MC m/z 571,2 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₃₁H₂₈N₆Cl₂O)•0,1(CH₂Cl₂)•0,3(H₂O): C, 63,81; H, 4,96; N, 14,36; Cl, 13,32. Найдено: C, 63,85; H, 5,02; N, 14,24; Cl, 13,47.

ПРИМЕР 34

AMD9958: 3,5-Дихлор-N-{4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-иламино)метил]бензил}изоникотинамид

Получение трет-бутилового эфира (4-{[(2-нитробензолсульфонил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил)амино]метил}бензил)карбаминовой кислоты

Взаимодействие трет-бутилового эфира {4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-иламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты (98 мг, 0,27 ммоль), NsCl (67 мг, 0,29 ммоль), DIPEA (0,10 мл, 0,54 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ в течение 3 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH-NH₄OH-CH₂Cl₂, 1:1:98) приводило к получению указанного в заголовке соединения (70 мг, 47%) в виде желтой пены.

Получение N-(4-аминометилбензил)-2-нитро-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил)бензолсульфамида

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (4-{[(2-нитробензолсульфонил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил)амино]метил}бензил)карбаминовой кислоты (160 мг, 0,29 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (2 мл) добавляли ТФУ (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, растворяли МеОН и добавляли NaHCO₃. Смесь перемешивали в течение 20 минут, разбавляли CH₂Cl₂, фильтровали через целит. Неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 1:1:98), что приводило к получению указанного в заголовке соединения (75 мг, 57%) в виде белой пены.

Получение 3,5-дихлор-N-(4-{[(2-нитробензолсульфонил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамида

Использование общей методики для проведения реакции сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие N-(4-аминометилбензил)-2-нитро-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил)бензолсульфамида (75 мг, 0,17 ммоль), 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты (75%, 55 мг, 0,22 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (23 мг, 0,17 ммоль), 4-метилморфолина (100 мкл, 0,89 ммоль) и EDCI (32 мг, 0,17 ммоль) в течение двух дней при 50°С с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH-NH₄OH-CH₂Cl₂, 1:1:98) приводило к получению указанного в заголовке соединения (42 мг, 40%) в виде желтой пены.

Использование общей методики снятия нозил-защитной группы С: Взаимодействие 3,5-дихлор-N-(4-{[(2-нитробензолсульфонил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-7-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамида (42 мг, 0,07 ммоль), тиофенола (0,10 мл, 0,97 ммоль) и К₂СО₃ (269 мг, 1,95 ммоль) в ДМФ (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ с последующей очисткой неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 2:2:96) приводило к получению соединения AMD9958 (15 мг, 51%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,57-1,70 (м, 2H), 2,01-2,06 (м, 1H), 2,60-2,89 (м, 3H), 3,00-3,13 (м, 2H), 3,83 (с, 2H), 4,66 (д, 2H, J=5,7 Гц), 7,00 (дд, 2H, J=4,8, 7,5 Гц), 7,30-7,37 (м, 5H), 8,23 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,46 (с, 2H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 26,48, 28,80, 39,42, 43,70, 50,69, 52,39, 121,16, 127,68, 128,27, 128,55, 129,02, 131,47, 135,75, 136,46, 140,19, 142,35, 146,79, 147,65, 155,51, 162,04; ES-MC m/z 441,5 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₂₃H₂₂N₄Cl₂O)•0,5(CH₄O): C, 61,71; H, 5,29; N, 12,25. Найдено: C, 61,71; H, 5,24; N, 12,24.

ПРИМЕР 35

AMD11072: N-(4-{2-[(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]этил}бензил)3,5-дихлоризоникотинамид

Получение 2-(4-аминометилфенил)этанола

К перемешиваемому раствору NH₃/EtOH (170 мл) добавляли (4-бромметилфенил)уксусную кислоту (1,61 г, 7,01 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме и вновь растворяли в безводном ТГФ (10 мл). К раствору добавляли BH₃.Me₂S и смесь перемешивали в течение 1 часа при 70°С и при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли 6N HCl (10 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Затем добавляли воду (20 мл), и раствор нейтрализовали 1N NaOH до рН ˜7. Раствор концентрировали досуха в высоком вакууме, промывали MeOH/CH₂Cl₂ и фильтровали. Сырой продукт очищали флеш-хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 5:3:92) с получением указанного в заголовке соединения (820 мг, 77%) в виде белой пены.

Получение 3,5-дихлор-N-[4-(2-гидроксиэтил)бензил]изоникотинамида

Использование общей методики сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие 2-(4-аминометилфенил)этанола (306 мг, 2,03 ммоль), 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты (385 мг, 2,03 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (301 мг, 2,22 ммоль), 4-метилморфолина (0,50 мл, 4,45 ммоль) и EDCI (426 мг, 2,22 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) в течение ночи при комнатной температуре и в течение ночи при 40°С с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH-NH₄OH-CH₂Cl₂, 2:2:96) приводило к получению указанного в заголовке соединения (291 мг, 44%) в виде белой пены.

Получение 3,5-дихлор-N-[4-(2-оксоэтил)бензил]изоникотинамида

К перемешиваемому раствору 3,5-дихлор-N-[4-(2-гидроксиэтил)бензил]изоникотинамида (105 мг, 0,32 ммоль) в безводном CHCl₂ (2,4 мл) добавляли периодан Десс-Мартина (206 мг, 0,48 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли 100 мл CH₂Cl₂, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (74 мг, 71%) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Получение трет-бутилового эфира 2-{[[2-(4-{[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]метил}фенил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты

Использование общей методики восстановительного аминирования В: Взаимодействие трет-бутилового эфира 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (74 мг, 0,20 ммоль), 3,5-дихлор-N-[4-(2-оксоэтил)бензил]изоникотинамида (53 мг, 0,16 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (44 мг, 0,20 ммоль) в течение ночи при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH, 98:1:1) приводило к получению указанного в заголовке соединения (99 мг, 88%) в виде белой пены.

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 2-{[[2-(4-{[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]метил}фенил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (99 мг, 0,14 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли ТФУ (1 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, растворяли в МеОН и добавляли NaHCO₃. Смесь перемешивали в течение 20 минут, разбавляли CH₂Cl₂, фильтровали через целит. Неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 2:2:96) с получением соединения AMD11072 (50 мг, 59%) в виде светло-желтой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,67-1,73 (м, 1H), 1,84-1,95 (м, 1H), 2,01-2,05 (м, 1H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,65-3,02 (м, 6H), 3,99-4,14 (м, 3H), 4,61 (д, 2H, J=5,7 Гц), 6,13 (шс, 1H), 6,99 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,06-7,17 (м, 5H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,61 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,52 (шс, 3H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,79, 24,64, 29,51, 35,64, 43,87, 49,72, 52,89, 62,70, 114,04, 118,22, 121,99, 122,67, 127,78, 128,29, 129,43, 134,98, 135,34, 137,87, 139,86, 142,94, 146,89, 147,84, 156,88, 157,54, 162,54; ES-MC m/z 585,5 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₃₂H₃₀N₆Cl₂O)•0,3(CH₂Cl₂)•0,3(H₂O): C, 62,94; H, 5,10; N, 13,63; Cl, 14,95. Найдено: C, 63,17; H, 5,14; N, 13,68; Cl, 14,64.

ПРИМЕР 36

AMD9702: 3-{[(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид пиридин-2-карбоновой кислоты (гидробромидная соль)

Использование общей методики сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (133 мг, 0,33 ммоль), пиколиновой кислоты (40 мг, 0,33 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (45 мг, 0,33 ммоль), DIPEA (100 мкл, 0,57 ммоль) и EDCI (64 мг, 0,33 ммоль) в безводном ДМФ (3 мл) в течение 3 дней при комнатной температуре с последующей очисткой неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (CH₃OH-NH₃ H₂O-CH₂Cl₂, 2:2:96) приводило к получению указанного в заголовке соединения (158 мг, 94%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: Превращение полученной выше пены (158 мг, 0,31 ммоль) в гидробромидную соль с использованием раствора уксусная кислота/HBr с последующим переосаждением соли из диэтилового эфира приводило к получению к соединения AMD9702 в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,75-1,89 (м, 1H), 2,14-2,25 (м, 2H), 2,36 (ш, 1H), 2,97-3,04 (м, 2H), 3,67-3,75 (м, 2H), 4,18 (с, 2H), 4,37 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,55 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,67-4,72 (м, 1H), 6,73 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,94-7,08 (м, 3H), 7,36-7,39 (м, 2H), 7,47-7,50 (м, 2H), 7,82-7,90 (м, 2H), 8,16 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,29-8,34 (м, 2H), 8,65 (д, 1H, J=5,7 Гц), 8,73 (д, 1H); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 18,36, 18,74, 25,75, 41,20, 48,00, 54,57, 60,66, 111,72, 122,17, 123,99, 124,53, 125,21, 126,79, 127,13, 127,31, 128,32, 134,67, 135,79, 137,49, 138,72, 141,85, 143,48, 144,06, 146,11, 148,69, 149,54, 161,17; ES-MC m/z 503,3 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₃₁H₂₉N₅O)•2,7(HBr)•1,7(H₂O)•0,2(C₄H₁₀O): C, 49,83; H, 5,01; N, 10,96; Br, 28,15. Найдено: C, 49,75; H, 4,77; N, 10,89; Br, 28,30.

ПРИМЕР 37

AMD9788: Получение N-(3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,6-дихлоризоникотинамида

Использование общей методики для проведения реакции сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (94 мг, 0,24 ммоль), 2,6-дихлоризоникотиновой кислоты (50 мг, 0,26 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (35 мг, 0,26 ммоль), 4-метилморфилина (40 мкл, 0,36 ммоль) и EDCI (50 мг, 0,26 ммоль) в течение 24 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH₄OH, 199:1:1) приводило к получению соединения AMD9788 (87 мг, 59%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,74-1,83 (м, 1H), 1,98-2,06 (м, 2H), 2,27-2,28 (м, 1H), 2,72-2,84 (м, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,88 (д, 1H, J=18,0 Гц), 4,08 (д, 1H, J=18,0 Гц), 4,13-4,16 (м, 1H), 4,43 (дд, 1H, J=15,0, 3,0 Гц), 4,56 (дд, 1H, J=15,0, 6,0 Гц), 7,03-7,37 (м, 10H), 7,44 (с, 1H), 7,65 (с, 2H), 8,60-8,62 (м, 1H); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃) δ 14,85, 21,94, 24,35, 37,14, 44,78, 49,25, 54,67, 61,32, 112,37, 118,95, 121,89, 122,34, 123,01, 127,43, 128,45, 128,97, 129,19, 135,48, 138,08, 138,14, 140,43, 147,42, 147,69, 151,66, 156,54, 157,73, 163,68; ES-MC m/z 573 (M+H); элементный анализ: вычислено для С₃₁H₂₈N₆Cl₂O•1,0CH₂Cl₂•0,4H₂O: С, 57,92; H, 4,68; N, 12,66; Cl, 21,37. Найдено: C, 58,08; H, 4,60; N, 12,63; Cl, 21,20.

ПРИМЕР 38

AMD9795: Получение N-(3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,6-диметилбензамида

Использование общей методики сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (120 мг, 0,30 ммоль), 2,6-диметилбензойной кислоты (50 мг, 0,33 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (45 мг, 0,33 ммоль), 4-метилморфилина (49 мкл, 0,45 ммоль) и EDCI (63 мг, 0,33 ммоль) в течение 4 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH₄OH, 199:1:1) приводило к получению требуемого продукта (89 мг, 56%) в виде белой пены.

Использование общей методики образования HBr соли D: Превращение полученной пены в гидробромидную соль приводило к получению соединения AMD9795 в виде белого порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, D₂O) δ 1,92-2,09 (м, 1H), 2,13 (с, 6H), 2,20-2,33 (т, 2Н), 2,46-2,49 (т, 1Н), 3,02-3,08 (м, 2H), 3,77-3,88 (м, 2H), 4,14 (с, 2H), 4,47 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,66 (д, 1H, 7=16,2 Гц), 4,76-4,81 (т, 1Н), 6,92 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,09-7,12 (т, 4Н), 7,16-7,19 (т, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,42-7,50 (м, 2H), 7,58-7,63 (м, 2H), 7,94 (дд, 1H, J=7,5, 6,0 Гц), 8,42 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,75 (д, 1H, J=5,4 Гц); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, D₂O) 18,55 (2C), 20,47, 20,85, 27,84, 43,00, 50,16, 56,80, 62,94, 113,83, 126,11, 126,76, 127,37, 127,84, 129,17, 129,38, 129,79, 130,55, 134,59, 136,85, 138,12, 139,58, 140,96, 148,24, 150,92, 151,81; ES-MC m/z 530 (M+H); элементный анализ: вычислено для С₃₄H₃₅N₅O•2,2HBr•1,2H₂O: С, 55,99; H, 5,47; N, 9,60; Br, 24,10. Найдено: C, 55,80; H, 5,50; N, 9,53; Br, 24,26.

ПРИМЕР 39

AMD9836: Получение N-(3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дибромизоникотинамида (гидробромидная соль)

Взаимодействие 3,5-дибромизоникотиновой кислоты (73 мг, 0,26 ммоль), оксалилхлорида (1 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа, последующее взаимодействие соответствующего ацилхлорида, (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (103 мг, 0,26 ммоль), DIPEA (0,30 мл, 1,70 ммоль) и каталитического количества DMAP в течение 3 часов при комнатной температуре приводило к получению неочищенного желтого масла. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-MeOH-NH₄OH, 199:1:1) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 35%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: Превращение полученной пены (60 мг, 0,09 ммоль) в гидробромидную соль с использованием раствора уксусная кислота/HBr с последующим переосаждением соли из диэтилового эфира приводило к получению соединения AMD9836 в виде белой пены.

¹H ЯМР (CD₃OD) δ 1,88-1,93 (м, 1H), 2,22-2,35 (м, 2H), 2,44-2,48 (м, 1H), 3,05-3,09 (м, 2H), 3,80-3,89 (м, 2H), 4,40-4,46 (м, 3H), 4,64 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,72-4,77 (м, 1H), 6,99-7,07 (м, 2H), 7,28 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,55 (дд, 2H, J=3,3, 6,3 Гц), 7,65 (с, 1H), 7,73-7,77 (м, 2H), 7,94 (дд, 1H, J=6,0, 7,8 Гц), 8,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,67 (с, 2H), 8,93 (д, 1H, J=5,7 Гц); ¹³C ЯМР (CD₃OD) δ 25,22, 25,31, 32,59, 47,62, 54,07, 61,33, 66,00, 118,63, 122,98, 130,57, 131,39, 132,35, 133,36, 133,90, 134,59, 135,71, 141,05, 143,19, 145,09, 145,38, 151,80, 152,66, 155,26, 155,55, 156,18; ES-MC m/z 661,3 (M+H); элементный анализ: вычислено для (С₃₁H₂₈Br₂N₆O)•0,4(C₂H₄O₂)•0,7(H₂O)•2,1(HBr): С, 44,06; H, 3,85; N, 9,69; Br, 37,79. Найдено: C, 44,22; H, 3,87; N, 9,75; Br, 37,77.

ПРИМЕР 40

AMD9874: Получение 2-амино-N-(3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-6-хлорбензамида

Использование общей методики сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (100 мг, 0,25 ммоль), 2-хлор-6-аминобензойной кислоты (43 мг, 0,25 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (34 мг, 0,25 ммоль), 4-метилморфилина (38 мкл, 0,35 ммоль) и EDCI (48 мг, 0,25 ммоль) в течение 4 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH₄OH, 199:1:1) приводило к получению соединения AMD9874 (108 мг, 79%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 1,58-1,75 (м, 1H), 2,01-2,12 (т, 2Н), 2,18-2,67 (т 1Н), 2,73-2,94 (т, 2Н), 3,56 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,64 (д, 1H, J=13,2 Гц), 3,97-4,15 (т, 3Н), 4,20 (с, 2H), 6,64-6,69 (м, 2H), 7,03-7,08 (м, 3H), 7,13 (дд, 2H, J=6,0, 3,3 Гц), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,37 (шс, 1H), 7,42-7,45 (м, 2H), 7,57 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,58 (д, 1H, J=5,4 Гц); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CD₃OD) δ 22,81, 24,38, 30,60, 44,81, 51,53, 56,52, 63,34, 115,78, 115,95, 119,12, 123,06, 123,65, 124,07, 127,93, 129,57, 129,86, 130,05, 132,16, 132,75, 137,41, 139,49, 139,62, 140,88, 148,34, 148,85, 156,26, 158,17, 169,44; ES-MC m/z 551 (M+H); элементный анализ: вычислено для С₃₂H₃₁ClN₆O•0,8H₂O•0,7(C₄H₈O₂): C, 66,65; H, 6,14; N, 13,40; Cl, 5,65. Найдено: C, 66,62; H, 6,05; N, 13,28; Cl, 5,76.

ПРИМЕР 41

AMD9843: Получение N-(3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамида

Использование общей методики сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (105 мг, 0,26 ммоль), 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты (50 мг, 0,26 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (36 мг, 0,26 ммоль), 4-метилморфилина (100 мкл, 0,89 ммоль) и EDCI (51 мг, 0,26 ммоль) в течение 2 дней при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH-NH₄OH-CH₂Cl₂, 1:1:98) приводило к получению соединения AMD9843 (62 мг, 41%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,65-1,77 (м, 1H), 1,91-2,07 (т, 2Н), 2,23-2,28 (м, 1H), 2,70-2,91 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 3,81 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,01 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,05-4,10 (м, 1H), 4,53 (д, 2H, J=5,7 Гц), 7,02-7,04 (т, 3Н), 7,12-7,21 (т, 3Н), 7,29-7,35 (м, 2H), 7,42-7,45 (м, 3H), 7,50 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,29 (с, 2H), 8,65-8,67 (м, 1H); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 21,72, 24,12, 29,56, 44,23, 49,04, 54,87, 61,48, 121,93, 122,80, 127,50, 128,54, 129,06, 129,13, 129,40, 135,27, 137,46, 137,92, 140,10, 142,89, 147,17, 147,73, 156,27, 157,48, 162,47; ES-MC m/z 571,6 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₃₁H₂₈N₆Cl₂O)•0,2(CH₂Cl₂)•0,7(H₂O): C, 62,34; H, 5,00; N, 13,98; Cl, 14,16. Найдено: C, 62,28; H, 4,98; N, 13,58; Cl, 14,20.

ПРИМЕР 42

AMD9849: Получение N-(2-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,6-диметилбензамида

Использование общей методики сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие (2-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (70 мг, 0,18 ммоль), 2,6-диметилбензойной кислоты (29 мг, 0,19 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (26 мг, 0,19 ммоль), 4-метилморфилина (27 мкл, 0,25 ммоль) и EDCI (37 мг, 0,19 ммоль) в течение 18 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH₄OH, 199:1:1) приводило к получению требуемого продукта (34 мг, 37%) в виде белой пены.

Использование общей методики образования HBr соли D: Превращение полученной пены в гидробромидную соль приводило к получению соединения AMD9849 в виде белого порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, D₂O) δ 1,94-1,98 (м, 1H), 2,08 (с, 6H), 2,23-2,28 (м, 1H), 2,40-2,48 (т, 2Н), 3,06 (шс, 2H), 3,94 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,17 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,44-4,51 (т, 2Н), 4,58-4,66 (м, 2H), 4,81-4,87 (м, 1H), 6,87-6,92 (м, 1H), 6,97-7,01 (м, 1H), 7,04-7,08 (т, 3Н), 7,21-7,26 (м, 1H), 7,34 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,53-7,57 (т, 2Н), 7,60-7,65 (т, 2Н), 7,91 (дд, 1H, J=7,8, 6,0 Гц), 8,41 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,73 (д, 1H, J=5,7 Гц); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, D₂O) δ 18,57 (2C), 20,46, 20,73, 27,93, 43,93, 49,60, 53,83, 62,04, 113,94, 126,19, 126,82, 127,76, 128,30, 129,24, 129,31, 129,75, 130,59, 131,89, 133,93, 134,50, 136,01, 136,34, 139,87, 141,06, 148,29, 150,67, 151,32, 173,34; ES-MC m/z 530 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₄H₃₅N₅O•2,1HBr•1,4H₂O: C, 56,34; H, 5,55; N, 9,66; Br, 23,15. Найдено: C, 56,48; H, 5,73; N, 9,30; Br, 23,18.

ПРИМЕР 43

AMD9981: Получение N-(2-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамида

Использование общей методики сочетания с помощью EDCI F: Взаимодействие (2-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (70 мг, 0,18 ммоль), 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты (75%, 67 мг, 0,26 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (24 мг, 0,18 ммоль), 4-метилморфилина (100 мкл, 0,89 ммоль) и EDCI (37 мг, 0,19 ммоль) в течение 2 дней при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH-NH₄OH-CH₂Cl₂, 1:1:98) приводило к получению соединения AMD9981 (40 мг, 40%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,53-1,77 (м, 2H), 2,02-2,08 (м, 1H), 2,35-2,39 (м, 1H), 2,68-2,88 (м, 2H), 3,56-3,85 (м, 5H), 4,20 (д, 1H, J=12,6 Гц), 5,01 (дд, 1H, J=9,6, 13,2 Гц), 6,75-6,79 (м, 1H), 7,18-7,33 (м, 8H), 7,47 (шс, 1H), 7,66 (д, 2H, J=7,5 Гц), 8,32 (с, 2H), 9,81 (м, 1H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 20,86, 21,16, 28,87, 40,32, 49,16, 55,17, 58,51, 110,68, 119,37, 122,04, 122,38, 123,07, 127,85, 128,82, 129,15, 130,47, 132,07, 134,95, 135,39, 138,01, 138,23, 143,38, 145,30, 147,33, 153,38, 157,32, 162,39; ES-MC m/z 571,2 (M+H); элементный анализ: вычислено для (C₃₁H₂₈N₆Cl₂O)•0,2(CH₂Cl₂): C, 63,68; H, 4,86; N, 14,28; Cl, 14,46. Найдено: C, 64,00; H, 4,87; N, 14,10; Cl, 14,36.

ПРИМЕР 44

AMD9981: Получение {4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]фенил}амида пиридин-2-карбоновой кислоты

Получение (4-гидроксиметилфенил)амида пиридин-2-карбоновой кислоты

Использование общей методики F: Взаимодействие (4-аминофенил)метанола (200 мг, 1,63 ммоль), пиколиновой кислоты (217 мг, 1,79 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (242 мг, 1,79 ммоль), 4-метилморфолина (269 мкл, 2,45 ммоль) и EDCI (343 мг, 1,79 ммоль) в течение 24 часов при комнатной температуре приводило к получению указанного в заголовке соединения (342 мг, 92%) в виде красного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,70 (д, 2H, J=3,9 Гц), 7,41 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,50 (ддд, 1H, J=7,5, 4,8, 1,3 Гц), 7,79 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,92 (ддд, 1H, J=7,5, 7,5, 4,5 Гц), 8,31 (д, 1H, J=6,0 Гц), 10,06 (шс, 1H).

Получение (4-хлорметилфенил)амида пиридин-2-карбоновой кислоты

Взаимодействие (4-гидроксиметилфенил)амида пиридин-2-карбоновой кислоты (342 мг, 1,50 ммоль), Et₃N (262 мкл, 1,80 ммоль) и метансульфонилхлорида (128 мкл, 1,65 ммоль) в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником приводило к получению указанного в заголовке соединения (352 мг, 95%) в виде красного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,61 (с, 2H), 7,45 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,50 (ддд, 1H, J=7,5, 4,8, 0,9 Гц), 7,80 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,92 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,6 Гц), 8,63 (д, 1H, J=6,0 Гц), 10,08 (шс, 1H).

Получение {4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]фенил}амида пиридин-2-карбоновой кислоты

Общая методика проведения реакций замещения хлоридами (I):

К перемешиваемому раствору амина (˜1,5 эквивалента) и основанию Ханига (1,0 эквивалент) в безводном MeCN (˜0,2 М) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляли раствор хлорида (1,0 эквивалент). Полученный раствор перемешивали при указанной температуре (˜80°С) в течение указанного времени. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл/ммоль), фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией.

Использование указанной выше методики I: Взаимодействие 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (181 мг, 1,22 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (142 мкл, 0,81 ммоль) и (4-хлорметилфенил)амида пиридин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,81 ммоль) в течение 3 часов при 80°С с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 198:1:1) приводило к получению соединения AMD9409 (106 мг, 36%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,75-1,85 (м, 2H), 2,00-2,04 (м, 1H), 2,16-2,20 (м, 1H), 2,73-2,81 (м, 3H), 3,82-3,86 (м, 1H), 3,87 (д, 1H, J=12,0 Гц), 3,98 (д, 1H, J=15,0 Гц), 7,03 (дд, 1H, J=7,4, 4,7 Гц), 7,34 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,43 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,87 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,7 Гц), 8,27 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,37 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,58 (д, 1H, J=3,3 Гц), 10,00 (шс, 1H); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃) δ 20,09, 29,08, 29,28, 51,86, 57,98, 120,06 (2C), 122,20, 122,75, 126,79, 129,37 (2C), 132,85, 136,85, 137,25, 138,05, 147,23, 148,34, 150,25, 157,90, 162,28; ES-MC m/z 359 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₂₂H₂₂N₄O•0,2H₂O: C, 72,99; H, 6,24; N, 15,48. Найдено: C, 72,98; H, 6,20; N, 15,48.

ПРИМЕР 45

AMD9413: Получение (4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}фенил)амида пиридин-2-карбоновой кислоты

Использование общей методики В: Взаимодействие (4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]фенил}амида пиридин-2-карбоновой кислоты (AMD9409) (67 мг, 0,19 ммоль), 1Н-бензимидазол-2-карбальдегида (30 мг, 0,21 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (119 мг, 0,50 ммоль) в течение 0,5 часа при 60°С с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 198:1:1) приводило к получению соединения AMD9413 (48 мг, 53%) в виде белой пены.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,62-1,75 (м, 1H), 1,96-2,07 (м, 2H), 2,23-2,30 (м, 1H), 2,68-2,91 (м, 2H), 3,74 (шс, 2H), 3,98 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,09 (м, 1H), 4,19 (д, 1H, J=16,5 Гц), 7,16-7,20 (м, 3H), 7,41-7,46 (м, 4H), 7,53 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,64-7,67 (м, 3H), 7,87 (ддд, 1H, J=7,5, 7,5, 1,5 Гц), 8,26 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,58 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,70 (д, 1H, J=3,3 Гц), 9,94 (шс, 1H); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃) δ 21,39, 23,41, 29,22, 48,54, 53,54, 60,11, 119,57, 121,50, 122,25, 122,36, 126,37, 129,28, 134,71, 135,33, 136,73, 137,21, 137,62, 146,93, 147,93, 149,80, 157,47, 161,84; ES-MC m/z 489 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₀H₂₈N₆O•0,5H₂O•0,3CHCl₃: C, 68,23; H, 5,54; N, 15,76. Найдено: C, 68,06; H, 5,54; N, 15,46.

ПРИМЕР 46

AMD9982: Получение N-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}фенил)-3,5-дихлоризоникотинамида

Получение 3,5-дихлор-N-(4-гидроксиметилфенил)изоникотинамида

Суспензию 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты (128 мг, 0,667 ммоль) в тионилхлориде (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрировали. К остатку добавляли 4-аминобензиловый спирт (123 мг, 0,999 ммоль) и ТГФ (2,2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением желтой пены.

¹H ЯМР (CD₃OD) δ 4,60 (с, 2H),7,38 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,63 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,66 (с, 2H).

Получение 3,5-дихлор-N-(4-формилфенил)изоникотинамида

Раствор 3,5-дихлор-N-(4-гидроксиметилфенил)изоникотинамида (125 мг, 0,421 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,2 мл) кипятили с обратным холодильником с суспензией 85% MnO₂ (430 мг, 4,20 ммоль) в течение 3 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,78 (с, 1H), 7,83 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,94 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,61 (с, 2H), 9,98 (с, 1H).

Использование общей методики В: К перемешиваемому раствору (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (76 мг, 0,27 ммоль), 3,5-дихлор-N-(4-формилфенил)изоникотинамида (81 мг, 0,27 ммоль) и АсОН (0,016 мл, 0,28 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли NaBH(OAc)₃ (175 мг, 0,826 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17,5 часов. Неочищенное вещество растворяли в насыщенном растворе HBr/AcOH (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Раствор подщелачивали 10N NaOH (водный раствор) и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 х 15 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 400:5:1-200:5:1) приводила к получению соединения AMD9982 (69 мг, 42%) в виде желтой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,68 (м, 1H), 1,98 (м, 2H), 2,17 (м, 1H), 2,69-2,91 (м, 2H), 3,63 (д, 1H, J=17 Гц), 3,67 (д, 1H, J=17 Гц), 3,87 (д, 1H, J=17 Гц), 4,03 (м, 1H), 4,09 (д, 1H, J=17 Гц), 7,19 (м, 3H), 7,29 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,49 (м, 5H), 8,30 (с, 2H), 8,69 (д, 1H, J=3 Гц), 10,29 (с, 1H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,31, 24,10, 29,15, 48,10, 53,17, 60,55, 111,13, 118,26, 120,20, 121,50, 121,81, 122,40, 128,94, 129,13, 134,84, 136,13, 136,61, 137,42, 142,42, 146,79, 147,39, 156,23, 157,24, 160,31; ES-MC m/z 557 (M+H)(³⁵Cl), 559 (M+H) (³⁷Cl); элементный анализ: вычислено для C₃₀H₂₆N₆Cl₂O•0,2H₂O•0,4CH₂Cl₂: C, 61,36; H, 4,61; N, 14,12; Cl, 16,68. Найдено: C, 61,22; H, 4,62; N, 13,86; Cl, 16,80.

ПРИМЕР 47

AMD9426: Получение 4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензиламида пиридин-2-сульфокислоты

Получение 4-гидроксиметилбензиламида пиридин-2-сульфокислоты

Общая методика проведения реакции аминов с сульфонилхлоридами J:

К перемешиваемому раствору амина (1,1 эквивалента) и основания Ханига (1,0 эквивалент) в безводном CH₂Cl₂ (˜0,2 М) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляли раствор сульфонилхлорида (1,0 эквивалент). Образовавшийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение указанного времени. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл/ммоль), промывали водным раствором NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией.

Использование указанной выше методики J: Взаимодействие (4-аминометилфенил)метанола (255 мг, 1,86 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (294 мкл, 1,69 ммоль) и пиридин-2-сульфонилхлорида (300 мг, 1,69 ммоль) в течение 10 минут при комнатной температуре приводило к получению указанного в заголовке соединения (400 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,26 (шс, 2H), 4,66 (шс, 2H), 5,28 (шс, 1H), 7,23-7,30 (м, 4H), 7,49-7,51 (м, 1H), 7,90-7,92 (м, 1H), 7,99 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,68 (д, 1H, J=4,5 Гц).

Получение 4-хлорметилбензиламида пиридин-2-сульфокислоты

Взаимодействие 4-гидроксиметилбензиламида пиридин-2-сульфокислоты (140 мг, 0,50 ммоль), Et₃N (88 мкл, 0,60 ммоль) и MsCl (47 мкл, 0,60 ммоль) в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl₂/MeOH, 99:1) приводило к получению указанного в заголовке соединения (67 мг, 45%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,28 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,54 (с, 2H), 5,17 (шс, 1H), 7,23-7,49 (м, 4H), 7,47-7,52 (м, 1H), 7,88 (ддд, 1H, J=7,5, 7,5, 1,7 Гц), 7,97 (д, 2H, J=7,5 Гц), 8,69 (д, 1H, J=4,8 Гц); ES-MC m/z 319 (M+Na).

Получение 4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензиламида пиридин-2-сульфокислоты

Взаимодействие 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (200 мг, 1,35 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (157 мкл, 0,90 ммоль) и 4-хлорметилбензиламида пиридин-2-сульфокислоты (266 мг, 0,90 ммоль) в течение 3 часов при 50⁰С с последующей колоночной хроматографией на силикагеле приводило к получению соединения AMD9426 (150 мг, 41%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,68-1,79 (м, 2H), 1,97-2,03 (м, 1H), 2,12-2,20 (м, 1H), 2,69-2,84 (м, 3H), 3,77-3,81 (м, 2H), 3,92 (д, 1H, J=12,0 Гц), 4,20 (шс, 2H), 7,05 (дд, 1H, J=7,5, 4,8 Гц), 7,15 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,25 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,36 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,39-7,44 (м, 1H), 7,82 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,5 Гц), 7,92 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,36 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,59 (д, 1H, J=4,2 Гц); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃) δ 20,09, 28,94, 29,23, 47,80, 51,75, 57,87, 122,25, 122,63, 126,94, 128,45 (2C), 128,88 (2C), 132,88, 135,25, 137,30, 138,35, 147,68, 147,15, 150,34, 157,75, 157,95, ES-MC m/z 409 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₂₂H₂₄N₄O₂S•0,2H₂O•0,3CH₂Cl₂: C, 61,21; H, 5,76; N, 12,80; S, 7,33, O, 8,04. Найдено: C, 60,82; H, 5,73; N, 12,42; S, 7,30; O, 8,14.

ПРИМЕР 48

AMD9429: Получение 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламида пиридин-2-сульфокислоты (гидробромидная соль)

Получение 4-({(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]амино}метил)бензиламида пиридин-2-сульфокислоты

Использование общей методики В: Взаимодействие 4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензиламида пиридин-2-сульфокислоты (AMD9426) (150 мг, 0,37 ммоль), 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-карбальдегида (102 мг, 0,37 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (233 мг, 1,10 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 198:1:1) приводило к получению указанного в заголовке соединения (101 мг, 41%) в виде желтой пены.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 0,00 (с, 9H), 0,75 (дд, 2H, J=8,1, 8,1 Гц), 1,58-1,75 (м, 2H), 2,22 (шс, 2H), 2,66-2,85 (т, 2Н), 3,25 (дд, 2H, J=8,1, 8,1 Гц), 3,66 (д, 1H, J=14,1 Гц), 3,78 (д, 1H, J=14,1 Гц), 4,02 (д, 1H, J=6,0 Гц), 4,06-4,16 (м, 1H) 4,20 (шс, 2H), 4,81 (шс, 1H), 5,68 (д, 1H, J=12,0 Гц), 5,91 (д, 1H, J=12,0 Гц), 6,92 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=7,5, 4,8 Гц), 7,17-7,23 (м, 4H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,45 (ддд, 1H, J=7,5, 4,5, 1,1 Гц), 7,61-7,64 (т, 1Н), 7,87 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,7 Гц), 7,98 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,55 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,68 (д, 1H, J=3,9 Гц). ES-MC m/z 669 (M+H).

Получение 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламида пиридин-2-сульфокислоты

Использование общей методики Е: Взаимодействие 4-({(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]амино}метил)бензиламида пиридин-2-сульфокислоты (100 мг, 0,15 ммоль) и 6N HCl (3,9 мл) в течение 3 часов при 50°С с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 94:3:3) приводило к получению указанного в заголовке соединения (68 мг, 85%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: Полученный продукт превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением AMD9429 в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 1,92-2,02 (м, 1H), 2,22-2,41 (м, 3H), 3,04-3,05 (м, 2H), 3,68 (шс, 4H), 4,42 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,64 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,77 (дд, 1H, J=10,2, 6,3 Гц), 6,93 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,33 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,53 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,60 (ддд, 1H, J=7,5, 4,8, 1,2 Гц), 7,73 (дд, 2H, J=6,3, 3,2 Гц), 7,91-7,97 (м, 2H), 8,01-8,07 (м, 1H), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,65-8,67 (м, 1H), 8,92 (д, 1H, J=5,7 Гц); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CD₃OD) δ 15,86, 21,94, 29,21, 47,78, 57,69, 62,82, 67,31, 115,22 (2C), 123,70, 127,23, 128,03 (2C), 128,65, 129,10 (2C), 131,80 (2C), 132,24, 136,53, 139,56, 140,73, 141,58, 141,92, 149,29, 151,08 (2C), 152,21, 152,92, 159,36. ES-MC m/z 539 (M+H). Элементный анализ: вычислено для C₃₀H₃₀N₆O₂S•2,2HBr•1,9H₂O: C, 47,99; H, 4,83; N, 11,19; O, 8,31; Br, 23,41; S, 4,27. Найдено: C, 43,35; H, 4,92; N, 11,13; O, 8,35; Br, 23,27; S, 4,22.

ПРИМЕР 49

AMD9830: Получение N-(4-{[(1-бензолсульфонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)бензолсульфамида

Раствор N^′-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N^′-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (302 мг, 0,760 ммоль), бензолсульфонилхлорида (0,12 мл, 0,94 ммоль) и Et₃N (0,15 мл, 1,1 ммоль) в CH₂Cl₂ (7,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 17 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между насыщенным NaHCO₃ (водный раствор) (15 мл) и EtOAc (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл), объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 400:5:1) получали соединение AMD9830 (229 мг, 71%) в виде желтой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,64-2,03 (м, 3H), 2,37 (м, 1H), 2,66-2,84 (м, 2H), 3,76-3,89 (м, 4H), 4,06 (м, 1H), 4,41 (дд, 1H, J=9,6, 6,0 Гц), 4,66 (д, 1H, J=15 Гц), 4,79 (д, 1H, J=15 Гц), 6,76 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,07 (м, 1H), 7,18 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,27 (м, 2H), 7,41 (м, 3H), 7,55 (м, 5H), 7,84 (м, 3H), 7,96 (м, 2H), 8,48 (м, 1H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 20,15, 27,15, 27,55, 45,30, 51,78, 53,32, 61,49, 111,81, 118,60, 119,84, 122,59, 123,06, 125,43, 125,60, 127,06, 127,47, 127,76, 131,01, 131,24, 131,92, 132,55, 132,69, 134,81, 136,75, 138,13, 139,21, 140,14, 145,11, 151,74, 156,99; ES-MC m/z 678 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₇H₃₅N₅S₂O₄•0,5H₂O: C, 64,70; H, 5,28; N, 10,20. Найдено: C, 64,65; H, 5,11; N, 10,08.

ПРИМЕР 50

AMD9831: Получение N-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-N-метилбензолсульфамида

Получение метилового эфира 4-метиламинометилбензойной кислоты

Смесь метил (4-бромметил)бензоата (600 мг, 2,62 ммоль), метиламина (2,0 М/МеОН, 6,5 мл, 13 ммоль), йодид калия (кат.) и N,N-диизопропилэтиламина (0,46 мл, 2,64 ммоль) нагревали до 40°С в CH₃CN в герметично закрытом сосуде в течение 17 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между насыщенным NaHCO₃ (водный раствор) и CH₂Cl₂ (20 мл), и водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (20 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (20% EtOAc/гексаны, затем CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:5:1) получали бесцветное масло (262 мг, 56%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,46 (с, 3H), 3,81 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 7,39 (д, 2H, J=8,1 Гц), 8,00 (д, 2H, J=8,1 Гц).

N-(4-гидроксиметилбензил)-N-метилбензолсульфамид

Раствор метилового эфира 4-метиламинометилбензойной кислоты (262 мг, 1,46 ммоль), бензолсульфонилхлорида (0,22 мл, 1,7 ммоль) и Et₃N (0,29 мл, 2,1 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между насыщенным NaHCO₃ (водный раствор) (20 мл) и EtOAc (20 мл), и водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным NaHCO₃ (водный раствор) (15 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), затем сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желто-коричневых кристаллов (672 мг).

К раствору полученного выше эфира (672 мг) в ТГФ (2,9 мл) добавляли диизобутилалюминийгидрид (1,0 М/ТГФ, 8,8 мл, 8,8 ммоль) при 0°С, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К раствору добавляли МеОН (4 мл), и раствор подкисляли (рН 2) 10% HCl (водный раствор). Смесь подщелачивали 1 N NaOH (водный раствор) и экстрагировали EtOAc (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (40% EtOAc/гексаны) получали бесцветные кристаллы (258 мг, 61%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,66 (т, 1H, J=6,0 Гц), 2,60 (с, 3H), 4,15 (с, 2H), 4,70 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,33 (м, 4H), 7,54-7,66 (м, 3H), 7,85 (м, 2H).

N-(4-формилбензил)-N-метилбензолсульфамид

Раствор N-(4-гидроксиметилбензил)-N-метилбензолсульфамида (258 мг, 0,885 ммоль) в CH₂Cl₂ (9 мл) перемешивали при комнатной температуре с суспензией 85% MnO₂ (900 мг, 8,8 ммоль) в течение 63 часов. Смесь фильтровали через целит, и растворитель из фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,65 (с, 3H), 4,24 (с, 2H), 7,50 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,56-7,68 (м, 3H), 7,87 (м, 4H), 10,02 (с, 1H).

Использование общей методики В: К перемешиваемому раствору (1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (130 мг, 0,343 ммоль), N-(4-формилбензил)-N-метилбензолсульфамида (109 мг, 0,377 ммоль) и АсОН (0,020 мл, 0,35 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) добавляли NaBH(OAc)₃ (218 мг, 1,03 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (40% EtOAc/гексаны) получали продукт в виде бесцветного масла (41 мг).

Раствор полученного выше масла (41 мг, 0,063 ммоль) в смеси ТФУ/CH₂Cl₂, 3:1 (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между CH₂Cl₂ (10 мл) и 1 N NaOH (водный раствор) (15 мл), и водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (2 х 10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения AMD9831 (33 мг, 16%) в виде бесцветной пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,69 (м, 1H), 2,02 (м, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,69-2,91 (м, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,95 (д, 1H, J=17 Гц), 4,05 (с, 2H), 4,09 (м, 1H), 4,18 (д, 1H, J=17 Гц), 7,17 (м, 5H), 7,37 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,43 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,49-7,61 (м, 5H), 7,80 (м, 2H), 8,69 (м, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 21,77, 23,84, 29,61, 34,71, 49,05, 54,15, 60,81, 121,87, 122,69, 127,79, 128,68, 129,25, 129,48, 133,00, 134,85, 135,14, 137,66, 137,86, 139,57, 147,33, 156,54, 157,75; ES-MC m/z 552 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₂H₃₃N₅SO₂•0,2H₂O•0,4C₄H₈O₂: C, 68,34; H, 6,25; N, 11,86. Найдено: C, 68,31; H, 6,33: N, 11,86.

ПРИМЕР 51

AMD9845: Получение N-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)бензолсульфамида

Раствор N-(4-{[(1-бензолсульфонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)бензолсульфамида (AMD9830) (161 мг, 0,234 ммоль) в насыщенном растворе HBr/AcOH (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов, затем добавляли диэтиловый эфир (20 мл) с получением бесцветного осадка. Супернатант декантировали, и остаток распределяли между CH₂Cl₂ (10 мл), и насыщенным NaHCO₃ (водный раствор) (15 мл). Основную водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (10 мл), и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 500:5:1) получали соединение AMD9845 (59 мг, 44%) в виде желтой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,68 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 2,67-2,91 (м, 2H), 3,68 (с, 2H), 3,86 (д, 1H, J=17 Гц), 4,05 (м, 3H), 4,14 (д, 1H, J=17 Гц), 4,87 (м, 1H), 7,01 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,18 (т, 3Н), 7,28 (т, 2Н), 7,37-7,60 (т, 6Н), 7,80 (т, 2Н), 8,68 (т, 1Н); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 22,08, 24,18, 29,90, 47,66, 49,21, 54,47, 61,26, 122,30, 123,03, 127,75, 128,54, 129,65, 129,73, 133,29, 135,47, 135,74, 138,01, 139,87, 140,65, 147,63, 156,87, 158,03; ES-MC m/z 538 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₃₁H₃₁N₅SO₂•0,46CH₂Cl₂: C, 65,52; H, 5,58; N, 12,14. Найдено: С, 65,56; H, 5,60; N, 12,09.

ПРИМЕР 52

AMD9436: Получение {4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]фенил}амида пиридин-2-сульфокислоты (гидробромидная соль)

Получение (4-гидроксиметилфенил)амида пиридин-2-сульфокислоты

Взаимодействие (4-аминофенил)метанола (249 мг, 2,03 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (294 мкл, 1,69 ммоль) и пиридин-2-сульфонилхлорида (300 мг, 1,69 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH, 194:3) приводило к получению указанного в заголовке соединения (210 мг, 47%) в виде красного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,60 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,07 (шс, 1H), 7,15 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,23 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,83 (ддд, 1H, J=7,5, 7,5, 1,8 Гц), 7,89 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,72 (д, 1H, J=4,5 Гц).

Получение (4-формилфенил)амида пиридин-2-сульфокислоты

К перемешиваемому раствору (4-гидроксиметилфенил)амида пиридин-2-сульфокислоты (200 мг, 0,76 ммоль) и пиридина (612 мкл) в безводном CH₂Cl₂ (3 мл) добавляли периодан Десс-Мартина (450 мг, 1,06 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли 100 мл CH₂Cl₂, фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенное вещество очищали перекристаллизацией из охлажденного CH₂Cl₂ с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 60%) в виде желтого порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,49-7,50 (м, 1H), 7,74 (шс, 1H), 7,75 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,89-7,70 (м, 1H), 8,03 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,70 (д, 1H, J=4,2 Гц), 9,87 (с, 1H).

Получение {4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]фенил}амида пиридин-2-сульфокислоты

Использование общей методики В: Взаимодействие 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (68 мг, 0,46 ммоль), (4-формилфенил)амида (120 мг, 0,46 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (291 мг, 1,37 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 98:1:1) приводило к получению указанного в заголовке соединения (121 мг, 67%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: Полученную выше пену превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением соединения AMD9436 в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 1,86-2,00 (м, 2H), 2,11-2,15 (м, 1H), 2,43-2,49 (м, 1H), 2,88-2,90 (м, 2H), 4,20 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,32 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,40 (дд, 1H, J=9,6, 4,8 Гц), 7,29 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,35 (дд, 1H, J=7,8, 4,8 Гц), 7,42 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,53-7,59 (м, 1H), 7,67 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,95-7,99 (м, 2H), 8,50 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,62 (д, 1H, J=3,9 Гц); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CD₃OD) δ 20,34, 26,35, 28,67, 57,32, 122,43 (2C), 124,35, 126,69, 128,64, 128,89, 132,57 (2C), 137,67, 140,17, 140,73, 143,04, 146,85, 149,31, 151,52, 158,47; ES-MC m/z 395 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₂₁H₂₂N₄O₂S•2,0HBr•1,5H₂O: C, 43,24; H, 4,67; N, 9,60; O, 9,60; S, 5,50; Br 27,40. Найдено: C, 42,89; H, 4,77; N, 9,63; O, 9,33; S, 5,42; Br, 27,50.

ПРИМЕР 53

AMD9444: Получение (4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}фенил)амида пиридин-2-сульфокислоты

Использование общей методики В: Взаимодействие {4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]фенил}амида пиридин-2-сульфокислоты (гидробромидная соль) (AMD9436) (82 мг, 0,21 ммоль), 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-карбальдегида (57 мг, 0,21 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (132 мг, 0,62 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 198:1:1) приводило к получению [4-({(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]амино}метил)фенил]амида пиридин-2-сульфокислоты (72 мг, 41%) в виде желтой пены.

Использование общей методики Е: Взаимодействие указанного выше соединения (72 мг, 0,11 ммоль) с 6 N HCl (2,0 мл) в течение 3 часов при 50°С с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 194:3:3) приводило к получению указанного в заголовке соединения (41 мг, 71%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: Превращение полученного выше продукта в соответствующую гидробромидную соль приводило к получению соединения AMD9444 в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 1,88-1,90 (м, 1H), 2,18-2,24 (т, 2Н), 2,35-2,36 (м, 1H), 3,00-3,01 (т, 2Н), 3,70 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,76 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,38 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,59 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,64-4,73 (м, 1H), 6,87 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,51-7,56 (т, 3Н), 7,72 (дд, 2H, J=6,0, 3,0 Гц), 7,84-7,91 (т, 2H), 7,92-7,98 (м, 1H), 8,33 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,59 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,86 (д, 1H, J=4,5 Гц); ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CD₃OD) δ 15,84, 21,90, 29,17, 50,61, 57,21, 62,46, 115,19 (2C), 121,77 (2C), 124,09, 127,11, 128,09 (2C), 128,77, 132,28 (2C), 133,15, 139,16, 140,07, 141,57, 141,81, 149,10, 151,46, 152,87; ES-MC m/z 525 (M+H); элементный анализ: вычислено для C₂₉H₂₈N₆O₂S•2,2HBr•1,5H₂O•0,3C₄H₁₀O: C, 48,24; H, 4,85; N, 11,18; O, 8,09; Br, 23,38; S, 4,26. Найдено: C, 48,44; H, 4,85; N, 11,18; O, 8,22; Br, 23,08; S, 4,34.

ПРИМЕР 54

AMD 9541: Получение 4-{[цис-2-[(N-пиридин-2-илметил)амино]циклогексил]аминометил}бензиламида пиридин-2-карбоновой кислоты (гидробромидная соль)

Получение 4-гидроксиметилбензиламида пиридин-2-карбоновой кислоты

Использование общей методики F: К перемешиваемому раствору 4-аминометилбензилового спирта (203 мг, 1,48 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли пиколиновую кислоту (198 мг, 1,61 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (213 мг, 1,58 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,39 мл, 2,24 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl (EDC) (315 мг, 1,64 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Стандартная обработка приводила к получению указанного в заголовке соединения (340 мг, 95%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,67 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,69 (с, 2H), 7,36 (шс, 4H), 7,43-7,44 (м, 1H), 7,85-7,86 (м, 1H), 8,24 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,52 (шс, 1H), 8,52 (д, 1H, J=3,0 Гц); ES-MC m/z 243 (M+H).

Получение 4-формилбензиламида пиридин-2-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 4-гидроксиметилбензиламида пиридин-2-карбоновой кислоты (360 мг, 1,48 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли периодан Десс-Мартина (690 мг, 1,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (25 мл), этилацетатом (25 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (15 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Фазы разделяли, и водную фазу промывали этилацетатом (1 х 15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (1 х 20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта в виде масла колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂) приводила к получению требуемого альдегида в виде бледно-желтого масла (300 мг, 85%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,76 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,53 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,87 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,85-7,88 (м, 1H), 8,24 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,55 (шс, 1H), 8,57 (д, 1H, J=3,0 Гц), 10,00 (с, 1H).

Использование общей методики В: К раствору цис-1-[N-(трет-бутоксикарбонил)]циклогексан-1,2-диамина (0,79 г, 3,69 ммоль) и 2-пиридинкарбоксальдегида (0,35 мл, 3,68 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли NaBH(OAc)₃ (0,036 г, 0,57 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное неочищенное масло использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,35-1,51 (м, 4H), 1,44 (с, 9H), 1,54-1,64 (м, 3H), 2,01-2,04 (м, 2H), 2,75-2,79 (м, 1H), 3,66-3,70 (м, 1H), 3,87 (д, 1H, J=15 Гц), 3,96 (д, 1H, J=15 Гц), 5,42 (шс, 1H, NH), 7,16 (дд, 1H, J=9,6 Гц), 7,30 (д, 1H, J=9 Гц), 7,61 (тд, 1H, J=9,3 Гц), 8,56 (д, 1H, J=3 Гц).

К раствору полученного выше масла и N,N-диизопропилэтиламина (0,96 мл, 5,52 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли бензилхлорформиат (0,64 мл, 4,48 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (15 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), и фазы разделяли. Водную фазу промывали CH₂Cl₂ (2 х 20 мл), и объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта флеш-хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН, 97:3) приводила к получению ди-защищенного диамина (1,44 г, 89% с двух стадий) в виде оранжевого масла.

Удаление Вос-защитной группы: Полученное выше масло (1,44 г, 3,28 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (2 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Обычная обработка приводила к получению оранжевого масла (1,17 г), которое использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Использование общей методики В: К раствору полученного выше масла (187 мг) и 4-гидроксиметилбензиламида пиридин-2-карбоновой кислоты (127 мг, 0,53 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл) добавляли NaBH(OAc)₃ (170 мг, 0,80 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка неочищенного вещества флеш-хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН, 96:4, затем 90:10) приводила к получению требуемого защищенного амина (150 мг, 50% с двух стадий) в виде бледно-желтой пены.

Удаление Cbz-группы: К раствору пены, полученной выше (150 мг, 0,27 ммоль), в МеОН (5 мл) добавляли палладий на активированном угле (10%, 34 мг), и смесь гидрировали (1 атмосфера) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, и отжатый осадок промывали метанолом. Объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлении, и полученное прозрачное масло очищали радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:2:1) с получением свободного амина (45 мг, 39%) в виде прозрачного масла.

Использование общей методики D: Полученное выше свободное основание (33 мг, 0,077 ммоль) превращали в гидробромидную соль с получением соединения AMD9541 (70 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂O) δ 1,39-1,56 (м, 4H), 1,62-1,75 (м, 2H), 1,92-1,97 (м, 2H), 3,27-3,31 (м, 1H), 3,42-3,46 (м, 1H), 3,90 (д, 1H, J=17,4 Гц), 4,20 (д, 1H, J=13,5 Гц), 4,33 (д, 1H, J=13,5 Гц), 4,41 (д, 1H, J=17,4 Гц), 4,59 (с, 2H), 7,35 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,42 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,85-7,90 (м, 2H), 8,11-8,13 (шм, 1H), 8,40-8,47 (м, 2H), 8,56-8,63 (м, 2H), 8,82-8,87 (шм, 1H); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 19,63, 23,45, 24,83, 27,17, 44,41, 48,33, 49,12, 54,52, 58,88, 125,63, 126,66, 126,85, 129,15 (2 углерода), 130,42, 131,33 (2 углерода), 139,69, 141,47, 144,55, 145,00, 147,16, 147,45 (2 углерода), 155,72, 162,53; ES-MC m/z 430 (M+H).

ПРИМЕР 55

Ингибирование индуцированного хемокином поступления Са, измеренного на FLIPR (молекулярные устройства)

Реагенты:

Используемый краситель: Fluo-3, AM (Molecular Probes F-1241) растворяли в безводном ДМСО и хранили замороженными в виде аликвот. Для увеличения растворимости красителя в используемой среде к основному раствору Fluo-3 добавляли 10% (мас./об.) плюроновую кислоту (Molecular Probes F-127) немедленно перед использованием.

Буфер поступления:

HBSS + 20 мМ Hepes

Буфер + 0,2% BSA, рН 7,4. HBSS 10х [(мас./об. Феноловый красный и бикарбонат натрия (Gibco 14065-049)]; Hepes буфер 1 М (Gibco 15630-056), BSA (Sigma А3675). Буфер поступления подвергали вакуумному фильтрованию и хранили в холодильнике в течение максимум 5 дней. Перед применением в опыте буфер нагревали при 37°С на водяной бане.

Антагонисты:

Тестируемые соединения разводили в буфере поступления при требуемой концентрации и добавляли к 4 лункам черного микропланшета (4 параллельных измерения на соединение). Использовали следующие контрольные лунки: 100% ответный контроль (без ингибирования), добавляли буфер для поступления; контроль 100% ингибирования: хемокин добавляли при концентрации, являющейся в 5 раз больше той концентрации, которая требуется для индукции поступления Са.

Приготовление планшета для опыта с агонистом (хемокином)

Хемокины разводили в буфере поступления до концентраций, которые являются в 4 раза выше требуемых концентраций, для стимуляции клеток (т.е. 2,5 нМ для SDF-1α и 0,6 нМ для RANTES). Хемокины добавляли к необработанным 96-луночным планшетам Sero well compound plates (International Medical, Sterilin code 611F96). В лунки с отрицательным контролем (мониторинг базовой линии) добавляли буфер поступления вместо хемокина. В качестве положительного контроля для проверки эффективности окрашивания, 20 мкМ дигитонина (конечная концентрация) также было включено. Планшет с агонистом инкубировали в FLIPR (37°С) в течение 15-30 минут.

Протокол измерения ингибирования SDF-1α-индуцированного поступления Са в SUP-T1 клетках при нагрузке клеток.

SUP-T1 клетки центрифугировали при комнатной температуре (RT) и ресуспендировали в используемой среде (RPMI-1640, содержащей 2% FBS и 4 мкМ Fluo-3, АМ). Клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 45 минут, затем дважды промывали в буфере поступления, затем инкубировали в буфере поступления при комнатной температуре в течение 10 минут. Клетки центрифугировали и ресуспендировали в буфере поступления при плотности 3х10⁶ клеток на мл. Аликвоту 100 мкл клеточной суспензии (3х10⁵ клеток) добавляли к каждой лунке черного микропланшета (Costar 3603), которая уже содержала 50 мкл раствора тестируемого соединения (при концентрациях, которые являются в 3 раза выше, чем желаемые конечные концентрации соединения). Затем микропланшет осторожно центрифугировали при комнатной температуре. Однородное распределение клеток на дне лунок микропланшета затем подтверждали с помощью микроскопа и микропланшет инкубировали в FLIPR (37°С) в течение 10 минут до тестирования.

Измерения флуоресценции как функции от времени на FLIPR

Установочные параметры FLIPR (время экспозиции камеры и мощность лазера) подводили так, чтобы получить исходные величины флуоресценции между 8000 и 10000 единиц. После проверки 20-секундной базовой линии агонист (хемокин) (50 мкл) добавляли с использованием пипеттора с черными наконечниками для пипеток. Флуоресценцию измеряли одновременно во всех лунках микропланшета каждые 2 секунды (первые 2 минуты) и после этого каждые 6 секунд (дополнительные 2 минуты). Среднюю величину поступления Са, измеренную в каждой серии из 4 идентичных лунок (одно тестируемое соединение), рассчитывали с использованием программы FLIPR.

Соединения согласно настоящему изобретению тестировали в отношении ингибирования SDF-1α-индуцированного поступления Са в SUP-T1 клетки, используя описанную выше методику. Иллюстрированные соединения проявляли ингибирование. Следующие соединения ингибировали SDF-1α-индуцированное поступление Са более чем на 20% при 20 мкг/мл:

Номера примеров: 2, 4, 11, 17, 45, 48.

ПРИМЕР 56

Исследование ингибирования ВИЧ-1 (NL4.3) репликации в МТ-4 клетках.

Исследование ингибирования ВИЧ-1 NL4.3 (или III_B, использование CXCR4) репликации выполняли, как описано ранее (Bridger et al. J.Med.Chem. 1999, 42, 3971-3981; De Clercq et al. Proc. Natl. Acad. Sci, 1992, 89, 5286-5290; De Clercq et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38, 668-674; Bridger et al, J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378; Schols et al, J. Exp. Med., 1997, 186, 1383-1388). Параллельно осуществляли измерения активности против ВИЧ и цитотоксичности. Они были основаны на степени выживаемости МТ-4 клеток, которые были инфицированы ВИЧ в присутствии различных концентраций тестируемых соединений. После того как МТ-4 клетки пролиферировали в течение 5 дней, ряд жизнеспособных клеток был количественно определен с использованием основанного на тетразолии колориметрического метода с использованием 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида (МТТ) в 96-луночных планшетах. Во всех опытах введение вируса (множественность заражения вирусом, MOI) была 0,01, или в 100 раз выше инфицирующей дозы 50% культуры клеток (CCID₅₀). Величину ЕС₅₀ определяли как концентрацию, требуемую для защиты 50% инфицированных вирусом клеток против вирусной цитопатологии.

Когда соединения согласно настоящему изобретению тестировали относительно ингибирования ВИЧ-1 NL4.3 или III_B репликации в МТ-4 клетках, все соединения проявляли ингибиторную активность. Следующие соединения показали величины ЕС₅₀ менее чем 20 мкг/мл:

Номера примеров: 2, 4, 11, 17, 45, 48, 53.

ПРИМЕР 57

Исследование ингибирования ВИЧ-1 (BaL) репликации в PBMC^′

Когда соединения согласно настоящему изобретению тестировали относительно ингибирования ВИЧ-1 Bal (использование CCR5) репликации в РНА-стимулированных клетках РВМС (одноядерные клетки периферической крови), используя экспрессию вирусного р24 антигена (De Clercq et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1994, 38, 668-674; Schols et al. J. Exp. Med., 1997, 186, 1383-1388), все проявляли ингибиторную активность. Следующие соединения показали величины ЕС₅₀ меньше, чем 20 мкг/мл:

Номера примеров: 2, 4, 11, 16, 17, 48, 53.

По указанным выше методикам были также получены следующие соединения:

1.

3,5-дихлор-N-(4-{[(1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинами

2.

3,5-дихлор-N-(3-{[(1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3.

3,5-дихлор-N-(4-{[(2-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

4.

3,5-дихлор-N-(3-{[(2-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

5.

3,5-дихлор-N-(4-{[(5-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

6.

3,5-дихлор-N-(3-{[(5-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

7.

3,5-дихлор-N-(4-{[(2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

8.

3,5-дихлор-N-(3-{[(2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

9.

3,5-дихлор-N-(4-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

10.

3,5-дихлор-N-(3-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

11.

3,5-дихлор-N-(4-{[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

12.

3,5-дихлор-N-(3-{[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

13.

3,5-дихлор-N-(4-{[(1,5-диметил-1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

14.

3,5-дихлор-N-(3-{[(1,5-диметил-1Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

15.

3,5-дихлор-N-(4-{[(1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

16.

3,5-дихлор-N-(3-{[(1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

17.

3,5-дихлор-N-(4-{[(4-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

18.

3,5-дихлор-N-(3-{[(4-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

19.

3,5-дихлор-N-(4-{[[4-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(4-{[[4-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(4-{[[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

20.

3,5-дихлор-N-(3-{[[4-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(3-{[[4-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(3-{[[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

21.

3,5-дихлор-N-(4-{[(4-фенил-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

22.

3,5-дихлор-N-(3-{[(4-фенил-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

23.

3,5-дихлор-N-(4-{[(2-фенил-3Н-имидазол-4-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

24.

3,5-дихлор-N-(4-{[[2-(2-метоксифенил)-3Н-имидазол-4-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(4-{[[2-(3-метоксифенил)-3Н-имидазол-4-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(4-{[[2-(4-метоксифенил)-3Н-имидазол-4-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

25.

3,5-дихлор-N-(3-{[[2-(2-метоксифенил)-3Н-имидазол-4-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(3-{[[2-(3-метоксифенил)-3Н-имидазол-4-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(3-{[[2-(4-метоксифенил)-3Н-имидазол-4-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

26.

3,5-дихлор-N-(4-{[[4-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(4-{[[4-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(4-{[[4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

27.

3,5-дихлор-N-(3-{[[4-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(3-{[[4-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(3-{[[4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

28.

3,5-дихлор-N-(4-{[(3Н-пиррол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

29.

3,5-дихлор-N-(3-{[(3Н-пиррол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

30.

3,5-дихлор-N-(4-{[(5-метил-3Н-пиррол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(4-{[(4-метил-3Н-пиррол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

31.

3,5-дихлор-N-(3-{[(5-метил-3Н-пиррол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(3-{[(4-метил-3Н-пиррол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

32.

3,5-дихлор-N-(4-{[оксазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

33.

3,5-дихлор-N-(4-{[(4-метилоксазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(4-{[(5-метилоксазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

34.

3,5-дихлор-N-(4-{[оксазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

35.

3,5-дихлор-N-(4-{[(2-метилоксазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

36.

3,5-дихлор-N-(3-{[оксазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

37.

3,5-дихлор-N-(3-{[(4-метилоксазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(3-{[(5-метилоксазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

38.

3,5-дихлор-N-(3-{[оксазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

39.

3,5-дихлор-N-(3-{[(2-метилоксазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

40.

3,5-дихлор-N-(4-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)тиазол-2-илметиламино]метил}бензил)изоникотинамид

41.

3,5-дихлор-N-(4-{[(4-метилтиазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(4-{[(5-метилтиазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

42.

3,5-дихлор-N-(4-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)тиазол-4-илметиламино]метил}бензил)изоникотинамид

43.

3,5-дихлор-N-(4-{[(2-метилтиазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

44.

3,5-дихлор-N-(3-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)тиазол-2-илметиламино]метил}бензил)изоникотинамид

45.

3,5-дихлор-N-(3-{[(4-метилтиазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(3-{[(5-метилтиазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

46.

3,5-дихлор-N-(3-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)тиазол-4-илметиламино]метил}бензил)изоникотинамид

47.

3,5-дихлор-N-(3-{[(2-метилтиазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

48.

3,5-дихлор-N-(4-{[(1Н-индол-3-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

49.

3,5-дихлор-N-(4-{[(1-метил-1Н-индол-3-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

50.

3,5-дихлор-N-(4-{[(1Н-индол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

51.

3,5-дихлор-N-(4-{[(1-метил-1Н-индол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

52.

3,5-дихлор-N-(3-{[(1Н-индол-3-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

53.

3,5-дихлор-N-(3-{[(1-метил-1Н-индол-3-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

54.

3,5-дихлор-N-(3-{[(1Н-индол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

55.

3,5-дихлор-N-(3-{[(1-метил-1Н-индол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

56.

N-(4-{[[2-(1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамид

57.

N-(3-{[[2-(1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамид

58.

3,5-дихлор-N-(4-{[[2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамид

59.

3,5-дихлор-N-(3-{[[2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамид

60.

3,5-дихлор-N-(4-{[[2-(1Н-имидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

61.

3,5-дихлор-N-(3-{[[2-(1Н-имидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

62.

3,5-дихлор-N-(4-{[[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

63.

3,5-дихлор-N-(3-{[[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

64.

3,5-дихлор-N-(4-{[[2-(3Н-имидазол-4-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

65.

3,5-дихлор-N-(3-{[[2-(3Н-имидазол-4-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

66.

3,5-дихлор-N-(4-{[[2-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

67.

3,5-дихлор-N-(3-{[[2-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

68.

3,5-дихлор-N-(4-{[(2-оксазол-5-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

69.

3,5-дихлор-N-(4-{[[2-(2-метилоксазол-5-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

70.

3,5-дихлор-N-(3-{[(2-оксазол-5-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

71.

3,5-дихлор-N-(3-{[[2-(2-метилоксазол-5-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

72.

3,5-дихлор-N-(4-{[(2-оксазол-2-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

73.

3,5-дихлор-N-(3-{[(2-оксазол-2-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

74.

3,5-дихлор-N-(4-{[[2-(4-метилоксазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(4-{[[2-(5-метилоксазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

75.

3,5-дихлор-N-(3-{[[2-(4-метилоксазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

3,5-дихлор-N-(3-{[[2-(5-метилоксазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

76.

N-(4-{[{2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамид

77.

N-(3-{[{2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамид

78.

3,5-дихлор-N-(4-{[{2-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

79.

3,5-дихлор-N-(3-{[{2-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

80.

3,5-дихлор-N-(4-{[{2-[(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

81.

3,5-дихлор-N-(3-{[{2-[(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

82.

3,5-дихлор-N-(4-{[{2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

83.

3,5-дихлор-N-(3-{[{2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

84.

3,5-дихлор-N-(4-{[{2-[(3Н-имидазол-4-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

85.

3,5-дихлор-N-(3-{[{2-[(3Н-имидазол-4-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

86.

3,5-дихлор-N-(4-{[{2-[(2-метил-3Н-имидазол-4-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

87.

3,5-дихлор-N-(3-{[{2-[(2-метил-3Н-имидазол-4-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

88.

3,5-дихлор-N-(4-{[{2-[(3-метил-3Н-имидазол-4-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

89.

3,5-дихлор-N-(3-{[{2-[(3-метил-3Н-имидазол-4-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

90.

3,5-дихлор-N-(4-{[пиперидин-4-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

91.

3,5-дихлор-N-(3-{[пиперидин-4-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

92.

3,5-дихлор-N-(4-{[пирролидин-3-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

93.

3,5-дихлор-N-(3-{[пирролидин-3-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

94.

N-(4-{[(3Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметилникотинамид

95.

N-(3-{[(3Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметилникотинамид

96.

2,4-диметил-N-(4-{[(3-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

97.

2,4-диметил-N-(3-{[(3-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

98.

2,4,N-триметил-N-(4-{[(3-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

99.

2,4,N-триметил-N-(3-{[(3-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

100.

N-(4-{[(1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметилникотинамид

101.

N-(3-{[(1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметилникотинамид

102.

2,4-диметил-N-(4-{[(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

103.

2,4-диметил-N-(3-{[(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

104.

2,4-диметил-N-(4-{[оксазол-2-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

105.

2,4-диметил-N-(3-{[оксазол-2-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

106.

2,4-диметил-N-(4-{[оксазол-5-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

107.

2,4-диметил-N-(3-{[оксазол-5-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

108.

2,4-диметил-N-(4-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)тиазол-5-илметиламино]метил}бензил)никотинамид

109.

2,4-диметил-N-(3-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)тиазол-5-илметиламино]метил}бензил)никотинамид

110.

2,4-диметил-N-(4-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)тиазол-2-илметиламино]метил}бензил)никотинамид

111.

2,4-диметил-N-(3-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)тиазол-2-илметиламино]метил}бензил)никотинамид

112.

2,4-диметил-N-(4-{[пиперидин-4-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

113.

2,4-диметил-N-(3-{[пиперидин-4-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

114.

2,4-диметил-N-(4-{[пиперидин-3-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

115.

2,4-диметил-N-(3-{[пиперидин-3-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

116.

2,4-диметил-N-(4-{[пирролидин-3-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

117

2,4-диметил-N-(3-{[пирролидин-3-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

118.

N-(4-{[[2-(1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметилникотинамид

119.

N-(3-{[[2-(1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметилникотинамид

120.

2,4-диметил-N-(4-{[[2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

121.

2,4-диметил-N-(3-{[[2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

122.

N-(4-{[[2-(1Н-имидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметилникотинамид

123.

N-(3-{[[2-(1Н-имидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметилникотинамид

124.

N-(4-{[[2-(3Н-имидазол-4-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметилникотинамид

125.

N-(3-{[[2-(3Н-имидазол-4-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)-2,4-диметилникотинамид

126.

2,4-диметил-N-(4-{[[2-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

127.

2,4-диметил-N-(3-{[[2-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

128.

2,4-диметил-N-(4-{[(2-оксазол-5-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

129.

2,4-диметил-N-(3-{[(2-оксазол-5-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензил)никотинамид

130.

2,4-диметил-N-(4-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(2-тиазол-5-илэтил)амино]метил}бензил)никотинамид

131.

2,4-диметил-N-(3-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(2-тиазол-5-илэтил)амино]метил}бензил)никотинамид

132.

2,4-диметил-N-(4-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(2-тиазол-2-илэтил)амино]метил}бензил)никотинамид

133.

2,4-диметил-N-(3-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(2-тиазол-2-илэтил)амино]метил}бензил)никотинамид

134.

4-{[(3Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

135.

3-{[(3Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

136.

4-{[(2-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

137.

3-{[(2-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

138.

4-{[(3-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

139.

3-{[(3-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

140.

4-{[оксазол-5-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

141.

3-{[оксазол-5-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

142.

4-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)тиазол-5-илметиламино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

143.

3-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)тиазол-5-илметиламино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

144.

4-{[(1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

145.

3-{[(1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

146.

4-{[(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

147.

3-{[(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

148.

4-{[оксазол-2-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

149.

3-{[оксазол-2-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

150.

4-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)тиазол-2-илметиламино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

151.

3-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)тиазол-2-илметиламино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

152.

4-{[пиперидин-4-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

153.

3-{[пиперидин-4-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

154.

4-{[пиперидин-3-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

155.

3-{[пиперидин-3-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

156.

4-{[[2-(1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

157.

3-{[[2-(1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

158.

4-{[[2-(1Н-имидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

159.

3-{[[2-(1Н-имидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

160.

4-{[[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

161.

3-{[[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

162.

4-{[(2-оксазол-2-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

163.

3-{[(2-оксазол-2-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

164.

4-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(2-тиазол-2-илэтил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

165.

3-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(2-тиазол-2-илэтил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

166.

4-{[[2-(3Н-имидазол-4-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

167.

3-{[[2-(3Н-имидазол-4-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

168.

4-{[[2-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

169.

3-{[[2-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

170.

4-{[(2-оксазол-5-илэтил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

171.

3-{[(2-оксазол-5-илэтил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

172.

4-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(2-тиазол-5-илэтил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

173.

3-{[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(2-тиазол-5-илэтил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

174.

4-{[{2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

175.

3-{[{2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

176.

4-{[{2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

177.

3-{[{2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

178.

4-[((5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-{2-[(тиазол-2-илметил)амино]этил}амино)метил]бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

179.

3-[((5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-{2-[(тиазол-2-илметил)амино]этил}амино)метил]бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

180.

4-{[{2-[(оксазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

181.

3-{[{2-[(оксазол-2-илметил)амино]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламид 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

182.

3,5-дихлор-N-{4-[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-иламино)метил]бензил}изоникотинамид

183.

3,5-дихлор-N-{3-[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-иламино)метил]бензил}изоникотинамид

184.

N-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамид

185.

N-(3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамид

186.

3,5-дихлор-N-(4-{[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

187.

3,5-дихлор-N-(3-{[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

188.

3,5-дихлор-N-(4-{[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-(3Н-имидазол-4-илметил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

189.

3,5-дихлор-N-(3-{[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-(3Н-имидазол-4-илметил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

190.

3,5-дихлор-N-(4-{[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-(3-метил-3Н-имидазол-4-илметил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

191.

3,5-дихлор-N-(3-{[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-(3-метил-3Н-имидазол-4-илметил)амино]метил}бензил)изоникотинамид

192.

3,5-дихлор-N-(4-{[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино]метил}бензил)изоникотинамид

193.

3,5-дихлор-N-(3-{[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)пиперидин-4-иламино]метил}бензил)изоникотинамид

194.

3,5-дихлор-N-(4-{[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)пиперидин-3-иламино]метил}бензил)изоникотинамид

195.

3,5-дихлор-N-(3-{[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)пиперидин-3-иламино]метил}бензил)изоникотинамид

196.

3,5-дихлор-N-(4-{[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)пирролидин-3-иламино]метил}бензил)изоникотинамид

197.

3,5-дихлор-N-(3-{[(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)пирролидин-3-иламино]метил}бензил)изоникотинамид

198.

N-(4-{[[2-(1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамид

199.

N-(3-{[[2-(1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамид

200.

3,5-дихлор-N-[4-({(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-[2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]амино}метил)бензил]изоникотинамид

201.

3,5-дихлор-N-[3-({(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-[2-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]амино}метил)бензил]изоникотинамид

202.

3,5-дихлор-N-[4-({(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)бензил]изоникотинамид

203.

3,5-дихлор-N-[3-({(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)бензил]изоникотинамид

204.

3,5-дихлор-N-[4-({(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-[2-(3Н-имидазол-4-ил)этил]амино}метил)бензил]изоникотинамид

205.

3,5-дихлор-N-[3-({(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-[2-(3Н-имидазол-4-ил)этил]амино}метил)бензил]изоникотинамид

206.

N-(4-{[{2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)амино]этил}-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамид

207.

N-(3-{[{2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)амино]этил}-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)амино]метил}бензил)-3,5-дихлоризоникотинамид

208.

3,5-дихлор-N-{4-[((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-{2-[(3Н-имидазол-4-илметил)амино]этил}амино)метил]бензил}изоникотинамид

209.

3,5-дихлор-N-{3-[((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-{2-[(3Н-имидазол-4-илметил)амино]этил}амино)метил]бензил}изоникотинамид

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1)

и к его солям, где Х означает незамещенную моноциклическую (5-6-членную) кольцевую систему, содержащую N; или Х означает конденсированную бициклическую (9-12-членную) кольцевую систему, содержащую N, которая может быть замещена заместителем -SO₂-фенил; Z представляет Н или означает конденсированную бициклическую (9-12-членную) незамещенную или замещенную кольцевую систему, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, N; Ar представляет незамещенное фенильное кольцо; каждый из L¹, L² и L³ независимо представляет связь, СО, SO₂ или СН₂, где, по крайней мере, один из L² и L³ должен включать СО или SO₂; L² и L³ также независимо могут представлять CONH или CONHCH₂; n равно 0, 1 или 2; каждый R¹ и R² независимо представляет атом Н или прямую цепь (1-6С)алкила; и Y включает, по крайней мере, одно замещенное или незамещенное фенильное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один гетероатом N; где необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, -СООН, -ОН и -NH₂; или Y представляет собой 6,7-дигидро-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он; где азот в кольце, необязательно, может быть окислен. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения состояний, которые регулируются рецептором хемокина CXCR4 или CCR5, на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений и лекарственных средств на их основе в целях лечения ВИЧ- или FIV-инфицированных больных. 5 н. и 10 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (1)

и его соли,

где Х означает незамещенную моноциклическую (5-6-членную) кольцевую систему, содержащую N; или

Х означает конденсированную бициклическую (9-12-членную) кольцевую систему, содержащую N, которая может быть замещена заместителем -SO₂-фенил;

Z представляет Н или означает конденсированную бициклическую (9-12-членную) незамещенную или замещенную кольцевую систему, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, N;

Ar представляет незамещенное фенильное кольцо;

каждый из L¹, L² и L³ независимо представляет связь, СО, SO₂ или СН₂, где, по крайней мере, один из L² и L³ должен включать СО или SO₂;

L² и L³ также независимо могут представлять CONH или CONHCH₂;

n равно 0, 1 или 2;

каждый R¹ и R² независимо представляет атом Н или прямую цепь (1-6С)алкила; и

Y включает, по крайней мере, одно замещенное или незамещенное фенильное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один гетероатом N;

где необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена,

алкила, -СООН, -ОН и -NH₂; или

Y представляет собой 6,7-дигидро-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;

где азот в кольце, необязательно, может быть окислен;

при условии, что исключаются

N-(2-пиридилметил)-4-(2-аминофенил)аминокарбонилбензиламин и

N-(3-пиридилметил)-4-(2-аминофенил)аминокарбонилбензиламин.

или формулу

где l равно 0-3 и R' означает ОН, F, Cl, Br, NH₂ или Me;

каждый из Z¹, Z² и Z³ независимо означает СН, CR' или N, где только два из указанных Z¹, Z² и Z³ могут означать N;

и L² и L³ являются такими, как определено в п.1.

Разноска приоритетов:

п.6 по всем признакам, кроме Y означает пиримидин;

п.7 по всем признакам, кроме Z¹, Z² и Z³ каждый независимо означает СН или CR'; два из Z¹, Z² и Z³ могут означать N;

пп.2, 3, 5, 12-15 по всем признакам;

п.6, когда Y означает пиримидин;

п.7, когда Z¹, Z² и Z³ каждый независимо означает СН или CR';

два из Z¹, Z² и Z³ могут означать N;

пп.4, 8-11 по всем признакам.