3
X 0-, -S-, NH- или -N(C4-C4-алкил), RI иК -С -алкил,
Hct - 2-пиридил, MOHO- или дизамещенный С -С -алкилом, три фторметилом, хлором, цианом или пирролидинилкарбонилом, -пиридил, незамещенный или замещенный С -С ралкилом, 2-пиримидинил, незамещенный или замещенный гидроксилом или ди(С -С4 алкил)амином, 2-пиразинил, замещенный С -С4 алкилом, хлором, цианом или С -С4 алкилоксикар бонилом, 2-имидазолил, заме щенный С -С галкилом, 1,2,4 -триазолил, 2-хинолинил, незамещенный или З-циано-6- - (С -С4 алкилокси)замещен- ный, 5,6,7,В-тетрагидрохино линил-2, замещенный циано или С,-Сф-алкилом или его N-оксид, 2-тиазолил, 2-бен- зимидазолил, 2-бензтиазолил или хиноксалинил,
обладающих стимулирующей моторику желудочно-кишечной системы активностью которые могут найти применение для лечения теплокровных животных, страдающих пониженной перистальтикой желудочно-кишечной системы.
Цель изобретения - создание на основе известных методов способа пол чения новых соединений общей формулы (I), обладающих повышенной способностью стимулировать моторику желудо но-кишечной системы.
А„ Получение промежуточных соединений. i
Пример 1 .
К перемешиваемому и нагреваемому с обратным холодильником раствору 103 ч, цис-4-амино 5-хлор-2-меток- (3-метокси-4-пиперидинил)бенза- мида в ч, 2-пропанола добавляют 19,7 ч, 2-пропеннитрила, Смесь оставляют на ночь при перемешивании и нагревании с обратным холодильником и затем на выходные дни при комнатной температуре К смеси добавляют вторую порцию из 3 ч,протеннитрила при температуре образования флегмы. Посл перемешивания в течение 3 ч при нагревании с обратным холодильником реакционную смесь выпаривают и получают 121 ч,(100% выход) моногидрата цис- 4-амино-5 хлор-1 D (2-циано10
25
3Р088ч
этил)-З-метокси-4-пиперидинил -2- -метоксибензамида (промежуточное соединение 1).
Пример 2.К перемешиваемому раствору 12,55 ч.цис-4 амино-5- -хлор-2-метокси-И-(3-метокси-4-пипе- ридинил)бензамида в 180 ч0 N.N-диме- тилформамида добавляют 5,05 ч. N,N- -диэтилэтанамина и 3,4 ч. 2-хлорацето- нитрила. Смесь перемешивают 18 ч при 50 С. Растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, используя смесь три15 хлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток растирают с 1,1 -оксибисэта- ном, Продукт отфильтровывают и сушат,
20 получают 12,21 ч. (86,6/ выход) цис- - -амино-5-хлор-М-Ј1 -(цианометил)3 -метокси-А-пиперидинил -2-метокси- бензамида, т. пл, 130,А°С (промежуточное соединение 2),
Пример 3, Смесь 3 ч. цис-А- -амино-5 хлор-М-)-(2-цианоэтил)-3 -метокси- пиперидинил |-2-метокси- бензамида и 200 ч, метанола, насыщенного аммиаком, гидрогенизируют при нормальном давлении и с 2 ч. катализатора никеля Ренея, После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в трихлорметане. Раствор про35 мывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат в вакууме при 60°С и получают 0, ч. (выход 13%) цис- - -амино-N-(1 -(3-алинопропил)-3 меток- си- -пиперидинил)-5 хлор-2-метокси- бензамида,т, пл, 17,8°С (промежуточное соединение 3).
Аналогичным способом получают
45 также: цис-4-амино-Н-(1-(2-амино- этил)3-метокси - -пиперидил) -5- -хлор-2-метоксибензамид, т. пл, (промежуточное соединение ) и цис-А-амино-N-(1 - Cl-аминобутил)3
5( -метокси- |-пиперидил)-5-хлор- - - -метоксибензамид, т, пл, (промежуточное соединение 5).
Пример i.a.K перемешиваемому раствору й,3 ч, h-(метиламино)- -бутанола в 750 ч, трихлорметана добавляют по каплям раствор 109 ч. бис(1,1 -диметилэтил)бикарбоната в 375 ч, трихлорметана. По заверше30
40
55
нии реакции реакционную смесь выпаривают. Остаток отгоняют при 26,60 Па и получают 50 ч. (57,2% выход) 1,1- -диметилэтилового эфира (-оксибу- тил)метилкарбаминовой кислоты, т.кип, 120-128°С (промежуточное соединение 6),
b.К перемешиваемому и охлажденному (ниже 10 С) раствору 150 ч. би- хромата пиридиния в 1300 ч. дихлор- метана по каплям добавляют раствор
50 ч, (1 ,1-диметилэтил)-(4-оксибутил)- метилкарбамата в 91 ч. дихлорметана. По окончании добавки перемешивание продолжают 3 ч, в присутствии 112ч. молекулярных сит А при комнатной температуре, Реакционную смесь фильтруют над сульфатом магния, промывают 1,1 -оксибисэтаном и фильтрат выпаривают. Фильтрат очищают хроматографией на колонке -силикагеля с использованием дихлорметана в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток растворяют в метилбензоле и реакционную систему снова выпаривают. Получают 3,5 ч.(6,9%) (1,1-диметил- этил)метил(-оксибутил)карбамата в виде остатка (промежуточное соединение 7) .
c.Смесь 33 ч. цис- -амино 5-хлор- -2-метокси М-(3 метокси- 1-пипериди- нил)безамида, 30 ч. (1,1-диметил- этил)метил С -оксобутил)карбамата,
3 ч, %-ного раствора тиофена в метаноле и 00 ч. метанола гидроге- низируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 5 ч. 5%-ного катализатора платины на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают фильтрат выпаривают и получают 5,1 ч. (100%) (1 ,1-диметилэтил)-цис-Л-(- -/ -амино-5 хлор-2-метоксибензоил амино/-3 метокси-1-пиперидинил)бу- тил/метилкарбамата в виде остатка (промежуточное соединение 8).
d.Смесь (1 ,1-диметилэтил)-цис10
15
20
фильтруют и выпаривают. Остаток оч щают на колонке силикагеля методом хроматографии, элюируя смесью три- хлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, в отношении 95:5 по объем Чистые фракции собирают и элюент вы паривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровыва ют, сушат и получают 33 ч. (78,7%) цис- -амино-5-хлор-2-метокси М-1з- -метокси-1-(-метиламинобутил)-Д-пи перидинил бензамида, т, пл, 129,3°С (промежуточное соединение 9).
Аналогичным образом также получают:
цис- -амино 5-хлор-2-метокси-Ы- -{3 метокси-1(3 метиламинопропил)- - -пиперидинил бензамид в виде остатка (промежуточное соединение 10)
Пример 5. К перемешиваемой суспензии 3 ч,цис-А амино-Ы- 1-(2- -аминоэтил)3-метокси- -пиперидинил 5-хлор-2-метоксибензамида в 78 ч, дихлорметана добавляют ч. N,N- -диэтилатанамина. Лобавляют раствор
5 ч. тетрафторобората 2,А,6-трифе- нилпирилия в 52 ч, дихлорметана. Ре акционную смесь перемешивают 3 ч и затем добавляют 1,1 ч, уксусной ки лоты. Реакционную смесь оставляют п перемешивании на ночь и затем вылив ют в ч, 1,1 -оксибисэтана. Мас ло отверждают при помешивании. Продукт отфильтровывают, промывают водой и растирают с 1,1 -оксибисэтано Получают после фильтрации 81 ч, (96,6% выход) цис-1-(2-Л-(4-амино- -5 хлор-2-метоксибензоиламино)-3 -метокси-1-пиперидинил/этил)-2,,6- -трифенилпиридиния тетрафторобората (промежуточное соединение 11).
Аналогичным образом получают так же :
.с цис-1((-амино-5 хлор-2- -метоксибензоиламино)-3 метокси-1- -пиперидинил/пропил) -2, 4,6-трифенил пиридиния тетрафтороборат (промежуточное соединение 12) и тетрафторо
25
30
35
40
-А-(-А-амино-5-хлор-2-метоксибензо- 50 борат 1 (k-/k-(-амино-5-хлор-2-меиламино/ 3 метокси-1-пиперидинил)бу- тил/метилкарбамата и 250 ч, 2-лро- панола, насыщенного хлористоводородной кислотой, перемешивают и нагревают с обратным холодильником 15 мин Реакционную смесь выпаривают и остаток помещают в трихлорметан. Органический слой промывают водой, насыщенной гидроокисью аммония, сушат,
55
токсибензоиламино)-3-метокси-1-пи- перидинил/бутил)-2,k,6-трифенилпи- ридиния (промежуточное соединение 1
Пример 6,а, В течение k ч газообразный оксиран барботируют через перемешиваемый раствор 12,55 ч, цис- -амино-5 хлор-2-метокси-Н-(3- -метокси-Д-пиперидинил)безамида в 60 ч, этанола и 75 ч, воды при ком
б
,
-
10
15
20
фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на колонке силикагеля методом хроматографии, элюируя смесью три- хлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, в отношении 95:5 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 33 ч. (78,7%) цис- -амино-5-хлор-2-метокси М-1з- -метокси-1-(-метиламинобутил)-Д-пи- перидинил бензамида, т, пл, 129,3°С (промежуточное соединение 9).
Аналогичным образом также получают:
цис- -амино 5-хлор-2-метокси-Ы- -{3 метокси-1(3 метиламинопропил)- - -пиперидинил бензамид в виде остатка (промежуточное соединение 10).
Пример 5. К перемешиваемой суспензии 3 ч,цис-А амино-Ы- 1-(2- -аминоэтил)3-метокси- -пиперидинил)- 5-хлор-2-метоксибензамида в 78 ч, дихлорметана добавляют ч. N,N- -диэтилатанамина. Лобавляют раствор
5 ч. тетрафторобората 2,А,6-трифе- нилпирилия в 52 ч, дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 3 ч и затем добавляют 1,1 ч, уксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь и затем выливают в ч, 1,1 -оксибисэтана. Масло отверждают при помешивании. Продукт отфильтровывают, промывают водой и растирают с 1,1 -оксибисэтаном. Получают после фильтрации 81 ч, (96,6% выход) цис-1-(2-Л-(4-амино- -5 хлор-2-метоксибензоиламино)-3 -метокси-1-пиперидинил/этил)-2,,6- -трифенилпиридиния тетрафторобората (промежуточное соединение 11).
Аналогичным образом получают также :
.с цис-1((-амино-5 хлор-2- -метоксибензоиламино)-3 метокси-1- -пиперидинил/пропил) -2, 4,6-трифенил- пиридиния тетрафтороборат (промежуточное соединение 12) и тетрафторо25
30
35
40
борат 1 (k-/k-(-амино-5-хлор-2-ме
токсибензоиламино)-3-метокси-1-пи- перидинил/бутил)-2,k,6-трифенилпи- ридиния (промежуточное соединение 13).
Пример 6,а, В течение k ч газообразный оксиран барботируют через перемешиваемый раствор 12,55 ч, цис- -амино-5 хлор-2-метокси-Н-(3- -метокси-Д-пиперидинил)безамида в 60 ч, этанола и 75 ч, воды при ком
натной температуре до тех пор, пока исходный материал больше не обнаруживается методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь концентрируют. Концентрат растворяют в три- хлорметане. Раствор промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 9,81 ч. (выход 68,55%) -амино-5-хлор-М- Ј| -(2-оксиэтил)Ъ -метокси- -пиперилинил |-2-метокси- бензамида, т. пл. 152,8 С (промежуточное соединение 1).
Ь. К перемешиваемому раствору 5,01 ч. цис-4-амино-5 хлор-М-Ј1-(2- -оксиэтил)3-метокси-А-пиперидинил -2-метоксибензамида 112,5 ч. трихлор ме тана добавляют 1,33 ч. пиридина и 2 ч. хлористого тионила. Смесь перемешивают и нагревают 7 ч при 50°С и затем оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают раствором гидроокиси натрия и водой. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют, выпаривают и получают 9 ч, моногидрата цис- -амино-5 Хлор-К-Ј1 - (2-хлорэтил) -3-метокси -пиперидинил)-2-метокси- бензамида в виде остатка (промежуточное соединение 15)i
Пример 7. К перемешиваемому и нагреваемому (70°С) раствору транс- - (фенилметиламино) перидинола в 180 ч.Ы,Н-диметилфор- мамида добавляют 5,S1 ч.хлорацето- нитрила. После добавления 9,7 ч. М,М-диэтилэтанамина смесь оставляют на ночь при перемешивании при 70 С. После выпаривания остаток растворяют в дихлорметане. Органический слой промывают раствором карбоната натрия в воде, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, Элюируя смесью трихлорметана и метанола в отношении 90:10 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток суспендируют в 2,2- -оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 13,1 ч, (выход 76,2%) транс-З-окси-4-(фенилметиламино) -1 -пиперидинацетонит- рила, т. пл. 113,2°С (промежуточное соединение 16),
Ъ. Смесь 12 ч. транс-3-окси-1(фенилметиламино)-1-пиперидинацетонит380888
рила и 320 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрогенизируют при нормальном давлении при комнатной тем- , пературе с 3 ч. никеля Ренея. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха и получают 11,2 ч, (выход 91,6%) транс-1- 10 -(2-аминоэтил)-Ь-(фенилметиламино)- -3-пиперидинола в виде остатка (промежуточное соединение 17).
c,К перемешиваемому раствору 11,2 ч. транс-1-(2-аминоэтил)(фе15 нилметиламино)-3-пиперидинола в 135 ч. этанола добавляют 5,7 ч. 2- -хлорпиримидина. После добавления Б, ч. бикарбоната натрия реакционную смесь оставляют на ночь при пе20 ремешивании и нагревании с обратным холодильником. После выпаривания остаток помещают в смесь дихлорме- тана и воды. Отделенный органический слой промывают водой, сушат, фильт25 руют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 11,84 ч, (выход Ј0,3%) транс- -(фе- нилметиламино)(2-пиримидинил30 амино)этил1-3-пиперидинола, т. пл, 126,9°С (промежуточное соединение 18),
d.Смесь 10,6 ч. транс-(фенилметиламино) -1 2-(2-пиримидиниламино)- этил -3 пиперидинола и 200 ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении при комнатной температуре
с 2 ч,катализатора 10% палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком в отношении 90:10 по
д. объему. Вторую фракцию собирают и элюент выпаривают. Получают 6,6 ч. (выход 86,9%) транс- -амино-1-Ј2-(2- -пиримидиниламино) этил -3-пиперидинола в виде остатка (промежуточное
50 соединение 19).
В. Получение основных соединений. Пример 8. Смесь t,8 ч. цис- -А-амино 5-хлор-2-метокси-М-(3-меток- си- 1 -/4- (метиламине) бутил/- -пипери- динил)бензамида и 1,7 ч, 3 хлор- -2-пиразинкарбонитрила расплавляют 30 мин при 100°С. После охлаждения реакционную смесь помещают в смесь дихлорметана, воды и гидроокиси ам35
40
55
мония. Отделенный органический слой промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элю ируя смесью трихлорметан - метанол в отношении 97:3 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают Остаток суспендируют в 2,2;-оксибис- пропане. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 4,66 ч. (выход 75,9%) цис-4-эмино-5 хлор-Ы- (1 -/4- -(З-циано-2-пираэинилметиламино)бутил/ -З-метокси-4-пиперидинил)-2- -метоксибензамида полугидрата, т„пл. 120°С (соединение 1).
Аналогичным способом также получают соединение формулы (см. табл.1)
окг о оси,
Hei (« г)ц i-0-NH2
С1
Пример 9. Смесь 8,56 ч. 2- -бром-3-метилпиразина и 0,1 ч,йодистого калия измельчают в порошок и добавляют 2 ч. цис-4-амино-М-Ј1-(2-ами ноэтил)-3 метокси-4-пиперидинил1-5 -хлор-2-метоксибензамида. Смесь перемешивают 3 ч при 120°С. Реакционную смесь помещают в дихлорметан и воду и подщелачивают гидроокисью аммония. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элю ируя смесью трихлорметан - метанол в отношении 95:5 по объему. Первые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,95 ч, (выход 36%) цис-4-амино 5-хлор-2-метокси-М-(3 метокси-1-/2-(З-метил-2-пи- разиниламино)этил/4-пиперидинил)бен- замида, т. пл. 169,5 С (соединение 25) .
Пример 10. Сухую смесь 1,8 ч. 2-хлор-1Н-бензимидазола, 4,28 ч. цис-4-амино-М- 1-(2-амино- этил)-3 метокси-4-пиперидинилЗ-5- -хлор-2-метоксибензамида и 0,1 ч. йодистого калия измельчают в порошок. В смесь добавляют несколько капель Н,М-диметилацетамида и перемешивают 4 ч при 120°С. Реакционную смесь растворяют в смеси воды и ди- хлорметана и обрабатывают гидроокисью аммония. Органический слой отделяют,
0
0
5
промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагелп, элюируя смесью трихлорметанметанол в отношении 90:10 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрил-2,2-оксибиспропан« Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,06 ч.(выход 18%) цис-4-амино- -N-(1-/2-(1Н-бензимидазол-2-илами- но)этил/З-метокси-4-пиперидинил)5 -хлор-2-метоксибензамида, т. пл,
5 205,8°С (соединение 26).
Пример 11. Смесь 4,6 ч. цис- -4-амино-М-/1- (4-аминобутил) -3-меток- - си-4-пиперидинил/-5 хлор-2-метокси- бензамида, 1,4 ч. 2-хлорпиримидина и несколько капель М,К-диметилаце тамида оставляют на ночь при перемешивании при 80°С. Реакционную смесь растворяют в смеси дихлорметана, воды и хлористоводородной кислоты. Отделенный водный слой обрабатывают карбонатом натрия и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметана, метанола, насыщенного аммиаком (в отношении 96:3:1 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,34 ч. (выход 2,1%) цис-4-амино-5 хлор-2-метокси- -N- (З-метокси-1-.А- (2-пиримидинил- амино)бутил/-4-пиперидинил)бензамида, т.пл. 114,8 С (соединение 19).
Аналогичным образом получают также:
цис-4-амино-5-хлор-И-/1-(А-/5-хлор- 3(трифторметил)-2-пиридиниламино/бу- тил)-3 метокси-4-пиперидинил/-2-ме5 токсибензамида моногидрат, т. пл, 115,9 С (соединение 27) и моногидрат цис-4-амино-5-хлор-Ы-/1-(4-/3 хлор- -5-(трифторметил)-2-пиридиниламино/. бутил)-3 метокси-4-пиперидинил/-2- -метоксибенпамида, т. пл. 99,7 - 125,2°С (соединение 28).
Пример 12. Смесь 1,66 ч. 2-хлор-З-пиридинкарбонитрила, 4,28 ч. цис- -амино-N-/1 -(2-аминоэтил)-3 -метокси-4-пиперидинил/ 5 хлор-2- -метоксибензамида, 1,3 ч. карбоната натрия и 22,5 ч, М,Н-диметилацетами- да перемешивают при 70 С в течение
0
5
0
0
5
11
1738088
20 ч. Реакционную смесь растворяют в дихлорметане. Органический слой промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хрома- тографией на колонке силикагеля, элю ируя смесью трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,19 ч. (выход 21,6%) цис-4- -эмино 5-хлор-Н-(1-/2-(3 циано-2- -пиридиниламино)этил/-3 метокси-4- -пиперидинил)-2-метоксибензамида, т. пл. 134,0°С (соединение 29).
Аналогичным образом также получают:
цис-4-амино-5-хлор-М- (1 -/2-(3-хло -2-пиридиниламино)этил/-3 меток- си-4-пиперидинил)-2-метоксибенэамид, т. пл. 155,8°С (соединение 30)}
цис-4-амино-5 хлор-Н-(1-/2-(6- -хлор-3 пиридазиниламино)этил/-3 -метокси-4-пиперидинил)-2-метокси- бензамид, т. пл. 228,8°С (соединение 31) и цис-4-амино-М-(1-/3(1Н- -бензимидазол-2-иламино)пропил/-3 -метокси-4-пиперидинил)5 хлор-2- -метоксибензамид 2-пропанол (2:1), т. пл. 164,8°С (соединение 32).
Пример 13. Смесь 1,17 ч. 2-хлорпиримидина, 5,56 ч. цис-4- -амино-М-/1-(3-аминопропил)3 меток- си-4-пиперидинил/-5 хлор-2-метокси- бензамида и 2,7 ч, мида перемешивают 6,5 ч. После охлаждения добавляют раствор карбоната натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметан - метанол, насыщенный аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испаряют. Остаток кристаллизуют из смеси 2-про панола и 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 2,4 ч. (выход 35%) цис-4-амино- -5 хлор-2-метокси-Ы-(3-метокси-1- -/3(2-пиримидиниламино)пропил/-4- -пиперидинил)бензамида, т. пл. 15,5 С (соединение 33).
Аналогичным способом получают
, М,К -диметилацета- при 90 С в течение
таже:
цис-4-амино-5-хлор-М-(1-/3-(6- j -хлор-3 пиридазиниламино)-пропил/-3- -метокси-4-пиперидинил 2-метокси
12 пл. 176,8°С (соеди14 (сравнительный). К
5
5
2,22 ч. 2,3-дихлорпиридина и 5,56 ч. цис-4-амино-Н-/1-(3-аминопропил)3 -метокси-4-пиперидинил/-5 хлор-2- -метоксибензамида, добавляют Т,Б ч. М,М-ди-метилацетамида. Полученную смесь перемешивают в течение 10 ч при 90°С. рбавляют раствор карбоната натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат,фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колонной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элемента смеси трихлорметана и метанола, насыщенной аммиаком (97:3 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в этандисатную соль в среде 2- -пропанола. Соль отфильтровывают и сушат с получением 0,5 ч.(выход 6%) цис-4 амино-5 хлор-М-(1-/3-(3-хлор- -2-пиридиниламино)пропил/-3 метокси0
5
0
5
0
т.пл.
70° С.
-4-пиперидинил/-2-метоксибензамид этандиоата (1:1) полугидрата, 216,6°С (соединение 35).
Пример 15. Смесь 3,78 ч. цис-4-амино-М-/1-(4-аминобутил)-3- -метокси-4-пиперидинил/-5 хлор-2- -метоксибензамида, 1,66 ч. 2-хлор- -3-пиридинкарбонитрила, 1,58 ч. карбоната натрия и 90 ч, К,И-диметил- формамида перемешивают 24 ч при Реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в воде и продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему). Первую фракцию отбирают и элюент выпаривают. Остаток растворяют в ацето- нитриле. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,12 ч. (выход 23%) цис-4-амино-5 хлор-М-(1-/4-(3-циано- -2-пиридиниламино)бутил/-3 метокси- -4-пиперидинил}-2-метоксибензамида,
моногидрата, нение 36).
т. пл, 103,4 С (соеди
Аналогичным образом также получают:
цис-4-амино-5 хлор- (1 -/3- ( но-2-пиридинилметиламино)пропил/-3 -метокси-4-пиперидинил)-2-метокси13,
бензамид, моногидрат, т, пл. 118,2°С (соединение 37).
Пример 16. ,- Смесь 1,56 ч 2-(метилтио)- -пиримидинола, 3,7 ч. цис- -амино-М- j-(3-аминопропил)-3 метокси- -пиперидинил1-5 ХЛОр-2- -метоксибензамида и 6ч ч. ацетонит- рила перемешивают 40 ч при нагревании с обратным холодильником. Добавляют другую порцию 0,7 ч. 2(ме- тилтио)-4-пиримидинола и смесь оставляют на выходные дни при перемешивании и нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают. Остаток помещают в трихлор- метан. Смесь промывают водой, насыщенной гидроокисью аммония, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформа и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,82 ч,(выход 39,5%) цис-4-амино-5 хлор-Ы(1-/3- - (4-окси-2-пиримидиниламино)пропил/- -З-метокси-4-пиперидинил)-2-метокси- бензамида, моногидрата, т. пл, 134,2°С (соединение 38).
Аналогичным образом также получают : цис-4-амино 5 хлор-М- (1 /3 -(4-диметиламино-2-пиримидиниламино)- пропил/ 3-метокси-4-пиперидинил)-2- -метоксибензамид, т. пл, 212,7°С (соединение 39).
Пример 17. Смесь 2 ч. 2- -бромтиазола и 4,28 ч. цис-4-амино- -N-/1-(2-аминоэтил)-3 метокси-4-пи- перидинил/-5 хлор-2-метоксибензамида перемешивают 1 ч при 60 С. Смесь загустевает. Ее суспендируют в 10 ч. пиридина и перемешивание продолжают при нагревании с обратным холодильником до следующего утра. Реакционную смесь выпаривают. Остаток помещают в насыщенный раствор карбоната натрия. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля с использованием в качестве элюента смеси хлороформ - метанол в отношении 93:7 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток переводят в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль
380881
отфильтровывают и свободное основание выделяют обычным способом и экстрагируют хлороформом. Экстракт
сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола, насыщенного аммиаком 10 (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила и 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают, сушат и получают t5 ч. (выход 11%) цис-4.-амино-5- -хлор-2-метокси-М-(3 метокси-1-/2- -(2-тиазолиламино)этил/-4-пиперидинил)бензамида, т. пл. 140,9°С (соединение 40). 20 |
Пример 18. Смесь 1,9 ч. 2- -хлорбензотиазола, 3,7 ч. цис-4-ами- HO-N-/1-(3-аминопропил)-3 метокси-4- -пиперидинил/-5-хлор-2-метоксибенза25 мида и 22,5 ч, метилбензола перемешивают и нагревают с обратным холодильником до утра. Добавляют 1,6 ч. карбоната натрия и смесь перемешивают 4 ч при нагревании с обратным холо30 дильником. Слой метилбензола промывают водой и оставляют. Выпавший в осадок продукт-, который образуется в процессе реакции, отфильтровывают и растворяют в хлоройорме.Раствор, промывают водой. Объединенные органические слои (трихлорметана и метилбензола) сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, используя
др в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила.
.. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 2,06 ч. (выход М,2%) цис-1 - -амино-N-(1-/3-(2-бензотиазолилами- но)пропил/-3-метокси- -пиперидинил)- 5-хлор-2-метоксибензамида, т.пл.
50 1б1,5°С (соединение 1).
Пример 19. К перемешиваемой смеси ,28 ц. цис-4-амино-М-/1-(2- -аминоэтил)3 метокси- 4-пиперидил/-5- ,- -хлор-2-метоксибензамида, 1,21 ч. М,Ы-диэтилэтанамина и 150 ч, хлороформа добавляют раствор 1,5 ч. ди- хлорпиримидина в 75 ч. трихлорметана. Смесь перемешивают и нагревают с об35
ратным холодильником 80 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в насыщенный раствор карбоната натрия. Продукт экстрагируют трихлор- метаном, Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на ко- лонке силикагеля, элюируя смесью трихлорметана и метанола в отношении 95:5 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 1,52 ч. (выход 29,2%) моногидрата цис-амино 5 хлор-2-метокси- -N-(З-метокси-1-/2-(2-пиримидинилами но)этил/ пиперидинил)безамида, т, пл. I23,5°C (соединение 2).
Пример 20.К перемешиваемой и охлажденной смеси 5,3 ч. -амино-М-/1-(2-гидроксиэтил) 3-меток си-г4-пиперидинил/ 5 хлоро-2-метокси- бензамида и 135 ч. М,М-диметилформа- мида добавляют 0,75 ч., 50% дисперсии гидроокиси натрия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют 2,2 ч.3, хлорпиридина, и полученную смесь пермешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смес выливают в воду и продукт подвергают экстрагированию дихлорметаном. Экстракт высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Остаток подвергают очистке путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент подвергают выпариванию. Остаток перемешивают в 1,1 -оксибисэта- не. Продукт отфильтровывают и высушивают, получая в результате 3,2 ч. моногидрата цис -амино-5 хлоро М- -(1-/2-(5-хлоро-3 пиридинилокси)этил -З-метокси- -пиперидинил)-2-метокси- бензамида, т, пл, 179°С (соединение 3) . I
Аналогичным образом также получают:,
полугидрат цис-4 амино-5 хлоро- -N-(1-/3-(,6-диметил-2-пиримидинил- тио)пропил/-3 метокси- -пиперидинил)т. пл.
98°С
-2-метоксибензамида, (соединение й)|
моногидрат цис- 4-амино-5-хлоро-2- -метокси-М-(3-метокси-1-/3-(1Н-1,2,- -триазол 5 илтио)пропил/- -пипериди
5
5
0
0
5
нил)бензамида, т. пл. 130°С (соединение 5),
цис- -амино-5-хлоро-2-метокси- -N-(З-метокси-1-/2-(2-пиримидинтио)- этил/- -пиперидинил)бензамид, т.пл. 177 С (соединение 6) J
цис-4-амино-5 хлоро-2-метокси- -N-(З-метокси-1-/2-(1-метил-1И-ими- дазол-2-илтио)этил/ -пиперидинил)бен- замид, т. пл. 118°С (соединение 7)
цис- -амино-5-хлоро-2-метокси- N-(3-метокси-1-/2-(6-метил-З-пири- динилокси)этил/- -пиперидинил)бенза- мид, т, пл, 131°С (соединение 8)(
цис- -амино-N-(1-/2-(1Н-бензими- дазол-2-ил)тиоэтил/-3-метокси- 4-пи- перидинил)-5 хлоро-2-метоксибензамид, т. пл, 221°С (соединение 9).
моногидрат цис-4-амино-5-хлоро- -2-метокси-Кт-(3-метокси- -/ - (3-пиридинилокси)бутил/- -пиперидинил)- бензамида, т. пл, 101°С (соединение 50),
Пример 21. Опорожнение желудка крыс измеряют модифицированным методом, первоначально разработанным ReynellbiSpray, Крыс лишают пищи в течение 2k ч и изолируют в отдельные клетки. Воду убирают с началом экспериментов.
Экспериментальную пищу, которая содержит теплую суспензию 200 мг фенолового красного в kO мл дистиллированной воды, крысам вводят перо- ральной интубацией (0, мл/крыса) через 1/2 ч после подкожного введения 0,63 мг/кг соединения формулы (I) или физиологического раствора. Через . полчаса умертвляют животных смещением шейных позвонков. Келудок снабжают напаротомией, быстро перевязывают у привратника и проксимального отдела желудка и удаляют. Желудок вскрывают и его содержимое экстрагируют 100 мл 0,1 н. гидроокиси натрия. Содержание фенолового красного в этом экстракте оценивают колориметрически при 558 нм на спектрофотометре. В табл. 2 показаны отдельные результаты после инъекций испытываемых соединений и контрольных инъекций, выраженные в единицах экстинкции
Пример 22 (сравнительный). В табл, 3 приведены индивидуальные результаты испытаний по примеру 21 в ед, экстинкции, являющиеся результатом подкожного введения предложенного в настоящем изобрете17
нии соединения при дозировке 0,63 мг/кг живого веса и структурно родственных им соединений (l).
Сравнение данных, содержащихся в табл. 3 (предлагаемые соединения), и данных из табл. Ь (известные соединения) демонстрирует, что предложенные соединения существенно стимулируют желудочное опорожнение при низкой дозировке, такой какО,бЗмг/к живого веса, в то время как известные соединения гораздо менее эффективны при такой дозировке. На основании приведенных данных можно еде- лать вывод о том, что использование предлагаемых соединений повышает желудочное опорожнение, в среднем составляющее приблизительно на 65% в то время как применение близко- родственных известных соединений лишь приводит к его увеличению, составляющему приблизительно 20% при такой низкой дозировке.
Соединения формулы (I) являются малотоксичными.
Формула изобретения
Способ получения цис-производных N-(3 окси-4-пиперидинил)бензамида общей формулы (Т)
OR
Het
°°
Т8
Het - 2-пиридил, моно- или диза- мещенный С -С -алкилом, трифторметилом, хлором, цианом, или пирролидинилкарбо- | нилом, -пиридил, незамещенный или замещенный C -C -arf- килом, 2-пиримидинил, незамещенный или замещенный гид- роксилом или ди( кил)амином,2-пиразинил,замещенный С Сгралкилом, хлором, цианом или С -С -элкил- оксикарбонилом, 2-имидазолил, замещенный С -С -алкилом, 1,2,4-триазолил, 2-хинолинил, незамещенный или 3 циено-6- - (С -Сф -алкилокси) замещен-- ный, 5,6,7,8-тетрагидрохино- линил-2-зэмещенный циано или С -С -алкилом или его N-оксид, 2-тиазолил, 2-бензи- мидазолил, 2-бензтиазолил или хиноксалинил, тличающийся тем, что,
пиперидин общей формулы
OR2 О ORi
Н-Х-(СН2)Я Q-NH2
Cl
алкилируют соединением общей формулы
llet - w,
где W - хлор, бром или метилтио, в среде инертного растворителя и при необходимости в присутствии йодистого калия или соответствующего
19
1738088
20 Продолжение тлбл. 1
Продолжение тлбл. 2
ОСЩ О ОСН3
Ь -lT}-NH- ( г
Таблица 3
Таблица OCH3 О ОСИ,
L-iT -ira- - -MHz ci
LСодержание в
желудке фенола красного, ед.экстинкции
1,05
(dH2h- 101 (CH2)2- 1,1,5
0-(СНг)3 т 12 kOCH3
F-Q-s-( ьоо
(CHz)3- 1J2 СГ3 Контроль1,1
Составитель Н.Нарышкова Редактор М.Недолуженко Техрер А.Кравчук Корректор М.Самборская
аказ 1909ТиражПодписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. А/5
Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
