АНТИДЕПРЕССИВНОЕ И ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ СОЛЕЙ 2,8-ДИМЕТИЛ-5-[2-(6-МЕТИЛ-ПИРИДИЛ-3)ЭТИЛ]-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2011 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P25/24 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине и может применяться для лечения депрессивных состояний и при заболеваниях, сопровождающихся гипоксией (ишемии, инфаркты, инсульты, кровопотеря и др.).

Депрессии являются наиболее распространенными психическими расстройствами и часто сопровождают другие состояния, в частности старение, инсульты, онкологические заболевания, болезни Альцгеймера и Паркинсона и др. Для лечения депрессий используют антидепрессивные средства, основными проявлениями действия которых является способность улучшать настроение, уменьшать тоску, вялость, апатию, тревогу, эмоциональное напряжение, повышать психическую активность. Антидепрессанты отличаются большим разнообразием как по химической структуре, так и по механизму действия. Наиболее распространенными являются блокаторы нейронального захвата серотонина и норадреналина (амизин, амитриптилин), блокаторы нейронального захвата серотонина (флуоксетин) или норадреналина (мапротилин), ингибиторы МАО (ниаламид, моклобемид).

Все применяемые для лечения депрессий препараты имеют те или иные серьезные побочные эффекты и часто вызывают головокружение, головную боль, сонливость или бессонницу, вялость, повышенную утомляемость, астению, тревожность, суицидальные попытки, снижение аппетита, сухость во рту или гиперсаливацию, тошноту, диарею. Кроме того, известно, что современные антидепрессанты приводят к ремиссии только в 30% случаев (Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006, - с.729-944. Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С.237-241.

Антигипоксанты - лекарственные препараты, улучшающие утилизацию циркулирующего в организме кислорода и уменьшающие гипоксию (кислородную недостаточность в различных органах и тканях). Состояние гипоксии, как правило, наблюдается при ишемии сердечной мышцы, ишемии головного мозга, других нарушениях кровообращения, при отравлениях, кровопотере, физических перегрузках и при некоторых других состояниях. Многие типы лекарственных средств (ноотропные и антиангинальные препараты, блокаторы ионов кальция, адреноблокаторы и др.) способствуют наилучшему усвоению кислорода тканями и/или уменьшают потребление последнего при осуществлении нормальных функций, повышая тем самым устойчивость организма к различным кислородозависимым патологическим состояниям.

Основными недостатками этих препаратов являются слабая противогипоксическая активность, отсутствие избирательности действия, ограничения, связанные с побочными эффектами, характерными для перечисленных выше групп лекарственных средств (головокружение, тошнота, рвота и др.) (Оковитый С.В. Клиническая фармакология антигипоксантов. ФАРМ индекс-Практик», вып.6, ноябрь 2004, с.30-39. Семиголовский Н.Ю., Оболенский С.В., Рыбкин М.П. и др. Сравнительная оценка эффективности 10 антигипоксических средств в остром периоде инфаркта миокарда. Международн. Мед. Обзоры, 1994, т.2, №5, с.334-338).

Вышеизложенное свидетельствует о необходимости поиска новых эффективных лекарственных препароатов с антидепрессивной и/или противогипоксической активностью.

Задачей настоящего изобретения явился поиск новых высокоэффективных и малотоксичных соединений, обладающих широким спектром фармакологической активности, в том числе антидепрессивной и противогипоксической.

Поставленная задача достигается использованием солей 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола общей формулы (1), в качестве средства, обладающего антидепрессивной и противогипоксической активностью.

где n=1,2

Y=(CH₂COOH)₂, HOOCCH(OH)CH₂COOH, (НООССН₂)₂С(ОН)СООН

Предпочтительными представителями этой группы являются:

- ди(2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) сукцинат.

- (D,L)-2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола малат.

2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола цитрат.

Дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола (Димебон), известен в медицинской практике как антигистаминный препарат со свойствами блокатора H1 рецепторов (препарат Димебон) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч., ч.1, 12-е изд. - М.: Медицина, 1993, с.383). В последние годы было найдено, что димебон способен действовать на два основных подтипа ионотропных глутаматных рецепторов ЦНС млекопитающих - АМРА и NMDA-рецепторы, что позволяет использовать их в качестве средства для лечения Болезни Альцгеймера и геропротекторного средства. Димебон потенцирует трансмембранные токи, вызываемые активацией АМРА-рецепторов, и одновременно блокирует NMDA-рецепторы (В.В.Григорьев, О.А.Драный, С.О.Бачурин. Сравнительное исследование механизма действия препаратов димебона и мемантина на АМРА и NMDA-подтипы глутаматных рецепторов нейронов головного мозга крыс.// Бюлл. Экспер. Биол.мед., 2003, №11, с.535 - 538). Имеется патент РФ №2334514, в котором присутствуют данные о наличии у него способности улучшать память при различных неблагоприятных воздействиях: интоксикации, задержках умственного развития у детей, старении и других случаях, не связанных с разрушением холинергических нейронов; патент РФ №2340342 о способности улучшать состояние животных вследствие развития у них моделей инсульта, увеличивать их выживаемость, уменьшать дефицит когнитивных функций; патент РФ №2338533, в котором представлены данные о наличие антистрессорного действия.

Заявляемые в настоящем патенте соединения - соли ди- или трикарбоновых кислот 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола хотя и относятся к широко известному и классу гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, однако в литературе не описаны.

Авторами изобретения неожиданно было найдено, что соли 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола общей формулы (1), представителями которого являются перечисленные выше соединения, обладают также антидепрессивной и противогипоксической активностью, явным образом не вытекающей из известных для данной группы соединений свойств.

Еще одним объектом изобретения является фармацевтическое средство, обладающее антидепрессивной, и противогипоксической активностью, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, новизна которого заключается в том, что в качестве активного начала оно содержит эффективное количество соединения формулы (1).

Дополнительно фармакологическое средство может содержать по крайней мере одну дикарбоновую кислоту, представителями которых являются янтарная, лимонная и яблочная кислоты.

Приведенные ниже примеры подтверждают, но не ограничивают предлагаемое изобретение.

В таблице 1 приведены данные, подтверждающие антидепрессивный эффект заявляемых соединений в тесте вынужденного плавания по Порсолту. ^# - Достоверность отличий от контроля при Р≤0,05 (t-критерий Стьюдента)

В таблице 2 приведены данные, подтверждающие противогипоксическое действие заявляемых соединений на моделях гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и гемической гипоксии (продолжительность выживания в минутах)

В приведенных примерах представлены данные по соединениям, где:

Соединение 1 - ди(2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) сукцинат.

Соединение 2 - (D,L)-2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола малат.

Соединение 3 - 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола цитрат.

Соединение 4 - смесь 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола цитрата с лимонной (дикарбоновой) кислотой.

Соединение 5 - смесь ди(2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) сукцината с янтарной кислотой.

Соединение 6 - смесь 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола малата с яблочной(дикарбоновой) кислотой.

Пример 1. Получение ди(2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил1-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола)сукцината

Получен при смешении ацетонового раствора янтарной кислоты с двумя эквивалентами ацетонового раствора 2,8-диметил-5-[2-(6-метилпирид-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола, последующем упаривании реакционной смеси и кристаллизации остатка из воды. Выход 51%. Т пл. 110-111°С. Спектр ПМР (ацетон-d₆, δ, м.д, J(m)): 2,39(6Н, с, 8-СН₃, 8'-СН₃); 2,42(6Н, с, 6-СН₃ Ру, 6'-СН₃ Ру); 2,43(4Н, с, (СН₂СОО)₂); 2,54(6Н, с, 2-СН₃, 2'-СН₃); 2,61(4Н, т, J=5,8, 4-H, 4'-Н); 2,85(4Н, т, J=5,8, 3-Н, 3'-Н); 3,00(4Н, т, J=7,0, 5-NCH₂ CH ₂, 5'-NCH ₂CH₂); 3,74(4Н, с, 1-Н, 1'-Н); 4,28(4Н,т, J=7,0, 5-NCH ₂CH₂, 5'-NCH ₂CH₂); 6,93(2Н, дд, J₁=8,2, J₂=1,4, 7-Н, 7'-Н); 7,07(2Н, д, J=7,8, 5-Н Ру, 5'-Н Ру); 7,17(2Н, уш.с, 9-Н, 9'-Н); 7,24-7,36(4Н, м, 6-Н, 6'-Н, 4-H Ру, 4'-Н Ру); 8,16(2Н, д, J=1,8, 2-Н Ру, 2'-Н Ру).

Пример 2. Получение (D,L)- 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола малата

Получен при смешении ацетонового раствора эквивалентного количества D,L-яблочной кислоты с ацетоновым раствором 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола. Выход 82,6%. Т пл. 145,5-147,5°С (ацетон). Спектр ПМР (ацетон-d₆, δ, м.д., J(Гц)): 2,36-2,68 (8Н, м, 8-СН₃, 6-СН₃ Ру, СН₂-мал.); 2,85(2Н, т, J=5,8, 4-H); 2,94(3Н, с, 2-СН₃); 3,06 (2Н, т, J=6,8, СH ₂СН₂Nинд.); 3,45 (2Н, т, J=5,8, 3-Н); 4,04-4,15(1Н, м, СН-мал.); 4,30-4,43(4Н, м, СН₂ СН ₂Тинд., 1-Н); 7,01(1Н, дд, J_i=8,2, J₂=1,2, 7-Н); 7,11(1Н, д, J=8,0, 5-Н Ру); 7,25(1Н, уш.с, 9-Н); 7,36(1Н, д, J=8,2, 6H); 7,37(1Н, дд, J₁=8,0, J₂=2,0, 4-H Ру), 8,11(1Н, д, J=2,0, 2-Н Ру).

Пример 3. Получение 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола цитрата

Получен при смешении в водном ацетоне (8:1) эквивалентного количества моногидрата лимонной кислоты с 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола и последующем упаривании досуха реакционной смеси. Выход 100%. Т пл. 94-96°С. Спектр ПМР (ацетон-d₆-D₂О, 8:1, δ, м.д., J(Гц)): 2,40(3Н, с, 8-СН₃); 2,46(3Н, 6-СН₃ Ру); 2,69(2Н, д, J=15,6, CH₂-цит.); 2,81(2Н, д, J=15,6, СН₂-цит.); 2,88(2Н, т, J=5,8, 4-H); 3,02-3,17(5Н, м, 2-СН₃, СН ₂СН₂Nинд.); 3,63(2Н, т, J=5,8, 3-Н); 4,39(2Н, т, J=6,7, CH₂ CH ₂Nинд.); 4,54(2Н, с, 1-Н); 7,03(1Н, дд, J₁=8,3, J₂=1,2, 7-Н); 7,21(1Н, д, J=8,0, 5-Н Ру); 7,27(1Н, уш.с, 9-Н); 7,36(1Н, д, J=8,3, 6-Н); 7,49(1Н, дд, J₁=8,0, J₂=2.0, 4-H Ру); 7,97(1Н, J=2,0, 2-H Ру).

Пример 4. Антидепрессивная активность заявляемых соединений

Изучение антидепрессивного действия соединений проводили на модели депрессивноподобного состояния - поведенческого отчаяния с использованием методики Porsolt и соавторов (Воронина Т.А. и соавт. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина. 2005, с. 308-320). В тесте вынужденного плавания по Porsolt животных помещали в сосуд (диаметр 40 см, глубина 60 см), с водой (25°С). Состояние мышей в воде оценивали визуально с определением параметров движений в течение 6 мин. Регистрировалось: время иммобилизации (замирание) - характерная неподвижная поза, которая наблюдается у животных после неудачных попыток выбраться из воды и расценивается как проявление подавленности, «отчаяния» или депрессивноподобного поведения с тревожностью. Опыты проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 25-28 г.Каждую дозу вещества изучали на 10 животных. Контрольным группам животных вводился физиологический раствор в эквивалентном объеме. Вещества вводили внутрибрюшинно за 30 минут до опыта.

Исследование в тесте вынужденного плавания по методу Porsolt, показало, что животные контрольной группы при помещении в сосуд с водой после периода активации плавания и выпрыгивания периодически замирают и при регистрации общей длительности периодов замирания, т.е. неподвижности (иммобилизации) этот показатель у них составлял 238,00±23,93 секунд (Таблица 1). Заявляемые вещества: Соединение 1, Соединение 2, Соединение 3, Соединение 4, Соединение 5 и Соединение 6 в дозах 0,5 или 1,0 мг/кг статистически достоверно уменьшали время иммобилизации, т.е. увеличивали время активного движения (Р<0,05 в сравнении с контрольной группой) (Таблица 1). Кроме того, заявляемые соединения уменьшали выраженность тревожности.

Полученные результаты свидетельствуют о наличии у Соединений 1, 2,3,4,5,6 антидепрессивного эффекта на модели депрессивноподобного поведения в тесте вынужденного плавания по Порсолту.

Пример 5. Противогипоксическая активность заявляемых соединений

Противогипоксический эффект веществ исследовался в условиях методик гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и гемической гипоксии, вызванной нитритом натрия (Воронина ТА. и соавт. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина. 2005, с.308-320). Опыты проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 25-28 г. Каждую дозу вещества изучали на 10 животных. Контрольным группам животных вводился физиологический раствор в эквивалентном объеме. Вещества вводили внутрибрюшинно за 30 минут до опыта.

Гипоксию с гиперкапнией в гермообъеме создавали путем помещения животного в герметично закупоренную стеклянную емкость объемом 200 мл. Регистрировали продолжительность жизни животных в условиях гипоксии.

В условиях гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме средняя продолжительность жизни контрольных животных составляла 20,38 минуты. Соединение 1, Соединение 2, Соединение 3, Соединение 4, Соединение 5 и Соединение 6 в дозе 1,0 мг/кг статистически достоверно (Р<0,05 в сравнении с контрольной группой) увеличивали продолжительность жизни мышей в этом тесте (Таблица 2). Это свидетельствует о наличии у заявляемых соединений противогипоксического эффекта на модели гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме.

Кроме того, в этом тесте, в условиях гемической гипоксии, вызванной нитритом натрия (300 мг/кг, внб), указанные выше соединения оказывали выраженный противогипоксический эффект, увеличивая продолжительность жизни мышей (Р<0,05 в сравнении с контрольной группой) (Таблица 2).

Таким образом, полученные результаты свидетельствует о наличии у заявляемых веществ противогипоксического эффекта на моделях гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и гемической гипоксии, вызванной нитритом натрия.

Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что заявляемые соединения обладают отчетливыми антидепрессивным и противогипоксическим действиями.

Таблица 1 Антидепрессивное и противогипоксическое средство на основе солей 2,8-диметил-5-[2-(2-метилпиридин-5-ил)этил]-1Н-пиридо[4,3-b]индолаи фармацевтическая композиция на их основе Вещества Дозы, мг/кг Время иммобилизации Контроль Физиол. раствор 238,00±23,93 Соединение 1 1,0 160,30±11,26^# Соединение 2 1,0 151,84±31,26^# Соединение 3 1,0 160,30±11,26^# Соединение 4 0,5 173,21±25,21^# Соединение 5 1.0 153,26±28,01^# Соединение 6 0.5 139,95±21,56^#

Таблица 2 Антидепрессивное и противогипоксическое средство на основе солей 2,8-диметил-5-[2-(2-метилпиридин-5-ил)этил]-1Н-пиридо[4,3-b]индолаи фармацевтическая композиция на их основе Вещество Доза, мг/кг Гипоксия в гермообъеме Доза, мг/кг Гемическая гипоксия Контроль Физиол. раствор 20,38±1,32 Нитрит натрия 300 мг/кг 17,6±1,05 Соединение 1 1,0 27,61±0,39 1,0+300 25,45±1,37* Соединение 2 1,0 29,25±1,88* 1,0+300 24,98±1,01* Соединение 3 1,0 30,45±1,63* 1,0+300 27,12±3,68* Соединение 4 1,0 31,12±4,11* 1,0+300 28,08±2,99* Соединение 5 1,0 27,8±0,41* 1,0+300 24,98±3,21* Соединение 6 1,0 28,1±0,48* 1,0+300 26,33±2,31*

Изобретение относится к солям 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола, общей формулы (1), обладающим антидепрессивной и противогипоксической активностью

где n=1, 2, Y=(СН₂СООН)₂, НООССН(ОН)СН₂СООН, (НООССН₂)₂С(ОН)СООН. Изобретение также относится к фармацевтическому средству. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих антидепрессивной и противогипоксической активностью. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Соли 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола общей формулы (1), обладающие антидепрессивной и противогипоксической активностью

где n=1, 2, Y=(СН₂СООН)₂, НООССН(ОН)СН₂СООН, (НООССН₂)₂С(ОН)СООН.

2. Соединение по п.1, представляющее собой ди(2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола)сукцинат.

3. Соединение по п.1, представляющее собой (D,L)-2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола малат.

4. Соединение по п.1, представляющее собой 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола цитрат.

5. Фармацевтическое средство, обладающее антидепрессивной и противогипоксической активностью, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединения формулы (1).

6. Фармакологическое средство по п.3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит, по крайней мере, одну дикарбоновую кислоту.