в свободном виде или с N-алкилированием продукта С;(-С -низшим алкилгалогенидом и вьщелением целевого продукта или с окислением полученного продукта м-хлорнадбензойной кислотой целевой продукт формулы 1, где или 2, и целевой продукт формулы I, где , окисляют перекисью водород в соединение формулы I, где и пиридильная группа R ;, и/или Кг может быть N-окислена с последующим выдел нием целевых продуктов в свободном виде или в виде солей. Пример 1. 2,86 г л.-бромбензил-(3-пи ридил )-кетонгидробромида и 1 г S-метилизотиуронийбромида взвешивают в 30 мл ацетонитрила, по ле чего добавляют 3,1 г N,Н-диизопр пилэтиламина и перемешивают в течен ночи. Красно-оранжевую взвесь фильт руют , фильтрат выпаривают под пониженным давлением. Остаток растворяю в хлороформе, высушивают сульфатом натрия, выпаривают и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петр лейного эфира, получая 2-метилтио-4(5 )-фенил-5(4 )-(3-пиридил )-имидазол, т.пл. 193-194с, выход 84% (от теории ). Исходный материал можно получить , например, следующим образом. К 20 г бензил-(3-пиридил)-кетона в 20(3 мл уксусной кислоты по каплям добавляют раствор 17 г брома в 150 уксусной кислоты, после чего перемешивают в течение ночи. Выпавший об-бромбензил- (3-пиридил )-кетонгидро бромид отфильтровывают (его можно использовать дальше без очистки). Аналогично получают также 2-этилтио -4(5 )-фенил-5 (4 )- (3-пиридил )-имидазол, т.пл. 19б-198°С, выход 81% (от теории ), Пример 2. Во взвесь 8 г 2-метилтио-4(5 )-фенил-5(4)-(3-пиридил )-ими д аз ол а в 400 мл хлороформа с перемешиванием по каплям добав ляют раствор 6,3 г 85%-ной м-хлорпербензойной кислоты в 70 мл хлороформа. Полученный раствор затем выдерживают в течение ночи и промывают подряд раствором гидрокарбонат Натрия и водой, сушат сульфатом нат рия и выпаривают досуха. Остаток дважды перекристаллизовывают из сме си изопропанола и петролейного эфира, получая 2-метансульфинил-4(5 )-фенил-5(4 )-(3-пиридил )-имидазол, т.пл. 166-169°С, выход 69% (от тео рии ). Аналргичным способом, исходя из 2-ЭТИЛТИО-4(5 )-фенил-5(4)-(3-пиридил )-имидазола, получают 2-этансуль финилг-4 (5 )-фенял-5 (4 )- (3-пиридил )-имидазол, т.пл. 162-164с. Прим.ер 3. 1,0 г 2-этансуль финил-4(5 )-фенил-(3-пиридйл )-имидазола смешивают с 8 ivtn уксусной кислоты и 0,38 мл 30%-ной перекиси водорода и перемешивают в течение ночи при . Оставляют охлаждаться, нейтрализуют раствором едкого натра и отсасывают. Получают 2-этансульфонил-4(5 )-фенил-5(4 )-(3-пиридил)-имидазол, т.пл. 208-210с. Пример 4. 5,6 г 2-этилтио-4 (j5 )-фёнил-5 (4 )- (3-пиридил )-имидазола растворяют в 150 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 8,5 г 85%-ной м-хлорпербензойной кислоты. Затем 6 ч перемешивают при 70°С, сокращают избыток перкислоты гидросульфитом натрия или диметилдисульфидом и сильно концентрируют под пониженным давлением. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и затем графически очищают на 70 г силикагеля.смесью хлороформа с этилсщетатом (1:1). Этилацетатный элюат выпаривают, остаток пёрекристаллизовывают из этанола, получая 2-этансульфоиил-4(5 )-фенил-5(4 )-(3-пиридил )-имиадсм, т.пл. 190-192°С. Пример 5. 15 г 2-этилтио-4 (5 )-фенил-5 (4 )-(3-пиридил )-имидазола взвешивают в 15 мл этанола, затем подкисляют этанольной соляной кислотой до рН 1, после чего все растворяется. Затем добавляют диэтиловый эфир до начала осаждения, отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из небольшого количества этанола. Получают 2-этилтио-4(5)-фeнил-5 (4) -(3-пиридил)-имидазол-бис-гидрохлорид, т.пл. 174-176°С, выход 96% (от теории). Аналогично получают 2-этилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол- бис-метансульфонат, т.пл. 150 152°С (с разложением), выход 88% (от теории). Пример 6.8г 2-метилтио-4 (5,)-фенил-5 (4 )-(3-пиридил)-имидазола растворяют в 40 мл метанола и i 16 мл 2н. раствора едкого натра. Б раствор по каплям добавляют 4,55 г йодистого метила, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, добавляют 40 мл воды, отсасывают и про1 1вают водой. Получают смесь 1-метил-2-метилтио-4-фенил-5-(3-пиридил) имидазола с 1-метил-2-метилтио-5-фенил-4-(3-пиридил )-имидазолом, которую можно разделить хроматографией на составлякяцие. Так, на колонне из силикагеля посредством хлороформа вначале элюируют 5-фвниловые изомеры с т.пл. 141-143с, а затем с помощью смеси хлороформа и этилацетата tO:) - 4-фениловый изомер с т.пл. 125-127°С. Выход каждого около 18% (от теории). Из колонны можно илюировать другой продукт и опять разделять. Прим е р 7. Аналогично можн получить следукяцие соединения: 2-(2-метоксиэтилтио)-4(5)-фенил -5(4)-(3-пириднл)-имидазол, т.пл. И8-120Яс, выход 70% (от теории); .2-{2-мётилтиоэтилтио)-4(5 )-фенил-5(4 )-(3-пиридил ) -имидаз ол, т. п 1б4-168 с, выход 46% (от теории); . 2-ИЗОПРОПИЛТИО-4(5 )-(п-метоксифенил )-5(4 )-(З-пиридил )-имидазол т.пл. 20б-210°С, выход 82% Хот тео рии); 2-изопропилтйо-4 (5)-{п-фторфенил -5(4 )- (4 -пиридил );-имидаз ол, т. пл. 263-264 С, выход 76% (6т теории); . 2-метилтио-4,5-6ис-(2-тиэнил)-имкдазол, т.пл. 204-206°С, выход 88% (от теории); 2-ЭТИЛТИО-4,5-бис-(2-тиэнил)тим дазол, т.пл. 209-210 С, выход 76% (от теории); 2-(2-этоксиэтилтио )-4 (5 )-фенил-5(4 )-(З-пиридил )-имидазол, т.пл. 100-102 С, выход 58% (от теории); 2-пропилтио-4(5 )-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол, т.пл. 134-144 ВЫХОД 63% (от теории); 2-изопропилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-П11рчдил)-имидазол, т.пл. 182 1в4 С, выход 44% (от теории); 2-зтилтйЬ-4 (5 )-.(п-фторфенил) -5( -(2-тиэнил)-имидазоя, т.пл. 160 163°С, выход 72% (от теории); 2-метилтио-4 (5) - (п-фторфенил) -5(4)-(2-тиэнил -имидазол, т.пл. 171-173°С, выход 76% (от теории); 2-этансул%финил-4(5)-(п-фторфенил}-5(4)-(2-тиэнил)-имидазол, т.пл. 143-145С, выход 42% (от тео рии). 2-зтансульфонил-4(5 )-(п-фторфенйл -5 (4 )- (2- тиэнил )-имидазол, Т.ПЛ. 180-182°С, выход 39% (от тео рии); 2-(2-оксизтилтио),-4 (5)-фенил-5(4)-(3- ниридил) имидазол, т.пл. 128-130°С, выход 34% (от теории); 2-ОКСИСЗТИЛТИО-4,5-бис-(2-пиридил)-имидазол-гидробромид, т.пл. 249-250 с, выход 30% (от теории); 2-оксиэтилсульфинил-4,5-бис-(2-пиридил)-имидазол, т.пл. 215 217 С, выход 27% (оТ теории); 2-ОКСИЭТИЛТИО-4,5-бис-(2-тиэнил -имидазол, т.пл. , выход 44% (от теории); 2-бензилтио-4(5)-фенил-5(4)-(Зридил ) -ими даз ол; ,т.пл. 165-167°С, выход 92% (от теории); 2-пропа1ргилтио-4 (5 -фенил-5 (4)-(З-пиридиЛ)-имидазол, т.пл. 148 149с, выход 69% (от теории); 2-аллилтио-4(5)-фенйл-5(4)-(З-п ридил ) -имидазол , т.пл. 177-178°С, выход 89% (от теории). П р и м е р 8. Таблетки, содер жащие 25 мг биологически активного вещества, например 2-метилтио-4(5) фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидазола, можно приготовить следующим образом. Составные части (на 1000 таблеток), г: биологически активное вещество 25,0 лактоза 100,7t пшеничный крахмал 7,5; полиэтилевгликоль 6000 5,0; тальк 5,0; стеарат магния 1,8 и деминерализованная вода до нужного объема. Все твердые ингредиенты сначала пропускают через сито с шириной отверстия 0,6 мм. Затем биологически активное веш.ество, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала смешивают. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и зту суспензию добавляют к кипящему раствору полизтиленгликоля в 100 мл воды. Полученный крахмальный клейстер добавляют к основному количеству смеси и смесь, если необходимо при добавке воды, гранулируют. Гранулят сушат в течение ночи при , пропускают через сито с размером отверстия 1,2 мм и прессуют в вогнутые с обеих сторон таблетки диаметром примерно 6 мм. Аналогично можно готовить таблетки, содержащие,смотря по обстоятельствам, 25. мг дцэугого из указанных/ в примерах 1-4 соединений формулы 1; Пример 9. Таблетки для разжевывания, содержащие 30 мг биологически активного вещества, например 2-метилтио-4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил) -имидазолина, можно готовить, например, следующим образом. Состав (для 1000 таблеток),г: биологически активное вещество 30,0} маннит 267,0; лактоза 179,5; тальк 20,0; глицин 12,5; стеариновая кислота 10,0; сахарин 1,0 и 5%-ный раствор желатины до нужного объема. Все твердые ингредиенты сначала пропускают через сито с размером отверстия 0,25 мм. Маннит и лактозу смешивают, гранулируют при добавке раствора желатины, пропускают через сито с размером отверстия 2 мм, сушат при 50°С и еще раз пропускают через сито с размером отверстия 1,7мм. Биологически активное вещество, глицин и сахарин тщательно смешивают, маннит, гранулят лактозы, стеариновую кислоту и тальк добавляют после этого смешивания, всю совокупность тщательно смешивают и прессуют в вогнутые с обеих сторон таблетки диаметром примерно 10 мм с насечкой на наружной стороне. Аналогично можно приготовить жевательные таблетки, содержащие, смотря по обстоятельствам, 30 мг другого из указанных в примерах 1 4 соединений формулы I. Пример 10. Таблетки, Содержащие iOO мг биологмчоски активного вещества, например 2-; гилтио-Д (5 ) фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидаэола, можно приготовить следующим образом
Состав (на 1000 таблеток), г; биологически активное вещество 100, лактоза 248,5, кукурузный крахмал 17,5, полиэтиленгликоль 6000 5,0, тальк 15,0, стеарат магния 4,0 и деминерализованная вода до полного объема.
Твердые ингредиенты сначала пропускают через сито с размером отверстия 0,6 мм. Затем тщательно смешивают биологически активное вещество, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала. Другую половину крахмала суспендируют .в 65 мл и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. ПолученТный клейстер добавляют к порсяикообразным веществам, всю совокупность перемешивают и гранулиру1от в случае необходимост при: добавке водЬ. Гранулят сушат вTjg.4©H«eночи при 35°С, пропускают сито с размером отверстия 1,:2 мм и прессуют в вогнутые с обеи .сторон таблетки диаметром примерно 10 мм с насечкой на верхней стороне
Аналогично можно изготовить таблетки, содержащие 100 мг одного из соединений формулы 1 в соответствии с примерами 1 - 4.
Формула изобретения
Способ получения производных меркаптоимидазола общей формулы 1
R,K
i (OV-R4
Кг Т Кз
один из радикалов R и R в соответствующем случае означает N-окисленный пиридил, а другой - фенил, п-галогенфенил или п-С -С -алкоксифёнил или один из радикалов R и R.
означает 2-тиенил, а другой п-галогенфенил, или оба радикала R, и K20laflo3pei HHo . означают 2 пиридил или Z-TH
енил; R --водород или С.-С -низший алкил
h О,1 или 2}
Кд- С -С4-низший алкил, 2-окси-С -С -низший алкил, 2-С -С4низший алкокси-С2-С4-низший алкил, 2-С -С4-НИЗШИЙ алкилТИО-С2-С4-НИЗШИЙ алкил, C -Ciнизший алкенил, Са-С4-низший апкинил или фенил-С -С -низший алкил,
ли их солей,отличающийя тем, что соединение формулы II
где один из радикалов RQ означает
группу R , а другой - груп5 ,
.X - атом галогена, или его кислотно-аддитивную сол подвергают взаимодействию с 5-Р4-изотиомочевиной с выделеиием продукта в свободном виде или с N-алкилированием продукта С -Сд-низшим алкилгалогенидом и выделеиием целевого продукта или с окислением полученного продукта м-хлорнадбензойной кислотой в целевой продукт формулы I, где п 1 или 2, и целевой продукт формулы I, где п 1, окисляют перекись.ю водорода в соединение формулы 1, где п 2 и пиридильная группа R и/или R 2 может быть N-окислена, с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. ЭльдерфилдФ. Гетероциклические соединения. М., Иностранная литература, 1954, с. 196-197.
