ВЕЩЕСТВО, ПОВЫШАЮЩЕЕ УСТОЙЧИВОСТЬ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ К ИШЕМИИ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/4184 A61P9/10 

Предлагаемое изобретение относится к медицине и фармакологии и может быть использовано для получения веществ, повышающих устойчивость сердечной мышцы к ишемии.

Технический результат - расширение арсенала средств, уменьшающих ишемическое повреждение миокарда при острой гипоксии сердечной мышцы.

Сущность изобретения: калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (соединение 1) формулы

в качестве вещества, повышающего устойчивость сердечной мышцы к ишемии.

В качестве препарата сравнения использовали известное лекарственное средство β-адреноблокатор - обзидан (Машковский, М.Д. Лекарства XX века. - М.: ООО «Изд-во Новая Волна», 1998. - 320 с.). Обзидан является классическим противоишемическим препаратом и широко используется кардиологами в качестве протективного средства при острой и хронической ишемии миокарда.

Соединение 1 синтезируют по методике, описанной в патенте на изобретение №2115652 от 20 июля 1998 г. по заявке №96121472 от 1 ноября 1996 г.

Влияние соединения 1 на функциональное состояние очага ишемии миокарда исследовали в экспериментах на наркотизированных (этаминал-натрия 40 мг/кг) кошках массой 3,400-4,200 кг. В каждой группе использовано по 5 животных.

Для выполнения экспериментов проводилась следующая оперативная подготовка: после интубации и перевода животного на искусственное дыхание (аппарат «Вита») в четвертом межреберье делалась торакотомия, затем перикардотомия. Ишемию моделировали путем окклюзии на 5-и и 30-и мин нисходящей ветви левой коронарной артерии (НВЛКА) на границе верхней и средней ее трети. После периода стабилизации (30 мин) и регистрации фоновых значений исследуемых параметров (15 мин) заранее подведенная под НВЛКА лигатура перетягивалась, что вызывало прекращение кровотока в области передней стенки левого желудочка, кровоснабжаемой НВЛКА. После заданного периода ишемии (5-и или 30-и мин) окклюзия НВЛКА снималась, что приводило к восстановлению кровотока в ишемизированной области (реперфузии).

Антиангинальную активность вещества оценивали по динамике сегмента ST эпикардиальной электрограммы, регистрируемой с трех точек поверхности сердца, расположенных в зоне ишемии, параишемии и интактном участке миокарда. В условиях окклюзии коронарной артерии подъем сегмента ST эпикардиальной электрограммы является достоверным признаком ишемического повреждения миокарда и коррелирует с уровнем кровоснабжения и потребностью миокарда в кислороде (Holand, Brooks, 1997).

Исследуемое соединение вводили внутривенно в дозе 50 мг/кг за 10 мин до окклюзии НВЛКА, обзидан - в дозе 0,25 мг/кг внутривенно, животным контрольной группы вводили физиологический раствор. Доза обзидана использована исходя из данных литературы (Колла, В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э.Колла, Б.Я.Сыропятов. - М.: Медицина, 1998. - 263 с.), соединение 1 - основываясь на данных острой токсичности и опыта применения (Катаев В.А., Садыков Р.Ф., Халиуллин Ф.А. и др. Синтез и иммуномодулирующая активность 1-(тиетанил-3) бензимидазолов / Хим. - фармац. журнал. - 1996. - №7. - С.22-24).

Пример 1. Суммированные данные о влиянии соединения 1, а также препарата сравнения обзидана на течение ишемии при 5-и мин окклюзии НВЛКА в сравнении с животными контрольной группы представлены в таблицах 1 и 2.

Таким образом, обзидан при 5-и минутной коронароокклюзии предупреждал повышение сегмента ST в зоне ишемии 22,7%-52,5%, параишемии - на 36,7%-59,6%, по сравнению с показателями контрольной группы животных. При реперфузии величина сегмента ST была ниже контрольных показателей на 12,1%-42,6% и 19,1%-47,2% в зонах ишемии и параишемии соответственно. Предварительное введение соединения 1 предупреждало подъем сегмента ST в зоне ишемии на 18,1%-59,8% по сравнению с показателями контрольной группы, в зоне параишемии - 42,8%-85,9%. При реперфузии ниже контрольных значений на 20,9%-52,3% и 8,0%-28,5% соответственно в зонах ишемии и параишемии. Особенно важно, что максимальный эффект обзидана в зоне ишемии сохранялся лишь первые 30 сек после окклюзии (52,5%) и значительно снижался к 5 мин. (22,7%), а соединение 1 достигало максимум эффекта на 3 и 5 минутах (59,8%-51,9% соответственно), т.е. 2,3 раза больше. Суммарные показатели (ΣST) по всем зонам миокарда - ишемия, параишемия и интактная - при введении соединения 1 были в среднем в 1,5-2,0 раза ниже, чем в группах, получавших обзидан, как и при окклюзии, так и при реперфузии НВЛКА.

Пример 2. Более глубокие гипоксические изменения происходят в миокарде при 30-мин окклюзии НВЛКА (таблицы 3 и 4).

Таким образом, обзидан при 30-и мин коронароокклюзии предупреждал повышение сегмента ST в зоне ишемии на 39,3%-56,2%, параишемии - на 38,8%-59,4%, по сравнению с показателями контрольной группы животных. При реперфузии величина сегмента ST была ниже контрольных показателей на 20,6%-63,3% и 23,1%-58,3% в зоне ишемии и параишемии соответственно. Предварительное введение соединения 1 предупреждало подъем сегмента ST в зоне ишемии на 59,5%-77,2% по сравнению с показателями контрольной группы, в зоне параишемии - 61,0%-90,8%. Важно, что как и в предыдущем эксперименте при 30-и мин коронароокклюзии соединение 1 превосходило эффект обзидана на 3 мин (на 18,5%) и на 5 мин (на 37,9%), а на 15 и на 30 мин практически идентично по эффекту. При реперфузии соединение 1 предупреждало повреждение миокарда на +6,4%-91,2% и 10,5%-71,4% в зонах ишемии и параишемии. Суммарные значения (ΣST) по зонам ишемии, параишемии и интактной были ниже в 1,5-2,0 раза, чем в группах, получавших соединение 1, нежели обзидан при окклюзии и реперфузии НВЛКА.

Таким образом, заявляемое соединение 1 проявляло отчетливую кардиопротекторную активность, превосходя при ишемии миокарда в некоторые промежутки времени классический противоишемический препарат обзидан. Эффект соединения 1 превосходил активность обзидана на 3 и 5 мин окклюзии НВЛКА в 2,3 раза (5-и мин окклюзия), а суммарные значения (ΣST) по зонам ишемии, параишемии и интактной были ниже в 1,5-2,0 раза, чем в группах, получавших соединение 1, нежели обзидан при 30-и и 5-и мин окклюзии и реперфузии НВЛКА.

Таблица 1Влияние соединения 1 на устойчивость миокарда к ишемии (по данным динамики сегмента ST после 5-и мин окклюзии коронарной артерии) (в мВ; М±m). (% - изменение высоты сегмента ST по отношению к фоновым значениям в сравнении с контрольными данными.)N п/пГруппаЗона миокардаФонВремя после окклюзии коронарной артерии, минВремя после снятия окклюзии, мин    0,51351351.Контроль (физ. р-р)ишемия2,7±1,13,6±2,33,8±0,28,3±1,78,5±1,04,4±0,52,4±0.81,9±0,7  параишемия2,8±0,84,0±1,33,8±0,54,8±0,84,9±0,73,6±0,63,1±0,42,1±0,5  интактная1,9±0,33,2±1,32,4±0,72,2±0,51,9±0,12,1±0,32,0±0,11,4±0,1  ΣST2,4±0,43,6±1,33,3±0,45,1±1,05,1±0,63,3±1,42,5±0,11,8±0,12.Соединение 1 (50 мг/кг)ишемия3,0±0,13,5±0,8-50,1%4,0±0,1-18,1%5,5±0,1-59,8%6,1±0,5-51,9%3,9±0,9-52,3%2,6±0,5-20,9%2,4±0,4-20%  параишемия4,0±0,64,0±0,6-42,8%4,5±0,2-64,9%4,4±0,9-85,9%4,0±0,4-75%4,0±0,8-28,5%4,0±0,9-10,7%2,2±0,4-8%  интактная3,6±0,33,8±0,1-91,9%3,8±0,7-79%3,8±0,4-64,9%3,8±0,2+5,5%3,7±0,1-74,2%3,7±0,1-48%2,3±0,4-37,2%  ΣST3,5±0,93,7±0,1-88,6%4,1±0,9-54,4%4,6±0,1-72,4%4,6±0,3-72,4%3,8±0,9-77,3%3,5±0,8-4,1%2,3±0,7-36,8%

Таблица 2Влияние обзидана на устойчивость миокарда к гипоксии (по данным динамики сегмента ST после 5-и мин окклюзии коронарной артерии) (в мВ; М±m). (% - изменение высоты сегмента ST по отношению к фоновым значениям в сравнении с контрольными данными.)N п/пГруппаЗона миокардаФонВремя после окклюзии коронарной артерии, минВремя после снятия окклюзии, мин    0,51351351.Контроль (физ. р-р)ишемия1,8±0,45,9±0,46,8±0,77,3±1,17,5±1,25,4±0,53,3±0,33,3±0,2  параишемия1,7±0,63±0,43,2±0,64,6±0,65,2±0,73,6±0,52,4±0,42,1±0,5  интактная1,7±0,91,7±0,41,8±0,51,8±0,42,1±0,21,9±0,71,7±0,71,7±0,4  ΣST1,7±0,43,5±0,83,9±0,94,6±0,84,9±1,03,6±0,62,5±0,92,4±1,02.Обзидан (0,25 мг/кг)ишемия1,8±0,82,8±1,5-52,5%3,7±1,4-45,6%5,5±2,5-24,7%5,8±1,7-22,7%3,1±1,1-42,6%2,9±1,8 -12,1%2,1±2,1-36,4%  параишемия1,7±0,71,9±0,6-36,7%1,9±0,7-40,6%2,0±0,3-56,5%2,1±0,5-59,6%1,9±0,3-47,2%1,74±0,5-29,2%1,7±0,4-19,1%  интактная1,7±0,81,7±0,90%1,8±0,60%1,8±0,80%1,8±0,9*-14,3%1,±0,5-10,5%1,7±0,6 0%1,7±0,80%  ΣST1,7±0,62,2±1,1-37,1%2,5±0,7-30,6%3,1±0,9*-32,6%3,2±0,7*-34,7%2,2±0,6-38,9%2,1±0,7 -16%1,8±1,1-25%

Таблица 3Влияние соединения 1 на устойчивость миокарда к ишемии (по данным динамики сегмента ST после 30-и мин окклюзии коронарной артерии) (мВ; М±m). (% - изменение высоты сегмента ST по отношению к фоновым значениям в сравнении с контрольными данными.)N п/пГруппаЗона миокардаФонВремя после окклюзии коронарной артерии, минВремя после снятия окклюзии коронарной артерии, мин    35153013515301.Контроль (физ. р-р)ишемия1,6±0,76,6±3,99,1±5,56,7±3,47,0±3,26,6±2,93,8±1,42,8±1,11,7±0,61,3±0,4  параишемия2,1±1,83,9±2,03,9±2,43,3±0,83,4±1,63,6±1,93,3±1,12,0±1,21,8±0,71,1±0,4  интактная1,4±0,71,4±0,91,4±0,61,4±0,51,4±0,32,3±1,81,4±0,10,7±0,10,7±0,10,7±0,1  ΣST1,7±1,03,9±2,24,8±2,83,8±1,53,6±1,74,1±2,22,8±1,21,8±0,91,4±0,61,0±0,42.Соединение 1 (50 мг/кг)ишемия1,5±0,63,4±1,3-59,5%3,1±1,4-77,2%3,3±1,2-62,3%4,0±1,4-50,6%2,9±0,4-70,1%1,8±0,2-85,4%1,6±0,9-91,2%1,6±0,1+6,4%1,0±0,2-78%  параишемия1,9±0,42,3±1,4-75,4%2,4±1,0-69,3%2,0±1,3-90,8%1,9±0,9-61%1,9±0,3-71,4%1,9±0,1-57,1%1,8±0,7-10,6%1,6±0,6-10,5%0,6±0,3-21,4%  интактная2,7±1,02,7±0,90%2,7±1,00%2,7±0,50%2,7±0,50%2,7±0,6-64,2%2,7±0,90%1,4±0,53,8%1,2±0,1-11%1,2±0,2-11%  ΣST2,0±0,62,8±1,2-68,9%2,7±1,1-80,7%2,6±1,0-75,6%2,8±0,9-63,9%2,5±1,4-82,2%2,1±0,3-92,1%1,6±0,70%1,4±1,3-70,4%0,9±0,1-34,1%

Таблица 4Влияние обзидана на устойчивость миокарда к гипоксии (по данным динамики сегмента ST после 30-и мин окклюзии коронарной артерии) (мВ; М±m). (% - изменение высоты сегмента ST по отношению к фоновым значениям в сравнении с контрольными данными.)N п/пШифр соединенЗона миокардаФонВремя после окклюзии коронарной артерии, минВремя после снятия окклюзии коронарной артерии, мин    35153013515301.Контроль (физ. р-р)ишемия1,3±0,27,8±0,9*8,4±1,18,9±0,69,6±1,07,8±0,8*7,3±0,16,7±1,16,0±1,05,5±1,4  параишемия1,3±0,54,4±0,64,9±0,75,2±0,56,4±0,53,9±0,63,1±0,73,6±1,03,0±0,73,0±0,4  интактная1,3±0,41,4±0,51,4±0,41,4±0,21,4±0,31,5±0,41,3±0,31,3±0,41,2±0,51,3±0,4  ΣST1,3±0,34,5±0,64,9±0,55,2±0,35,8±0,44,4±0,53,9±0,83,9±0,83,4±0,63,3±0,72.Обзидан (0,25 мг/кг)ишемия1,3±0,34,6±1,3-41%5,1±1,4-39,3%3,9±1,4-56,2%4,5±0,8-53,1%4,0±1,1 -48,7%5,8±1,3-20,6%3,6±1,2-46,3%2,2±1,4-63,3%2,1±1,3-61,8%  параишемия1,3±0,42,2±0,3-50%3,0±0,9-38,8%2,2±0,2-57,7%2,6±0,5-59,4%3,0±0,3-23,1%1,7±0,3-45,2%1,5±0,5-58,3%1,5±0,6-50%1,3±0,5-56,7%  интактная1,3±0,21,3±0,2-7,1%1,2±0,2-14,3%1,1±0,4-21,4%1,1±0,3-21,4%1,1±0,5-26,7%1,2±0,5-7,7%1,2±0,5- 7,7%1,1±0,3-8,2%1,1±0,3-15,4%  ΣST1,3±1,12,7±1,0-40%3,1±0,8-36,7%2,4±0,5-53,9%2,7±1,3-53,5%2,7±0,7-38,6%2,9±0,6-25,6%2,1±0,4-46,2%1,6±0,4-52,9%1,5±0,9-54,6%

Изобретение относится к медицине и лекарственным средствам, а именно к применению калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты формулы

в качестве вещества, повышающего устойчивость сердечной мышцы к ишемии. Изобретение обеспечивает более стойкий кардиопротекторный эффект при ишемии миокарда по сравнению с прототипом (препарат обзидан). 4 табл.

Применение калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты формулы

в качестве вещества, повышающего устойчивость сердечной мышцы к ишемии.