СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ "ЛАППАКОНИТИНА ГИДРОБРОМИДА" Российский патент 2007 года по МПК A61K36/47 A61P9/06 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лаппаконитина гидробромида, который применяется в медицине как фармацевтическая субстанция для изготовления антиаритмических средств.

Известен способ получения лаппаконитина гидробромида, который заключается в обработке аконита белоустого 25% раствором ацетона, обработке серной кислотой, очистке дихлорэтаном и последующим экстрагированием подщелоченного до рН 9 раствора дихлорэтаном или этилацетатом с последующим получением основания лаппаконитина и далее его гидробромида (патент RU 2123347).

В качестве ближайшего аналога изобретения выбран способ получения лаппаконитина по а.с. №1196004. Данный способ заключается в обработке травы аконита белоустого 80% этанолом, далее в обработке раствором серной кислоты, подщелачивании, последующей очистке хлороформом, упаривании, в получении основания лаппаконитина и его бромировании.

При получении лаппаконитина по этому способу выход фармакопейного продукта составляет 0,17% от массы сырья и продукт содержит 3 примесных соединения алкалоидного характера.

В заявленном способе лаппаконитина гидробромид получают экстракцией водным раствором серной кислоты, удалением примесей активированным углем после подщелачивания. Затем проводят хроматографию на окиси алюминия, добавляют ацетон для кристаллизации и бромируют. Предложенный способ позволяет получить выход субстанции на уровне известных способов (0,19% от массы сырья), но улучшить чистоту продукта с количественным содержанием лаппаконитина гидробромида не менее 99% (в известных способах количественное содержание суммы алкалоидов составляет около 96%) согласно фармакопейной чистоте. Количество примесных соединений - одно (дезацетиллаппаконитин).

Первоначальная экстракция раствором H₂SO₄ позволяет получить достаточно чистый экстракт с минимальным содержанием примесей. Перевод алкалоидов в сульфаты делает продукт более стабильным и облегчает его дальнейшую обработку. Хроматографирование на окиси алюминия повышает чистоту продукта. В результате экстракт содержит в основном основание лаппаконитина гидробромида и примесь N-дезацетиллаппаконитина (тогда как в известных способах экстракт кроме лаппаконитина включает еще 5-6 примесных соединений с большим процентным содержанием). В дальнейшем перевод технического продукта в фармакопейную соль лаппаконитина гидробромид облегчается, так как растворимость продукта при бромировании всей суммы алкалоидов в известных способах ниже, чем в заявленном (повышение растворимости связано с уменьшением количества сопутствующих соединений).

Способ осуществляется следующим образом.

Сырье (трава аконита белоустого) заливают водным раствором серной или уксусной кислоты, (оптимальная концентрация подбирается экспериментальным путем) и экстрагируют в батарейной системе. К полученному сернокислому экстракту добавляют раствор NaOH до слабокислой реакции. Затем к раствору прибавляют активированный уголь и перемешивают. Горячий раствор отфильтровывают от угля и к фильтру добавляют соду до получения рН 9-9,5. Щелочной раствор экстрагируют CHCl₃ до отрицательной реакции на алкалоиды. Полученный хлороформный экстракт упаривают и хроматографируют через стеклянную колонку с сорбентом окиси алюминия, элюируя этилацетатом. Элюент после окиси алюминия упаривают, к остатку добавляют ацетон и оставляют в прохладном месте на 12 часов. Затем отфильтровывают осадок основания лаппаконитина. Основание лаппаконитина бромируют в спиртовом растворе HBr и получают технический лаппаконитин гидробромид, который однократно перекристаллизовывают в метаноле и получают фармакопейный лаппаконитин гидробромид.

Примеры выполнения способа.

1. Траву аконита белоустого в количестве 20 кг, собранного в фазе до бутонизации, заливают 2% раствором серной кислоты в соотношении 1:10 и экстрагируют в батарейной системе из 4 реакторов со скоростью перемешивания 150 об/мин. Температура экстрагирования 20°С. Количество сливов - 4. Время экстракции составляет при первом сливе - 2 часа, при втором - 1,5 часа, при третьем - 1,5 часа, при четвертом сливе - 1 час. К полученному сернокислому экстракту в количестве 200 литров добавляют 4 литра 40% NaOH до слабокислой реакции. Затем к раствору добавляют 4 кг активированного угля, перемешивают 30 минут, при температуре 55°С. Горячий раствор отфильтровывают от угля и к фильтрату добавляют соду до получения рН 9. Щелочной раствор трижды экстрагируют CHCl₃ до отрицательной реакции на алкалоиды. Получают 40 л хлороформного экстракта, который упаривают до 4 литров и хроматографируют через стеклянную колонку размером 0,27 м на 15 мм с сорбентом окиси алюминия 2 степени активности по Брокману, элюируя этилацетатом. Элюент в количестве 3-4 литра упаривают, к остатку добавляют ацетон и оставляют в прохладном месте на 12 часов. Затем отфильтровывают осадок основания лаппаконитина. Основание лаппаконитина бромируют в спиртовом растворе HBr до рН 2. Получают 42,1 г технического лаппаконитина гидробромида, который однократно перекристаллизовывают в метаноле и получают 37,9 г фармакопейного лаппаконитина гидробромида. Содержание лаппаконитина гидробромида составляет 99,4%. Выход 0,19% от массы сырья. Примеси - одно пятно дезацетиллаппаконитина (табл.1).

2. Траву аконита белоустого в количестве 20 кг заливают 1% раствором серной кислоты и получают фармокопейный продукт лаппаконитина гидробромид по методике примера 1. Содержание лаппаконитина гидробромида составляет 98,6%. Выход 0,18% от массы сырья. Примеси - одно пятно дезацетиллаппаконитина.

3. Траву аконита белоустого в количестве 20 кг заливают 3% раствором серной кислоты и получают лаппаконитина гидробромид по методике примера 1. Содержание лаппаконитина гидробромида составляет 99,3%. Выход 0,19% от массы сырья. Примеси - одно пятно дезацетиллаппаконитина. В данном методе при одинаковых параметрах получаемого продукта увеличен расход серной кислоты.

4. Траву аконита белоустого в количестве 20 кг заливают 5% раствором уксусной кислоты и получают лаппаконитина гидробромид по методике примера 1. При одинаковых параметрах получаемого конечного продукта с продуктом примера 1 последний метод хуже в случае обработки раствором уксусной кислоты с органолептической точки зрения, это приводит к добавочным расходам на монтаж вытяжного устройства.

Результаты проведенных работ по заявленному методу позволяют сделать вывод об увеличении минимального содержания лаппаконитина гидробромида в фармакопейном продукте с 96 до 99% и уменьшении примесных соединений с 3-х до одного.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лаппаконитина гидробромида. Способ получения лаппаконитина гидробромида, включающий экстракцию травы аконита белоустого водным раствором серной кислоты при определенных условиях, подщелачивание до слабокислой реакции, извлечение алкалоидов органическим растворителем, очищение активированным углем, хроматографирование на окиси алюминия, осаждение основания лаппаконитина ацетоном и бромирование в спиртовом растворе. Предложенный способ позволяет получить лаппоконитин гидробромид с высоким выходом и улучшить чистоту продукта. 4 з.п. ф-лы.

1. Способ получения лаппаконитина гидробромида, включающий экстракцию травы аконита белоустого 2-3%-ным водным раствором серной кислоты в соотношении 1:10, подщелачивание до слабокислой реакции, извлечение алкалоидов органическим растворителем, очищение активированным углем, хроматографирование на окиси алюминия, осаждение основания лаппаконитина ацетоном и бромирование в спиртовом растворе.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что трава аконита белоустого собрана в фазу до бутонизации.3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что экстракцию растительного сырья проводят четырехкратно.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкалоиды извлекают органическим растворителем CHCl₃.5. Способ по п.1, отличающийся тем, что бромируют в спиртовом растворе до рН 2.